Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ПОЧКИ

На правах рукописи

003430743

АШУГЯН Ваагн Робертович

СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ПОЧКИ

14.01.23- урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

2 8 ЯНВ 7010

003490749

Работа выполнена в Городской клинической больнице им. С.П.Боткина

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Серёгин Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

о профессор, д.м.н. Винаров Андрей Зиновьевич

в профессор, д.м.н. Каприн Андрей Дмитриевич

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится « в часов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.11 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117498, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан ^топ ,<? 200$ г.

Ученый секретарь диссертационного совета

профессор, д.м.н. Телытухов Владимир Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

По уровню заболеваемости среди злокачественных новообразований рак почки в мире занимает десятое место [Матвеев Б.П. и соавт., 2003], прочно удерживая третье место среди злокачественных новообразований мочеполовой системы [Jemal A. et al., 2006.]. В структуре онкологической заболеваемости населения Земли на долю почечно-клеточного рака приходится 2-3% всех злокачественных новообразований, с наибольшей частотой встречаемости в развитых странах [Itano N. et al., 2000]. Рак почки характеризуется довольно вариабельным и непредсказуемым клиническим течением, что обусловлено генетической гетерогенностью и морфологическим разнообразием данной группы опухолей [ Матвеев Б.П. и соавт., 2003]. Несмотря на то, что в последние годы имеет место улучшение выявляемости рака почки, более частое обнаружение опухолей небольших размеров и ранних стадий, уровень смертности от рака почки не претерпел значительных изменений [Ljungberg В. et al., 2007]. Поэтому выделение факторов, позволяющих составить индивидуальный прогноз и определить оптимальную тактику лечения больного раком почки, является одной из важнейших задач современной онкоурологии. Из множества исследованных до настоящего времени прогностических параметров стадия опухоли при её выявлении является самой предсказательной в отношении вероятного течения заболевания [Sandhu S. et al., 2005]. Хотя система стадирования TNM от 2002 года в настоящее время считается общепризнанной и приводится практически во всех источниках и клинических рекомендациях, тем не менее, за последние годы опубликованы результаты множества исследований, прямо указывающих на недостатки редакции системы TNM 2002 года. Различными исследователями выявлено несоответствие показателей пятилетней безрецидивной и раково-специфической выживаемости в отношении очерёдности стадий заболевания по системе TNM. Показано, что в существенном проценте случаев опухоли клинической стадии Т2 имеют размеры больше, чем местнораспространённые в стадии ТЗа. Выявлена неоднородность прогноза в группе локализованного заболевания. Предлагаются различные предельные величины, классифицирующие локализованный рак почки в группы клинического прогноза. Показана

важность размеров рака почки в стадии рТЗа. Имеется существенная разница в процентах пятилетней выживаемости между группами пациентов с опухолями рТЗа < 7см и рТЗа >7см (90% против 73%, р <0.001) [\Jzzo Я. Е1 а!., 2001].

В эру развития минимально-инвазивных и аблативных методов лечения, новых форм таргетной терапии и новых взглядов на молекулярные механизмы развития и прогрессирования рака почки, выделение факторов, позволяющих составить индивидуальный прогноз и определить оптимальную тактику лечения больного раком почки, является одной из важнейших задач современной онкоурологии.

В свете вышеуказанного представляется актуальным проведение исследования, направленного на выявление влияния различных клинико-морфологических параметров рака почки на показатели выживаемости, создание математической модели прогнозирования на основе статистически значимых параметров.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Повышение точности пред- и послеоперационного прогнозирования выживаемости больных неметастатическим раком почки с использованием клинико-морфологических факторов прогноза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести корреляционный анализ зависимости показателей выживаемости от различных клинико-морфологических параметров рака почки.

2. Посредством многофакторного регрессионного анализа вывести математическую формулу зависимости показателей выживаемости от статистически значимых клинико-морфологических параметров рака почки в комбинации друг с другом.

3. Создать математическую модель прогнозирования показателей выживаемости при раке почки в зависимости от её статистически значимых клинико-морфологических параметров.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Построены математические модели пред- и послеоперационного прогнозирования показателей 5-летней выживаемости при раке почки, которые могут быть полезны как при консультации пациентов и выборе метода лечения, так и для прогнозирования его клинического течения, выбора

режима наблюдения, целесообразности назначения системных форм терапии рака почки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Результаты планируемого исследования могут способствовать повышению точности предсказания биологического поведения неметастатического рака почки для выбора пациентов на активное наблюдение, минимально-инвазивное и аблативное лечение, а также предсказание постоперационной раково-специфической выживаемости для включения пациентов в группы интенсивного наблюдения, адъювантных или неоадъювантных системных форм терапии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Разработанные в диссертации положения внедрены в работу урологических отделений ГКБ им С.П.Боткина, в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 05 июня 2009 года на базе кафедры урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования».

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы. Тезисы работы опубликованы в сборнике тезисов Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии», посвященной 100-летию Саратовского государственного медицинского университета, прошедшей 14—16 мая 2009 года на базе ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава» и НИИ фундаментальной н клинической уронефрологии СГМУ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 113 листах машинописного текста, состоит из

введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 36 отечественных и 140 иностранных источников. Работа содержит 26 таблиц, 28 рисунков.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Разработанная нами модель прогнозирования вероятности 5-летней раково-специфической выживаемости при неметастатическом раке почки небольших размеров (<7см) по ряду параметров превосходит существующие, и позволяет делать более точный предоперационный прогноз течения заболевания.

