Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Паранеопластические изменения кожи: распространенность, клиническое значение, дифференциальная диагностика

На правах рукописи

РАИЦЕВА Стелла Сергеевна

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОЖИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2003

Работа выполнена в Уральском научно-исследовательском институте дерматовенерологии и иммунопатологии Минздрава Российской Федераци

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Н.П. Малншевская Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор С.А. Берзин Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.К. Глазкова

кандидат медицинских наук Г.А. Гинзбург

Ведущая организация:

Челябинская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится декабря 2003 года часов

на заседании Диссертационного совета Уральской государственной медицинской академии (620219, Екатеринбург, ул. Репина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии по адресу Екатеринбург, ул. Ключевская, 17

Автореферат разослан илл^/ыА^ 2003 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Г.М. Насыбуллина

доктор медицинских наук,

профессор

Актуальность проблемы 1—

Изучение распространенности и клинического значения паранеопла-стических поражений кожи у больных со злокачественными новообразованиями, особенно на ранних стадиях их развития, когда есть возможность оказать больному эффективную помощь, является чрезвычайно актуальным. Это связано с отмечающимся во всем мире неуклонным ростом онкологической заболеваемости [Филиппов П.П., 2000; Weiderpass Е., Persson I.R., 2001].

Анализ материалов ежегодных Государственных докладов "О состоянии здоровья населения Российской Федерации" показывает, что заболеваемость злокачественными новообразованиями за последние 10 лет в среднем увеличилась на 17,6%. При этом удельный вес онкологических больных трудоспособного возраста (15 - 59 лет) от общего числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом онкологического заболевания превысил 60,0%. Наряду с увеличением заболеваемости отмечается рост интенсивных показателей смертности от злокачественных новообразований, что свидетельствует о возрастании доли больных, выявленных на поздних и запущенных стадиях опухолевого процесса. Так, в 2000-2001гг. в России на поздних стадиях было диагностировано 59,1% - 60,2% всех злокачественных новообразований. Свидетельством неблагополучия в организации раннего выявления висцеральных опухолей, является и низкий удельный вес больных, выявленных на всех видах профилактических осмотров. В целом в Российской Федерации в 2000-2001гг. из числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования на профилактических осмотрах было выявлено лишь 3,1 — 9,6% опухолей, при этом в каждом четвертом случае (24,0%), опухоли диагностировались на поздних стадиях, что во многом объясняется отсутствием среди врачей различных специальностей онкологической настороженности [Кальченко Е.И., 2002].

Учитывая, что кожа пациента является объектом визуального обследования для клиницистов разных специальностей, возрастает ценность прекли-нической диагностики висцеральных бластом, основанной на знании паране-опластических дерматозов - неонкологических заболеваний кожи, имеющих неспецифический характер, возникающих в результате опосредованного влияния злокачественного новообразования на организм и часто предшествующих клиническим проявлениям опухолевого процесса той или иной локализации [Трапезников Н.Н., Шадыев Х.К., 1986].

Анализ публикаций по данной проблеме свидетельствует о том, что у 15,0-63,0% больных злокачественными опухолями обнаруживаются те или иные паранеопластические синдромы, из которых около 70,0% приходится на кожные поражения [Мизонова Т.П., 1974; Самгин М.А. и соавт., 1989; Бахлаев И.Е., 2001; Cohen P.R., 1993; Bayer-Garner I.B., 2003].

К настоящему времени данные о распространенности паранеопласти-ческих изменений кожи не имеют выражения в виде стандартизованного показателя из-за отсутствия системы статистического учета этих заболеваний. В большинстве современных публикаций о развитии паранеопластических

дерматозов среди онкологических больных описываются наблюдения за отдельными пациентами или их небольшими группами, что не позволяет оценить распространенность кожных паранеоплазий и их диагностическую значимость. Кроме того, в существующих работах не отражены вопросы клинической структуры паранеопластических дерматозов в зависимости от стадии опухолевого процесса [Кухтевич A.B. и соавт., 1999; Блошинская A.A. и со-авт., 2001; Ламоткин И.А., Фролова Л.И., 2001; Махнева Н.В. и соавт., 2002; Török L. et al., 2000; Black M.M., 2003]. По-прежнему остаются неуточнен-ными вопросы патогенеза формирования паранеопластических кожных проявлений, обусловленных развитием злокачественного опухолевого процесса [Дворецкий Л.И., 1999; Бутов Ю.С. и соавт., 2001; Hall Т.С., 1997; Nguyen V.T. et al., 2001].

Вышеизложенное, свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения истинной частоты встречаемости паранеопластических дерматозов, их клинической структуры и диагностической ценности для выявления экст-ракутанных опухолей на ранних стадиях. Это позволит выделить группы пациентов с кожной патологией, имеющих повышенный онкологический риск, оптимизировать диагностическую тактику и, тем самым, снизить удельный вес больных, выявляемых на поздних стадиях опухолевого процесса.

Цель исследования

Разработка дополнительных критериев для дифференциальной диагностики паранеопластических изменений кожи у онкологических больных с экстракутанными опухолями различных локализаций.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность и клиническую структуру паранеопластических дерматозов у онкологических больных при наиболее часто встречающихся локализациях рака в зависимости от стадии злокачественного процесса.

2. Установить хронологические и топографические взаимосвязи паранеопластических изменений кожи и развития опухоли.

3. Оценить значение фоновых, в том числе психогенных факторов, в возникновении паранеопластических дерматозов на основании анализа данных анамнеза, общеклинических исследований и психодиагностического тестирования.

4. Разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики паранеопластических дерматозов и определить рейтинговый перечень кожных паранеоплазий, имеющих наибольшую диагностическую значимость для выявления экстракутанных опухолей на ранних стадиях.

