Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки

академия медицинских наук ссср всесоюзный онкологическии научный центр амн ссср

На правах рукописи УДК 616.351-006.;6-085

БАРСУКОВ Юрий Андреевич

КОМБИНИРОВАННОЕ И КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ (результаты рандомизированных исследований) (14.00.14 - Онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

москва 1991

Работа выполнена во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН С (директор-академик АМН СССР H.H. Трапезников)

Научные консультанты: Лауреат Государственной премии СССР, доктор медицинских наук, профессор КНЫШ В.И. Доктор медицинских наук, профессор Голдобенко Г.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.А. БЕРДОВ доктор медицинских наук ГА ПАНШИН

доктор медицинских наук МИ ДАВЫДОВ

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский институт онкологии им. П.А. Герцена МЗ РСФСР

tßucfi^ I

Защита состоится " "--199£г. на засед

специализированного совета Д.001.17.01 при Всесоюзном онкологическом научном це АМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВОНЦ АМН СССР. Автореферат разослан " "-1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук

К.П. ЛАКТИ01

i ОБЩАЯ ХАРАКТЕРЖТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

. i

Поиск оптимальных путей совершенствования лечения злокачественных опухолей прямой кишки по-прежнему остается в центре внимания клинической онкологии. Это обусловлено как ростом данной нозологической формы в большинстве экономически развитых стран мира (Д. Г. Заридзе, 1982), так и увеличением его удельного веса в структуре смертности, где рак прямой кишки по данным ВОЗ занимает 3-е 'место (d.M. Parkin et all. 1988). В то же время критический анализ публикаций отечественных и зарубежных авторов, обобщивших опыт ведущих онкопроктологических клиник свидетельствует о том, что хирургический метол оставаясь ведущим в лечении данной нозологической формы, в последние годы достиг своего предела в улучшении отдаленных результатов лечения. Причем, важнейшим фактором, оказываниям негативное влияние на отдаленные результаты его лечения,, по-прежнему остается довольно высокая частота возникновения рецидивов и метастазов рака. Отсвда становится понятным, что поиск рациональных путей профилактики рецидивов и метастазов рака открывает реальные перспективы для улучшения отдаленных результатов лечения.

В этом .плане совершенствование хирургической техники, скрупулезное соблюдение мер абластики, открывает мало перспектив для улучшения отдаленных результатов лечения, поскольку часть рецидивов имеют имплантационный характер, -а часть из них возникает из метастатически пораженных неудаленных лимфатических узлов. Поэтому дальнейший прогресс в этом направлении мотет быть достигнут не только и не столько совершенствованием хирургической техники, а должен рассматриваться в контексте единого общебиологического процесса, требующего для своего разрешения комбинированного или комплексного подхода. Не случайно поэтому

- 2 -

л »

экспертный совет по злокачественным новообразованиям на первом заседании вьщелил среди приоритетных . научных направлений разработку патогенетических основ комбинированного. лечения больных со злокачественными новообразованиями. В о у ношении рака прямой кишкк наибольшее количество публикаций по комбинированному лечению накоплено по применению лучевой терапии в предоперационном периоде. Однако, несмотря. на имеющийся опыт отечественных и зарубежных исследователей, комбинированный метод лечения с применением предоперационного облучения все еще m нашел всеобщего признания в силу противоречивости отдаленных результатов лечения, неоднозначной трактовки показаний к его применении отсутствию единой методики лечения. Все это позволило прийти к заключении, что комбинированный штод лечения операбельных форм рака прямой к ежи находится на этапе поисков и только дальнейшие исследования позволят однозначно оценить его роль в улучшении отдаленных результатов лечания (ЕЕ Александров, 1977; БД Федоров, 1988).

До настоящего времени остается даскугабелыши вопрос о рола послеоперационного облуч&ния в програьхв коьйиниро ванного лэчзния рака прямой кищки. Только в Последние года данкойу виду комбинированного штода лечения удзляехся все больше внюанир, о чем свидетельствует включение послеоперационного облучения в протоколы рандомизированных исследований (J. V. ßalslev etil., 1986; в. Fisher, et al., 1988).

Неоднозначно. оценивается эффективность применения послеоперационной адьквантной (дополнительной) химиотерапии в плане комбинированного или комплексного лечения. ЛЬ шению Н. Г. Блохиной (1981), A. Gerard (1980), Е. Borner et jl. (1984) таков лечение имеет сшсл в тех клинических наблюдениях, когда опухоль прорастает всю толщу стенки кшки или ' имаются мэтастазы в

регионарных лимфатических узлах, хотя до настоящего времени нет убедительных данных, сввдетельствущих о правомерности применения профилактической . терапии после радикальных операций по поводу рака прямой к не: и. *

Накопленный к настоящему времени опыт клинической радиологии показывает, что эффективность лучевого, а, следовательно, и комбинированного метода лечения, во многом определяется величиной поглощенной дозы облучения ■ Однако в условиях применения дистанционной гамма-терапии повысить величину поглощенной дозы в опухоли невозюкно без увеличения лучевой нагрузки на окружающие здоровые ткани. . Рациональное решение з этом направлении может быть связано с избирательным повышением радиочувствительности опухолевых клеток с использованием различных физических и хигаческпх агентов. Одним из многообещающих направлений в этом плане является пркнзнение локальной СШ-гипертермии, поскольку "речь вдет о ковоц обещающем быть, судя по всему, перспективным направлении в онкологии, способным1 оказать в будущем значительное влияние на характер использования всего уиэ существующего арсенала противоопухолевых средств" (К.Е Савченко -с соавт., 1983). Однако, несмотря на перспективность применения данного радиодадкфасатора в клинической онкологии^ использованию его в сочетании с предоперационным облучением в программе комбинированного лечения операбельных форм рака прямой кишки, посвяданы лшь единичные публикации (С.3. Фрадкин с соавт., 1982; Н.Е Савченко с соавт., 1987; К. А. Зельтзн с соавт., 1990).

Представленные данные свидетельствуют о том, что проблема повышения эффективности хирургического метода лечения больных раком прямэй кшоси с использованием лучевой и лекарственной теракт в программе комбинированного и комплексного лечения, а также сочетание, лучевой терапии с локальной СБЧ-гипертермией с

г

целью повышения радиочувствительности опухолевых клеток, и, на этой основе,, улучшения отдаленных результатов комбинированного метода лечения, является актуальной и важной задачей клинической онкологии..

Все вышеизложенное послужило основанием для создания программы исследования, основной целью которой являлось изучение возможностей улучшения отдаленных результатов хирургического и комбинированного методов лечения больных раком прямой кишки.

Реализация; этой программы осуществлялась по двум основньш направлениям:

1. Оценка эффективности комбинированного и комплексного методов лечения с применением пред- и (или) послеоперационного облучения, а также адьювантной монохимиотерапии, по сравнению с одним хирургическим ле^нием в ракзсах рандомизированного исследования.

2. Изучение возможности улучшения отдаланных результатов ком5инированного метода лечения на- основе сочетания предоперационного облучения с внугриполоствой: СБЧ-гипертермией.

Для осуществления этой программы; необходимо было решить следуетцие задачи: '

1. Оценить непосредственньи ш отдаленные' результата комбинированного метода лечения; с использование» предоперационного облучения, определить показания1 I противопоказания к его применению.

2. Изучить эффективность использования посдеоперационно} 'лучевой терапии, или сочетания ее с предоперационной гамма-терапией у больных с метастатическим поражением регионарны) лимфатических узлов.

