Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Современные клинико-эпидемиологические особенности паранеопластических дерматозов.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.10
Автореферат диссертации по медицине на тему Современные клинико-эпидемиологические особенности паранеопластических дерматозов.
о
На правах рукописи
Орлова Екатерина Вадимовна
«Современные клинико-эпидемиологические особенности паранеопластических дерматозов»
14.01.10 - кожные и венерические болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2010
004601545
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
Халдин Алексей Анатольевич
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Брико Николай Иванович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Соколова Татьяна Вениаминовна
доктор медицинских наук, профессор
Матушевская Елена Владиславовна
Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов
Защита диссертации состоится: $>> 2010 г.
на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова (117498, Москва, ул. Нахимовский проспект, д.49).
Автореферат разослан ¿¿^¿¿Се-г-г-г-? 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Эрдес Светлана Ильинична
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Учение о паранеопластических заболеваниях в онкологии и дерматологии считается одной из наиболее актуальных проблем (Wilkinson, 1973). К настоящему времени известно более 70 заболеваний кожи и ее придатков, наблюдающихся у онкологических больных. Однако, несмотря на большое количество работ по данной проблеме описаны лишь единичные случаи сочетания дерматозов с онкопатологией и проведены обследования малых групп с некоторыми кожными заболеваниями (дерматомиозит, гиперкератоз кожи локтей и коленей, пузырчатки и др.).
В связи с ростом в последние годы заболеваемости злокачественными опухолями большое значение приобретает их диагностика на более ранних стадиях, чему может способствовать выявление паранеопластических дерматозов.
Термин «паранеопластические заболевания» предложен Denny-Brown (1948) и обозначает совокупность неспецифических кожных симптомов и определенных синдромов у онкологических больных, обусловленных отдаленным воздействием опухоли. Наличие злокачественной опухоли является непременным условием возникновения паранеопластического симптома и синдрома.
В последние годы выявляется все больше случаев, когда считавшиеся ранее самостоятельными заболевания кожи могут свидетельствовать о наличии опухолевых изменений внутренних органов. Такие дерматозы обычно спонтанно исчезают или излечиваются при специфическом воздействии на опухоль. Группе онкологического риска, включающей больных старших возрастов с дерматозами, торпидными к обычным методам лечения, следует уделять особое внимание. Вместе с тем в нашей стране проведено крайне мало больших научных исследований по данной тематике. Диагностические критерии и принципы оказания комплексной медицинской помощи данной категории больных не систематизированы и включают ограниченное число паранеопластических заболеваний кожи (ПНПЗК).
Знание ПНПЗК важно для врачей всех специальностей, поскольку опухоли различной локализации на определенных этапах, до появления общей симптоматики, могут проявляться неспецифическими признаками, ошибочно трактующимися как самостоятельные заболевания кожи. Это приводит к неоправданной терапии и позднему выявлению опухоли.
Вопрос об онкологическом прогнозе при различных изменениях кожи достаточно давно разрабатывается рядом авторов (Мизонова Т. П., 1974; Sneddon J., 1970; Perry А., 1976, и др.). Обобщающие данные по эпидемиологии и особенностям клиники паранеопластических дерматозов основаны на анализе ранее описанных случаев. Так построены работы V. Andreev (1978) и М. Hagedorn и соавт. (1978). Однако в этих работах случаи сочетания дерматозов и злокачественных опухолей отбирались с большим временным промежутком и по произвольным критериям. Предлагаемая методика приводит к завышению данных о частоте паранеопластических дерматозов и к разночтению в сведениях о частоте рака при различных дерматозах, половом и возрастном распределении больных, локализации новообразования и т. д.
Практический аспект проблемы в настоящее время стал более актуален, учитывая увеличение средней продолжительности жизни населения и доли людей пожилого возраста, значительный рост частоты онкологических заболеваний. Разработка методических рекомендаций по организации медицинской помощи больным с ПНПЗК позволит повысить уровень эффективности ранней диагностики онкопатологии.
Цель исследования
Разработать практические рекомендации для более раннего выявления злокачественных новообразований на основании клинико-эпидемиологического изучения современных особенностей паранеопластических дерматозов.
Задачи исследования
1. Изучить частоту встречаемости паранеопластических дерматозов и особенности их современного течения среди дерматологических и онкологических больных на основе комплексного клинико-эпидемиологического исследования.
2. Выявить особенности клинического течения паранеопластических дерматозов в зависимости от локализации и выраженности онкопроцесса, проведения противоопухолевого лечения, возраста и пола.
3. Разработать диагностические критерии оценки вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных.
4. На основании полученных данных разработать практические рекомендации для врачей дерматовенерологов и онкологов, направленные на ведение диагностического поиска у больных ПНПЗК и способствующие выявлению онкопатологии на ранних стадиях.
Научная новизна работы
Впервые проведено многоцентровое исследование в группах больных дерматологического профиля и онкологических больных с различными дерматозами по оценке современного течения паранеопластических дерматозов, которое позволило оценить клинико-эпидемиологические особенности ПНПЗК и эффективность диагностики онкопатологии в группе дерматологических больных.
Впервые определена частота встречаемости веррукозной формы КПЛ, липоидного некробиоза, вульгарного псориаза, хронической экземы, хронического фурункулеза и крапивницы при онкопроцессах различной локализации.
Впервые определены дополнительные факторы, являющиеся прогностическими критериями наличия онкопроцесса на ранней
стадии развития, а именно изменение клинического течения дерматоза, выражающееся в увеличении площади поражения кожи более чем на 10-30% и количества рецидивов в 2-4 раз.
Впервые разработана прогностическая модель определения вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Неуклонный рост онкозаболеваемости способствует увеличению доли паранеопластических дерматозов. В результате проведенного исследования выявлены изменения в структуре заболеваемости паранеопластическими дерматозами и расширен нозологический список паранеопластических заболеваний кожи.
2. Прогностическим критерием онкопроцесса на ранней стадии развития являются изменения клинической картины в виде увеличения площади поражения кожного покрова и количества рецидивов в год.
3. Разработанная прогностическая модель позволяет определить вероятность развития онкопроцесса у пациентов с паранеопластическими дерматозами в течение первых 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза.
Научно-практическая значимость
Разработаны критерии формирования групп потенциального риска развития онкопатологии среди дерматологических больных. Доказано, что сокращение сроков обследования дерматологических больных на наличие онкопроцесса до 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза повышает вероятность диагностики рака на ранних стадиях и способствует более быстрому регрессу дерматоза на фоне специфической противоопухолевой терапии.
Подтверждена паранеопластическая природа таких дерматозов, как крапивница неясной этиологии, веррукозная форма КПЛ и хронический фурункулез у пациентов старше 40 лет.
Разработана научно-обоснованная модель определения риска развития онкопроцесса у дерматологических больных, рекомендованная к использованию в практике врачей-дерматологов. Полученные разработки внедрены в учебно-методическую работу кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова и ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава.
Апробация работы
Основные материалы работы докладывались и обсуждались на научно-практической конференции ГУЗ «Тульский областной кожно-венерологический диспансер» 70 лет (Тула, 2009), научной конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова (Москва, ноябрь 2009), на заседании Московского научного общества дерматологов и венерологов им. А.И.Поспелова (Москва, декабрь 2009), XXVII научно-практической конференции «Рахмановские чтения. Дермадромы» (Москва, январь 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, две из которых в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, отражающей материалы и методы исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа проиллюстрирована 25 рисунками, 10 фотографиями клинических наблюдений, количественные данные представлены в 25 таблицах. Библиографический указатель включает 205 работы, из них 15 отечественных и 190 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Обзор литературы
Представлены описания ПНПЗК и их современные клинико-эпидемиологические характеристики. Приведены данные по распространенности большинства паранеопластических дерматозов. Особое внимание уделено современным особенностям течения наиболее распространенных паранеопластических заболеваний кожи. Приведены данные по распространенности онкозаболеваний в Москве и Московской области, сочетанию ПНПЗК с онкопатологией различной локализации. Проанализированы проводимые ранее работы по данной тематике, как отечественных, так и зарубежных авторов.
Материалы и методы исследования
Клннико-эпидемиологические исследования проведены в клинике кожных и венерических болезней ММА им И.М. Сеченова и ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава.
Для изучения распространенности паранеопластических дерматозов был проведен клинический скрининг 1056 пациентов амбулаторного приема в период с 2005 по 2008 год ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава: 603 женщины и 453 мужчины в возрасте от 27 до 83 лет, 1452 больных клиники кожных и венерических болезней: 815 женщин и 637 мужчин в возрасте от 30 до 86 лет. Основным критерием включения в исследование являлось наличие у обследованных больных дерматоза в сочетании с онкопроцессом различной локализации.
Для анализа заболеваемости все обследованные больные были разделены на 4 группы:
Группа 1 (ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава) - 147 онкологических больных с сопутствующими дерматозами: псориаз, хроническая экзема, пузырные дерматозы, хронический фурункулез, веррукозная форма красного плоского лишая, кожный зуд, липоидный некробиоз, крапивница.
Группа 2 (Клиника кожных и венерических болезней ММА им И.М. Сеченова 2005 - 2008 год) - 85 дерматологических больных с онкопатологией внутренних органов.
Группа 3 (Клиника кожных и венерических болезней ММА им И.М. Сеченова, ретроспективное исследование архивного материала за 2001 - 2004 годы) - 71 дерматологический больной с диагностированным онкопроцессом.
Группа 4 (группа сравнения), необходимая для разработки прогностической модели вероятности развития онкопатологии у
дерматологических больных, включала 1296 дерматологических больных (657 женщин и 639 мужчин) проходивших лечение в клинике кожных и венерических болезней в период с 2001 по 2008 год, с аналогичными группе \ дерматозами, не имеющих онкопатологии.
Информация о больных выбиралась из амбулаторных форм учета №025/у-04.
Для сбора информации была разработана индивидуальная регистрационная анкета, состоящая из нескольких блоков вопросов: общие данные, дерматологический блок (длительность дерматоза, особенности его течения, реакция на специфическую противоопухолевую терапию), онкологический блок (онкологический анамнез, локализация опухоли, специфическая терапия), результаты клинико-лабораторного обследования и наблюдения в динамике (от 6 месяцев до 3 лет).
Подтверждение дерматологического диагноза проводилось на основании клинического обследования, включающего осмотр кожных покровов и слизистых, патоморфологического и иммуноморфологического исследования материала полученного в результате биопсии кожи, цитологического исследования мазков-отпечатков.