Научная новизна исследования

Получены современные данные о распространенности паранеопластических дерматозов у онкологических больных. Установлено, что у 35,6% он-

кологических больных неспецифические кожные проявления имеют паране-опластическую природу. Наиболее часто выявляются факультативные (54,6%) и вероятные (31,8%) паранеопластические дерматозы. Облигатные паранеоплазии регистрируются значительно реже (13,6%) и в большинстве случаев (85,7%) сопутствуют поздним и запущенным формам злокачественных новообразований внутренних органов.

Установлено, что клинически значимыми дерматологическими маркерами злокачественных опухолей на ранних стадиях их развития являются паранеопластические кератозы (45,8%), дисхромии (26,4%) и пруригинозные дерматозы (19,4%). На поздних стадиях висцеральных злокачественных новообразований чаще регистрируются паранеопластические эритемы (12,3%) и везикуло-буллезные дерматозы (6,1%).

Установлены хронологические взаимосвязи между появлением паране-опластических дерматозов и диагностикой висцеральных опухолей: максимальная степень онкологического риска (80,2%) существует в первые 3 года после первичной манифестации неспецифических изменений кожи, классифицируемых как паранеопластические.

Определены топографические взаимосвязи паранеопластических дерматозов с опухолями определенных локализаций. Установлено, что наиболее часто паранеопластические изменения кожи регистрируются у женщин со злокачественными новообразованиями молочной железы (44,8%), органов репродуктивной системы (37,8%) и щитовидной железы (27,3%); у мужчин -с бластомами бронхо-легочной системы (34,5%) и желудочно-кишечного тракта (26,1%).

Установлено, что на формирование паранеопластических дерматозов могут влиять эмоциональная лабильность нервной системы у онкологических больных с высоким уровнем нейротизма (80,2%) и надсегментарные вегетативные нарушения в виде депрессий различной степени выраженности (91,1%), что позволяет расширить представление о патогенезе этих дерматозов и рекомендовать использование системы индивидуального психологического подхода в реабилитации больных.

С учетом клинического многообразия факультативных и вероятных паранеоплазий и связанной с этим сложностью их дифференциальной диагностики на этапах субклинического течения злокачественных новообразований, проанализированы генетические, эндогенные и параклинические признаки, которые в совокупности с особенностями клинического течения дерматоза могут служить дополнительным диагностическим ориентиром в отношении онкологической настороженности.

Практическая значимость исследования

Разработан рейтинговый перечень паранеопластических дерматозов, имеющих наибольшую значимость для выявления экстракутанных злокачественных новообразований на ранних стадиях их развития.

На основании комплексной оценки особенностей клинического тече-

ния дерматозов, индивидуальных анамнестических факторов онкологического риска, общеклинических особенностей и параклинических данных установлены дополнительные дифференциально-диагностические признаки па-ранеопластических дерматозов, позволяющие определить тактический алгоритм, использование которого оптимизирует целенаправленное онкологическое обследование пациентов и увеличивает шансы выявления злокачественных новообразований внутренних органов на ранних стадиях, что в целом может улучшить прогноз для жизни больного.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации, вытекающие из полученных научных результатов, внедрены в практику МУ "Нижневартовский городской кожно-венерологический диспансер", используются в учебном процессе на курсах повышения квалификации дерматовенерологов и при обучении клинических ординаторов Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологии и иммунопатологии, кафедры дерматовенерологии Тюменской государственной медицинской академии.

По результатам исследования для внедрения на общероссийском уровне в соответствии с техническим заданием договора УрНИИДВиИ с Министерством здравоохранения Российской Федерации № 007/002/003 в соавторстве разработано пособие для врачей "Паранеопластические дерматозы (распространенность, клиническое значение, дифференциальная диагностика)".

Апробация материалов исследования

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Совместном заседании научно-практического общества дерматовенерологов и онкологов Свердловской области (28 февраля 2000г., Екатеринбург); VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (19-22 июня 2001г., Москва); Городской научно-практической конференции "Актуальные вопросы дерматовенерологии" (29-30 ноября 2001г., Нижневартовск); Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем и хронических дерматозов" (30-31 мая 2002г., Екатеринбург); Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы дерматоонкологии" (26-27 ноября 2002г., ММА им. И.М. Сеченова, Москва); Первом Российском конгрессе дерматовенерологов (23-26 сентября 2003г., Санкт-Петербург).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 7 в центральной печати, в том числе 3 журнальные статьи.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота ассоциации паранеопластических дерматозов с висцеральными опухолями и клиническая структура патологических изменений кожи коррелирует с локализацией и стадией опухолевого процесса.

2. Положительная динамика патологических изменений кожи в виде

их разрешения и стабилизации после проведения специфической противоопухолевой терапии является абсолютно значимым критерием паранеопла-стических дерматозов лишь на ранних стадиях опухолевого процесса.

3. Максимальная степень онкологического риска существует в первые 3 года после первичной манифестации кожных изменений (80,2%) и сохраняется статистически значимой до 6 лет (9,1%), что определяет сроки длительности диспансерного наблюдения пациентов с подозрением на паранеопла-стический дерматоз.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 183 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, отражающей материалы и методы исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов. Содержание работы иллюстрировано 19 рисунками, из которых 9 фотографий клинических наблюдений, количественные данные представлены в 12 таблицах. Указатель литературы включает 189 работ, из них 86 отечественных и 103 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для изучения частоты встречаемости паранеопластических дерматозов методом безвыборочного клинического осмотра обследованы 340 больных (118 мужчин и 222 женщины) в возрасте 50,2+0,63 лет, страдавших различными топическими формами и стадиями висцеральных бластом. Основными базами для клинических исследований являлись городской кожно-венерологический и онкологический диспансеры г.Нижневартовска. Часть исследований проводилась в Уральском научно-исследовательском институте дерматовенерологии и иммунопатологии и Свердловском областном научно-практическом центре "Онкология". Материалами для эпидемиологической разработки служили официальные формы медицинской статистической отчетности указанных онкологических учреждений: истории болезни, амбулаторные карты, "Извещения о больном с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования" (Ф-№ 090/У). Все больные были обследованы до начала специфической противоопухолевой терапии.