- 5', 3. Определить влияние адъювантной мэнохимиотерапии на отдаленньв результаты в программе комбинированного и комплексного методов лечения.

А. Разработать метод комЗинированного лечения рака прямой кишки на основе сочетания предоперационного облучения с локальной СБЧ - гипертермией, оценить местные и общие лучевые реакции, а также совместимость данного метода с основными видами оперативных вмзшательств, применяющихся при раке прямой кишки, в том числе и сфинктерсохранявдих.

5. Изучить непосредственные и отдаленные результаты комбинированного ¡«года лечения с применением локальной СВЧ-гипертермии и предоперационного облучения.

. 6. Использовать полученные данные для выработки практических рекомендаций по применению комбинированных и комплексных штодов лечения.

Научная новизна работы.

1. Впервые в нашей стране в рамках проспективного рандомизированного исследования проведена сравнительная оценка эффективности различных вариантов ком5инированного и комплексного штодов лечения больных раком, прямой кишки с применением лучевого и' лекарственного компонентов, определены показания и противопоказания к данным, компонентам ко Минированного или комплексного лечения, а также изучена возможность улучшения результатов. комбинированного метода лечения на основе сочетания предоперационного • облучения и радиошдификатора лучев'ого воздействия локальной СВЧ-пшертермии.

2. Анализ отдаленных результатов комбинированного мэтодэ лечения позволил, установить, что интенсивное, предоперационное крупнофракционное облучение является методом выбора в лечении

.больных раком прямой кишки, особенно у пациентов со стадией опухолевого процесса ТЗЫоНо.

3. При наличии такого неблагоприятного фактора прогноза, как поражение метастазами регионарных лиьфтических узлов, улучшения отдаленных результатов лечения южно добиться сочетанием пред- и послеоперационного облучения.

4. Использование в плане комбинированного и комплексного лечения адъивантной монохимиотерапии 5-фторурацилоы у больных с поражением регионарных лимфатических узлов не приводит к достоверному уменьшению частоты возникновения рецидивов и метастазов рака и не способствует улучшению отдаленных результатов лечения

5. Перспективным направлением улучшения результатов комбинированного метода лечения следует считать разработанную методику сочетанного применения локальной СВЧ - гипертермии с предоперационным облучением, позволяющую существенно снизить частоту рецидивирования опухоли и на этой основе улучшить отдаленные результаты лечения

Практическая значимость работы.

1. Применение комбинированного метода лечения с использованием интенсивного курса предоперационного крупнсфракционного облучения . можно считать, наряду с хирургическим, основным методом лечения больных раком прямой кишки, особенно при распространении опухолевого процесса тЗ|»оМо.

2. Наиболее ■ рациональным 'следует считать применение-предоперационного- облучения у_больных с эндофитным характером роста,, с локализацией опухолей в средне- и верхнеампулярном отделах прямой кишки, при циркулярном характере роста, . при

' прорастании всех слоев с, врастанием опухоли в »яровую клетчатку,

т.е. у пациентов, в первую очередь с неблагоприятными прогностическими признаками.

3. После курса интенсивного предоперационного облучения, также как и после сочетания его с локальной СВЧ-гипертермией, возможно выполнение любых оперативных вмешательств, применяющееся при хирургическом лечении больных раком прямой кишки, в том числе и сфинктерсохранякнШ.

4. . Наличие такого неблагоприятного фактора прогноза, как, выявляемое при гистологическом исследовании удаленных препаратов, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, обуславливает необходимость включения для улучшения отдаленных результатов лечения помимо предоперационного и послеоперационное облучение.

5. Применение в послеоперационном периоде адьювантной монохимиотерапии 5-фторурацилом у больных с поражением регионарных лииифатических узлов не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения и не может бьггь рекомендована для практического применения. с целью профилактики. регионарного и отдаленного метастазирования.

6. Для улучшения отдаленных результатов комбинированного метода лечения, и, в первую очередь, для уменьшения частоты возникновения рецидивов рака, целесообразно применение локальной СВЧ - гипертермии .в сочетании с предоперационной лучевой терапией.

7. Применение предоперационного . облучения в сочетании с внутриполостной . СБЧ-гипертермией, повышая абластичность оперативных вмешательств, создает реальные, предпосылки для научно обоснованного расширения показаний к выполнению сфинюгерсохраняадих операций, особенно при нижнеампулярной локализации опухоли.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований . и основные вывода доложены на: ш Республиканской конференции оюсаяогов (Якутск, 1981), II съезде онкологов БССР (Минск,. 1982),

VII съезде онкологов УССР (Симферополь, 1985), I Всесоюзном симпозиума "Применение гипертермии в онкологии" (Москва, 1986), IV Всесоюзном съезде онкологов (Ленинград, 1986), VIII Республиканской научной конференции рентгенологов и радиологов Молдавской ССР (Кишинев,.. 198.8), Республиканской научной конференции онкологов Туркестана "Совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований" (Ашхабад, 1989), V Республиканской коференции онкологов Киргизии (Фрунзе, 1989), II Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Гипертермия в онкологии" (Минск, 2990),

VIII съезде онкологов УССР (Киев, 1990), VIII Республиканской научной конференции онкологов Молдавии (Кишинев, 1990)..

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, I монография, выданы удостоверения на 2 рацпредложения (н II94A и 1123), I авторское свидетельство на изобретение (n 1540072 от I октября 1989 г.).

Внедрение в практику.

¡Результаты' настоящего исследования и* основные положения диссертации использованы в практической работе в следующих учреждениях:

Республиканский онкологический научный центр ССР "Моддовц: .'Онкологический центр 1Ь. УдССР,

Туркменский НИИ онкологии fe TCCR .

Облонкодиспансеры г.г. Донецка, Ташкента; ...

Онходаспансер г. Чирчикска, УзССР.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена . на' 438 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 148 таблицами и 33 рисунками. Библиографический список содержит 280 отечественных и 281 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основанием для данного исследования послужил опыт лечения 674 больных операбельными формами, рака прямой кийки, перенесших различные радикальные оперативна вмегательства за период с 1979 по 1988 гг. и объединенных в два протокола рандомизированного исследования. В первый,протокол по оценке роли предоперационного облучения, а такав влияния на отдаленные результаты лечения послеоперационного облучения и адъювантной химиотерапии включены 542 больных. Бэ второй протокол по изучению возможностей улучшения результатов комбинированного метода лечения на основе сочетания предоперациоккгого облучения с внутриполостной СВЧ-гипертермией включены 132 пациента. Рандомизация больных в каждом протоколе исследований осуществлялась "слепым" методом с использованием запечатанных конвертов, в которых находилась программ лечения, определенная по таблицам "случайных" чисел (J. Hin er, J.E. Freund, 1978).

Из 542 больных, . включенных в первый протокол рандомизированного исследования, предоперационное облучение проведено у 202 больных, а у 210 пациентов выполнено одно хирургическое вмешательство. У 130 больных в послеоперационном периоде проведена повторная рандомизация (при пораженки метастазами регионарных лимфатических узлов) с распределением их на 4 группы первая группа больных, получивших , одно послеоперационное облучение, вторая - сочетание пред- и

послеоперационного облучения, третья - послеоперационную адъювантную химиотерапию и четвертая составляла контрольную группу.

Сравнительная характеристика больных в этих группах по основным прогностическим признакам показала, что использование принципа "слепого" отбора позволило сформировать однородные по основным характеристикам опухолевого процесса группы больных, которые отличаются между собой лишь'методами лечения, что дало возможность объективно оценить их влияние на отдаленные результаты лечения. Следует лишь отметить как при комбинированном (87.6%), так и одном хирургическом лечении (77.6%), преобладание пациентов с Ш стадией заболевания.