2. Разработанная нами модель послеоперационного прогнозирования вероятности 5-летней раково-специфической выживаемости больных неметастатическим раком почки по ряду параметров превосходит имеющиеся в настоящее время аналогичные модели, и позволяет делать более точный послеоперационный прогноз течения заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В основу настоящего исследования положено ретроспективное изучение историй болезни 229 больных раком почки, оперированных на базе клиники урологии и хирургической андрологии РМАПО в период с 01.01.1999г по 31.12.2004г. Пациентам с локализованным или местнораспространённым раком почки в зависимости от размеров опухоли и её расположения были произведены органосохраняющие операции или радикальная нефрэктомия. При диссеминированных формах заболевания в большинстве случаев произведена циторедуктивная нефрэктомия. Постоперационое наблюдение проводилось согласно принятому в клинике протоколу. На момент проведения исследования установить состояние пациентов удалось в 73 случаях. Характеристика пациентов и характеристика опухолей приведены в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика обследованных пациентов

Общее кол-во пациентов 229

мужчины 101 44,1%

женщины | 128 55,9%

Возраст

<40 12 5,2%

40-55 78 34%

55-70 131 57,2%

>70 8 3,6%

Патологическая стадия

Т стадия

Т1а 69 30,1%

Т1Ъ 78 34%

Т2 29 12,7%

ТЗа 30 13,1%

ТЗЬ 15 6,5%

Т4 8 3,6%

N стадия

N0 212 92,6%

N+ 17 7,4%

Визуальное увеличение регионарных лимфоузлов 46 20,1%

М стадия

МО 224 97,8%

М1 5 2,2%

Гистологический тип опухоли

светлоклеточныи с-г 203 88,6 %

кистозная форма светлоклеточного рака 20 10%

папиллярный с-г 6 2,6% ~

хромофобный с-г 8 3,5% -

саркоматоидный с-г 3 1,3%

онкоцитома 1 0,4 %

ангиолипома 4 2%

С-г протоков Беллини 2 0,8%

Мультилокулярная кистозная нефрома 2 0,8%

Степень дифференцировки

Высокая 100 43,7%

Умеренная 109 47,6%

Низкая 20 8,7%

Симптоматика по ЕвСЮ

99 43,2%

Б2 102 44,5%

БЗ 28 12,3%

Инвазия опухоли в надпочечник

Присутствует 4 1,7%

Участки некроза опухоли

Присутствуют 65 28,4%

Мультифокальный рост опухоли

Присутствует 13 5,6 %

Синхронная опухоль контралатеральной почки

Присутствует 2 0,9%

Опухолевый венозный тромбоз

Присутствует 21 9%

В таблице 2 представлена характеристика пациентов с известным исходом, в которой изучалась выживаемость.

Таблица 2

Характеристика группы пациентов с известным исходом

Общее кол-во пациентов 73

мужчины 26 35,6%

женщины 47 64,4%

Возраст

<40 4 5,5%

40-55 24 33%

55-70 27 37%

>70 18 24,5%

Патологическая стадия

Т стадия

Т1а 23 31,5%

Т1Ь 20 27,5%

Т2 10 13,7%

ТЗа 10 13,7%

ТЗЬ 5 6,8%

Т4 5 6,8%

Размер опухоли

<4 см 22 30%

4-7 см 33 45,4%

7-10 см 12 16,4%

>10 см 6 8,2%

N стадия

N0 66 91,4%

N4- 7 9,6%

Визуальное увеличение лимфоузлов 11 15%

М стадия

МО 73 100%

М1 0 0

Гистологический тип опухоли

светлоклеточный с-г 65 87,8 %

кистозная форма светлоклеточного рака 6 9,2%

папиллярный с-г 3 4%

хромофобный С-Г 1 1,4%

саркоматоидный с-г 3 4%

ангиомиолипома 1 1,4%

С-г протоков Беллини 1 1,4%

Степень дифференцировки

Высокая 40 54,8%

Умеренная 24 32,8%

Низкая 9 12,4%

Симптоматика по ЕБОв

32 43,8%

Б2 32 43,8%

83 9 12,4%

Уровень тромбоцитоза крови

<200000 7 9,6%

200-350 000 57 78%

>350000 9 12,4%

Уровень эритроцитоза крови

<4млн/мкл 14 19,2%

4-5млн/мкл 49 67,1%

>5млн/мкл 10 13,7%

Инвазия опухоли в надпочечник

Присутствует 2 2,7%

Инвазия в собирательную систему

Присутствует 12 16,4%

Участки некроза опухоли

Присутствуют 26 35,6%

Мультифокальный рост опухоли

Присутствует 3 4,1 %

Опухолевый венозный тромбоз

Присутствует 7 9,6%

Общее число пациентов с известным исходом 73. Средний возраст пациентов при выявлении заболевания 59 лет (18-84). Мужчин было 26 (35,6%), женщин 47 (64,4%). Средний размер рака почки составил 6,1см (1-25 см). Четыре группы пациентов, составленные исходя из размеров опухоли (до 4 см, 4-7 см, 7-10 см и более 10см), включили 22 (30%), 33 (45,4%), 12 (16,4%) и 6 (8,2 %) пациентов соответственно, то есть самую многочисленную группу составили пациенты с размером опухоли от 4 до 7 см. Заболевание протекало асимптомно (81 по ЕБСЮ) у 32 (43,8%), пациентов, в то время, как симптоматику Б2 и БЗ имели 32 (43,8%) и 9 (12,4%) пациентов соответственно. Тремя самыми частыми гистологическими разновидностями рака почки оказались светло-клеточный тип (65 случаев, 89%), папиллярный рак почки (3 случая, 4,1%) и саркоматоидный рак почки (3 случая, 4,1%). Кистозная форма светло-клеточного рака почки наблюдалась в 6 (9,2%)