В качестве группы сравнения в ходе проведения профилактических и целевых медосмотров на базах кожно-венерологического и онкологического диспансеров методом "случай-контроль" обследовано 100 пациентов без он-копатологии, репрезентативных по полу и возрасту.

С целью стандартизации данных анамнеза, результатов осмотра и динамического наблюдения онкологических больных с неспецифическими изменениями кожного покрова была разработана оригинальная "Карта первичного обследования и динамического наблюдения". Анализировались следующие показатели: субъективные жалобы; временной интервал между по-

явлением кожных симптомов и диагностикой онкологического заболевания (не установлен, от 1 до 3 лет, от 3 до 6 лет, свыше 6 лет); первоначальный дерматологический диагноз; предшествующее лечение у дерматолога, эффект от проводимой терапии; наследственная предрасположенность к онкологическим и кожным заболеваниям; уточнялся личный дерматологический, онкологический и наркологический анамнез, характер сопутствующей хронической соматической патологии. Анализировался профессиональный маршрут больных.

На первом этапе исследования в изучаемую клиническую группу были включены 233 (68,5%) онкологических пациента, у которых наблюдались патологические изменения со стороны кожного покрова.

На втором этапе исследования, в соответствии с критериями диагностики паранеопластических дерматозов, предложенными М. Hagedorn и соавторами (1978), из группы клинического наблюдения были исключены 77 (22,6%) онкологических больных, у которых отмечались ранее существовавшие хронические дерматозы, симптомы прорастания и метастазирования в кожу висцеральных опухолей, специфические изменения при гемобластозах, а также изменения кожи, возникшие как осложнения после проведения специфической противоопухолевой терапии (токсико-аллергические реакции, лучевой дерматит, тотальная постхимиотерапевтическая алопеция, лимфо-стаз верхних конечностей после радикальной мастэктомии).

Дальнейший клинический мониторинг проводился у 156 (45,9%) онкологических больных с патологическими изменениями кожи, классифицируемыми как паранеопластические. Все выявленные больные с дерматозами, предположительно определяемыми как "паранеопластические", согласие клинико-морфологической классификации BJC. Андреева (1978), были разделены на 6 групп: 1) пруригинозные дерматозы; 2) эритемы и эритродер-мии; 3) дисхромии; 4) кератозы; 5) склероатрофические и сосудистые изменения кожи; 6) везикуло-буллезные дерматозы.

В зависимости от частоты ассоциации паранеопластических дерматозов и опухолей были выделены облигатные паранеоплазии кожи, являющиеся маркерами рака внутренних органов в 50,0-100,0% случаев; факультативные - сопутствующие развитию опухолевого процесса чаще, чем в популля-ции (в 5,0-49,0% случаев); вероятные - указывающие на возможность ракг внутренних органов лишь при определенных особенностях течения.

Каждого больного с подозрением на кожную паранеоплазик> наблюдали с момента поступления в стационар, через 1-3-6 месяцев после проведение специфической противоопухолевой терапии.

Динамика патологических изменений кожи в процессе противоопухо левой терапии и дальнейшего диспансерного наблюдения больных оценива лась по 4-м критериям: полное разрешение кожных проявлений; стабилиза ция кожного процесса при необратимых изменениях; отсутствие эффекта рецидив или усиление первичных симптомов дерматоза при рецидивах и ме тастазировании опухоли.

Все больные были разделены на 5 возрастных групп: до 40 лет, 41-50, 51-60, 61-70, старше 70 лет.

Поскольку у большинства онкологических больных наблюдается синдром общей интоксикции, представляющий собой токсико-дистрофическое состояние организма на фоне развития опухолевого процесса, у всех обследованных пациентов оценивали особенности общего состояния и параклинических данных. Учитывали выраженность общих жалоб недифференцированного характера, из которых наиболее типичными являются общая слабость, снижение аппетита, гипергидроз и спонтанный субфебрилитет. Проводили общеклиническое обследование, прицельно оценивая показатели лейкоформулы, СОЭ, фибриногена как наиболее часто реагирующие на процессы онкогенеза.

Для выявления частоты папилломавирусного поражения урогениталь-ной области у 15 онкологических больных с паранеопластическим диссеми-нированным папилломатозом кожи и эруптивным себорейным кератозом проводили исследование материала из мочеполового тракта. Полученные данные интерпретировали в лаборатории ПЦР-диагностики УрНИИДВиИ, используя мультипраймерную систему АмшшСенс, разработанную в ЦНИИЭ (г. Москва).

С целью проведения дифференциальной диагностики дерматологических изменений у онкологических больных, с информированного добровольного согласия у 22 пациентов проводилась биопсия патологических очагов с последующим гистологическим исследованием препаратов в патоморфоло-гической лаборатории Тюменской городской прозектуры.

В связи с отсутствием в группе клинического наблюдения пациентов с герпетиформным дерматитом Дюринга, пузырчаткой, буллезным пемфигои-дом, которые, по данным литературы, могут протекать как паранеопластиче-ские дерматозы, было проведено катамнестическое обследование 44 пациентов с вышеобозначенной кожной патологией, получавших лечение в клинике УрНИИДВиИ с 1985-2001гг. Заполнялись стандартизованные анкеты, содержащие вопросы о дальнейшем течении дерматоза, общем состоянии здоровья, личном онкоанамнезе, случаях обращения к дерматологам и онкологам, состоянии кожи после лечения, назначенного этими специалистами.