В программе комбинированного лечения использована методика интенсивного крупнофракционного облучения разовой дозой 5 Гр. в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 25 Гр с последующим оперативным вмешательством в течение 3 дней. Использование современных отечественных гамма-терапевтических установок ("Рокус", "Луч") позволяет подвести указанные дозы облучения существенно не повреждая кожных покровов на фоне слабо выраженной лучевой реакции. Так, из'202 больных, которые были вклвчаны в программу комбинированного лечения, лишь у 6 (2.5%) пациентов й результате появления общей лучевой реакции суммарная очаговая доза уменьшена до 20 Гр. У остальных 97.5% больных проведен полный курс запланированного предоперационного облучения.

Выбор . характера оперативного вмешательства как при . комбинированном, так и хирургическом лечении определялся степенью местного распространения опухолевого ■ процесса, ' локализацией опухоли с учетом компенсаторных. возможностей организма. Органосохраюшше операции на прямой кишке выполнены при

комбинированном лечении у 58.9% больных, при хирургическом у 62. 4%.

Анализ течения послеоперационного периода у больных, подвергшихся комбинированному лечение позволил установить, что включение в програ:.;г/ лечения предоперационного облучения не приводит. к достоверному увеличенюэ частоты послеоперационных осложнений. Из 202 больных, где использовано предоперационное облучение, у 72 (35.6Х) пациентов выявлены послеоперационные осложнения, при хирургическом лечении го 210 - у 63 С 30. 0%; Р > а 05). В то ев время анализ частоты послеоперационных осложнений в зависимости от видов оперативных вмешательств показал, что применение предоперационного облучения приводит к достоверному их возрастании у больных, . которым выполнена бршно-промегностная экстирпация прямой кишки. После выполнения других видов оперативных вмешательств достоверных различий в частоте послеоперационных осложнений не выявлено (таблица N I).

Таблица N I Частота послеоперационных осложнений у больных, раком прямой кишки в зависимости от характера оперативного вмешательства

Вид оперативного вмешательства Методы 'лечения р

' Комбинированный Хирургический

а. ч. % (м * т) а. ч %■ (н 1 т)

Бршно-про ме жност-ная экстирпация 39 5й7 * 5. 7 24- 33. 3 1 5. 6 < 0.05

. Брюшно-анальная резекция ( , И 23. 4 1 4.8 24 29.6-1 5.1 > 0.С6

Чрезбркшная резекция 12 28. 6 * 7.1 14 28. 0 * 6. 4 > асе

г

При рассмотрении структуры послеоперационных осложнений у больных, перенесших бркшно-прошкностную экстирпацию прямой кишки выявлено, что увеличение их частоты в группе комбинированного лечения обусловлено возрастанием нагноительных процессов в тазово-проыежностной ране (с 6.9% до 25.6%), что обусловлено, как показали проведенные наш бактериологические исследования, увеличением ее инфицированности микрофлорой.. В то же вреяч .не бьшо выявлено увеличения частоты недостаточности швов анастомоза после выполнения чрезбрмшой резекции пряшй кишки, некрозов "низведенной" кишки при брхшно-анальной резекции, что показывает принципиальную возможность выполнения , сфикктерсохраняюцих операций после предоперационного облучения. Не отмечено различий и в частоте послеоперационной летальности, которая составила после предоперационного облучения 2. 5%, после хирургического -2.0%.

Оценка эффективности комбинированного метода, " лечения основывается на анализе отдаленных результатов лечения как на единственном и бесспорном показателе. Фактором, оказывающим существенное влияние на выживаемость больных раком прямой кишки, является • частота возникновния рецидивов и мзтастазов рака после радикальных операций. Анализ частоты возникновения рецидивов рака в течение 5-латнего срока наблвдения за больными показал, что после комбинированного штода лечения из 197 больных они выявлены у 24 (II. 7%) пациентов,, а после хирургического из 206 у 48 (23. 350, т. е. применение предоперационного облучения приводит к достоверному уменьшению (в 2 раза) частоты возникновения рецидивов рака.. Достоверных .различий в частоте возникновения. отдаленных метастазов не выявлено - 15.2% при комбинированном и II. 2% при хирургическом лечении. '

Важнейшими показателями эффективности комбинированного метода лечения наряду с уменьшением общего количества рецидивов являются сроки их возникновения. Анализ динамики частоты возникновения рецидивов рака в течение 5-летнего срока наблюдения за больными позволил установить, что применение предоперационного облучения наиболее эффективно в умзньшэнии частоты возникновения рецидивов рака, особенно в течение первых 3-х лат наблюдения. В последующие годы наблюдения выявляются некоторьк различия в частоте возникновения рецидивов рака, особенно на 5-ом году. Так, если при хирургическом лечении частота рецидивов рака на 5-ом году, наблюдения составила 0. 9%, то при комбинированном лечении -1.1%. Представленные данные свидетельствуют о том, что предоперационное облучение является эффективной мерой профилактики частоты возникновения рецидивов рака, особенно за счет их уменьшения в течение первых 3-х лет наблюдения за больными и некоторыму их возрастании особенно к 5-ому году наблюдения.

Изучение частоты- возникновения рецидивов рака при комбинированном и хирургическом лечении и выявление роли наиболее вакньа клинических факторов, определяющих течение опухолевого процесса показало, что наиболее обоснованным следует считать применение предоперационного облучения в первую очередь у больных с локализацией опухоли в . средне- и верхнеампулярном отделах прямой киши, с эндофктным и смешанным характером роста, при прорастании опухолью всех слоев стенки кишки с' выходом ее в пара ректальную клетчатку,' при пора&ении метастазами регионарных лимфатических узлов, при циркулярном поражении опухолью стенки кивки, т. е. при наиболее неблагоприятных прогностических характеристиках опухолевого процесса. Представленные данные отражают влияние отдельных факторов местного распространения

■ ?

опухолевого процесса на частоту возникновения рецидивов рака в зависимости от методов лечения Однако на частоту возникновения рецидивов рака, как правило, оказывает влияние совокупность различных признаков, характеризующих . степень местного распространения опухолевого процесса. В этом плане стадия заболевания, объединяя различные характеристики степени местного распространения опухолевого процесса, является наиболее важным и информативным критерием при проведении сравнительной оценки различных методов лечения (таблица 2).

Таблица N 2 Частота возникновения рецидивов рака в двух группах в зависимости от стадии опухоли (по Международной системе тин)

Стадия процесса Методы лечения

Комбинированный Хирургический Р

Количество больных Рецидивы Количество больных Рецидивы

а. ч % (м*т) а. ч. % (н±т)

Т1НоМо(1а) 5 - - 13 - -

Т2НоМо(1б) 71 1Р 14. Ь 3.6 86 II 12. 8*3.6" >аш

ТЗМоМо (II) 71 3 4. 2 1 2.4 64 21 32. 8*5.9 <аш

Т1-Зм1Мо( 11 ) 50 10 20. 0±'4. 2 43 16 37. 2± 7.5 <аш

Всего 197 23 П.7±2.3 206 ' 48 23. 3±3. 0 <аоб

Полученные дзннш даит основание считать, что по критерию снижения частоты возникновения рецидивов рака, наиболее обоснованным следует считать применение предоперационного облучения у больных со стадиями заболеваний ТЗяоМо и Т(1-3),ч1Мо, т. з. при прорастании всех слоев стенки кишки и при поражении регионарных лимфатических узлов.