Цитологический метод диагностики
Цитологическое исследование проводилось в лаборатории клиники кожных болезней ММА им. И.М.Сеченова.
С целью выявления акантолитических клеток у больных пузырными дерматозами со дна вскрывшегося пузыря кусочком предварительно стерилизованного ластика брался материал и наносился на предметное стекло. Предметное стекло высушивалось на воздухе, фиксировалось и окрашивалось гематоксилином и эозином.
Патоморфологнческнй и иммуиоморфологический методы диагностики
Патоморфологическое исследование кожи больных проводилось в централизованном патологоанатомическом отделении ММА им. И.М.Сеченова.
Для патоморфологической оценки изменений в коже больных дерматозами и другими нозологиями проводилась инцизионная биопсия неизмененной кожи с забором материала под местной анестезией 0,5% раствором новокаина. У каждого больного проводили забор двух биоптатов кожи для гистологического и иммуноморфологического исследований.
Материал первого биоптата .фиксировался в 10% растворе формалина, забуференного по Лилли, заливался в парафин, после чего готовые срезы окрашивались гематоксилином и эозином.
Иммуноморфологические исследования кожи проводились в лаборатории трансплантационной иммунологии ЦНИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава.
Материал второго биоптата, предназначенного для иммуногистохимического метода исследования (прямая иммунофлюоресценция), в течение трех часов от момента взятия доставляли в лабораторию. Образцы замораживали при -20°С и изготовляли криостатические срезы толщиной 4-5 мкм. Часть криостатных серийных срезов окрашивали гематоксилином и эозином, после чего изучали в световом микроскопе МИКРОМЕД-2 (Санкт-Петербург). Серийные криостатные срезы помещали на предметное стекло, подсушивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Срезы промывались в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS), рН 7,0-7,4, в течение 3-5 мин, с целью удаления не связанных с тканями растворимых белков и обрабатывались люминисцентной сывороткой (метка изотиоцианатом флюоресцеина против иммуноглобулинов G, М, А и СЗ компонента комплемента) в течение 30 мин во влажной камере при комнатной температуре и заключались в 60% нейтральный
глицерин под покровное стекло. Использовались моноспецифические сыворотки против основных классов иммуноглобулинов G, М, А (НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи АМН РФ; ИМТЕК, Москва), люминесцирующие сыворотки против СЗ компонента комплемента (НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи АМН РФ; CHEMICON, Australia). Исследовались срезы в люминисцентном микроскопе LABORUX (LEIKA, Германия) с объективом 40. Пациентом проведено 18 диагностических биопсий.
Для диагностики онкопатологии пациенты направлялись в поликлиническое отделение ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава для проведения профильного обследования.
В рамках исследования проведено динамическое клинико-лабораторное наблюдение 147 онкологических больных с сопутствующими дерматозами и 85 дерматологических больных с выявленной онкологией. Длительность наблюдения составляла от 2-х месяцев до 3-х лет с периодичностью 3-6 месяцев.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью персонального компьютера на базе процессора Pentium -IV и пакета прикладных статистических программ. Для количественных параметров рассчитывались параметрические статистические показатели: среднее арифметическое (М), доверительные интервалы оценивались при помощи стандартной ошибки среднего (ш). Для установления достоверности различий между группами использовался критерий Стьюдента, Колмогорова-Смирнова, Манн-Уитни. Определение связи между параметрами осуществлялось с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Корреляционные коэффициенты считались достоверно значимым при величине р<0,05. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплан-Мэйера. Прогностическая модель была построена с помощью множественной линейной регрессии.
Результаты собственных исследований
Проведение скрининга 1 056 пациентов поликлинического приема ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава и 1 452 дерматологических больных в клинике кожных и венерических болезней ММА им И.М. Сеченова, в период с 2005 по 2008 год, позволил выявить долю ПНПЗК составившую 14% и 6% соответственно. Распределение дерматозов в группах было следующим:
В первой группе состоящей из онкологических больных преобладали такие дерматозы, как хроническая экзема 23,2%, псориаз 25,8%, пузырные дерматозы 12%, хронический фурункулез 12%; остальные дерматозы встречались с меньшей частотой: 8% -веррукозная форма красного плоского лишая (КПЛ), 6% - дерматит Дюринга, 6% - кожный зуд, 4,7% - липоидный некробиоз, 2% -крапивница.
Во второй группе, включающей больных с сочетанной патологией, а именно дерматозами и онкопроцессом, наиболее часто встречалась хроническая экзема - 33% случаев, 15% - псориаз, 14% -пузырные дерматозы, 12% - кожный зуд и 10,5% - хронический фурункулез. Единичные случаи многоформной экссудативной эритемы и веррукозной формы КПЛ составили 3,5% случаев, у 2% был диагностирован липоидный некробиоз (ЛН).
В третьей группе ретроспективного исследования в 31,3% случаев диагностированы пузырные дерматозы в 22,4% веррукозная форма КПЛ, 13,2% - хроническая экзема, 10% - псориаз, 6% -ронический фурункулез. У 4% больных выявлены крапивница, кольцевидная эритема Гамелла, многоформная экссудативная эритема и липоидный некробиоз.
Обследованные пациенты имели возраст от 27 до 86 лет, во - сех трех группах средний возраст составил 59,4 года.
Средний возраст пациентов достоверно отличался при различной локализации онкопроцесса. Так, наиболее молодую по возрасту группу составляли пациенты, имеющие рак молочной железы - 53,5 лет, а наиболее старшую группу составили пациенты с онкопатологией пищеварительного тракта - 63,32 года (таб. 1)
Таблица 1. Различия среднего возраста больных при различной локализации онкопроцесса
Диагноз М N с ш
Рак пищеварительной системы 63,32 128 8,76 0,77
Рак бронхолегочной системы 60,27 37 5,18 0,85
Рак мочеполовой системы 58,01 68 8,45 1,02
Рак молочной железы 53,51 70 7,39 0,88
Общее 59,49 303 8,88 0,51
Различия достоверны с р<0,001
М - среднее значение, N - количество случаев, о - стандартное отклонение, ш - статистическая ошибка.
Средние возрастные показатели изменялись в зависимости от типа дерматоза. Во всех трех группах выявлен минимальный средний возраст у пациентов с крапивницей и дерматитом Дюринга ( 53-53,2 года), максимальный средний возраст отмечался у пациентов, страдающих кожным зудом - 65,6 лет, веррукозной формой КПЛ - 61 год, эритемами - 60,3 года и хроническим фурункулезом - 60,2 года (таб. 2).
Таблица 2. Показатели среднего возраста больных при различных дерматозах
Диагноз М N ст т
Псориаз 57,59 58,00 9,21 1,21
Хр.экзема 56,93 71,00 10,03 1,19
Липоидный некробиоз 58,33 12,00 7,54 2,18
Веррукозная форма КПЛ 61,09 33,00 8,58 1,49
Дерматита Дюринга 53,22 9,00 7,55 2,52
Пузырчатки 63,83 54,00 6,48 0,88
Кожный зуд 65,68 19,00 5,08 1,16
Хр.фурункулез 60,27 30,00 7,92 1,45
Крапивница 53,09 11,00 6,32 1,90
Эритема 60,33 6,00 6,86 2,80
Средняя 59,49 303,00 8,88 0,51
'азличия среднего возраста по группам достоверны с р<0,001
М - среднее значение^ - количество случаев.а - стандартное отклонение, ш - статистическая ошибка.
Анализ заболеваемости дерматозами показал, что при онкопатологии молочной железы преобладали такие дерматозы как хроническая экзема (42,8%) и крапивница (5,7%). Веррукозная форма КПЛ наиболее часто встречалась у больных с онкопроцессом мочеполовой системы (25%). Онкопатология, локализующаяся в бронхолегочной системе, чаще сопровождалась эритемами (5,4%), крапивницей и хроническим фурункулезом - 8,1% и 16,2% соответственно. При онкопатологии пищеварительного тракта преобладали пузырчатки (26,5%), кожный зуд (8,5%), липоидный некробиоз (7,81%), дерматит Дюринга (5,4%), (таб. 3).
Таблица 3. Частота дерматозов при различной локализации онкопроцесса
Дерматозы Локализация онкопроцесса Всего
РакЖКТ РакБЛС Рак МПС РакМЖ
Абс % Абс % Абс % Абс % Абс %
Псориаз 25 19,5 6 16,2 10 14,7 Д7 24,2 58 19,4
Хроническая экзема 17 13,4 9 24,3 15 22 30 42,8 71 23,4
Липоидный некробиоз 10 7,9 1 2,7 0 - 1 1,4 12 3,9
Веррукозная форма КПЛ 8 6,4 4 10,8 17 25 4 5,7 33 10,8
Дерматит Дюринга 7 5,4 1 2,7 1 1,4 0 - 9 2,9
Пузырчатки 34 26,5 5 13,5 8 11,7 7 10 54 17,8
Кожный зуд 11 8,5 0 - 6 8,8 2 2,8 19 6,2
Хронический фурункулез 13 10,1 6 16,2 7 10,2 4 5,7 30 9,9
Крапивница 2 1,5 3 8,1 2 2,9 4 5,7 И 3,6
Эритемы 1 0,8 2 5,4 2 2,9 1 1,4 6 1,9
Всего 128 37 68 70 303
Распределение дерматозов в группах сравнения показало, что заболевания кожи, ранее не считавшиеся маркерами онкопатологии, (хронический фурункулез, веррукозная форма КПЛ, крапивница), преобладали над традиционными ПНПЗК и составляли 58,4% при онкопатологии пищеварительной системы, 74,8% при онкопатологии
мочеполовой системы, 78,3% при новообразованиях бронхолегочной системы и железы.
злокачественных 85,5% молочной
I Рисунок 1. Доля онкопатологии различной локализации в группах сравнения
I Во всех группах преобладал рак пищеварительного тракта, на
втором и третьем месте по частоте находилась онкопатология мочеполовой системы и молочной железы соответственно, а ) злокачественные новообразования бронхолегочной системе - на четвертом месте (рис. 1). Полученные данные соответствуют статистическим данным общей онкозаболеваемости в популяции.
I
' Согласно статистическим материалам о состоянии
| заболеваемости злокачественными новообразованиями, отмечается постоянный рост общей онкозаболеваемости. Так, по уровню смертности от рака желудка Россия занимает 2 место в мире и, несмотря на снижение заболеваемости за последние 10 лет, ) показатель летальности на 1 году увеличился, что связано с увеличением доли больных с IV стадией. Рак молочной железы -самая частая злокачественная опухоль в России и составляет 38,9 на . 100 ООО населения (стандартизованные показатели за 2002 г), и за последние 30 лет смертность от этой патологии выросла в 4 раза, что свидетельствует о выявление рака в поздних, Ш-1У стадиях.