С целью определения участия высшей нервной деятельности в процессах формирования кожных паранеоплазий, используя тест-опросник Г.Айзенка Epi, адаптированный А.Г. Шмелевым, содержащий 57 признаков и методику дифференциальной диагностики депрессивных состояний В.А. Жмурова - 44 признака [Д.Я. Райгородский, 1998], проведено психодиагностическое тестирование 278 из 340 онкологических больных, принявших участие в исследовании, из них у 101 больного были выявлены пара-неопластические дерматозы; у 88 - хронические классические дерматозы, симптомы прорастания и метастазирования в кожу висцеральных опухолей, специфические изменения кожи при гемобластозах, изменения кожи, возникшие как осложнения после проведения специфической противоопухоле-

вой терапии; у 89 — патологических изменений со стороны кожного покрова не наблюдалось. Полученные результаты сравнивали в группах онкологических больных с паранеопластическими дерматозами (101 человек) и без кожных проявлений (89 человек), сопоставляя их с результатами по группе сравнения (100 человек без онкопатологии).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью ЭВМ (пакет сертифицированных прикладных программ фирмы SPSS Inc., версия 10.07), сопоставляя результаты в ipynnax онкологических больных с паранеопластическими дерматозами (121), онкобольных без кожных проявлений (107) и группой сравнения (100).

Изучаемые показатели представлены в виде М+ ш, где М — средняя арифметическая, ш - стандартная ошибка средней арифметической. Для сравнения величин, при параметрическом распределении пользовались критерием Стьюдента (t), при непараметрическом - критерием Манна-Уитни (Т). Для сравнения нескольких групп изпользовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони или непараметрический аналог критерия Даннета. Для исследования связей и зависимостей между переменными расчитывали коэффициенты корреляции Пирсона (г) и Спирмена (rs). За достоверность различий изучаемых параметров принимали значения р<0,05. Различия при р>0,05, но р<0,1, трактовались как наличие тенденции.

Полученные результаты и их обсуждение

Сравнительный анализ частоты встречаемости изменений кожи, предположительно классифицируемых как "паранеопластические", показал, чтс удельный вес неспецифических дерматозов, у онкологических больных в 2,2 раза превышает показатели по группе сравнения (45,9% и 21,0%, р<0,05) При этом изменения кожи, сопровождающиеся пруригинозной симптоматикой, наблюдались у онкологических больных в 4 раза чаще, чем у пациенто! группы сравнения (7,9% и 2,0% соответственно, р<0,05). Достоверно чаще (i 3,6 раза) у онкологических больных регистрировались дисхромии кож* (14,4% и 4,0% соответственно, р<0,01), преимущественно гиперхроми* (14,1%, р<0,001) и кератозы, которые в 2,1 раза превышали показатели пс группе сравнения (18,8% и 9,0% соответственно, р<0,05). Выявлена тенденция (р<0,1) к более частому развитию у онкологических больных эритема-тозных (2,7%) и везикуло-буллезных дерматозов (1,5%), в то время как у пациентов группы сравнения указанная патология не регистрировалась. Частота встречаемости склероатрофических и сосудистых изменений кожи у онко логических больных не отличалась от пациентов без онкопатологии (0,6% i 1,0%, р>0,05).

Для уточнения истинной паранеопластической природы выявленные дерматозов, придерживаясь общепринятых критериев определения кожны) паранеоплазий, была изучена динамика патологических изменений кожи по еле проведения противоопухолевой терапии на ранних (I-II) и поздних (III IV) стадиях онкологического процесса (рис. 1).

% 60

50

40

30

20

10

0

1-П стадии

111-1V стадии

Полное разрешение МП Стабилизация

Г-0 Отсутствие эффекта

00 Ухудшение

Рис. 1. Динамика патологических изменений кожи после проведения тротивоопухолевой терапии в зависимости от стадии онкологического про-десса (%)

В результате проведенного анализа установлена статистически значимая обратная корреляция (г=-0,589; р<0,001) между стадией онкологического ¡аболевания и динамикой течения дерматозов. У онкологических больных с эанними стадиями (1-П) онкологического процесса в 90,0% случаев отмечаюсь разрешение и стабилизация патологических кожных проявлений после троведения специфической противоопухолевой терапии. Удельный вес паци-:нтов с уменьшением, стабилизацией или полным разрешением дерматозов а поздних стадиях (1И-1У) злокачественных новообразований был достовер-10 ниже (46,1%, р<0,001) .

Таким образом, корреляционный анализ между стадией онкологиче-жого процесса и течением дерматозов в ответ на противоопухолевую тера-1ию подтвердил паранеопластическую природу кожных изменений у 35,6% обследованных онкологических больных и позволил констатировать, что сритерий положительной динамики кожных симптомов паранеопластическо-~о генеза после проведения специфической терапии злокачественных новообразований является абсолютно значимым только на ранних стадиях разви-гия опухоли. Отсутствие эффекта или ухудшение кожного процесса на позд-шх стадиях онкологического заболевания могло свидетельствовать не о слу-гайном сочетании патологии кожи со злокачественным новообразованием, а ) дальнейшем прогрессировании опухолевого процесса, так как в 88,3% на-лих наблюдений противоопухолевая терапия при распространенных и запушенных бластомах имела паллиативный и/или непродолжительный эффект.

Анализ клинической структуры паранеопластических дерматозов (рис.2) показал, что наиболее часто у онкологических больных регистрируются патологические изменения кожи, связанные с нарушением кератиниза-ции (41,3%).

41,3% 1,7% 4,1%

24,0%

Пруригинозные дерматозы ¡ШШ Кератозы

Эритемы и эритродермии ШШ Склероатрофические и

сосудистые изменения кожи

(5Щ Дисхромии 1=0 Везикуло-буллезные дерматоз]

Рис. 2. Клиническая структура паранеопластических дерматозов у онкологических больных (%)

В данную группу были включены пациенты со спонтанным меланодермиче-ским гиперкератозом кожи коленей и локтей (15,7% случаев), эруптивным себорейным кератозом (11,6%), гиперкератозом ладоней и подошв (6,6%). диссеминированным папилломатозом кожи (5,8%), акрокератозом Базексг (1,7%).