случаях. Локализованные формы рака почки (стадии Т1 и Т2) наблюдались в 53 случаях (72,6%), в то время, как стадии ТЗа, ТЗЬ и Т4 составили 20 случаев (27,4%). Мультифокальный характер опухоли выявлен в 3 (4,1%) случаях. По степени дифференцировки распределение пациентов было следующее: высокая степень - 40 (54,8%) случаев, умеренная степень - 24 (32,8%) случая, низкая степень - 9 (12,4%) случаев. Интраоперационно визуальное увеличение регионарных лимфоузлов выявлено у 11 (15%) пациентов, однако подавляющее большинство пациентов не имело раковых метастазов в регионарные лимфоузлы (п=66: 91,4%). Отдалёных метастазов в приведённой группе пациентов не имел никто. Инвазия опухоли в надпочечник выявлена в 2 случаях (2,7%). Участки некроза при гистологическом исследовании препарата выявлены в 26 (35,6%) случаях. Опухолевый тромбоз почечной вены или нижней полой вены имел место у 7 (9,6%) пациентов.

Статистическая обработка получаемых данных Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США).

Все полученные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (6), ошибка среднего (m) , медиана (Me), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%). Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при Р<0,01 (99%-й уровень значимости). Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t.

Относительный шанс (ОШ) выживаемости вычисляли по методу Woolf по формуле ОШ= (а /Ь) / (c/d)),

где а - количество умерших больных в группе сравнения; b — количество выживших больных в группе сравнения; с - количество умерших индивидуумов в контрольной группе; d - количество выживших индивидуумов в контрольной группе.

В том случае, когда один из показателей был равен 0, относительный шанс (ОШ) вычисляли по формуле, модифицированной Haldane для малых чисел: [(2a+l)(2d+l)]/[(2b+l)(2c+l)].

Статистическую достоверность отличия ОШ от 1 (р) определяли по точному двустороннему критерию Фишера для четырехполосных таблиц с поправкой на количество выявленных аллелей/генотипов (рс); 95% доверительный интервал (95% ДИ) вычисляли по формуле:

95% С1=1пОШ±1,9б*ОШ, где ОШ, а, Ь, с, (1 - те же, что и в формуле для

ОШ.

Для исследования влияния одной или нескольких независимых переменных на одну зависимую переменную использовался одномерный дискриминантный анализ - метод бинарной логистической регрессии. Выживаемость определяли по методу Каплана-Майера, для сравнение выживаемости между 2 группами использовали критерий Гехана-Вилкоксона, для 3 и более групп - критерий Пирсона -Хи квадрат

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ.

На кафедре урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования на базе урологического отделения ГКБ им. С.П. Боткина с целью повышения точности прогнозирования исхода у больных раком почки проведён анализ зависимости показателей выживаемости от различных клинико-морфологических параметров рака почки, выявлены те параметры заболевания, которые непосредственно коррелировали с выживаемостью, созданы модели пред- и послеоперационного прогнозирования 5-летней выживаемости при раке почки в зависимости от её статистически значимых клинико-морфологических параметров. Из 14 изученных параметров рака почки статистически значимую корреляционную связь с раково-специфической выживаемостью в группе изученных пациентов проявили такие параметры, как патологическая стадия первичной опухоли, максимальный патологический размер опухоли, степень её дифференцировки, гистологическое вовлечение регионарных лимфоузлов, опухолевый тромбоз почечной или нижней полой вены, уровень тромбоцитоза, а также степень выраженности клинической симптоматики заболевания. Такие же параметры, как пол, возраст пациента, гистологический тип опухоли, наличие участков некроза, инвазия в собирательную систему, уровень эритроцитоза не проявили статистически значимой корреляции с выживаемостью больных раком почки (табл. 3).

Таблица 3

Однофакторный анализ зависимости выживаемости от других клинико-морфологических параметров рака почки.

Фактор Коэффициент корреляции Пирсона (г), р

Пол 0,037 р=0,578

Возраст пациента (годы) -0,149 р=0,219

Патологическая стадия первичной опухоли -0,362 р=0,002

Максимальный патологический размер опухоли -0,3491 р=0,003

Гистологический тип опухоли -0,131 р=0,281

Степень дифференцировки -0,438 р=0,001

Гистологическое вовлечение регионарных лимфоузлов -0,327 р=0,006

Участки некроза опухоли -0,213 р=0,79

Тромбоз почечной вены, нижней полой вены 0,3766 р=0,03722

Инвазия в собирательную систему -0239 р=0,046

Инвазия опухоли в надпочечник 0,1712 р=,010

Симптоматика - 0.3087 р=0,05

Уровень тромбоцитоза -0,327 р=0,006

Уровень эритроцитоза 0,0075 р=0,539

При проведении же многофакторного анализа 5-летней раково-специфической выживаемости при раке почки в зависимости от статистически значимых факторов прогноза определены соотношения рисков умереть в пределах 5 лет для сравниваемых групп. Максимальное соотношение рисков выявлено между группами опухолей со степенью дифференцировки 1 и 3, максимальный размером до 4 см и более 4 см в диаметре (табл. 4).