Критерием, определяющим раннюю диагностику рака, у больных, включенных в исследование, являлась длительность периода от момента изменения клинической картины дерматоза до диагностики онкопроцесса. У 62% обследованных больных новообразования обнаруживались в течение года от момента зафиксированного изменения клинической картины дерматоза. В 26% случаев данный период превышал 1 год. У остальных 12% этот период превышал 2 года.
Что касается стадии онкопроцесса, то во всех трех группах при I стадии этот период не превышал 7 месяцев, при II стадии онкопроцесса был более 7,2 месяцев, более 11 месяца при Ш стадии и 17,3 при IV стадии.
Было установлено, что выявление ПНПЗК способствовало диагностике онкопатологии на ранних ( I-II ) стадиях. А именно, у дерматологических больных онкопроцесс на I стадии выявлен у 14,11%, II стадии у 47,05%, III стадии у 38,8%, онкопатологии в IV стадии диагностировано не было. В группе ретроспективного исследования дерматологических больных основная доля пациентов имели II и III стадии онкопатологии - 46,4% и 49,3% соответственно. IV стадия наблюдалась всего у 4,2% пациентов (рис.2). В то время, как у онкологических больных преобладала III и IV стадии онкопроцесса (60% и 19,7%).
100% 80% 60% 40% 20% 0%
Щщ
бс;'5 ЩШ Ш S ____ ^
В 14,2
ш
IV стадия
ÜI стадия II стадия | | I стадия
группа 1 1 группа 2 1 группа 3
Рисунок 2. Долевое распределение стадии онкопроцесса в группах сравнения
Различия достоверны с р<0,001
Гр.1 - онкологические больные ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена.
Гр.2 - дерматологические больные ККБ ММА им. И.М.Сеченова.
Гр.З - архивные материалы ККБ ММА им. И.М.Сеченова.
В результате исследования у всех обследованных больных было выявлено изменение в течение клинической картины дерматоза в виде увеличения распространенности кожного процесса у 98% обследованных, у 65% из них отмечено увеличение частоты рецидивов в 2-4 раза в течение года (таб.3).
Таблица 3. Показатели увеличения распространенности кожного процесса во всех группах обследованных
площадь поражения кожи % N о ш
увеличение на 10-30% 27,3 67 1,54 0,19
нет изменений 2 5 1,64 0,73
увеличение на 40-60% 58,7 144 1,95 0,16
увеличение на 70-90% 12 29 2,17 0,40
Различия достоверны с р<0,001
N - количество случаев.с - стандартное отклонение, т -статистическая ошибка.
У 96% пациентов отмечена положительная реакция со стороны кожного процесса на проведение специфической противоопухолевой терапии, что свидетельствовало в пользу паранеопластической природы дерматоза. 4% больных, не отметивших положительной динамики кожного процесса при проведении специфической противоопухолевой терапии, имели IV стадию онкопроцесса.
Выявлена зависимость динамики кожного процесса на фоне специфической терапии от сроков диагностики онкопатологии. С достоверностью р<0,001 полный регресс кожных проявлений наступает при раннем выявлении опухоли в течение первых 4,9±1,02
месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза или при возникших впервые кожных проявлениях. У пациентов, имеющих положительную динамику, диагностировались такие дерматозы как эритемы, кожный зуд, крапивница, веррукозная форма КПЛ и хронический фурункулез.
Таким образом, проведенное исследование позволило утверждать, что такие дерматозы как крапивница неясной этиологии, хронический фурункулез, веррукозная форма КПЛ являются ПНПЗК.
Пациенты со сроком диагностики рака более 10 месяцев хуже реагировали на терапию. Так, уменьшение площади распространенности кожного процесса отмечалось у больных при диагностике рака через 11,64 месяцев от момента изменения течения дерматоза, уменьшении только количества рецидивов в течение года при сроке диагностики более 19 месяцев. Полное отсутствие реакции дерматоза на специфическую терапию у 4,6% (п=14) больных отмечалось в случае диагностики рака в сроки, превышающие 12 месяцев с момента изменения клинической картины дерматоза (13,5±2,93 месяца).
Таким образом, сокращение сроков обследования дерматологических больных до 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза повышает вероятность диагностики рака на ранних стадиях и способствует более быстрому регрессу дерматоза на фоне специфической противоопухолевой терапии.
Методом корреляционного анализа было выявлено, что значимыми параметрами, влияющими на вероятность развития рака в течение 6 месяцев от момента изменения клиники, являются длительность дерматоза, распространенность кожного процесса.
В рамках многофакгорного анализа методом линейной регрессии построен прогноз вероятности развития рака у дерматологических больных. Данную прогностическую модель можно выразить следующей формулой:
У = В + X] х (длительность дерматоза до изменения клинической картины) + Хг х (прогноз за 6 месяцев) + Хз х (распространенность кожного процесса)
В = 0,2; XI = -0,0011; Х2= 0,387; Х3= 0,0722
где У обозначает вероятность развития онкопатологии;
В - стандартизированный коэффициент, полученный на основании статистической обработки общей заболеваемости дерматозами;
Х1 - константа, полученная на основании анализа длительности дермотозов;
Хэ - константа прогноза вероятности развития онкопроцесса за 6 мес. от изменения клинической картины дерматоза;
Хз - константа, распространенности кожного процесса;
«Прогноз за 6 месяцев». - рассчитан отдельно для каждого дерматоза.
Такие параметры как «длительность дерматоза до момента изменения клинической картины» и «распространенность кожного процесса» индивидуальны для каждого пациента.
Полученный результат соответствует вероятности развития онкопроцесса в процентах.
Так значение У до 0,3 соответствуют 5% вероятности развития рака, от 0,3 до 0,6 - 42% вероятности и более 0,6 - 80% вероятности.
Таким образом, используя разработанную модель определения вероятности развития онкопатологии у дерматологических больных, практический врач может определить степень онкологического риска с учетом динамики дерматологического статуса и наличия вероятных онкологических симптомов при различных дерматозах.
выводы
1. Частота паранеопластических дерматозов среди больных дерматологического профиля составила 5,8% (85 больных), среди больных онкологического профиля 13,9% (147 больных). Среди ПНПЗК наибольший удельный вес составили веррукозная форма КПЛ (25,3%), хронический фурункулез (11,5%) и крапивница (5,8%), в то время как заболевания, считающиеся традиционными признаками онкопроцесса, а именно, дерматит Дюринга, кожный зуд и эритемы составляли 6,1%, 3,5% соответственно, что свидетельствует о перераспределении в структуре заболеваемости паранеопластическими дерматозами (р<0,001)
2. Установлена статистически достоверная зависимость паранеопластических заболеваний кожи от локализации опухолевого процесса, а именно, веррукозная форма КПЛ, липоидный некробиоз, хронический фурункулез, распространенный вульгарный псориаз, хроническая экзема и крапивница у пациентов старше 45 лет, встречались при раке молочной железы в 85,5%, бронхолегочной системы в 78,3%, мочеполовой системы в 74,8%, пищеварительной системы в 58,8% случаев.
3. В результате комплексных исследований показано, что изменение клинического течения дерматоза на фоне онкопроцесса может выражаться в увеличении площади поражения кожи более чем на 10-30%, что отмечалось у 86,4% пациентов обоего пола. У 65% больных отмечалось увеличение количества рецидивов в 2-4 раза в год. Таким образом, изменение клинической картины заболевания кожи у пациентов, может являться прогностическим критерием ранней стадии развития онкопроцесса.
4. Разработаны диагностические критерии, необходимые для оценки вероятности развития рака у дерматологических больных в течение 6 месяцев от момента изменения клинической картины кожного процесса. А именно, распространенность кожного процесса и длительность дерматоза до момента изменения клинической картины при веррукозной форме КПЛ, хроническом фурункулезе, крапивнице и липоидном некробиозе; возраст пациента и
длительность дерматоза до момента изменения клинической картины при пузырчатках, кожном зуде и эритемах.
5. На основании проведенного исследования разработаны практические рекомендации для врачей дерматологов и онкологов, позволяющие значительно расширить нозологический список паранеопластических заболеваний кожи как предикторов онкопроцесса, выделить особенности их течения, что способствует диагностике рака на ранних стадиях.
Практические рекомендации
При выявлении у пациентов старше 40 лет таких дерматозов, как крапивница неясной этиологии, веррукозная форма КПЛ и хронический фурункулез целесообразно проведение углубленного клинико-лабораторного обследования, направленного на выявление онкопатологии.
При изменении клинической картины дерматоза в виде увеличения количества рецидивов в год и площади поражения кожи, целесообразно проведение обследования в течение первых 6 месяцев, так как эти изменения могут являться прогностическими критериями наличия онкопроцесса на ранней стадии развития.
Внедрение в практику прогностической модели вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных будет способствовать раннему прогнозированию онкопатологии и выявлению рака внутренних органов на ранних стадиях.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Орлова Е.В., Халдин A.A. Герпес-вирусные дерматозы как маркеры онкопатоллогии внутренних органов. // Российский журнал кожных и венерических болезней (Герпес). 2008. - №2. - С. 8-12.
2. Орлова Е.В., Халдин A.A., Бутенко A.B.. Современные аспекты паранеопластических дерматозов. // Тезисы научной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». - Москва. - 2008 г. - С. 77-78.
3. Орлова Е.В., Халдин A.A.. Севидова Л.Ю. Прогностическое значение паранеопластических дерматозов в диагностике злокачественных новообразований. Тезисы к юбилею ГУЗ «Тульский областной кожно-венерологический диспансер» 2009,стр. 88.
4. Орлова Е.В.. Халдин A.A.. Севидова Л.Ю.. Случай веррукозной формы красного плоского лишая у пациентки с рецидивом рака молочной железы. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2010. - №1. - С. 10-12.
© Е.В.Орлова, 2010
Формат 60х90'/16 Тираж 100 экз Отпечатано в Типографии ООО «Форма Полиграф», 2010 г.
Оглавление диссертации Орлова, Екатерина Вадимовна :: 2010 :: Москва
Введение.
Глава I. Обзор литературы
1.1. Современные критерии диагностики и классификация паранеопластических дерматозов.
1.2. Облигатные паранеопластические дерматозы.
1.3. Факультативные паранеопластические дерматозы.