В клинической структуре паранеопластических дерматозов второе место занимали паранеопластические дисхромии (24,0%), из которых 23,2% составляли гиперхромические изменения кожи. В группу вошли пациенты с множественным атипичными меланоцитарными невусами и лентиго (16,5%) ягодичным пигментно-сквамозным симптом (5,8%), диффузным меланозоь-(0,8%) и витилиго (0,8%).

Изменения кожи, сопровождающиеся пруригинозной симптоматико? (паранеопластический кожный зуд, как самостоятельный моносимптом ■ 19,0%, крапивница - 0,8%, лишай Видаля - 0,8% и недифференцированные инфильтративно-бляшечные элементы, сопровождающиеся интенсивным зудом не только в очагах поражения - 0,8%), выявлены у 21,5% онкологическю больных.

Патологические изменения кожи в виде эритем и эритродермий в об

щей структуре паранеопластических дерматозов составили 7,4% и отличались значительным клиническим многообразием. Группу составили больные с паранеопластической эритродермией (0,8%), эритемой Гаммеля (1,7%), эритемой типа flushing (2,5%), узловатой эритемой (0,8%), кольцевидной центробежной эритемой Дарье и близкой к ней - серпигинозной эритемой Белизарио (1,7%).

Больные с рецидивирующими формами генерализованного гангреноз-но-буллезного герпеса, учитывая характер первичных морфологических элементов, были отнесены к группе везикуло-буллезных дерматозов, частота которых составила 4,1%.

Реже остальных наблюдались паранеопластические склероатрофиче-ские и сосудистые изменения кожи (1,7%), представленные мигрирующим тромбофлебитом Труссо (0,8%) и склероатрофическим лихеном (0,8%).

Сравнительный анализ частоты возникновения кожных паранеоплазий в зависимости от пола и возраста показал, что среди всех обследованных онкологических больных в возрасте 51,55+0,81 лет паранеопластические дерматозы одинаково часто регистрировались у мужчин и женщин (32,2% и 37,4% соответственно) с тенденцией к более частому развитию у мужчин в возрастной группе от 51 до 60 лет (47,4% и 31,3%, р<0,1).

Анализ частоты встречаемости паранеопластических дерматозов в зависимости от локализации опухолевого процесса и пола больных показал, что наиболее часто кожные паранеоплазии регистрировались у женщин со злокачественными новообразованиями молочной железы (44,8%) и репродуктивной системы (37,8%). Поскольку бластомы указанных локализаций относятся к гормоно-зависимым злокачественным новообразованиям - этот факт, на наш взгляд, не является случайным и может быть обусловлен тем, что кожа принимает активное участие в метаболизме гормонов, в том числе половых стероидов.

Развитие паранеопластических изменений кожи наблюдалось у каждого второго пациента с опухолями бронхо-легочной системы (40,0%) и у каждого третьего больного со злокачественными новообразования органов желудочно-кишечного тракта (37,0%). При указанных локализациях опухолевого процесса паранеопластические дерматозы чаще (в 6,3 и в 2,4 раза) регистрировались у мужчин (34,5% и 26,1% соответственно).

Паранеопластические дерматозы, сопровождали развитие онкологического процесса у 27,3% больных, страдавших раком щитовидной железы и регистрировались только у женщин. Реже наблюдались паранеопластические изменения кожи, обусловленные развитием опухоли в полости рта и носоглотке (25,0%), в органах мочеобразования и мочевыделения (20,0%), при меланоме (20,0%) и при злокачественных новообразованиях лимфатической и кроветворной ткани (16,7%).

Сравнительное изучение частоты встречаемости паранеопластических дерматоза на ранних (1-Й) и поздних (III-IV) стадиях течения опухолевого процесса (рис. 3) показало, что самый высокий удельный вес при ранних

формах экстакутанных злокачественных новообразований отмечался среди пациентов, страдавших паранеопластическими кератозами (45,8%) и дисхро-миями (26,4%).

%

45,8

1-П стадии СТ Пруригинозные дерматозы Эритемы и эритродермии Дисхромии

Ш-1У стадии

£53 Кератозы

Склероатрофические и сосудистые изменения кожи Г ( Везикуло-буллезные дермато

Рис. 3. Удельный вес больных с паранеопластическими дерматозами на ранних и поздних стадиях течения опухолевого процесса (%)

Одинаково часто на ранних и поздних стадиях онкологического процесса регистрировались пруригинозные дерматозы (19,4% и 24,5%, р>0,05), склероатрофические и сосудистые изменения кожи (1,4% и 2,0%, р>0,05), па-ранеопластические везикуло-буллезные дерматозы (2,8% и 6,1%, р>0,05). При этом удельный вес паранеопластических эритем у больных с поздними формами злокачественных опухолей в 3 раза превышал показатели на ранних стадиях (12,2% и 4,2% соответственно,р<0,05).

Дифференцированный анализ частоты встречаемости каждого дерматоза на ранних (1-Й) и поздних (Ш-1У) стадиях висцеральных злокачественных новообразований позволил выделить ранние и поздние дерматологические маркеры экстракутанных опухолей.

Среди наиболее часто встречающихся нозологических форм паранеопластических дерматозов на ранних стадиях опухолевого процесса следует выделить внезапное быстрое распространение лентиго и появление атипичных меланоцитарных невусов (23,6%), спонтанный меланодермический гиперкератоз кожи коленей и локтей (22,2%), эруптивный себорейный кератоз (синдром Лазера-Трела), сочетающийся с множественными папилломами и капиллярными гемангиомами (16,7%). Удельный вес вышеобозначенных

кожных симптомов на ранних стадиях опухолевого процесса достоверно (в 4 раза) превышал показатели при запущенных формах (6,1%, 6,1% и 4,1% случаев, р<0,05). Это позволяет расценивать указанные дерматозы как важные факультативные маркеры злокачественных опухолей на ранних стадиях.