Таблица 4

Многофакторный анализ выживаемости при раке почки в зависимости __от факторов прогноза.__

Переменные Категория Соотношение рисков Доверительный интервал Р

Патологическая Т Т1-2 -ТЗа 3,825 1,697-8,624 0,0023

стадия Т1-2 - ТЗЬ 3,823 1,468-9,966 0,0117

до 4 см - 7,12 1,027-19,410 0,0096

более 4 см

Максимальный

патологический до 7 см - 6,22 2,829-13,68 0,0017

размер более 7 см

до 10 см - 3,21 1,969 -5,247 < 0,001

более 10см

Степень дифференцировки 1-2 4,375 1,104-16,012 0,0355

2-3 2,286 0,982-5,427 0,0537

1-3 10,0 2,428-41,177 0,0355

Инвазия в N0-N+ 2,857 1,5185 - 5,376 0,0477

регионарные лимфоузлы

Венозный тромбоз имеется - не имеется 1,538 0,597-3,960 < 0,001

Симптоматика S1-S2 3,0 1,082 - 8,319 0,0106

S2-S3 1,48 0,711-3,092 0,0663

Тромбоцитоз до 350000 -выше 350000 3,227 1,943 - 5,360 0,0209

Однофакторный и многофакторный анализы зависимости выживаемости при раке почки от его клинико-морфологических параметров позволили наглядно представить значимость каждого из этих параметров для прогнозирования выживаемости в группе исследуемых пациентов а также характер зависимости показателей выживаемости от изменения указанных параметров. Традиционно стадия Т первичной опухоли считается самой предсказательной в отношение прогноза. Изучение выживаемости в группах больных с разными стадиями показало, что выживаемость при ограниченных почечной капсулой опухолях стадии Т1а и Tib достоверно не отличалась. Пятилетняя выживаемость при стадии Т1а составила 93%, при стадии же Tib - 89%. Тот же показатель при стадии Т2 составил всего 50% и достоверно отличался от показателей выживаемости при сталиях Т1а и Tib (р<0,01). Критический размер в 7,2 см среди ограниченных почечной капсулой опухолей наилучшим образом разделял случаи высокого риска смерти от рака почки от случаев меньшего риска, что соответствует дифференциации локализованного рака

почки на стадии Т1 и Т2 в системе стадирования редакции 2002 года. Статистически достоверной разницы в показателях выживаемости между стадиями ТЗа и ТЗЬ не обнаружено, но при обеих стадиях выживаемость достоверно отличалась от выживаемости при ограниченных почечной капсулах опухолях. Риск смерти от рака почки в 3,8 раз выше при стадия ТЗа и ТЗЬ, чем при локализованных опухолях. Стадия же Т4 достоверно имела худшие показатели выживаемости. 5 лет не прожил никто. 3-летняя выживаемость составила всего 53%, однако прогноз оказался неблагоприятным при любом размере опухолей Т4. Мы провели также исследование, направленное на выявление критического размера, способного наиболее оптимально отдифференцировать опухоли стадии ТЗа на имеющие относительно благоприятный и неблагоприятный прогноз. Размер в 7,3 см оказался критическим также в группе опухолей стадии ТЗа. Пациенты с опухолью больше, чем 7,3см, имели более высокий риск смерти, а меньше, чем 7,3 см, - более низкий риск смерти по сравнению с риском смерти, выявленным при применении многофакторного анализа. Данные литературы указывают, что выживаемость при локализованных и местно-распространённых опухолях одинаковых размеров выше в первой группе [69]. В исследуемой группе пациентов мы провели сравнительный анализ показателей выживаемости пациентов с местно-распространёнными опухолями и опухолями, сопровождающимися венозным опухолевым тромбозом, с показателями выживаемости при локализованных опухолях сравнимых размеров. Средний размер опухоли в группе локализованного рака почки составил 5,8 см. В группе местно-распространённых опухолей с известным исходом средний размер составил 7,4 см. Среди опухолей с известным исходом, сопровождающихся венозным опухолевым тромбозом, средний размер составил 7,2 см. Последовательным отсечением опухолей малого размера среди стадий Tla, Tib и Т2 получены группы в 23 и 22 пациента, сравнимые по параметрам, характеризующим размер, с группами местно-распространённого рака почки ТЗа и рака почки стадии ТЗЬ. Ни при первом, ни при втором сравнении статистически достоверной разницы в показателях выживаемости не выявлено (р = 0,56451 и р = 0,35155 соответственно).

В проведённом исследовании увеличение размеров опухоли как при её рассмотрении в качестве категорической переменной, так и непрерывной

переменной, сопровождалось прогрессивным снижением показателей выживаемости. Результаты проведённого однофакторного корреляционного анализа позволяют сделать вывод о том, что размер опухоли может рассматриваться как самостоятельный фактор прогноза, а её прогностическая ценность в вероятном исходе рака почки сравнима с ценностью стадии Т опухоли. Однако при прогнозировании вероятного исхода рака почки размер опухоли должен рассматриваться обязательно вместе со стадией, так как опухоли идентичных размеров но разной стадии могут иметь кардинально отличные перспективы. Вместе с тем, крупные размеры первичной опухоли вне зависимости от наличия или отсутствия местного распространения, а также наличия или отсутствия опухолевого венозного тромбоза, сами по себе оказались фактором, ухудшающим прогноз.

Опухолевое вовлечение регионарных лимфоузлов влияло на показатели выживаемости в значительно более выраженной степени, чем локальная инвазия или опухолевое прорастание венозной системы. 3-х и 5-летняя выживаемость при опухолевом поражении регионарных лимфоузлов составила всего 52% и 26% соответственно. Риск смерти от рака почки при стадии Ы+ оказался почти в 3 раза выше, чем при стадии N0. Выявлена чёткая корреляция зависимости вероятности истинного опухолевого поражения визуально увеличенных лимфоузлов от размеров первичной опухоли почки.