1.4. Вероятные паранеопластические дерматозы.
1.5. Особенности современной онкозаболеваемости.
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика групп обследованных пациентов.
2.2. Клинические и лабораторные методы исследования.
Глава III. Клинико-эпидемиологические особенности больных различными дерматозами в сочетании с онкологическими заболеваниями внутренних органов
3.1. Распределение обследованного контингента по полу и возрасту.
3.2. Частота встречаемости различных дерматозов среди онкологических больных в группах сравнения.
3.3. Сравнительный анализ степени тяжести (стадии) онкопроцесса.
3.4. Клинико-анамнестическая характеристика дерматологических больных со злокачественными новообразованиями внутренних органов.
3.5. Влияние локализации рака и специфической противоопухолевой терапии на течение дерматоза.
3.6. Анализ эффективности выявления онкопатологии у дерматологических больных.
Глава IV. Прогностическая модель вероятности развития онкопатологии у дерматологических пациентов
4.1. Прогностическая модель вероятности развития рака у дерматологических больных в течение 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Орлова, Екатерина Вадимовна, автореферат
Актуальность проблемы
Учение о паранеопластических заболеваниях в онкологии и дерматологии считается одной из наиболее актуальных проблем. К настоящему времени известно более 70 заболеваний кожи и ее придатков, наблюдающихся у онкологических больных. Однако, несмотря на большое количество работ по данной проблеме описаны лишь единичные случаи сочетания дерматозов с онкопатологией и проведены обследования безвыборочных групп с некоторыми кожными заболеваниями (дерматомиозит, гиперкератоз кожи локтей и коленей, пузырчатки и др.).
В связи с ростом в последние годы заболеваемости злокачественными опухолями большое значение приобретает их диагностика на более ранних стадиях, чему может способствовать выявление паранеопластических дерматозов.
Термин «паранеопластические заболевания», или паранеопластические синдромы», предложен Denny-Brown (1948), и обозначает совокупность неспецифических кожных симптомов и определенных синдромов у онкологических больных, обусловленных отдаленным воздействием опухоли. Наличие злокачественной опухоли является непременным условием возникновения паранеопластического симптома и синдрома.
К паранеопластическим дерматозам относят облигатные поражения кожи, наиболее часто сопутствующие опухолям внутренних органов (acantosis nigricans, кольцевидную эритему Гаммела, акрокератоз Базекса, приобретенный гипертрихоз пушковых волос, приобретенный ихтиоз); факультативные поражения (дерматомиозит, системный амилоидоз, мигрирующий тромбофлебит, кольцевидная эритема Дарье, генерализованный зуд кожи, паранеопластическая пузырчатка, герпетиформный дерматоз Дюринга, субкорнеальный пустулезный дерматит, опоясывающий лишай, узелковый панникулит, расстройства пигментации) и поражения, указывающие, при определенных особенностях клинического течения (прогредиентное с частыми тяжело протекающими рецидивами, отсутствие эффекта от общепринятых методов терапии) на возможность наличия онкопатологии внутренних органов (пруригинозный симптомокомплекс, пузырные дерматозы, эритродермия, пурпура, острые и подострые эритемы, крапивница, псевдосклеродермия, ладонно-подошвенная кератодермия, гангренозная пиодермия, диффузная пигментация, мультицентричная ретикулогистиоцитома).
Раннее распознавание связи заболеваний кожи с онкопатологией внутренних органов и возможность расценивать поражение кожи как паранеопластическое заболевание кожи (ПНПЗК), позволяют своевременно выявить наличие онкологического процесса на ранних стадиях. Адекватное лечение онкопатологии приводит к регрессу кожных проявлений паранеоплазий.
В последние годы выявляется все больше случаев, когда считавшиеся ранее самостоятельными заболевания кожи могут свидетельствовать о наличии опухолевых изменений внутренних органов. Такие дерматозы обычно спонтанно исчезают или излечиваются при специфическом воздействии на опухоль. Группе онкологического риска, включающей больных старших возрастов с дерматозами, торпидными к обычным методам лечения, следует уделять особое внимание. Вместе с тем, в нашей стране проведено крайне мало больших научных исследований по данной тематике. Диагностические критерии и принципы оказания комплексной медицинской помощи данной категории больных не систематизированы и включают ограниченное число ПНПЗК.
Знание ПНПЗК важно для врачей всех специальностей, поскольку опухоли различной локализации на определенных этапах, до появления общей симптоматики, могут проявляться неспецифическими признаками, ошибочно трактующимися как самостоятельные заболевания кожи, суставов, почек и т.д. Это, с одной стороны, может вести к неоправданной терапии, а с другой, к задержке онкологического поиска и позднему выявлению опухоли.
Хронология возникновения паранеопластического синдрома (ПНС) по отношению к появлению локальных симптомов первичной опухоли может быть различной. В одних случаях ПНПЗК предшествуют местным симптомам опухоли, в других - появляются одновременно с ними и, наконец, могут возникать уже после верификации опухолевого процесса. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев ПНС резистентны к лечению и склонны к рецидивированию (рецидивирующая узловатая эритема, мигрирующий тромбофлебит). Возможно сочетание нескольких ПНС с различными клинико-лабораторными проявлениями, что усложняет диагностику и своевременное распознавание опухоли. В то же время ПНС могут ослабляться или вовсе исчезать на фоне лечения опухоли (хирургическое удаление, химиотерапия и лучевая терапия) и появляться вновь при рецидиве опухоли или ее метастазировании.
Вопрос об онкологическом прогнозе при различных изменениях кожи давно разрабатывается в литературе [7,153,170]. Обобщающие данные по эпидемиологии и особенностям клиники паранеопластических дерматозов основаны на анализе ранее описанных случаев. Так построены работы V. Andreev (1978) [23] и М. Hagedorn и соавт. (1978) [89]. Однако в этих работах случаи сочетания дерматозов и злокачественных опухолей отбирались с большим временным промежутком и по произвольным критериям. Даная методика приводит к завышению данных о частоте паранеопластических дерматозов и к разночтению в сведениях о частоте рака при различных дерматозах, половом и возрастном распределении больных, локализации новообразования и т. д.
Практический аспект проблемы в настоящее время стал более актуален, учитывая современное увеличение средней продолжительности жизни населения и доли людей пожилого возраста, с чем связан значительный рост частоты онкологических заболеваний. Разработка методических рекомендаций по организации медицинской помощи больным с ПНПЗК позволить повысить уровень эффективности ранней диагностики онкопатологии.
Цель исследования: разработать практические рекомендации для более раннего выявления злокачественных новообразований внутренних органов на основании клинико-эпидемиологического изучения современных особенностей паранеопластических дерматозов. Задачи исследования
1. Изучить частоту встречаемости паранеопластических дерматозов и особенности их современного течения среди дерматологических и онкологических больных на основе комплексного клинико-эпидемиологического исследования.
2. Выявить особенности клинического течения паранеопластических дерматозов в зависимости от локализации и выраженности онкопроцесса, проведения противоопухолевого лечения, возраста и пола.
3. Разработать диагностические критерии оценки вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных.
4. На основании полученных данных разработать практические рекомендации для врачей дерматовенерологов и онкологов, направленные на ведение диагностического поиска у больных ПНПЗК и способствующие выявлению онкопатологии на ранних стадиях.
Положения, выносимые на защиту
1. Неуклонный рост онкозаболеваемости способствует увеличению доли паранеопластических дерматозов. В результате проведенного исследования выявлены изменения в структуре заболеваемости паранеопластических дерматозов и расширен нозологический список паранеопластических заболеваний кожи.
2. Прогностическим критерием онкопроцесса на ранней стадии развития являются изменения клинической картины в виде увеличения площади поражения кожного покрова и количества рецидивов в год.
3. Определение вероятности развития онкопроцесса у пациентов с паранеопластическими дерматозами в течение первых 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза основанно на разработанной прогностической модели.
Научная новизна исследования
Впервые проведено многоцентровое исследование в двух группах больных (1-я группа — больные онкологического профиля с различными дерматозами, 2-я группа - пациенты дерматологического профиля с сочетанной онкопатологией внутренних органов) по оценке современных особенностей паранеопластических дерматозов, которое позволило оценить клинико-эпидемиологические особенности ПНПЗК и эффективность диагностики онкопатологии в обследованных группах больных.
Впервые определена частота встречаемости веррукозной формы красного плоского лишая (КПЛ), липоидного некробиоза, вульгарного псориаза, хронической экземы и крапивницы при онкопроцессе различной локализации. А именно, веррукозная форма КПЛ, липоидный некробиоз (ЛН), распространенный вульгарный псориаз, хроническая экзема и крапивница у пациентов старше 45 лет достоверно чаще встречаются при раке пищеварительной системы (58,4%), мочеполовой системы (74,8%), бронхолегочной системы (78,3%) и онкопатологии молочной железы (85,5%).
Впервые определены дополнительные факторы, являющиеся прогностическими критериями наличия онкопроцесса на ранней стадии развития, а именно, изменение клинического течения дерматоза, выражающееся в увеличение площади поражения кожи более чем на 10-30% и увеличение количества рецидивов в 2-4 раза в год.
Впервые разработана прогностическая модель определения вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных. Практическая значимость
Разработаны критерии формирования групп потенциального риска развития онкопатологии среди дерматологических больных. Доказано, что сокращение сроков обследования дерматологических больных на наличие онкопроцесса до 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза, повышает вероятность диагностики рака на ранних стадиях и способствует более быстрому регрессу дерматоза на фоне специфической противоопухолевой терапии.
Подтверждена паранеопаластическая природа таких дерматозов, как крапивница неясной этиологии, веррукозная форма КПЛ и хронический фурункулез у пациентов старше 40 лет.
Разработана научно-обоснованная модель определения риска развития онкопроцесса у дерматологических больных, рекомендованная к использованию в практической дерматологии.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу' кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова и ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава.
Апробация работы.
Основные материалы работы докладывались и обсуждались на научно-практической конференции ГУЗ «Тульский областной кожно-венерологический диспансер» 70 лет (Тула, 2009), научной конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им.
И.М.Сеченова (Москва, ноябрь 2009), на заседании Московского научного общества дерматологов и венерологов им. А.И.Поспелова (Москва, декабрь 2009), XXVII научно-практической конференции «Рахмановские чтения. Дермадромы» (Москва, январь 2010).
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, отражающей материалы и метода исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Современные клинико-эпидемиологические особенности паранеопластических дерматозов."