В единичных случаях (1,4%) на ранних стадиях наблюдалось паране-опластическое течение лишая Видаля, недиференцированные инфильтратив-но-бляшечные элементы, сопровождающиеся интенсивным зудом не только в очагах поражения, узловатая эритема, спонтанно возникшая и быстро прогрессирующая витилигоподобная депигментации кожи, телеангиэктатическая форма склероатрофического лихена.

Наиболее частыми дерматологическими маркерами поздних стадий висцеральных злокачественных новообразований являлись: ягодичный пиг-ментно-сквамозный симптом (12,2%); генерализованные формы кожного зуда (8,2%); облигатный паранеопластический дерматоз - карциноидная эритема типа flushing (6,1%). Отмечена тенденция к более частой регистрации на поздних стадиях опухолевого процесса диссеминированного папилломатоза кожи (8,2%) и первичных эпизодов гангренозно-буллезного опоясывающего герпеса (6,1%).

В ряде клинических случаев метастатический опухолевый процесс сопровождался развитием акрокератоза Базекса (4,1%), эритродермии (2,0%), диффузного меланоза (2,0%), мигрирующего тромбофлебита Труссо (2,0%) и крапивницы (2,0%).

С одинаковой частотой на ранних и поздних стадиях злокачественных экстракутанных новообразований регистрировались фигурные эритемы Гам-меля, Дарье, Белизарио (2,8% и 4,1%, р>0,05) и локализованные формы кожного зуда (16,7% и 14,3%, р>0,05). При этом у 60,9% онкологических больных, страдавших паранеопластическим кожным зудом, наблюдалась явная топографическая связь между локализацией кожных симптомов и опухоли. Pruritus genitalium сопутствовал раку репродуктивной системы, pruritus ani -раку кишечника.

Обобщая данные, полученные при изучении частоты встречаемости паранеопластических дерматозов на ранних (I-II) и поздних (III-IV) стадиях опухолевого процесса можно констатировать, что подавляющее большинство выявленных у онкологических больных кожных изменений (86,4%), относится к факультативным (54,6%) и вероятным (31,8%) паранеоплазиям. Обли-гатные паранеопластические дерматозы (эритема типа flushing, эритема Гам-меля, акрокератоз Базекса) встречались значительно реже (13,6%) и в большинстве случаев (85,7%) являлись маркерами поздних и запущенных форм злокачественных новообразований.

Катамнестическое обследование пациентов, которые с 1985 по 2001гг. получали лечение в УрНИИДВиИ по поводу пузырных заболеваний кожи (герпетиформного дерматита Дюринга, пузырчатки, буллезного пемфигои-да), выявило повышенную предрасположенность к предраковым (фоновым) и злокачественным новообразованиям у каждого третьего пациента (35,7%).

У каждого седьмого (14,3%) кожный процесс имел паранеопластический характер.

Сравнительный анализ анамнестических факторов риска позволил установить, что у пациентов с паранеопластическими изменениями кожи отягощенная наследственность по злокачественной онкопатологии регистрируется в 2 раза чаще, чем у онкологических больных без кожных проявлений (58,7% и 33,6%, р<0,01) и в 3 раза превышает показатели по группе сравнения (58,7% и 24,0%, р<0,001). Это свидетельствует о необходимости выяснения данных анамнеза о наследственной отягощенности по злокачественной онкопатологии у пациентов с неспецифическими дерматозами при формировании групп больных с повышенным онкологическим риском и служит дополнительным дифференциально-диагностическим критерием при решении вопроса о паранеопластическом характере кожных изменений.

Анализ хронологических взаимоотношений развития паранеопластиче-ских изменений кожи с появлением клинически выраженных общих и местных симптомов висцеральных новообразований позволил установить, что максимальная степень онкологического риска (80,2%) по абсолютному большинству паранеопластических дерматозов наблюдается у пациентов с давностью кожных изменений до 3 лет и сохраняется статистически значимой до 6 лет (9,1%). Таким образом, отношение давности дерматоза у онкологических больных ко времени диагностики злокачественной опухоли той или иной локализации можно рассматривать в качестве важного признака, определяющего диагностическую ценность дерматоза как раннего маркера висцерального рака.

Сравнительный анализ сопутствующей соматической патологии не выявил статистически значимых различий в частоте встречаемости большинства хронических заболеваний органов и систем. Исключение составлял кан-крофильный метаболический синдром, включающий инсулиннезависимый сахарный диабет, артериальную гипертонию и ожирение, который регистрировался у 18,2% онкологических больных с паранеопластическими изменениями кожи, что в 2,4 раза превышало показатели у онкобольных бе; кожных проявлений (8,4%, р<0,05) и в 7,3 раза у пациентов группь: сравнения (3,0%, р<0,001).

При анализе частоты встречаемости клинических проявлений синдрома общей интоксикции, установлено, что у онкологических больных с паранеопластическими изменениями кожи показатели общей выраженной слабости (71,9%), спонтанного длительного субфебрилитета (47,1%) и гипергидроза (44,6%) превышали соответствующие значения у онкологических больны? без кожных проявлений (42,9%, 28,9% и 23,4%, р<0,01) и, в большей степени, у пациентов группы сравнения (24,0%, 9,0% и 19,0%, р<0,001).

Сравнительный анализ гемодинамических показателей у онкологических больных с паранеопластическими дерматозами и без кожных проявлений, выявил у онкобольных с паранеоплазиями достоверное стойкое повы шение СОЭ (64,5% и 29,9%, р<0,001), лейкоцитов (36,4% и 16,8%, р<0,001)

фибриногена (59,5% и 6,5%, р<0,001) и тенденцию к гиперэозинофилии (19,8% и 12,1%, р<0,1).