Степень дифференцировки опухоли из всех значимых факторов прогноза наиболее сильным образом коррелировала с выживаемостью. Выявлено достоверное отличие показателей выживаемости во всех трёх группах опухолей по степени дифференцировки. Риск смерти от рака почки низкой степени дифференцировки оказался в 10 раз выше, чем при высокой её степени

Степень выраженности симптоматики при раке почки также значимо коррелировала с выживаемостью. Во всех трёх группах пациентов, разделённых по степени выраженности клинической симптоматики, выявлено статистически достоверное различие в показателях выживаемости. Появление только локальных симптомов рака почки повысило в исследуемой группе риск смерти по сравнения с бессимптомным течением заболевания в 3 раза, а присоединение системной симптоматики - ещё в полтора раза.

Последним фактором, проявившим статистически значимую корреляцию с выживаемостью при раке почки оказался такой показатель, как

уровень тромбоцнтоза крови. При выборе в качестве предельной величины 350 000/microl, риск смерти от рака почки у пациентов с уровнем выше и ниже указанного предела отличался более чем в 3 раза. Из пациентов с уровнем тромбоцнтоза выше 350 000/microl три года не прожил никто, в то время, как при уровне тромбоцитов крови ниже указанной величины 3-х и 5-летняя выживаемость составила примерно 85% и 80% соответственно. Выявленная зависимость позволяет считать уровень тромбоцитов крови важным фактором прогноза выживаемости при раке почки.

Учитывая вышеприведённые зависимости, нами произведена попытка построить пред- и постоперационные интегративные системы прогнозирования 5-летней безрецидивной выживаемости больных неметастатическим раком почки на основании статистически значимых параметров прогноза. Расчёты произведены на основании данных 66 пациентов с неметастатическим раком почки (NOMO) и известным исходом.

С использованием таких наиболее точных предоперционных параметров рака почки, как его размер и выраженность клинической симптоматики, и с применением метода бинарной логистической регрессии выведена следующая формула оценки вероятности 5-летней безрецидивной выживаемости (ОВВ) среди указанной группы пациентов:

ОВВ = 0,2 х МР + 0,7х S Где 0,2 и 0,7 - коэффиценты регресии для соответствующих параметров, МР - максимальный размер опухоли почки, S - выраженность клинической симптоматики.

Для исследуемой группы пациентов с известным исходом формула оказалась статистически значимой (р=0,00003).

В группе пациентов, не имеющих рецидива заболевания и проживших после радикальной нефрэктомии или органосохраняющей операции 5 и более лет, среднее значение ОВВ составило 2,12 (СО ±0,72, 95% ДИ 1,91-2,32). Верхняя граница доверительного интервала показателя ОВВ в 2,3 взята нами в качестве предельной величины, дифференцирующей наиболее оптимально пациентов по вероятности прожить 5 и более лет после операции без рецидива заболевания.

При исследовании 5-летней безрецидивной выживаемости в группах пациентов с показателем ОВВ больше и меньше 2,3, приведённая формула расчёта ОВВ имела следующие характеристики:

Индекс совпадения прогноза - 70,3%,

Чувствительность формулы расчёта ОВВ с предельной величиной 2,3 на предмет выявления неметастатического рака почки с низкой выживаемостью и неблагоприятным прогнозом составила - 92,3%, специфичность - 74,7% . Прогностичность благоприятного прогноза - 97% Прогностичность неблагоприятное прогноза - 40% В той же группе пациентов проведено испытание 2 современных моделей предоперационного прогнозирования неметастатического рака почки - моделей Слпс1о1о и Уаус^1и. При сравнении аналогичных показателей указанных моделей с предлагаемой получена следующая картина (рис 1):

юо,оо%

90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

1 - Индекс совпадения прогноза

2 - Чувствительность модели

3 - Специфичность модели

4 - Прогвостичиость благоприятного прогноза

5 - Прогностичность неблагоприятного прогноза

Рис. 1. Сравнение параметров предложенной и существующих предоперационных систем прогнозирования выживаемости при неметастатическом раке почки.

То есть в общей группе пациентов предложенная нами модель превосходила

имеющиеся системы предоперационного прогнозирования по таким

параметрам, как индекс совпадения прогноза, специфичность модели и

прогностичность неблагоприятного прогноза, и проявила равную с ними

чувствительность и прогностичность неблагоприятного прогноза. На

основании формулы расчёта ОВВ нами сделано заключение о том, что при

раке почки, не имеющем клинических проявлений (81), прогноз можно

считать благоприятным и предсказать высокую выживаемость при размере

опухоли до 8 см. При наличии локальных клинических проявлений (81)

указанный размер снижается до 4, 5 см. При наличии же системных

проявлений практически все пациенты имеют неблагоприятный прогноз и

17

ожидаемую низкую выживаемость вне зависимости от размеров первичной опухоли.

Учитывая актуальность предсказания выживаемости при раке почки небольших размеров, предельную величину в 7 см, дифференцирующую как локализованный, так и местнораспространённый рак почки на имеющий благоприятный и неблагоприятный прогноз, мы проанализировали ценность предложенной и существующих моделей в прогнозировании ожидаемой 5-летней выживаемости при раке почки размером до 7 см в максимальном размере, сравнили полученные результаты с наблюдаемыми показателями (рис. 2).

в Предложенная модель Я Модель С1Пс1а1о » Модель Уэусю£!и

1 - Индекс совпадения прогноза

2 - Чувствительность модели

3 - Специфичность модели

4 - Прогностичность благоприятного прогноза

5 - Прогностичность неблагоприятного прогноза

Рис. 2. Сравнение параметров предложенной и существующих предоперационных систем прогнозирования выживаемости при неметастатическом раке почки максимальным размером до 7 см в диаметре.