ВЫВОДЫ:
1. Частота паранеопластических дерматозов среди больных дерматологического профиля составила 5,8% (85 больных), среди больних онкологического профиля 13,9% (147 больных). Среди ПНПЗК наибольший удельный вес составили веррукозная форма КПЛ (25,3%), хронический фурункулез (11,5%) и крапивница (5,8%), в то время как заболевания, считаю щиеся^традиционными признаками онкопроцесса, а именно, дерматит Дюринга, кожный зуд и эритемы составляли 6;1%, 3,5% соответственно, что свидетельствует о перераспределении в структуре заболеваемости паранеопластическими дерматозами.(р<0,001)
2. Отмечена статистически достоверная зависимость паранеопластических заболеваний кожи от локализации опухолевого процесса, а именно, веррукозная форма КПЛ, липоидный некробиоз, хронический фурункулез, распространенный вульгарный псориаз, хроническая экзема и крапивница, у пациентов старше 45 лет, встречались при раке молочной железы в 85,5%, бронхолегочной системы в 78,3%, мочеполовой системы в 74,8%, пищеварительной системы в 58,8% случаев.
3. Комплексные исследования показали, что изменение клинического течения, дерматоза на фоне онкопроцесса может выражаться в увеличении
• площади поражения кожи более чем на 10-30%, что отмечалось у 86,4% пациентов обоего пола. У 65% больных отмечалось увеличение количества рецидивов от 3 до 7 раз в год. Таким образом, изменение клинической картины заболевания кожи у пациентов в возрасте старше 40 лет может являться прогностическим критерием ранней стадии развития онкопроцесса.
4. Установлены диагностические критерии, необходимые для оценки вероятности развития рака у дерматологических больных в течение 6 месяцев от момента изменения клинической картины кожного процесса. А именно, распространенность кожного процесса и длительность дерматоза до момента. изменения клинической картины при веррукозной форме КПЛ, хроническом фурункулезе, крапивнице и липоидном некробиозе; возраст пациента и длительность дерматоза до момента изменения клинической картины при пузырных дерматозах, кожном зуде и эритемах.
5. На основании проведенного исследования разработаны практические рекомендации для врачей дерматологов и онкологов, позволяющие значительно расширить нозологический список паранеопластических заболеваний кожи, как предикторов онкопроцесса, выделить особенности их течения, способствующие диагностике рака на ранних стадиях.
Практические рекомендации
При выявлении у пациентов старше 40 лет таких дерматозов, как крапивница неясной этиологии, веррукозная форма КПЛ и хронический фурункулез целесообразно проведение углубленного клинико-лабораторного обследования, направленного на выявление онкопатологии.
При изменении клинической картины дерматоза у пациента в возрасте 40-70 лет, в виде увеличения количества рецидивов в год и площади поражения кожи, целесообразно проведение обследования в течение первых 6 месяцев, так как эти изменения могут являться прогностическими критериями наличия онкопроцесса на ранней стадии развития.
Необходимо внедрение в практику прогностической модели вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных, что будет способствовать раннему прогнозированию онкопатологии и выявлению рака внутренних органов на ранних стадиях.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Орлова, Екатерина Вадимовна
1. Абдурасулов ДМ. Паранеопластические синдромы. Ташкент: Медицина, 1983. - 311 стр.
2. Акимов В.Г., Алъбанова В.И., Богатырева И.И. и др. Частная патоморфология кожи//Патология кожи/ Под ред. В.Н.Мордовцева и Г.М.Цветковой; В 2 т. -Т.2. — М., 1996. 375 с.
3. Блюминг А. АПУДомы//Эндокринология/ Под ред.Н.Лавина. Пер с англ. — М.: Практика, 1999.- С.877-890.
4. Бухарович A.M. Ошибки в диагностике паранеопластических заболеваний кожи//Вестн. дермат. и венерол. — 1992. —№9.,С.32-35.
5. Дуденко Л.И., Прядкии В.А., Винниченко В.В. О паранеопластических дерматозах/Там же. — 1988. -№12. -С.52-55.
6. Клинические рекомендации. Онкология / под ред. В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 720 с.
7. Мизонова Т.П. К вопросу об изменениях кожи у больных злокачественными новообразованиями. Вестн. дерматол. венерологии, 1974, №11, С 46-49.
8. Молочков В.А.,Шабалин В.Н., Кряжева С.С., Романенко Г.Ф. Руководство по герантологической дерматологии. М.: МОНИКИ, 2005. — 360 с.
9. Пономарев А.А., Куликов Е.М., Караваев Н.С., Федосеев А.В. Редкие кожно-висцеральные синдромы. — Рязань, 1998. 289 с.
10. Ю.Решетов И.В. Реабилитация онкологических больных / Избранны лекции по клинической онкологии/ под ред. В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой. -М.:2000.-С.23 8-254.
11. Рук А.Б., Даубер Р. Болезни волос и волосистой части головы: Пер. с англ. —М., 1985.-354 с.
12. Трапезников Н.Н., Шадыев К.К. Паранеопластические дерматозы. — Ташкент, 1986.- 123 с.
13. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулъф К. и др. Дерматология: Атлас-справочник/Пер. с англ.: Мак-Гроу-Хилл Практика, 1998. - 1088 с.
14. Фицпатрик Е.Ф., Элинг Д.Л. Секреты дерматологии: Пер. с англ. — М.: СПб, 1999.-987 с.
15. Цветаева Г.М., Мордовцев В.Н. Патоморфологическая диагностика заболеваний кожи. — М.: Медицина, 1986. 240 с.
16. Abe Y, Kurita S, Ohkubo Y, et ah A case of pulmonary adenocarcinoma associated with hypertrophic osteoarthropathy due to vascular endothelial growth factor. Anticancer Res 2002 Nov-Dec; 22(6B) P. 3485-3488.
17. Abel E.A., Lindae M.X., Hoppe R.T. et al. Benign and malignant forms of erythroderma: cutaneous immunophenotypic characteristics//.Am. Acad. Dermatol. 1988. -Vol.19. - P.1089-1095.
18. Adams J.I. Exfoliative dermatitis//Can. Med. Assoc. J. 1968. - Vol.99. -P.661-666.
19. Akhyani M, Mansoori P, Taheri A., Asadi Kani Z. \ Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex syndrome) associated with breast cancer. Clin Exp Dermatol 2004 Jul; 29(4): P.429-430.
20. Ameen M, Chopra S, Darvay A, et al\ Erythema gyratum repens and acquired ichthyosis associated with transitional cell carcinoma of the kidney. Clin Exp Dermatol 2001 Sep; 26(6): P.510-512.
21. An autoimmune mucocutaneous disease associated, with neoplasia//N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol.323P.1729-1735.
22. Andreev V.C, Petkov I. Skin manifestations assotiated with tumours of the brain//Br J.Dermatol. — 1975.- Vol.92. P.675-678.
23. Andreev V.C. Skin manifestation of visceral cancer // Current Proplems in Dermatology. — №8. — Basel.Karger. 1969. - P. 1978.
24. Anhalt G.J., Kim S.C. et al. Paraneoplastic pemphigus. Clin Exp Dermatol 2001 Sep; 28(7): P.510-512.
25. Appell M.L., Ward W.O., Tyring S.K.: Erythema gyratum repens. A cutaneous marker of malignancy. Cancer 1988 Aug 1; 62(3): P.548-550.
26. Astudillo L., Launay F., Lamant L., et ah Sweet's syndrome revealing relapsing polychondritis. Int J Dermatol 2004 Oct; 43(10): P.720-722.
27. Atucorala D.N., Joshi R.K., Abamni A., Jena M.T. Subcorneal pustular dermatosis and IgA myeloma // Dermatology. 1993. - Vol.187. - P. 124.
28. Ayirookuzhi S.J., Ma L., Ramshesh P., Mills G.: Imatinib-induced sweetisyndrome in a patient with chronic myeloid leukemia. Arch Dermatol 2005 Mar; 141(3): P.368-370.
29. Aylesworth R., Vance J.H. Multiple hamartoma syndrome with endometrial carcinoma and the sign of Laser-Trelat//Arch. Dermatol. 1982. - Vol.118. -P.136-138.
30. Barnadas M., Roe E., Brunet S., et ah Therapy of paraneoplastic pemphigus with Rituximab: a case report and review of literature. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006 Jan; 20(1): P.69-74.
31. Bassett-Seguin N., Roujeau J.-C, Gherardi R. et al. Prognostic factors and predictive signs of malignancy in adult dermatomyositis//Ibid. — 1990. — Vol.126.-P.633-637.
32. Batsis J.A., Morgenthaler T.I.: Trousseau syndrome and the unknown cancer: use of positron emission tomographic imaging in a patient with a paraneoplastic syndrome. Mayo Clin Proc 2005 Apr; 80(4): P.537-540.
33. Berth-Jones J., Hatchinson P.E. Sweet's syndrome and malignancy: A case asssociated with multiple myeloma and review of Iiterature//Br. J. Dermatol. — 1989. — Vol.121. P. 123-127.
34. Bieber Т., Ruzitka Т., Linke R.D. Hemorrhagic bullous amyloidosis//Arch. Dermatol. — 1988. — Vol.124.- P. 1683-1686.
35. Bloom S.R., PolakJ.M. Glucagonoma syndrome// Am.J.Med. 1987. - Vol.82. - P.25-36.
36. Blunt S.B., Sandier L.M., Burrin J.M.et al. An evalution of the distinction of ectopic and pituitary ACTH- dependent Caushing's syndrome by clinical feutures, biochemical tests and radiological findings // Q. J. Med. 1990.-Vol.283.-P. 1113-1133.
37. Borda J.M., Stringa S.G., Abulafia J. et al. Estadosictiosiformes adquiridos//Arch. Argent. Dermtol. —1956. Vol.6. - P.47-61.
38. Braun-Falco O., Plewig G., Wolf H.H., Winkelman R.K. Dermatologica. В.: Springer-Verlag, 1991.P.329.
39. Breathnach S.M., Black MM: Systemic amyloidosis and the skin: a revew with special emphasis on clinical feutures and therapy//Clin. Exp. Dermatol. — 1979.-Vol.4.-P.517-536.
40. Breathnach S.M., Wells G.S. Acanthosis palmaris: tripepalms. A distinctive pattern of palmar keratoderma frequently with internal malignancy//Ibid. — 1989. 45 Vol.7. - P.669-678.
41. Brown J., Winkelmann R.K., Randall R.F. Acanthosis nigricans: a study of 90 cases//Medicine. — 1966. — Vol.47.- P.33-51.