Сокращение частоты возникновения рецидивов рака без увеличения отдаленных метастазов после комбинированного метода лечения позволяет добиться улучшения и отдаленных результатов лечения, причем начиная с 3-го года наблюдения, эти различия носят достоверный характер, достигая различий выживаемости в 14.7% к 5-му году наблюдения (таблица 3).

Таблица N 3 Отдаленные результаты при комбинированном и хирургическом лечении

Методы лечения . Выливаемо сть

Года наблюдений I 2 3 4 5

Комбини-■рованный 93.5*0.9 90. 812.1 87. 7*2.5 82. 4*3. 0 72.7*4.4

Хирургический 95. 4*1.6 86. 4*2. "5 78. 4*3. 0 69. 7*3. 5 58. 0* 4. 5

Р Р > 0.05 Р > а 05 ., . Р < 0.05 Р < 0.05 Р < С105

Однако оценить достоинство комбинированного метода лечения только по результатам 5-летней выживаемости было бы недостаточно, поскольку следует рассматривать ее в контексте с другими

г

показателями, характеризующими степень местного и регионарного распространения опухолевого процесса, важнейшими из которых являются локализация опухоли, характер роста и стадия заболевания. Изучение влияния на отдаленные результаты хирургического лечения рака прямой кишки предоперационного, облучения и определение роли ряда клинических факторов, определяющих течение опухолевого процесса, позволило объективно подойти к научно-обоснованному определению показаний в выборе метода лечения. Такими критериями, определяющими наиболее обоснованное применение комбинированного метода лечения. являются: эндофитная форма роста, прорастание опухолью всех.слоев кишечной стенки, циркулярный характер роста, локализация опухоли в средне-и верхнвйшуляркых отделах прямой кишки и размеры новообразований превышающее 5 см. Однако, указанные факторы находятся в неразрывной взаимосвязи мэвду собой и порой не представляется возшжным объективно оценить влияние каждого из них на отдаленные результаты лечения. Кроме того, такие характеристики опухолевого процесса, как, например, глубина прорастания опухолью кишечной стенки, состояние регионарных лимфатических узлов уточняются уже после операции и поэтому вряд ли могут служить критериями в выборе метода лечения. Наибольший интерес представляет анализ эффективности комбинированного и хирургического методов лечения в зависимости от стадий опухолевого процесса (таблица 4).

Анализ данных, представленных в таблице N 4 свидетельствует о том, что при распространении опухолевого процесса в пределах стенки прямой кишки (стадия 16), ко «5 широ в а нкый метод лечения не приводит к достоверному улучаю кию, как 3-х, так и 5-летних результатов лечения. При обнаружении метастазов в регионарных лимфатических узлах достоверное улучшение результатов лечения с использованием предоперационного облучают наблюдается лишь в

точение первых 3-х лет, а к 5-ому году различия в выживаемости сохраняют л:иъ тенденцию"¡1 достоверной значимости.

* Таблица 4

Отдалетгыэ результаты хирургического и комбинированного лечения больных раком прямой кишки (по Международной системе Тг)н)

■ Методы лечения : Стадия заболевания Ешсиваеюсть

3-летняя % (и.* т) 86.9 ± 4.1 87. 4 1 3.7 5-летняя % (н * т) 68. 54 7. 0 71.6 1 6.2

Комбинированный Хирургический Т2"1оНо(1 б)*.

Комбинированный Хирургический ТЗМоМо(П) 69. 7 ± 4.1 • 73. 6 * 5.7 78. 5 1 6.1 51.7 1 8.0

Ко.'йшшрованный Хирургический Т1-Зч1но(1П) 75. 0 * 6. 3 59. 0 * 8. 8 48.7 ! Ш 5 25. о 1 га 0

*) При стадии заболевания "ШоМо (1а) результаты но приведены из за небольшого количэства клинических наблюдений (5 при кооптированном и 13.при хирургическом лечении).

Причем как показал ' анализ динамики частоты возникновения, рецидивов и метастазов рака, отсутствие значимых различий в улучшении 5-летних _результатах лечения при метастатическом поражении регионарных люэтических узлов обусловлено, с одной

>.

стороны, возрастанием при комбинированном методе, лечения к 5-ому году наблюдения, так называемых, "поздних" рецидивов с Си 9% пр;: хирургическом лечении до 1,755 при комбинированном, а с другой -увеличением отдаленных метастазов,. где их частота при комбинированном методе лечения составила на 4-ом году 3. 2%, а на

5 - 4.1%, а при хирургическом лечении в. эти сроки наблюдения они не выявлены ни у одного больного. В: то же время достоверное улучшение 3-х и 5-летних результатов лечения выявлено у больных с,, прорастанием опухолью всех слоев стенки кишки и врастанием ее в жировую клетчатку (ТЗ^О). Причем улучшение выживаемости- е у данной- категорий больных . достигает 26,8% к 5-лэтнему сроку наблюдения, что дает основание считать■комбинированный метод лечения методом выбора у данной группы больных.

Выбор объема оперативного вмешательства', наряду со степенью местного распространения опухолевого процесса, определяется и локализацией опухолевого процесса. . Проведенный в связи с этим анализ отдаленных . результатов лечения в двух группах больных показал, что применение предоперационного облучения не приводит к. улучшению выживаемости при локализации опухоли в. нижнеашулярном отделе прямой кишки .у больных как после выполнения брюшно-промэжностной ; экстирпации прямой кишки, так к после бркшно-анальной резекции. Так показатели . 5-летней ' выживаемости при данной локализации опухоли после комбинированного метода лечения у больных, подвергшихся бршно-промешостной экстирпации прямой кишки к бркшо-анальнбй резекции, составили : 57.7% и 49. 6%,, а, после хирургического - 50.6% и 46. ЪХ соответственно. Отсутствие улучшения отдаленных результатов комбинированного метода лечения. при данной локализации" опуЛлеЙ, вероятнее всего, следует искать"

6 особенностях анатомического строения этого отдела прямой кишки, " : а именно отсутствие фасциально-жирового ' футляра, что создает

• - 19 -

реальные условия для распространения и роста элементов опухоли по мзяфасциальньм пространствам и щелям мало'го таза и переход их на окружающие кийку органы и ткани.

В то же время при средне- и верхнеампулярных локализациях рэка ' получено достоверное улучшение 5-летних результатов лечения у больных, которым выполнены бршно-анальная и чрезбршная резекции ; прямой- кишки. в условиях предоперационного облучения (89.7% и 91.3%), по сравнению с*одним хирургическим лечением (64. 7% и 57.7% соответственно).

Таким образом, проведенная объективная сравнительная оценка роли предоперационного облучения в программе комбинированного лечения: позволила получить результаты, с достоверностью свидетельствующие об улучшении отдаленных результатах лечения за счет достоверного уменьшения частоты возникновения рецидивов рака. Анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от совокупности .факторов местного распространения оп}Ьсолевого процесса позволял объективно сформулировать показания к его применению и рекомэндовать его в сис'тему практического здравоохранения как один ira наиболее реальных Путей улучшения отдаленных результатов лечения.

' В то se время отсутствие достоверного улучшения отдаленных рёзультатов ко!йинированного i«этода Учения .при поражении метастазами регионарных диетических узлов, а также отсутствие различий в, выживаемости при локализации рака в нижнеампулярном отделе пряной кишки ст&етельствуюг о. необходимости целенаправленного ^ поиска путей, повышающих эффективность лучевого компонента комбинированного воздействия или " применения доролнительного послеоперационного облучеййя и (или) ..лекарственной терапии.