Исследование частоты урогенитальной папилломавирусной инвазии показало, что у онкологических больных с паранеопластическим диссемини-рованным папилломатозом кожи и эруптивным себорейным кератозом различные типы ВПЧ выявлялись в 8 раз (53,3%) чаще, чем в группе сравнения (6,6%), при этом в 46,7% случаев регистрировались штаммы высокой онко-генности (16/18). У 26,7% этих больных опухоли имели экстрагенитальную локализацию (молочная железа, легкие). Это позволяет рекомендовать включение исследования на папилломавирусную инфекцию в комплекс диагностических мероприятий для уточнения паранеопластической природы патологических изменений кожи.

Психодиагностическое исследование, результаты которого проконсультированы кандидатом медицинских наук, заслуженным врачом РФ Н.П. Ишутиной, установило статистически значимое преобладание у онкологических больных с паранеопластическими дерматозами эмоциональнолабиль-ных типов нервной системы, характеризующихся высоким уровнем нейро-тизма (80,2%), что достоверно (р<0,001) превышало соответствующие показатели в сопоставляемых группах: 30,3% у онкологических больных без кожных изменений и 38,0% в группе сравнения.

В связи с тем, что эмоциональная нестабильность связана с повышенной склонностью к аффективным расстройствам, была изучена распространенность и выраженность депрессивных состояний. Согласно полученным результатам у онкологических больных с паранеопластическими дерматозами наблюдались максимальные значения выраженной (20,8%), умеренной (34,7%) и легкой (18,8%) депрессии, что достоверно превышало соответствующие показатели у онкологических больных без кожной патологии (2,3%, 10,1% и 15,7% - соответственно, р<0,001) и пациентов группы сравнения (2,0%, 8,0% и 8,0% - соответственно, р<0,001). Выраженные формы депрессивных состояний наиболее часто регистрировались у пациентов с генерализованным кожным зудом (28,6%), ягодичным пигментно-сквамозным симптомом (19,1%) и карциноидной эритемой типа flushing (14,3%). Если принять во внимание, что тяжесть депрессивных состояний прямо коррелировала с поздними стадиями (111-1V) висцерального рака (г=+0,325, р<0,001), то данную клиническую ситуацию можно считать закономерной, так как перечисленные выше паранеопластические симптомы в 61,8% являлись маркерами метастазирующих бластом, когда больной находится в состоянии длительного эмоционального стресса.

Полученные нами результаты исследования явились основанием для разработки алгоритма дифференциальной диагностики паранеопластических дерматозов, который включает комплексную оценку анамнестических факторов риска, особенностей клинического течения дерматоза и общего состояния больного, анализ результатов лабораторных исследований и психодиагностического тестирования (рис. 4).

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЗА

1. Кожные проявления, не укладывающиеся в конкретную нозологическую форму, атипичная клиническая картина "традиционного дерматоза"

2. Полиморфизм высыпных элементов

3. Кожный зуд

• сопровождающий "незудящие дерматозы"

• вне очагов поражения

• не купирующийся традиционными средствами

4. Отсутствие сезонности

5. Отсутствие спонтанных ремиссий

6. Прогредиентное течение

7. Отсутствие эффекта от терапии, адекватной клиническим проявлениям дерматоза

СИНТЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ - |

АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

1. Отсутствие предшествующего дерматологического анамнеза

2. Первичная манифестация дерматоза в возрасте старше 40 лет

3. Отягощенная наследственность по злокачественной онкопатологии

4. Отягощенный личный онкоаиам-нез

5. Профессиональный контакт с канцерогенами

6. Длительное пребывание в радиа-ционнозагрязненных территориях

7. Поведенческие факторы риска (злоупотребление курением и спиртным)

ОСОБЕННОСТИ ОБЩЕГО СОСТОЯНИЯ БОЛЬНОГО

Наличие общих жалоб недифференцированного характера

■ Необъяснимое ухудшение общего самочувствия

■ Быстрая утомляемость, нарастающая слабость

■ Эмоциональная лабильность, депрессия

■ Снижение аппетита, веса (более 3 кг)

■ Субфебрилитет свыше 3 недель

ОСОБЕННОСТИ ПАРАКЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ

Стойкие отклонения в картине периферической крови неясной этиологии

• Высокая СОЭ

• Лейкоцитоз

• Гиперфибриногенемия, тромбоцитоз

• Эозинофилия

Подозрение на паранеопластический дерматоз

Рис. 4. Алгоритм для дифференциальной диагностики и дальнейшей тактики дерматолога при подозрении

"П ИПППТ'ПП.ППIIIл^Ч.-ТIII У11П01Г№П П(»1ШЯТтЯ

Применение разработанного алгоритма позволяет формировать группы риска в отношении возможного наличия у больных с дерматологической патологией экстракутанных злокачественных новообразований, облегчает процесс дифференциальной диагностики и способствует своевременному обследованию больных и выявлению опухолевого процесса на ранних стадиях.

После организации в 2001 году работы, в соответствии с предложенными дифференциально-диагностическими критериями паранеопластиче-ских дерматозов, на ранних стадиях злокачественного процесса было выявлено 43,9% больных, из них каждый второй (50,9%) был обследован у онкологов по направлению дерматовенерологов, что позволило своевременно диагностировать опухоль и улучшить прогноз заболевания.

Выводы

1. Скрининговое дерматологическое обследование 340 онкологических больных с различными топическими формами и стадиями висцеральных злокачественных новообразований, позволило установить, что общая частота паранеопластических дерматозов составляет 35,6%, при этом подавляющее большинство из них (86,4%), относится к факультативным (54,6%) и вероятным (31,8%) паранеоплазиям. Облигатные паранеопластические дерматозы (эритема типа flushing, эритема Гаммеля, акрокератоз Базекса) встречаются значительно реже (13,6%) и в большинстве случаев (85,7%) являются маркерами поздних и запущенных форм (III-IV) опухолевого процесса.