42. Bunn P.A., Ridgway E.C. Paraneoplastic syndromes// Cancer: principles and practice of oncology/Eds.V.T. DeVita, S. Hellman. S.A. Rosenberg. — Philadelphia: J.B.Lippincott, 1989. P. 1896-1940.
43. Callen J.P~. Internal disoders associated with bullous diseases of the skin//J. Am. Acad. Dermatol. — 1980. -Vol.3. P.107-119.
44. Callen J.P., Jorizzo J.L. Dermatological Signs of Internal Diseases. — Philadelphia: Saunders, 1988. P.257
45. Camisa C., Helm T.N. et al. Paraneoplastic pemphigus: a report of three cases including one long-term servivor//J. Am. Acad. Dermatol. — 1992. — Vol;27.-P.547-553. .
46. Camisa C. Paraneoplastic pemphigus is a distinct neoplasia-induced autoimmune disease//Arch. Dermatol. 1993. - Vol.129. -P.883-886.
47. Caterral M.D. Multicentric reticulohistiocytosis: a review of eight cases//Clin. Exp. Dermatol. — 1980.- Vol.5. P.267-279.
48. CazickJ., Harris R., Mortimer P.S. Palmar keratosis and cancers of the bludder and lung//Lancet. — 1984. Vol.1. - P.530-533.
49. Chanda J.J. Extramammmary Paget's disease: prognosis and relationship to internal malignancy // J. Am. Acad. Dermatol. 1985. - Vol.13. - P. 1009-1014.• 51. Chen C.-J., Kuo T.-L, Wu M.-M. Arsenic and cancers/TLancet. -1988. Vol.1. -P.414-415.
50. Chosidow O., Becherel P.A., Piette J.C., et al\ Tripe palms associated with systemic mastocytosis: the role of transforming growth factor-alpha and efficacy of interferon-alfa. Br J Dermatol 1998 Apr; 138(4): P.698-703.
51. Chu P., Haitchison R-, Jones P.A. Myelodisplasya presenting as erythroderma//Postgrad. Med. J. — 1987. Vol.63. - P.481-482.
52. Chuang T.Y., Reizner G.T. Bowen's disease's and internal malignancy//J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. Vol.19. - P.669-678.
53. Cohen M.A., Hanly A., Poulos E., Goldstein G.D.: Extramammary Paget's disease presenting on the face. Dermatol Surg 2004 Oct; 30(10): P.1361-1363
54. Cohen P.R. Tripe palms and malignancy//.. Clin. Oncol. 1989. -Vol.7. -P.669-678.
55. Cohen P.R., Kurzrock R. Sweet's syndrome and malignancy//.!. Am. Med. -1987. Vol.82. -P. 1220-1226.
56. Culp L, Crowder S, Hatch S: A rare association of Sweet's syndrome with cervical cancer. Gynecol Oncol 2004 Nov; 95(2): P.396-399.
57. Curth H.O. Skin lesions and internal carcinoma// Caner of the skin/Eds. R. Adrade, S.L. Gumport, G.L. Popkin, T.D. Rees. — Philadelphia, W.B.Saunders, 1976. -P.1308-1343.
58. Dahl M. V., Ristow S. Bulloud pemphigoid and ovarian cystadenocarcinoma: immunologic studies//Scehade. Arch. Dermatol. 1978. - Vol.114. - P.903-905.
59. Dalakas M.C., Hohlfeld R: Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003 Sep 20; 362(9388): P.971-982.
60. David M. et al. The usefulness of immunofluorescent tests in pemphigus patients in clinical remission//Br. J. Dermatol. 1989. - Vol.120. - P.391-395.
61. Davies N.I.J., Roen'igk H.H., Hawk W.A. et al. Multicentric reticulohistiocytosis//Arch. Dermatol. — 1968. Vol.97. - P.543-554
62. Davis R.A., Newman DM., Phillips M.J. Acquired hypertrichosis lanuginosa//Canad. Med. Ass. J. — 1978. Vol.118. - P.1090-1096.
63. Dawber R.P.R., Ebling F.J.G., Vojnarowska F.T. Disoders of Hair//Textbook of dermatology/Eds. R.H.Champion, J.L.Burton, F.J.G.Ebling. — Vol.4.-5th.ed. — Oxford: Blackwell Sci.Pub., 1992. — P. 2533-2638.
64. DelGaudo A. Ectopic ACTH sundrome//Int.Surg. — 1988. Vol.73. - P.44-49.
65. Denny-Brown D.J. Neurol. Neurosurg. Psychiat 1948;- Vol.11, P.73.
66. Doye J.A., Schroeter A.L., Rogers R.S. Huperglucagonaemia and nicrolytic migratory erythema in cirrosis-possible pscudoglucagonoma//Arch. 67. Dermatol. 1979. - Vol.115. - P. 1429-1432.
67. Dundurand M., Gueillot В., Guilhou J.J. Porfyriecutanee tardive et neoplasies: A propos de deux observations//Ann. Dermatol. Venereol. — 1986. — Vol.113. — P.679-683.
68. Ellis D.L., Yates R.A. Sign of Laser-Trelat//Clin. Dermatol. — 1993. — Vol.11. —P.141-148.
69. Enneking W.F., Dunham W.K. Resection and reconstruction of a pimary neoplasm involving the innominate bone // J. Bone Joint Surg. 1978. - Vol. 60.-P. 731.
70. Falk H., Herbert J. Т., Edmonds L. et al. Review of four cases of chaildhood hepatic angiosarcoma: elevated enviroumental arsenic exposure in one case //Cancer. 1981. - Vol.47. - P.382-391.
71. Fanti P.A., Merti M., Patrizi A. The sign of Laser-Trelat association with malignant melanoma//Cutis. -1989. Vol.44. - P.39-41.
72. Fargnoli M.C., Frascione P.: Images in clinical medicine. Acanthosis nigricans. N Engl J Med 2005 Dec 29; 353(26): P.2797.
73. Farris G.M., Kirkhamr N., Goodweeo G. et al. Erytrodermic follicular mucinosis//Clin. Exp. Dermatol. 1987. - Vol.12. —P.50-52.
74. Feiner A.S., Mahmood Т., Wallner S.F. Prognostic importance pruritus in Hodgkin's disease// J.Am.Med.Ass. 1978. - Vol.249. - P.2738-2740.
75. Flint G.L., Flam M., Soter N.A. Acquired ichtiosis: a sign of noniymphoproliferative malignant disoders // Arch. Dermatol. 1975. -Vol.111.-P.1446-1447.
76. Frenk E. Depigmintation vitiliginoses chez des patients attents dc melanomes malins//Dermatologics. — 1969.- Vol.139. P.84-91.
77. Ginarte M., Sanchez-Aguilar D., Toribio J.: Sign of Leser-Trelat associated with adenocarcinoma of the rectum. Eur J Dermatol 2001 May-Jun; 11(3): P.251-253.
78. GironetN., De Muret A., Machet L., et ah Paraneoplastic pemphigus revealing dendritic cell sarcoma originating from Castleman's disease of the neck. Ann Dermatol Venereol 2005 Jan; 132(1): P.41-44.
79. Godwin D.J. Carcinoid tumours: an analisis of 2837 cases//Cancer. 1975. -Vol.36. - P.560-569.
80. Goto H., Inaba M., Kobayashi K., et ah Successful treatment of multicentric reticulohistiocytosis with alendronate: evidence for a direct effect of bisphosphonate on histiocytes. Arthritis Rheum 2003 Dec; 48(12): P.3538-3541.
81. Graham R.M. Aspect of itching//ln: New Clinical Applications in Dermatology/Ed. J.L. Verbov. — Lancaster: MTPM Press Ltd, 1987. — P.49-70.
82. Greer J.M., Longley S., Lowrence-Edwards N. et al. Vasculitis associated with malignancy//Medicine. — 1988. Vol.67. - P.220-230.
83. Griffiths W.A.D., Leigh I.M., Marks R. Disoders of Keratinization//Textbook of dermatology/Eds. R.H. Champion, J.L.Burton, F.J.G. Ebling. — Vol.4. — 5-th ed.- Oxford: Blackwell Sci.Pub, 1992. P. 1325-1390.
84. Grimwood R.E., Lecan C. Acrokeratosis paraneoplastica with esophageal squamous cell carcinoma//J. Am. Acad. Dermatol.- 1987. — Vol.17. P.685-686.
85. Grob J.J., Mege J.L., Capo С et al. Role of tumornecrosis factor-a in Sneddon-Wilkinson's ubcorneal pustular dermatosis. A model of neutrophil priming in vivo//Ibid. 1991. - Vol.25. — P.944.
86. Habil T.P. Clinical Dermatology. — 3nd ed. — N.Y., 1995. P. 486.
87. Hagedorn M., Hauf G.F., Thomas C. Paraneoplasien, Tumorsyntropien and Tumorsyndrome der Haut. Wien-New York, Springer Verl., 1978. P.134-137
88. Harper P.S., Harper R.M.J., Howell-Evans A. W. Carcinoma of the oesophagus with tylosis//Quart. J. Med. New Ser. 1970. - Vol.39. - P.317-333.
89. Hashimoto Y., Suga Y., Chikenji Т., et al: Immunohistological characterization of a Japanese case of pityriasis rotunda. Br J Dermatol 2003 Jul; 149(1): P. 196198.
90. Hashizumet Т., Kiryu H., Noda K. et al. Glucagonoma syndrome//). Am. Acad. Dermatol. — 1988. — Vol.19- P.377-383.
91. Hegedus S.I., SchorrW.F. Acquired hypertrichosis lanuginosa and malignancy//Arch. Dermatol. — 1970.-P. 106. P.84-88.
92. Helm T.N., Camisa C. et al. Paraneoplastic pemphigus. A distinct autoimmune vesicobullous disoder associated with neopasia//Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. -1993.- Vol.75. -P.209-213.
93. Helou J. et al Accuracy of indirect immunofluorescence testing in the diagnosis of paraneoplastic pemphigus//J. Am. Acad. Dermatol. 1995. -Vol.32.-P.441-447.
94. Henriksson K.G., Sandstert P. Polymiositis — treatment and prognosis of 107 patients//Acta Neurol. Scand. 1982. - Vol.65. - P.280-300.
95. Hensley G.T., Glynn K.P. Hypertrichosis lanuginosa as a sign of internal malignancy//Cancer. — 1969. — Vol.24. P. 1051-1053.
96. Heymann W.R.: Paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome. J Am Acad Dermatol 2004 Oct; 51(4): P.631-632.