- 20 -

Дополнительная послеоперационная терапия больных раком прямой кишки

Согласно протоколу исследования у 130 больных раком прямой киши . в послеоперационном . периоде проведена дополнительная терапия при на.личии такого неблагоприятного фактора прогноза, как метастатическое поражение регионарных лимфатических узлсз. Данная послеоперационная-терапия носит, 'так-называемый, профилактический (адьквантный) характер, т.к. направлена на пути ' возшжной диссеминации опухолевых ¡слеток по операционной ране, н_д иикромэтастазь* расположенные в неудаленных лимфатических узлах, а также на опухолевые клетки и их комплексы, циркулирующие в лимфатическом и кровеносном русле, и ■ ■ которьэ являются потенциальными источниками развития рецидивов и котастазоа'рака. .

Одной из задач 'послеоперационной терапии явилось изучение роли послеоперационной лучевой терапии в профилаг/лке. рецадявов рака. Послеоперационная . лучевая терапия. . согласно схеь-з рандомизации, проведена у 37 больных. Рассматривая эту группу больных, где прикопана послоошрационная гскла-терапия г программ комбинированного лэчзжм, слздует сксзать, что при выборе суммарной очаговой дозы послеоперационного' облучзния ка исходили из представления об относительно низкой радиочувствительности адакогекного рака пряюй клшки, в связи с чем суымарыэ очаговые дозы послеоперационного облучения делзны быть достаточно еьеокиш и составлять нз иэнзе 50-55 Гр. Однако, как 'показала клинические ньбладзния, лишь у 37.8% больных удается полностью закончить план лзчйния и подвести запланированную дозу облучения (50 Гр. и больше), а. у 40.6%' суммарная послеоперационная доза составила от 40 до' 50 Гр., т.е. СОД сваао 40 Гр. - получили 78.4% больных. У остальных пациентов в связи .с

■развитием обоих и .г.ястных лучевых реакций послеоперационная ■гамма-терапия прервана на более низких дозах. Кроме этого, в реализации эффекта послеоперационного облучения немаловажное' значение имэет и 'методика послеоперационного облучения. 15спользоваикая каш методика классического

кэлкофракционированного облучения, представляется нам менее всего обоснованной с радиобиологических позиций в силу неблагоприятных условий для послеоперационного облучения . в результате сшнэниой толерантности портальных тканей (рубцы, нарушение гпкроцкркуляшш), длительности сашго курса облучения (4-5 недель). Подтверждением' этого . является анализ отдаленных результатов лэчещи, где частота возникновения, рецидивов рака достоверно на уменьпзшеь и составила' при ' использовании послеоперационного облучения в, прогрею»' комбинированного лечения 21. &%, г.о ерззпегаго с 37. 27, при одном хирургическом лечении (Р> 0. С5). Более рйгидегивзкзга' отдаленные результаты получены при изучении зависимости эффективности применения данной мэтодихи от , гглнчяпы поглоданной сутгзрноЯ очаговой дозы послеоперационного облучения. У пациентов, гдз использованы суммарные очэгоеыэ дозы послеоперационного ''.обяучэния с.вьшэ О Гр.,, достигается достоверное укзньвзн»» частоты вознпхиовзния рецидивов рака с 37.2% приходном хярургичаскои лечении . до 17.2% в исследуегай.: группа (Р < 0,05). Однако, одновременно у данной группы больных, толучивк« послеоперационное облучение СОД евьшэ 40 Гр., возросла чзстота отдаленного гатастазировакш ("на 15. 9%), по сравнению с .хирургнчэскиы лзченггем, >чго. в коночном итоге не позволило, "обиться статистически достоверных различий з показателях 3-х и 5-летнзй вызшэетасти как на всю группу больных, ' так и в зависагюсти от величины, поглоданной дезы (таблица

- 22 -. Таблица-5

Отдалению результаты послеоперационного облучения у больных в зависимости от величины поглощенной дозы

Матоды лечения Выживаемость

3-летняя .% (К 1 га) 5-ле.тняя . % ( И ± т)

Хирургический 59. 0 ± 8.8 25,0 1 то ,.

Послеоперационное облучение на всю труппу больных 52. 9 1 8.7 42. 2 ± 10. 0

На группу' больных, . получивших СОД свыше 40 Гр. 54.0 1 9.9 45. 0 1 II. 6 -

Р Р > 0.05 Р . > а Об

Другим направлением в улучшении отдаленных результатов лечения являлась разработка и апробация методики сочетанкого применения интенсивного курса предоперационного облучения с послеоперационным Данная методика применена у 50 больных. С учетом полученной дозы интенсивного, предоперационного облучения (25 Гр.) величина послеоперационного облучения составляла, не более 30 Гр. Уменьшение величины СОД послеоперационного облучения приводит к сокращению длительности послеоперационного этана облучения, что позволило значительно.сократить выраженность общих и местных лучевых реакций и у 96£ больных полностью реализовать запланированную программу лечения. При этом общая суммарная доза: за два этапа облучения .по'.; изоэфрективности соответствует;

. .. ' : ' - 23 -

поглощенной дозе . при- лучевом лечении, проведенной 'по "радикальной" программэ. Увеличение поглощенной дозы облучения, а-'следовательно и усиление иокизирукцэго воздействия на возможные -пути диссеминации опухолевых клеток и на микрометастазы в неудаленных лимфатических узлах, привело к достоверному уменьшению частоты возникновения рецидивов рака до 8. СК, по сразненив с 20% при использовании одного предоперационного облучения и 37.2% при одном хирургическом лечении. Достоверных различий в частоте отдаленного метастазирования между этими группами больных не выявлено.

Значительное- уменьшение частоты возникновения рецидивов рака при сочетанном применении пред- и послеоперационного облучения позволило добиться дальнейшего .увеличен 3-х и 5-летних результатов лечения и считать эту штодику наиболее обоснованной у данной категории больных (таблица б).

Таблица 6

. Отдаленнш результаты при использовании ": различных методов лечения

7; {.'йтоды лечения Шживаедасть

3-летняя 5-летняя

Хирургический Прёдоперацйонноё~облу-■ чение +.операция . 59. 0 ± 8.8 . 25. 0 ± 1й 5

75.0*6.3 . 48.7 * 10. 5

Сочетание пред- й послеоперационного облуче-■ ния 78.lt 6.4 ; , 64. 3 1 9. I*

*) . Различия достоверны по отношению к результатам,-..полученным при хирургическом лечении.

Следующим направлением в изучении возможностей улучшения отдаленных- результатов лечения при метастатическом поражении

регионарных .жшфзтичасккх узлов являлось применение адьхвантной химиотерапии, которая, согласно схеш рандомизации, проведена у 46 больных. Из . этих больных у. 24 пациентов адъювантная химиотерапия проведена в плане комплексного лечения (после предоперационного облучения), а у 22 - ъ плане комбинированного лечения (после хирургического). Адьквантная ыэнох:шиотерапия 5-фгорурацилом осуществлялась путем внутривенного. ' введения препарата из расчета 15 мгр. Д! через день до суммарной дозй 3 гр. Продолжительность химиотерапевтического лечения составляла 2 года, в течение которых больньв должны получить 8 курсов. Однако следует отметить, что у 3-х (6.5%) пациентов после однократного внутривенного введения 5-фторурацила возникла выраженная токсическая реакция, в связи с чем дальнейшая химиотерапия была отменена и .больные из дальнейших исследований бьии исключена Остальным 43 больным про видено 168 курсов адыавактной шнохимиоте рапии.'