2. Клинические проявления паранеопластических дерматозов отличаются выраженным многообразием. В их структуре преобладают кератозы (41,3%), дисхромии (24,0%) и пруригинозные дерматозы (21,5%).

Наибольшую диагностическую ценность для выявления экстракутанных опухолей на ранних стадиях их развития имеют спонтанно появляющиеся множественные атипичные меланоцитарные невусы и лентиго (23,6%), спонтанный меланодермический гиперкератоз кожи коленей и локтей (22,2%), эруптивный себорейный кератоз, сочетающийся с внезапным появлением и быстрым увеличением числа и размеров множественных папиллом и капиллярных гемангиом (16,7%) и локализованные формы кожного зуда (16,7%).

3. Наиболее часто паранеопластические дерматозы встречаются у женщин, страдающих злокачественными новообразованиями молочной железы (44,8%), органов репродуктивной системы (37,8%) и щитовидной железы (27,3%); у мужчин при опухолях бронхо-легочной системы (34,5%) и желудочно-кишечного тракта (26,1%).

Анализ хронологических взаимоотношений между появлением дерматозов и диагностикой злокачественных новообразований показал, что максимальная степень онкологического риска существует в первые 3 года после первичной манифестации кожных изменений (80,2%) и сохраняется статистически значимой до 6 лет (17,3%), что определяет дифференцированные сроки диспансерного наблюдения для пациентов с облигатными, факульта-

тивными и вероятными паранеопластическими дерматозами.

4. Установлено статистически значимое преобладание у онкологических больных с паранеопластическими дерматозами эмоциональнолабильных типов нервной системы, характеризующихся высоким уровнем нейротизма (80,2%) и склонностью к аффективным расстройствам в виде депрессий различной степени выраженности (91,1%), что позволяет расширить представление о возможных патогенетических механизмах их развития и учитывать данные особенности при реабилитации больных.

5. Дифференциальная диагностика паранеопластических дерматозов базируется на синтетическом анализе особенностей клинического течения дерматоза и общего состояния больного, наличия анамнестических факторов онкологического риска, данных лабораторных исследований и психодиагностического тестирования.

Дополнительными критериями для дифференциальной диагностики являются отягощенная наследственность по злокачественной онкопатологии, регистрируемая у 58,7% больных с паранеопластическими изменениями кожи, клинические проявления синдрома общей интоксикации, стойкие отклонения в картине периферической крови "неясной" этиологии (повышение СОЭ, лейкоцитоз, гиперфибриногенемия, эозинофилия).

Положительная динамика течения дерматозов после проведения противоопухолевой терапии, является диагностически значимым критерием лишь на ранних стадиях развития опухолевого процесса.

Практические рекомендации

1. Предложен тактический алгоритм дифференциальной диагностики паранеопластических изменений кожи, включающий комплексную оценку анамнестических факторов риска, особенностей клинического течения дерматоза, общего состояния больного, результатов лабораторных исследований и психодиагностического тестирования.

2. Разработан рейтинговый перечень кожных паранеоплазий, имеющих наибольшую диагностическую значимость для выявления экстракутанных опухолей различных локализаций на ранних стадиях.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

[. Клинико-эпидемиологические аспекты и диагностическое значение пара-неопластических процессов / Н.П.Малишевская, С.С.Райцева// VIII Всероссийский Съезд дерматовенерологов: Тез. науч. работ,- М., 2001.- С. 143.

I. Особенности типа высшей нервной деятельности у больных с паранеопла-стическими дерматозами / С.С.Райцева, Н.П.Малишевская// VIII Всероссийский Съезд дерматовенерологов: Тез. науч. работ.- М., 2001.- С. 145146.

Í. Клинико-эпидемиологические особенности и диагностическое значение паранеопластических дерматозов / С.С.Райцева// Новые технологии в дерматовенерологии: Сборник научных трудов, посвященный 55-летию дерматовенерологической службы Челябинской области /Под ред. Ю.И.Ковалева.- Челябинск, 2001.- С. 162.

{. Значение паранеопластических эритем в доклинической диагностике висцерального рака / Н.П.Малишевская, С.С.Райцева// Актуальные проблемы дерматовенерологии: Тез. научно-практической конференции,- М., 2002.-С.71-72.

5. Паранеопластическая эритродермия / Н.П.Малишевская, С.С.Райцева, М.М.Кохан, И.А.Куклин// Российск. журн. кожных и венерических болезней,- 2002.-№5,- С.9-12.

>. Паранеопластическая пигментация кожи /Н.П.Малишевская, С.С.Райцева// Российск. журн. кожных и венерических болезней,- 2002,-№ 6,- С.8-10.

J. Мигрирующий тромбофлебит Труссо / Н.П.Малишевская, С.С.Райцева, П.С.Сазонова// Российск. журн. кожных и венерических болезней.- 2003.-№ 1.- С. 17-19.

i. Проблема паранеоплазий в дерматологической практике / Н.П. Малишев-ская, С.С. Райцева, H.A. Белоногова // Первый Российский конгресс дерматовенерологов: Тез. науч. работ. - СПб., 2003.- С.154-155.

Райцева Стелла Сергеевна

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОЖИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Автореферат

Рекомендован к изданию Ученым советом Уральской государственной медицинской академии

Подписано в печать 10.11.2003г. Формат 60x84/16

Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 7795

Уральская государственная медицинская академия 620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

Отпечатано в МУП «Нижневартовская типография» г. Нижневартовск, ул. Менделеева, 11, тел. 61-32-44, 61-32-46.