В указанной же группе пациентов предложенная модель превосходила существующие по таким параметрам, как индекс совпадения прогноза, специфичность модели, прогностичность благоприятного прогноза, прогностичность неблагоприятного прогноза, и проявила равную с ними чувствительность.

Вышесказанное позволяет рекомендовать предложенную систему предоперационного прогнозирования благоприятного и неблагоприятного исхода больных неметастатическим раком почки небольших размеров (до 7 см) в качестве инструмента определения целесообразности минимально-

инвазивных и аблативных методов лечения, включения пациентов в группы клинических исследований адъювантных и неоадъювантных методов лечения.

С использованием таких статистически значимых параметров рака почки, как его патологическая стадия, размер, степень дифференцировки и выраженность клинической симптоматики, и с применением метода бинарной логистической регрессии нами выведена следующая формула постоперационной оценки вероятности 5-летней безрецидивной выживаемости (ОВВ) среди указанной группы пациентов: ОВВ = 0,2 х рТ + 0,4х МПР +1,57хСД + 0,658 где 0.2, 0.4, 1,57 и 0.65 - коэффиценты регресии для соответствующих параметров. рТ-патологическая стадия опухоли (Т1а-1, Т1Ь-2, Т2-3, ТЗа-4 ТЗЬ -5), МПР - максимальный размер опухоли почки в сантиметрах, СД -степень дифференцировки (1-высокая, 2 -умеренная, 3 низкая), Б -выраженность клинической симптоматики (81-1, 82-2, 83-3).

Для исследуемой группы пациентов с известным исходом формула оказалась статистически значимой (р=0,00002).

Посредством логистической трансформации формулы просчитано соответствие ОВВ процентной вероятности 5-летней выживаемости, что послужило основой для создания графического варианта модели, более удобного для применения на практике.

Суммар

ный

балл

'? I23?

выживаемости

Н-1—I-1—I-н—н-

Т - патологическая стадия Т по системе сталирования ТУМ в редакции 2002 года МРП - максимальный патологический размер опухоли СД - степень дифференцировки по 3-ступенчатой системе 5 - выраженность клинической симптоматики по системе ЕБОС

На оси Т отметьте патологическую стадию опухоли, проведите перпендикуляр к оси Баллы и отметьте, сколько баллов начисляется пациенту для определения вероятной 5-летней выживаемости из-за стадии опухоли. Повторите процедуру для всех остальных осей. Просуммируйте баллы для всех факторов прогноза и сумму расположите на оси Суммарный балл. Проведите перпендикуляр вниз, чтобы определить вероятность 5-летней безрецидивной выживаемости, пр условии, если пациент не умрёт от другой причины.

Рис. 3. Модель постоперационного прогнозирования вероятности 5-летней выживаемости при неметастатическом раке почки.

При исследовании 5-летней безрецидивной выживаемости в группах пациентов с предельной вероятностью выживаемости больше или меньше 50%, приведённая формула расчёта имела следующие характеристики: Индекс совпадения прогноза - 92,2% (59 из 64 случаев). Чувствительность предлагаемой модели расчёта вероятности 5-летней выживаемости на предмет выявления неметастатического рака почки с выживаемостью в менее чем 50% составила - 76,9%, специфичность - 96%. Прогностичность благоприятного прогноза - 94,2% (49 из 52 случаев) Прогностичность неблагоприятного прогноза - 83,3% (10 из 12 случаев) В той же группе пациентов проведено испытание 3 современных моделей предоперационного прогнозирования неметастатического рака почки - моделей Кайап, ЦКБ и БЯЮМ. При сравнении аналогичных показателей указанных моделей с предлагаемой получена следующая картина (рис. 3):

100,004

1 2 3 4 5

1 - Индекс совпадения прогноза

2 - Чувствительность модели

3 - Специфичность модели

4 - Прогностичность благоприятного прогноза

5 - Прогностичность неблагоприятного прогноза

Рис. 4. Сравнение параметров предложенной и существующих постоперационных систем прогнозирования выживаемости при неметастатическом раке почки.

Таким образом, предложенная модель постоперационного прогнозирования благоприятного и неблагоприятного исходов неметастатического рака почки была точнее в таких параметрах, как индекс совпадения прогноза, чувствительность модели, прогностичность неблагоприятного прогноза, прогностичность благоприятного прогноза, и несколько уступала только модели Кайап по специфичности.

При сравнении же средних значений изученных параметров пред- и постоперационных систем прогнозирования выживаемости больных неметастатическим раком почки постоперационные модели в среднем превосходят предоперационные по индексу совпадения прогноза, специфичности и прогностичности неблагоприятного прогноза. В остальных параметрах преимущество имеют предоперационные системы (рис. 4 ).

1 2 3 4 5

1 - Индекс совпадения прогноза

2 - Чувствительность модели

3 - Специфичность модели

4 - Прогностичность благоприятного прогноза

5 - Прогностичность неблагоприятного прогноза

Рис. 5. Сравнение средних параметров предложенных и существующих пред- и постоперационных систем прогнозирования выживаемости при неметастатическом раке почки.

Дальнейшие исследования в прогнозировании рака почки вероятно должны рассматривать комбинированное использование различных моделей как с точки зрения учёта различных клинических и патогистологических факторов прогноза, так и взаимодополнения систем в группах пациентов с промежуточным прогнозом.

После почти 2 десятилетий проводимых исследований молекулярных механизмов развития и прогрессирования рака почки в прогностических системах всё ещё используются только клинические и патогистологические факторы прогноза. Прогнозирование же вероятного течения рака почки остаётся далёким от совершенства. Следующим шагом в разработке более совершенных систем прогнозирования вероятнее всего должен быть учёт наиболее надёжных молекулярных маркеров наряду с принятыми в настоящее время клинико-морфологическими факторами прогноза течения рака почки.