Исходя из целей применения адктаанткой хишотератш, а ишнно, воздействия ка единичные раковыо клетки и их коиалексы» остающиеся после-операций в операционной раке, в лк^вткчзсккх узлах, а также кровеносных: и лимфатических сосудах, проведена оценка эффективности данной методики лечения по критерию частоты возникновейия рецидивов и метастазов. Проведенный анализ показал, что включение адысвантной мокохимиотерапии в программу комбинированного. и комплексного лечения, не- привело к достоверному уменьшению частоты возникновения рецидивов и мэтастазов рака, которые диагностированы у 34.9% больных, по сравнению с 44. 0% при одном хирургическом лечении.

Анализ частоты возникновения рецидивов и кэтастазов рака в зависимости от использования адаозантной. шнохимиоте рапии в программа комбинированного или комплексного лечения показал

достоверное уменьшение частоты возникновения рецидивов рока в группе больных, получивших комплексное лечение, по сравнению с одним хирургически!! Однако снижение частоты возникновения рецидивов рака у данной группы больных, .как показал анализ сравнительного , изучения применения одной адьквантной ¡юно химиотерапии, обусловлен в данном случае, применением предоперационной гамма-терапии, а не дополнительной адъкззантной монохимиотерапией (таблица 7).

Таблица 7

Частота возникновения рецидивов и метастазов ■ рака при .раз личных штодах лечения

Методы лечения Рецидивы Мэтастазы

а. ч. % (м * я) а. ч. % (и * ш)

Хирургический 16 37. 2 * 7. 5 Ч 18. 6 * 6. 0

Предоперационное облучение + операция 10 2й 0 * 4.2 II 22.0 t 5.9

Предоперационное облучение + послеоперационная химиотерапия 5 12.5 ±6.9 * 7 ' 29.2 ± 9. 5

Операция + химиотерапия 5 ■ 26.3 * 1й 4 5 26. 3 ± Ш 4

*) Различия достоверны по отношению к группа больных, получивших хирургическое лечение.

Не установлена также зависимость снижения частоты возникновения рецидивов и штастазов рака от • количества проведенных курсов химиотерапии. Об отсутствии • эффективности применения адьквантной химиотерапии свидетельствует и.тот факт,

что" у 83.3% больных рецидивы и датастазьг рака выявлены в течение первых 2-х лет наблюдения, т.е. в период проведения адъювантного леченйя.

О малой эффективности адъювантного монохишотерапевтического лечения свидетельствует отсутствие достоверных различий в 5-лотних результатах лечения, которые составили при комбинированном лечении 41.3%, при комплексном - 49.9%, в то время как при использовании одного предоперационного облучения - 48.7%, а при хирургическою - 25.05£. Отсутствие улучшения результатов лечзния при использований адыовантной монохишотерапци в програ&азе как комбинированного, так и комплексного лечения, вероятнее всего,_ следует искать с одной стороны, в относительно низкой чувствительности опухолей к используемому химиопрепзрату, а с другой стороны, применение адаозактной химиотерапии с использованием принципа "слепого" отбора больных в выборе плана лечения исключает индивидуальный подход к назначению, этого лекарственного препарата, исходя из его чувствительности к опухолям. Поэтому создание простых и доступных тестов для определения индивидуальной чувствительности опухоли -к химиотерапевтическим преператам, их внедрение' в клиническую практику, позволит получить максимальный терапевтический эффект и объективно' оценить роль - адъшантной химиотерапии в программе комбинированного или комплексного лечения.

Вторым направлением нашего исследования являлось изучение возможности улучшения результатов комбинированного лечения рака прямой кишки путем повышения эффективности лучевого компонента на основе увеличения радиочувствительности опухолевых клеток,- и в первую очередь их гипоксической фракции .с использованием внутриполостной локальной СБЧ-пшертермии. В шханизга повышения радиочувствительности опухолей под воздействием локальной СВЧ-

гипертермии лежит . эффект гипертермической радиосенсибилизацки, которая реализуется несколькими путями, среди которых ¡.южно выделить 3 основных момента: уменьшение выраженности кислородного эффекта, подавление процессов репарации радиационного повреждения и эффект синхронизации. Реализация поставленной задачи осуществлена . в рамсах рандомизированного исследования, включившего в себя анализ 131 больных, из которых у 64 пациентов предоперационное облучение сочеталось с локальной СВЧ~ ■гипертермией,, а у 68 использовано одно предоперационное облучение (контрольная группа). Предоперационное облучение проводилось в режиме интенсивного крупнофракционного облучения разовой дозой 5 Гр. в течение . 5 дней до СОД 25 Гр. с последующим оперативным вмешательством в течение 3-х дней. Локальная' внутрилолостная СБЧ-гипертермия осуществлялась, начиная со 2-ого сеанса облучения. Для ' проведения внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии использован аппарат "Ялик", "Плот" с частотой электромагнитных колебаний 460-915 1ЛГц. в течение 60 кинут. Температура в опухолях поддерживалась на уровне 42.5-43. О С. Поскольку для проведения внутриполостной. СВЧ-гипертермии использовании специальные антенны-излучатели, основными условия;® для включения, больных в протокол исследования была локализация опухолей в нижнэ- и среднеампулярных отделах прямой кишки при ширине опухолевого канала не менее 10 мя •

Анализ результатов применения пэтодики предоперационного облучения в сочетании с локальной СВЧ-гапертеркией. показал удовлетворительную ее переносимость, отсутствие увеличения интра-н послеоперационных осложнений и летальности. Оценка примененной методики . лечения подтвердила ее высокую эффективность. "Так, показатель частоты возникновения рецидивов рака при сочетанном .применении локальной С ВЧ-гипе ртз р мии • предоперационного

- 28 - ' облучения составил 3.3%, что достоверно ниже аналогичного показателя при одном предоперационном облучении -- 13. 4% (Р < а Об), без различий в частоте отдаленного ыетастазирования (4.9% и 9.0% соответстве:шо). Эти клинические наблюдения дают основание утверадать, что локальная СВЧ-гипертермия является мощным радаошдифицирующим агентом лучевой терапии, повытащим чувствительность опухоли к ионизирующему излучению.

Анализ эффективности использования локальной СВЧ-гипертермии и облучения,. по сравнению с одним предоперационным облучением в зависимости от 'различных факторов мастного распространения опухолевого процесса, выявил достоверное уменьшение частоты возникновения рецидивов рака, в первую очередь, при ииинеампулярной локализации опухоли, • где показатель частоты возникновения рецидивов рака снизился до 4.3%, по сравнению с 20. 0% при одном предоперационном облучении.

'Уменьшение /частоты возникновения рецидивов рака при нижнеампулярной локализации опухоли при сочетанием приме нении локальной СВЧ-гипертермии и предоперационного облучения создаст реальные перспективы для научно-обоснованного' подхода к расширению показаний к выполнению сфинктерсохран'яюздх операций. £днноа положение легло в основу целенаправленного изучения возможностей ■ выполнения функционально выгодных сфинктерсо-храняодих операций при нижнеакпулярной локализации рака в условиях сочетанного применения предоперационного облучения и внутриполостной .СВЧ-гипертермии (таблица 8).

Полученные данные подтвердили принципиальную возможность повышения абластичности данных видов оперативных вмешательств при нижнеамлулярных ' локализациях рака на основе сочетанного пришнения локальной СВЧ-гипертермии , и предоперационного облучения.