97. Hickman J.G. Pyoderma gangrenosun//Clin. Dermatol. 1983. - Vol.65. -P.280-300.
98. Hodak E, Amitay I, Feinmesser M, et ah Ichthyosiform mycosis fungoides: an atypical variant of cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2004 Mar; 50(3): P.368-374.
99. Hodge L., Mars den R., Black M. et al. Bullous pemphigoid: the frequency of mycosal involvment and concurrent malignancy related to inderect immunofluorescence fmdings//Br. J. Dermatol. — 1982.--Vol.105. P.65-69.
100. Holdiness M.R. On the classification of the sign of Laser-Trelat Editoreal.//J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. Vol.19. — P.754-757.
101. Holdiness M.R. The sign of Laser-Trelat//lnt. J. Dermatol. 1986. - Vol. 25.- P.564-572.
102. Horn T.D., Anhalt G.J. Histologic features of paraneoplastic pemphigus//Arch. Dermatol. — 1992. Vol.128. - P.109I-1095.
103. Huge E., Hage J. Malignant acanthosis nigricans: A paraendocrine syndrome? //Acta Derm. Venereol. (Stockh.) 1977. — Vol.57. - P. 169-172.
104. Hundeiker M., Petres J. Morphogenese und formen-reichtum der arseninduzierten Prakanzerosen//Arch. Clin. Exp. Dermtol. — 1968. — Bd.231.1. P.355-365.
105. Hunstein W., Trumper L.N., Dummer R. el al. Glucagonoma syndrome and bronchial carcinoma // Ann. Intern. Med. — 1988. Vol.109. - P.920-921.
106. Jackson N., Burt D., Crocker J. et al. Skin mast cells in polycythaemia vera; relationship to the pathogenesis and treatment of pruritus//Br. J. Dermatol. — 1987. -Vol.116. -P.21-29.
107. Jemes G.B. Hypertrichosis lanuginosa acquisita: Report of a case and review of the literature//Arch. Dermatol. 1986. - Vol.122. - P.805-808.
108. Kalmanli M., Athanasion A. Neuroblastoma occuring in a child with dermatomyositis//Am. J. Pcdiatr. Hematol. Oncol. 1985. - Vol.7. - P.387-388.
109. Kaplan R.P., CallenJ.P. Pemphigus-associated diseases and induced pemphigus//Clin. Dermatol. — 1983. — Vol.1. P.42-71.
110. Kebria M.M., Belinson J., Kim R., Mekhail T.M.: Malignant acanthosis nigricans, tripe palms and the sign of Leser-Tre'lat, a hint to the diagnosis ofearly stage ovarian cancer: a case report and review of the literature. Gynecol
111. Oncol 2006 May; 101(2): P.353-355.i
112. Kimmett D., Hunter J.A. Sweet's syndrome: a clinicopathologic review of twenty nine cases//J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - VoL23. - P.503-507.
113. King L.E., Dufresne R.G., Lovett G.L. et al. Erythroderma: review of 82 cases//South. Med.— 1986. Vol.79. - P.210-215.
114. Kitamura Y., Sato M., Hatamochi A., Yamazaki S.: Necrolytic migratory erythema without glucagonoma associated with hepatitis B. Eur J Dermatol 2005 Jan-Feb; 15(1): P.49-51.
115. Kjeldsberg C.R., Ward H.P. Leukemia in arsenic poisoning//Ann. Intern. Med. — 1972. — Vol.77. — P.935-937.
116. Kovach B.T., Calamia K.T., Walsh J.S., Ginsburg W. W.: Treatment of multicentric reticulohistiocytosis with etanercept. Arch Dermatol 2004 Aug; 140(8): P.919-921.
117. Kovacs R.K., Korom I., Dobozy A., et al: Necrolytic migratory erythema. J Cutan Pathol 2006 Mar; 33(3): P.242-245.
118. Krahn G., Greulich K.M., Bezold G., et ah Receptor tyrosine kinase and pl6/CDKN2 expression in a case of tripe palms associated with non-small-cell lung cancer. Dermatology 1999; 199(4): P.290-295.
119. Krain L.S., Bierman S.M. Pemphigus vulgaris and internal malignancy//Cancer. — 1974. — Vol.33. — P. 1091-1099.
120. Krakowski A., Brenner S., Cove J. et al. Acquired ichtiosis in Kaposi's sarcoma//Dermatologica. — 1973.- Vol.147. P.348-351.
121. Kuivanen Т., Tanskanen M., Jahkola Т., et ah Matrilysin-1 (MMP-7) and MMP-19 are expressed by Paget's cells in extramammary Paget's disease. J Cutan Pathol 2004 Aug; 31(7): P.483-491.
122. Kumar G., Bernstein J.M., Waibel J.S., Baumann M.A.\ Sweet's syndrome associated with sargramostim (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) treatment. Am J Hematol 2004 Jul; 76(3):P. 283-285.
123. Kvols L.K. Therapy of the malignant carcinoid syndrome//Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. — 1989. Vol.18. - P.557-568.
124. Leonard J.N., Tucker W.F., Fry J.S. et al. Increased incidence of malignancy in dermatitis herpetiformis // Br. J. Med. 1983 - Vol.286. - P. 16-18.
125. Ilhde D.C. Cancer: progress and prospects XLII. Paraneoplastic syndromes//Hosp. Pract. — 1987. — Vol.22. P. 105-117.
126. Lindelof В., Islam N. Eklund G. et al. Pemphigoid and cancer//Arch. Dermatol. 1990. - Vol.126. - P.66-68.
127. Longley S., Caldwell J.R., Pannish R.S. Paraneoplastic vasculitis. Unique syndrome of cutaneous angiitis and arteritis and arthritis associated with myeloproliferative disoders//Am. J. Med. 1986. - Vol.80. - P. 1027- 1030.
128. M.Schnitzler L., Verrret J.L., Schubert B. et al. Pustulose souscomee de Sneddon-Wilkinson avee acantholvseet myelomc IgA (etude evolutive sur 13 ans)//Am. Dermatol. Venereol. 1977. - Vol.107. - P. 170-172.
129. Malleson P. Juvenile dermatomyositis: a review//J.R. Soc. Med. 1982. -Vol.75. - P.33-37.
130. Mallinson C.N., Bloom S.R., Warin A.P. et al. A glucagonoma syndrome/ZLancet. — 1974. — Vol. 11 -P.l-5.
131. Manchul L., Jin A., Pritchasrd K.I. et al. The frequency of malignancy in patients with dermatomyositis polymiositis//Arch. Intern. Med. — 1985. — Vol.145.-P.18-35.
132. Marger R.S., Marger D. Carcinoma of the esophagus and tylosis: a lethal genetic combmation//Cancer. — 1993. Vol.72. - P.17-19.
133. Marzano A.V., Vezzoli P., Mariotti F., et ah Paraneoplastic pemphigus associated with follicular dendritic cell sarcoma and Castleman disease. Br J Dermatol 2005 Jul; 153(1): P.214-215.
134. Masi A.T., Hochberg M.C. Temporal associations of polimiositis-dermatomyositis with malignancy: methodologic and clinical considerations/Mount. Sinai. J. Med. 1988. - Vol.55. - P.471-478.
135. Matejicka С., Morgan G.J., Schlegelmilch J.G.: Multicentric reticulohistiocytosis treated successfully with an anti-tumor necrosis factor agent: comment on the article by Gorman et al. Arthritis Rheum 2003 Mar;48(3): P.864-866.
136. Matsumura\ Y., Matsumura Y, Nishigori C.} et ah PIG7/LITAF gene mutation and overexpression of its gene product in extramammary Paget's disease. Int J Cancer 2004 Aug 20; 111(2): P.218-223.
137. Mayou.S.C., Benn J. J., Sonksen PH. et al. Paraneoplastic rhinophyma and the Laser-Trelat sign//Clin. Exp. Dermatol.- 1989. Vol.14. - P.253-255.
138. Mb. Williams M.L., Feingold K.R., Grubaurer G. et al. Ichtiosis induced by cholesterol-lowering drugs//Arch. Dermatol. 1987. - Vol.123. - P:1535-1537.
139. Mb.Rubisz-Brzezinska J.,- Zebracka Т., Musialowicz D. Wrspolistnienie dwu zespolow paraneoplastycznych — acrokeratosis Bazex oraz zespolu Lasera-Trelata — w przypadku raka plasconablonkowego krtani // Przegi. Dermatol. -1983. Vol.70.-P.205-208.
140. Meyers S.J., Varley G.A. et al. Conjunctival involvement in paraneoplastic pemphigus//Am. J. Ophtalmol. 1992. - Vol.114. - P.621-624.
141. Miki Y, Kawatsu Т., Matsuda K. et al. Cutaneous and pulmonary cancers associated with Bowen's disease//J. Am. Acad. Dermatol. — 1982. — Vol.6. — P.26-31.
142. Montgomery H., Waisman M. Epithelioma attrebutable to arsenic//J. Invest. Dermatol. — 1941. — Vol.4. — P:365-383.
143. Mutasim D.F., Pelc N.J. et al. Paraneoplastic pemphigus//Dermatol. Clin. — 1993. — Vol. 11. — P.473 -481.
144. Nicolis G.D., Helwig I.B. Exfoliative dermatitis: a clinico-pathologic study оП35 cases//Arch. Dermatol. 1973. - Vol.108. - P.788-797.
145. Okulicz J.F., Schwartz R.A.: Hereditary and acquired ichthyosis vulgaris. Int J Dermatol 2003 Feb; 42(2): P.95-98.
146. Olan F., Portela M., Navarro C., et al: Circulating vascular endothelial growth- factor concentrations in a case of pulmonary hypertrophicosteoarthropathy. Correlation with disease activity. J Rheumatol 2004 Mar; 31(3): P.614-618.
147. Olsen T.G., Milroy S.K., Jones-Olsen S. Erytema gyratum repens with associated squamous cell carcinoma of the lung//Cutis. — 1984. — Vol.34. — P.351-355.
148. Patel A., Teixeira F., Redington A.E.: Palmoplantar keratoderma ("tripe palms") associated with primary pulmonary adenocarcinoma. Thorax 2005 Nov; 60(11): P.976.
149. Pecora A.L., Landsman L., Imgrund S.P. et al. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex's syndrome) // Arch. Dermatol. 1983. - Vol.119. -P.820-826.
150. Pembroke A.C., Grice K., Levantine A. V. et al. Eruptive angiomata in malignant diseases//Clin. Exp. Dermatol.- 1978. Vol.3. - P.147-155.