выводы.

1. Патологическая Т стадия, максимальный патологический размер, степень дифференцировки, гистологическое вовлечение регионарных лимфоузлов, опухолевый тромбоз почечной или нижней полой вены, уровень тромбоцитоза, а также степень выраженности клинической симптоматики заболевания, являются статистически достоверными факторами прогнозирования раково-специфической выживаемости больных неметастатическим раком почки и в различных комбинациях могут служить в качестве надёжных компонентов интегративных прогностических систем рака почки.

2. Разработанная нами модель прогнозирования вероятности 5-летней раково-специфической выживаемости при неметастатическом раке почки небольших размеров (<7см) по ряду параметров превосходит существующие, и позволяет делать более точный предоперационный прогноз течения заболевания:

- индекс совпадения прогноза - 70,3%

-чувствительность на предмет выявления неметастатического рака почки с низкой выживаемостью и неблагоприятным прогнозом - 92,3%

-специфичность - 74,7%

- прогностическая ценность благоприятного прогноза - 97%

- прогностическая ценность неблагоприятного прогноза - 40%

3. Разработанная нами модель послеоперационного прогнозирования вероятности 5-летней раково-специфической выживаемости больных неметастатическим раком почки по ряду параметров превосходит имеющиеся в настоящее время аналогичные модели, и позволяет делать более точный послеоперационный прогноз течения заболевания:

- индекс совпадения прогноза - 92,2%

-чувствительность на предмет выявления неметастатического рака почки с низкой выживаемостью и неблагоприятным прогнозом - 76,9% -специфичность - 96%

- прогностическая ценность благоприятного прогноза - 94,2%

- прогностическая ценность неблагоприятного прогноза - 83,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При консультации пациентов, принятии решения об активном наблюдении, минимально-инвазивных и аблативных методах лечения неметастатического рака почки, наряду с другими клиническими параметрами, целесообразно использование предложенной предоперационной модели прогнозирования его течения.

2. С целью определения показаний к различным режимам наблюдения, назначению системных форм терапии рака почки, оправдано использование в повседневной практике предложенной нами послеоперационной модели прогнозирования вероятности 5-летней безрецидивной выживаемости больных неметастатическим раком почки.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. Серегин A.B., Лоран О.Б., Ашугян В.Р. Факторы прогноза выживаемости при раке почки // Онкоурология. - №2,2009. - С. 15- 22.

2. Серегин A.B., Лоран О.Б., Ашугян В.Р. Современные модели прогнозирования течения рака почки // Онкохирургия. - № 1, 2009. - С.49-55.

3. Серегин A.B., Лоран О.Б., Ашугян В.Р. Размеры рака почки. Клинико-морфологические корреляции. // Урология. -№3,2009. - С. 42^48.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ДИ - доверительный интервал

МП - максимальный размер

МПР - максимальный патологический размер

OB В - оценка вероятности выживаемости ОШ - относительный шанс СД - степень дифференцировки СО - стандартная ошибка CP - соотношение рисков

ECOG PS - выраженность клинической симптоматики по системе восточной кооперативной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

S - симптоматика (symptoms).

SSIGN - номограмма прогнозирования течения рака почки на основе стадии, размера, степени дифференцировки и участков некроза (stage, size, grade, and necrosis (SSIGN) score).

TNM - Система стадирования рака почки (tumor, node, metastasis).

UISS - интегративная система стадирования рака почки калифорнийского университета (UCLA Integrated Staging System).

Формат 60x90/16. Заказ 876. Тираж 100 экз. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

По уровню заболеваемости среди злокачественных новообразований рак почки в мире занимает десятое место [20], прочно удерживая третье место среди злокачественных новообразований мочеполовой системы [97, 15]. В структуре онкологической заболеваемости населения Земли на долю почечно-клеточного рака приходится 2-3% всех злокачественных новообразований, с наибольшей частотой встречаемости в развитых странах [84, 3]. Рак почки характеризуется довольно вариабельным и непредсказуемым клиническим течением, что обусловлено генетической гетерогенностью и морфологическим разнообразием данной группы опухолей [20]. Несмотря на то, что в последние годы имеет место улучшение выявляемости рака почки, более частое обнаружение опухолей небольших размеров и ранних стадий, уровень смертности от рака почки не претерпел значительных изменений [46]. Поэтому выделение факторов, позволяющих составить индивидуальный прогноз и определить оптимальную тактику лечения больного раком почки, является одной из важнейших задач современной онкоурологии [34, 16]. Из множества исследованных до настоящего времени прогностических параметров стадия опухоли при её выявлении является самой предсказательной в отношении вероятного течения заболевания [148, 10]. Хотя система стадирования TNM от 2002 года в настоящее время считается общепризнанной и приводится практически во всех источниках и клинических рекомендациях, тем не менее, за последние годы опубликованы результаты множества исследований, прямо указывающих на недостатки редакции системы TNM 2002 года. Различными исследователями выявлено несоответствие показателей пятилетней безрецидивной и раково-специфической выживаемости в отношении очерёдности стадий заболевания по системе TNM. Показано, что в существенном проценте случаев опухоли клинической стадии Т2 имеют размеры больше, чем местнораспространённые в стадии ТЗа. Выявлена неоднородность прогноза в группе локализованного заболевания. Предлагаются различные предельные величины, классифицирующие локализованный рак почки в группы клинического прогноза. Показана важность размеров рака почки в стадии рТЗа. Имеется существенная разница в процентах пятилетней выживаемости между группами пациентов с опухолями рТЗа < 7см и рТЗа >7см (90% против 73%, р <0.001) [129].