- 29-

Таблица 8

Частота рецидивов при нижнеампулярной локализации рака в различных клинических группах в зависимости от объемэ оперативного вмешательства

Методы лечения Брюшно-промеж -«остная экстирпация Брюшно-анальная резекция

Рецидивы Рецидивы

а.ч. Г(н 4 «) а. ч. % ( М1 т)

Хирургический 15 34.1 * 7.2 9 25.0 * 7.3

Комбинированный .' СБЧ + комбинированный з га о 4 га 3 з га о ± газ

I 3. 3 * 3. 3* 5. 6 * 5. 6*

*) Различия достоверны по отношению к хирургической группе больных.

Стадия заболевания является, как известно, одним из наиболее значимых прогностических признаков. Изучение эффективности лечения двух методик в зависишсти от стадии опухолевого процесса позволило установить, что сочетайте пришнение локальной СБЧ-гипертермии и предоперационного облучения, наиболее эффективно у больных со стадиями заболевания, классифицируемыми как ТЗМ0М0 и Т(1-3)г<1Мо, где частота возникновения рецидивов рака составила 2.9% и- 7.0%, в то время как при одном предоперационном облучении этот показатель составил 9.7% и 25.0% соответственно.;

Достоверное уменьшение частоты-возникновения рецидивов рака без увеличения отдаленных метастазов приводит к дальнейшему

-зо-

увеличению 5-летних результатов лечения- с 76.9% при одном предоперационном облучении до 84. 8% при сочетании его с локальной СВЧ-гжтартерыией. Причем улучшение отдаленных результатов лечеюгя отшчено при всех стадиях опухолевого процесса, особенно при поражении метастазами регионарных лимфатических узлов. Так у больных со стадией опухолевого процесса, классифицируемой как Т(1-3)и1Мо показатели 5-летней выживаемости возросли до "86.7% при сочетанном применении СВЧ-гипертеркии с предоперационным облучением, по сравнению с 48.6% при использовании одного предоперационного облучения (КО.05).

Изучение отдаленных результатов лечения и их анализ в зависимости от различных факторов, определяющих вьйор характера

оперативного вмешательства показал, что при нижнеампулярной

*

локализации . рака методаа сочетанного применения предоперационного облучения и локальной СБЧ-гипертермии, повькая абластичность оперативных вмешательств и приводя к достоверному угиньшенгаз' .частоты возникновения рецидивов рака, улучшает 5-летние результаты лечения, как после выполнения операций в обьено бршно-анальной резекции, так и браано-проквкностной экстирпации прямой кишки (таблица 9).

Достоверных различий в 5-летних результатх лечения в двух группах больных при выполнении этих видов оперативных вмешательств при средаеампулярной локализации рака не получено. Так, при использовании локальной СВЧ-гипертериии и предоперационного облучения 'этот - показатель составил после выполнения бркшно-промежностной экстирпации прямой кишки 79. 4%, а после бршно-анальной резекции 83.4%, а при одном предоперационном облучении 73. 8% и 81. 3% соответственно.

Таблица 9

Выживаемость в двух группах больных при ' нижнеампулярной локализации рака в зависимости от характера оперативных вмешательств

Методы лечения В!1д операции- Еыпшаемость

3-летняя % (« * т) 5-летняя % (м * га)

Комбинированный СВЧ + комбинированный ' Бротно -промежностная экстирпация 79.4.± 5.1 85.4 1 6. 8 56. 4 1 8. 5 79. 4 * 7.3

Ко нитрованный СБЧ. * конбини- - Рршно -егзльная резекция 77. 4 * 8.1 8а I * 6. 8 51,8 1 Ш 2 83. 4 1 7. 8 я

Такгл образом применение разработанной методики сочетанного использования локальной СВЧ-гипертермии• и предоперационного облучения и анализ отдаленных результатов лечения позволили показать принципиальную возможность .повышения ' эффективности комбинированного лечения (предоперационное облучение + операция) больных раком прямой кишки, особенно при нижнеаипулярной локализации рака и при поражении татастазами регионарных лимфатических узлов. Улучшение же 5-летних результатов лечения, особенно при гагенеампулярной локализации опухолей открывает рзальныэ перспективы для выработки', научно-обоснованных рекомендаций к расширению показаний выполнения функционально еыгодных сфшктерсохрашшвдх операций.

- 32 -ВЫВОДЫ

1. Методика интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения, наряду с удовлетворительной ее переносимостью нз увеличивает частоту послеоперационных осложнений и летальности, в том числе и после сфинктерсохраютцих операций. Так, частота послеоперационных осложнений после комбинированного метода лечения составила 35. 6%, после хирургического -30. 0%. В то ¡¡се время анализ частоты послеоперационных , осложнений в зависимости от характера оперативного вмешательства выявил достоверное увеличение частоты послеоперационных осложнений у больных, перенесших брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки (с 33.3% до 50.0%), в основном за счет возрастания нагноений тазово-промзжностной раны

%

2. Кэм5инированный метод лечения больных раком прямой.кишки с применением предоперационного облучения приводит к достоверному улучшению (на 14/7%) показателей 5-летней выживаемости больных за счет уменьшения (в два раза) частоты возникновения рецидивов рака. Причем, при стадиях опухолевого процесса, классифицируемых как ТЗМоМо и Т( 1-3) н1Мо различия в 5-летних результатах при комбинированном лечении, по сравнению с хирургическим достигают 26. В% и 23.7% соответственно. Причем, достоверность полученных различий 6 улучшили отдаленных результатов при комбинированном методе лечения у больных со стадиями заболевания ТЗкоМо, дает основание считать, его методом вьйора у данного контингента больных.

3. Наиболее обоснованными показаниями к проведению предоперационного облучения следует считать локализацию опухолей в средне- и верхнеампулярных отделах прямой кишки, эндофитную форму роста, прорастание всех слоев кишечной стенки с врастанием ее в параректальную клетчатку, циркулярный характер роста и

размеры новообразований, превышающих 5 см, при которых получены достоверные улучшения 5-летних результатов при комбинированном методе лечения.

4. Изучение эффективности комбинированного метода лечения в , зависимости от совокупности таких показателей как стадия опухоли,

локализация и характер оперативного вмешательства показало, что применение предоперационного облучения приводит к улучшению отдаленных результатов лечения лишь у больных со стадиями заболевания ТЗноМо и Т(1-3)м1мо опухолевого процесса при его локализации в средне- и верхнеампулярных отделах прямой кишки, когда выполняются сфинктерсохранякщие операции (брюшно-анальная и чрезбрюшная резекции), где 5-летняя выживаемость составила соответственно 89. 7% и 91. 3%, по сравнению с 64.1% и 57.1% при одном хирургическом лечении . При нижнеампулярнк; раках включение предоперационного облучения в программу комбинированного лечения при данных стадиях, опухолевого процесса достоверно не улучшает отдаленных результатов лечения,. как поело выполнения брюшо-анальной резекции прямой кишки (49.6% после комбинированного и 48.6% после . хирургического лечения), так и после брюшно-промекностной экстирпации (57.7% и 50.6% соответственно).

5. При нижнеампулярных локализациях 'рака у больных со стадиями заболевания ТЗ«оМо и Т(1-3)м1Мо опухолевого процесса отдаленные результаты- лечения после выполнения брюшно-анальной резекции прямой кишки в условиях, предварительного облучения не уступает 5-летним результатам лечения у больных, перенесших бршно-промежностную экстирпацию (49.6% после бркшно-аналъной резекции и 57.7% после выполнения бршно-про межкостной экстирпации), что свидетельствует о достаточной радикальности данного вида сфинктереохраняющвй операции. •

- 34 -

6. Применение послеоперационного облучения в программе комбинированного лечения при наличии пораженных метастазаМЬ регионарных люфзтических узлов не приводит к достоверному уменьшению частоты возникновения рецидивов рака и улучшению отдаленных результатов лечения. При использовании дозы послеоперационного облучения свыше 40 Гр, хотя и выявлено достоверное уменьшение частоты возникновения рецидивов рака с 37.2% при хирургическом лечении до 17.2% при комбинированном, однако в силу увеличения отдаленных' метастазов (на 15.9%) достоверных различий в 5-летних результатах лечения не получено.