151. Perez-Losada E., Pujol R.M., Domingo P., et al: Hypertrichosis lanuginosa acquisita preceding extraskeletal Ewing's sarcoma. Clin Exp Dermatol 2001 Mar; 26(2): 182-183.
152. Perry H.O. Less common skin markers of visceral neoplasms. Int. J. Derm., 1976, Vol.15, P.19-25.
153. Person J.R., Rogers R.S. Bullous and cicatricial pemphigoid: clinical, histopathologic and immuno-pathologic correlation//Mayo Clin. Proc. — 1977. — Vol.52. -P.54-66.
154. Raimer S.S., Hollabaugh E. Histiocytic syndromcs//Skin signs of internal diseases//Clin. Dermatol. — 1989. — Vol.7. P.491-503.
155. Reimers C.D., Finkenstaedt M: Muscle imaging in inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 1997 Nov; 9(6): P.475-485.
156. Richard A., Giroux J.M. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex syndrome)//J. Am. Acad. Dermatol. — 1987. Vol.16. - P.178-183.
157. Richardson J.B., Callen J.P. Dermatomyositis and malignancy//Med. Clin. North. Am. — 1989. — Vol.73. P.1211-1220.
158. Risk J.M., Field E.A., Field J.K. et al. Tilosis oesophageal cancer mapped//Nature Genet. — 1994. Vol.8. - P.319-321.
159. Rubegni P., Poggiali S., Cuccia A., et ah Acral malignant melanoma and striated palmoplantar keratoderma (Brunauer-Fohs-Siemens syndrome): a fortuitous association?. Dermatol Surg 2004 Dec; 30(12 Pt 2): P. 1539-1542.
160. Saba T.G.,j Montpetit A., Verner A., et ah An atypical form of erythrokeratodermia variabilis maps to chromosome 7q22. Hum Genet 2005 Feb; 116(3): P.'l67-171.
161. Santi C. G.,' Flores R.S., Medina M.M., et ah Paraneoplastic pemphigus associated with pelvic inflammatory fibrosarcoma: a case report. J Dermatol 2005 Dec; 32(12): P.1014-1020.
162. Schanz S., Schaefer J., Fierlbeck G.: Glucagonoma presenting with necrolytic migratory erythema: the Glucagonoma syndrome. Gastroenterology 2005 Dec; 129(6): P.1816, 2131.
163. Schnirer /./., Yao J.C., Ajani J.A.: Carcinoid comprehensive review. Acta Oncol 2003; 42(7): P.672-692.
164. Schroeter A.L. Pemphigoid and malignancy//Clin. Dermatol. 1987. - Vol.5. P.60-63.
165. Schweitzer W.J., Goldin H.M., Bronson D.M. et al. Acanthosis nigricans.associated with mycosis fimgoides//J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. — Vol. 19-P.951-953.
166. Shanbrom E., Miller S., llaar H. Herpes zoster in haematologic neoplasias: some unusual manifestation //Ann. Intern. Med. 1960. - Vol.53. - P.523- 533.
167. Shehade S.A., Joyce H.J., Kumararantne D.S. et al. Transitional cell carcinoma of the bladder associated with generalised bullouse eruption//Clin. Exp. Dermatol. 1988. - Vol.13. - P.28-30.
168. Sigurgeirsson В., LindelofB., Edhag O. et al. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis: a population-based study//N. Engl. J. Med. -1992. Vol.326. - P.363-367.
169. Sneddon I.B. Cutaneous manifestations of visceral malignancy. — Postgrad. Med. J., 1970, Vol.46. P. 678-685.
170. Snow J. С., Muller S.A. Malignancy associated histyocytosis: a clinical, histological and immunophenotypyc study//Ibid. 1995. - Vol.133. —P.71-76.
171. Southwick G.J., Schwartz RA. Arsenically associated cutaneous squamous cell carcinoma with hypercalciemia//J. Surg. Oncol. — 1979. — Vol.12. — P.115-118.
172. Spelman L.J., Strutton G.M., Robertson I.M., Weedon D: Acquired ichthyosis in bone marrow transplant recipients. J Am Acad Dermatol 1996 Jul; 35(1): P.17-20.
173. Stone S.P.,, Schroder A.L. Bullous pemphigoid and associated malignant neoplasms//Arch. Dermatol. — 1975. Vol.111. - P.991-994.
174. Stone S.P., Buescher L.S.: Life-threatening paraneoplastic cutaneous syndromes. Clin Dermatol 2005 May-Jun; 23(3): P.301-306.
175. Strobel E.S., Bouveret C., Kohl P.K.: Acrokeratosis paraneoplastica of Bazex as an indicator for underlying squamous cell carcinoma of the lung. J Cancer Res Clin Oncol 2006 Jun; 132(6): P.376-378.
176. Sweet R.D. Acute febrile neutrofilic dermatosis//Br.J. Dermatol. 1979. -Vol.100. - P.93-99.
177. Tankel M., Tannenbaum S. et al. Paraneoplastic pemphigus presenting as an anusuai bullous eruption//J.Am. Acad. Dermatol. 1993. — Vol.29. - P.825-828.
178. Technau K, Renkl A, Norgauer J, Ziemer M: Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol 2005
179. Mar-Apr; 15(2): P.110-112.i
180. Thestrup-Pedersen K, Halqier-Sorensen L., Sogaard Hetal. The red men syndrome//lbid. 1988. - Vol.18. - P.1307-1312.
181. Ti.Sneddon I.В., Wilkinson D.S. Subcorneal pustular dermatosis//Br.J. Dermatol. — 1956. — Vol.68. — P.395.
182. Tidman M.J., Higgins E.M., Elder G.H. et al. Variegate porphyria associated with hepatocellular carcinoma//Br. J. Dermatol. 1989. - Vol.123 - P.503-505.
183. Tilakaratne W, Dissanayake M: Paraneoplastic pemphigus: a case report and review of literature. Oral Dis 2005 Sep; 11(5): P.326-329.
184. Trojan A., Jacky E., Follath F., Dummer R.: Necrolytic migratory erythema (glucagenoma)-like skin lesions induced by EGF-receptor inhibition. Swiss Med Wkly 2003 Jan 11; 133(1-2): P.22-23.
185. Trotta F., Castellino G., Lo Monaco A.: Multicentric reticulohistiocytosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004 Oct; 18(5): P.759-772.
186. Urbanska-Rys H., Robak E., Kordek R., et ah Multiple myeloma in a patient with systemic lupus erythematosus, myasthenia gravis and non-familial diffuse palmoplantar keratoderma. Leuk Lymphoma 2004 Sep; 45(9): P. 1913-1918.
187. Van Dijk E. lehthyosiform atrophy of the skin associated with internal malignant diseases//Dermatologica. — 1963. Vol.127. - P.413-428.
188. Van Gompel J.J., Kunnimalaiyaan M., Holen K., Chen H.: ZM336372, a Raf-1 activator, suppresses growth and neuroendocrine hormone levels in carcinoid tumor cells. Mol Cancer Ther 2005 Jun; 4(6): P.910-1917.
189. Vente C., Ernst K., Hundeiker M. Arsenspatshaden ander Haut. Ein aussterbends dermatologisches Krankheitsbild//Dermatol. Monatsschr. — 1993.1. Bd.179.-P.375-381.
190. Vesterager L., Worm A.M., Thomsen K. Dermatomyositis and malignancy//Clin. Dermatol. — 1980. Vol.5. - P.31-35.
191. Votion V., Mineur P., Migraux M. et al. Hyperkeratose palmo-plantaire associee a un adenocarcinoma gastrique//Dermatologica. — 1982. — Vol.165.1. P.660-663.
192. W.Parker S.C., Hudson P.M., Black M.M. Epidermolysis bullosa aquisita (dermolytic pemphigoid)//Br. J. Dermatol. 1989. - Vof.121. - P.100-101.
193. Wade M.S., Black M.Mr. Paraneoplastic pemphigus: a brief update. Australas J Dermatol 2005 Feb; 46(1): P.l-10.
194. Walling H.W., Messingham M, Myers L.M., et ah Improvement of acanthosis nigricans on isotretinoin and metformin. J Drugs Dermatol 2003 Dec; 2(6): P.677-681.
195. Wang J., Bu D.F., Li Т., et ah Autoantibody production from a thymoma and a follicular dendritic cell sarcoma associated with paraneoplastic pemphigus. Br J Dermatol 2005 Sep; 153(3): P.558-564.
196. Weismann K., Graham R.M. System diseases and the skin //Textbook of dermatology/ Eds.: R.H. Champion, J.L. Burton, FJ.G. Ebling. — Vol.4.-5th ed. — Oxford. Blackwell Sci.Pub, 1992. P.2407-2453.
197. Wi.Ohama K., Kitoh M., Arad T. Ultrastructural studies of necrolytic migratory erythema//lbid. — 1981. — Vol.118. P.679-682
198. Winkinson D.S. Necrolytic migratory erythema with pancreatic carcinoma//Proc. Soc. Med. — 1971. — Vol.64. P.I 197-1199.
199. Witkowski J. A., Parish L.C. Bazex's syndrome: paraneoplastic acrokeratosis//JAMA. — 1982. — Vol.248. P.2883-2884.
200. WS.Neittaanmaki H. Cold urticaria, clinical findings in 220 patients//Am. Acad. Dermatol. — 1985. — Vol.13. P.636-644.
201. WX.Poole S., Fenske N.A. Cutaneous markers of internal malignancy. 11. Paraneoplastic dermatoses and enviroumental carcinogens//. Am. Acad. Dermatol. 1993. - Vol.28. - P. 147-164.
202. Yang C.C., Lee J.Y., Wong T.W.: Depigmented extramammary Paget1 s disease. Br J Dermatol 2004 Nov; 151(5): P.l049-1053.
203. Yee K.C., Bowker C.M., Tern C.Y. et al. Cardiac and systemic complications in multicentric reticulohistiocytosis//Clin. Exp. Dermatol. — 1993. — Vol.18. -P.558-568.
204. Zhang В., Zheng R., Wang J., et ah Epitopes in the linker subdomain region of envoplakin recognized by autoantibodies in paraneoplastic pemphigus patients. J Invest Dermatol 2006 Apr; 126(4): P.832-840.
205. Zultek M., Blanc D., Merle C. et al. Erytheme annulaire centrifuge et leucemie aigue myeloblastique//Ann. Dermatol. Venereol.-1989. -Vol.116. -P.477-480.