В эру развития минимально-инвазивных и аблативных методов лечения, новых форм таргетной терапии и новых взглядов на молекулярные механизмы развития и прогрессирования рака почки, выделение факторов, позволяющих составить индивидуальный прогноз и определить оптимальную тактику лечения больного раком почки, является одной из важнейших задач современной онкоурологии.

В свете вышеуказанного представляется актуальным проведение исследования, направленного на выявление влияния различных клинико-морфологических параметров рака почки на показатели выживаемости, создание математической модели прогнозирования на основе статистически значимых параметров.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Повышение точности пред- и послеоперационного прогнозирования выживаемости больных неметастатическим раком почки с использованием клинико-морфологических факторов прогноза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести корреляционный анализ зависимости показателей выживаемости от различных клинико-морфологических параметров рака почки.

2. Посредством многофакторного регрессионного анализа вывести математическую формулу зависимости показателей выживаемости от 6 статистически значимых клинико-морфологических параметров рака почки в комбинации друг с другом. 3. Создать математическую модель прогнозирования показателей выживаемости при раке почки в зависимости от её статистически значимых клинико-морфологических параметров.

НАУ Ч МАЯ НОВИЗНА

Построены математические модели пред- и постоперационного прогнозирования показателей 5-летней выживаемости при раке почки, которые могут быть полезны как при консультации пациентов и выборе метода лечения, так и для прогнозирования его клинического течения, выборе режима наблюдения, целесообразности назначения системных форм терапии рака почки.

ПЛАНИРУЕМЫЕ ВИДЫ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинический, статистический.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Результаты планируемого исследования могут способствовать повышению точности предсказания биологического поведения неметастатического рака почки для выбора пациентов на активное наблюдение, минимально-инвазивное и аблативное лечение, а также предсказание постоперационной раково-специфической выживаемости для включения пациентов в группы интенсивного наблюдения, адъювантных или неоадъювантных системных форм терапии.

БАЗА ПРОВЕДЕНИЯ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Кафедра урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО), урологические отделения ГКБ им. С.П.Боткина.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Фрагменты работы входят в лекционный материал для курсантов, ординаторов и аспирантов кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялось 09 июня 2009 года на базе кафедры урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ НА:

1. 2-ом Российском национальном конгрессе лучевых диагностов «Радиология-2008». 26.05.2008 - 29.05.2008, Москва (Россия).

2. Круглый стол на III Конгрессе Российского общества онкоурологов. 23 октября 2008 г, Москва (Россия).

3. Зальцбург-Корнельском семинаре по урологии взрослых. 21-27 июля 2008, Зальцбург, (Австрия).

4. VI Заседании Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов. 09 апреля 2009, Москва (Россия).

5. Пленуме Правления Российского Общества урологов, 16-18 сентября 2009 года, Нижний Новгород (Россия).

ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы в журналах ВАК (Урология, Онкоурология, Онкохирургия). Тезисы работы опубликованы в сборнике тезисов Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии», посвященной 100-летию Саратовского государственного медицинского университета, прошедшей 14—16 мая 2009 года на базе ГОУ ВПО «Саратовский 8 государственный медицинский университет Росздрава» и НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 113 листах машинописного текста, состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 36 отечественных и 140 иностранных источников. Работа содержит 26 таблиц, 28 рисунков.

ВЫВОДЫ.

1. Патологическая Т стадия, максимальный патологический размер, степень дифференцировки, гистологическое вовлечение регионарных лимфоузлов, опухолевый тромбоз почечной или нижней полой вены, уровень тромбоцитоза, а также степень выраженности клинической симптоматики заболевания, являются статистически достоверными факторами прогнозирования раково-специфической выживаемости больных неметастатическим раком почки и в различных комбинациях могут служить в качестве надёжных компонентов интегративных прогностических систем рака почки.

2. Разработанная нами модель предоперационного прогнозирования вероятности 5-летней раково-специфической выживаемости при неметастатическом раке почки небольших размеров (<7см) по ряду параметров превосходит существующие, и позволяет делать более точный предоперационный прогноз течения заболевания:

- индекс совпадения прогноза - 70,3%

-чувствительность на предмет выявления неметастатического рака почки с низкой выживаемостью и неблагоприятным прогнозом - 92,3% -специфичность - 74,7%

- прогностическая ценность благоприятного прогноза - 97%

- прогностическая ценность неблагоприятного прогноза - 40%

3. Разработанная нами модель послеоперационного прогнозирования вероятности 5-летней раково-специфической выживаемости больных неметастатическим раком почки по ряду параметров превосходит имеющиеся в настоящее время аналогичные модели, и позволяет делать более точный послеоперационный прогноз течения заболевания:

- индекс совпадения прогноза - 92,2%

-чувствительность на предмет выявления неметастатического рака почки с низкой выживаемостью и неблагоприятным прогнозом - 76,9% -специфичность — 96%

- прогностическая ценность благоприятного прогноза - 94,2%

- прогностическая ценность неблагоприятного прогноза - 83,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При консультации пациентов, принятии решения об активном наблюдении, минимально-инвазивных и аблативных методах лечения неметастатического рака почки, наряду с другими клиническими параметрами, целесообразно использование предложенной предоперационной модели прогнозирования его течения.

2. С целью определения показаний к различным режимам наблюдения; назначению системных форм терапии рака почки, оправдано использование в повседневной практике предложенной нами послеоперационной модели прогнозирования вероятности 5-летней безрецидивной выживаемости больных неметастатическим раком почки.