7. Сочетание пред- и послеоперационного облучения у больных с метастазами в регионарныз Лимфатические узлы позволяет сократить продолжительность послеоперационного облучения, уаоньвить частоту общих. и местных лучевых реакций, и дает возможность за два этапа наиболее рационально подвести высокую дозу' облучения, г Благо даря этому достигается достоверное снижение частоты возникновения рецидивов рака с 37. 2% при хирургическом лечении до 8.0% при сочетании пред- и послеоперационного. облучения, и увеличить 5-летние результаты до 64.3%, по сравнению с 25.0% при одном хирургическом лечении.

8. Применение послеоперационной адасвантной химиотерапии в программе комбинированного или комплексного лечения не приводит к уменьшению рецидивов и метастазов рака и не способствует улучшению отдаленных результатов лечения

9. Разработанная методика сочетанного применения локальной СЕЧ-гипертермии и предоперационного облучения удовлетворительно переносится больными, не наблюдается при этом увеличения частоты интра- и послеоперационных осложнений и летальности. При анализе отдаленных результатов лечения данной методики показана принципиальная возможность повышения эффективности

сомбинированного метода лечения, в первую очередь э« счет уменьшения частоты возникновения рецидивов рака, с 13.4% при «¡пользовании одного предоперационного облучения до 3.3% при :очетании его с локальной СВЧ-гипертермией и возрастание 5-летних результатов лечения с 76.9% до 84.8% при использовании радномодификатора. •

10. Методика сочетанного приданения локальной СВЧ-гип'эртермии и предоперационного облучения, повышая чувствительность опухоли к ионизирующему излучению и, увеличивая абластичность оперативных вмешательств, приводит к уменьшению частоты . возникновения рецидивов рака, особенно при нижнеампулярной - его локализации с 20. 0% до 4.3%, что позволяет добиться увеличения 5-летних результатов ' лечения при данной локализации рака, как после выполнения брюшно-промежностной экстирпации пряшй кишки (с 56.4% до 79.4%), так и после брхшно-анальной резекции (с 51.8% до 83. 4%). При локализации опухоли в среднеампулярном отделе различия в . показателях 5-летней выживаемости не столь выражены (78. 4% при использовании одного предоперационного облучения и 86.3% при сочетании его с СВЧ-гипертершей).

11. Сочатанное применение локальной СВЧ-гипертермии и -■ предоперационного облучения, повышая абластичность выполнения оперативных вмешательств, . особенно при ниянеампулярных локализациях рака и, улучшая 5-летние результаты лечения после выполнения брюшно-анальной резекции прямой кивки, открывает реальные перспективы - для выработки научно-обоснованньк рекомендаций к расширению показаний выполнения функционально выгодных сфинктерсохранякнзих операций при данной локализации • рака. . ' .. '

- 36 -

У Список

научых работ, опубликованных по теме диссертации:

»

1. Сравнительное изучение результатов хирургического и комбинированного методов лечения больных раком прямой кишки //Вопросы экспериментальной и клинической онкологии. - М. -

• 1978. - С. 138-139.

2. Возможности использования комЗиниованного метода лечения у больных раком прямэй кишки в похилрм возрасте /Датериалы научн. конф. • молодых медиков Грузии. - Бакуриани. 1981. - С. 5 (соавторы Е А. Окиганов, 3. Е • Херхеулидзе).

3. Коыбинироованное лечение запущенных форм рака прямой киихи //Актуальные вопросы клинической онкологии: Тез. докл. III Веспубл.. конф. онкологов - Якутск, 1981. - С. 76-77 (соавторы ЕИ. Кныщ ЕМ Алиев, 3-Е Херхеулвдзе).

4. Анализ результатов комбинированного лечения рака прямой кишки //Проблемы проктологии: Мэжинститутский сб. научн. трудов. -М., 1981. -Вып. 2. - С. I09-II3 (соавторы Е И. Кныщ, К М. Алиев).

5. . Морфологическая оценка эффективности вариантов

предоперационной гамма-терапии рака прямой киши /Д5зд радиол - 198Г. - Л 7, — С. 32-38 (сеавторы H.H. Васильева. Т. А. Лукина, ЕИ. Кньш и др.).

6. Предварительные итоги изучения эффективности комбинироованного

лечения операбельного рака ампулярного отдела прямэй кишки (кооперированное контролируемое исследование) //п съезд онкологов БССР. - Минск, 1982. - С. III-II2 (соавторы Е И. Кныщ Г. R Бондарь и др.).

' - 37 -

7. Комбинированное лечение рака прямой кишкй с использованием предоперационной гамма-терапии //Мед. радаэ-л - 1983. - N 5. -С. 12-18 (соавторы К И. Кныш, КМ. Алиев).

8. Современные подходы к применению койбижрованного и комплексного метода лечения больных раком прямой кишки //Опухоли желудочно-кишечного тракта: Сб.. научн. трудов. -М., 1983. - Вып. 3. - С. 125-128 (соавторы В. К КныШ, Г. Е Бондарь, Е Е Двойрин и др.).

9. Эффективность комбинированного и комплексного лечения больных операбельным раком прямой кишки //Вощ. оякояогшь - 1984. -Зй . - N 1й - С. 42-48 (соавторы- К К ' К?Щ- Е М. Алиев, Г. Е Бондарь). .

10; Предоперационная лучевая терапия? в' комбинированном и конплекснои" лечении операбельного: рака прямой кишки//IV национальный онкологический: конгресс с иэжд. участием (Софшсг 31 га» 1985):: Тез.. докл: - С. 7 (соавторы ЕМ. Алиев,- Е К Югка).

II, . Копбиннрованное я к'окпяексяо® лечение операбельного рака пряизй кипи» //Ш свезя онкологов УССР (Симферополь, 2-4 октября; 1985): Тёэ'.. дшс - С. 252-2531 ( соавторы Е И. Кныщ

: Р. Е Бондарь,. &мев>.

Зй.. Полирадиомодификация1 з комбинированном'лечении: рака прямой кишки1 /АII съезд, онкологов: УССР ( Симферополь,: 2-4 октября 1985): Тез. докл. - С. 266-288, (соавторы Р. Е Голдобенко, ЕИ. Кныш, ЙЕ Шбетенко).

13. : Радиомодификаторы при- лучевом' и: коьйинированном лечении-рака прядай кишгш//Сов. медицина. - 1986. - N I. - С.. 19-26 (соавторы Г. Е Голдобенко,- В Кныш,. Е'Л. Ожиганов).

14'.- Предоперационная Гершрадиотерапия при комбинированном лечении; больных раком' прядай кишки У/Применение гипертермии

9 "

- 38 -

в онкологию Тез. докл. I Всесоюзн. сиm - Москва, 1986 2829 мая. .-С. 19-26-(соавторы Е й. Кньи, С. И. Ткачев, С. И. Иванов).

15. Современные аспекты коиЗинированного лечения больных ракок прямой кишки /А v Всесоюзный съезд онкологов: Тез. докл. -JI, 1986. - С. 244-245 (соавторы Г. Е Голдобенко, Е И. Кньш, Е Л Окиганов). '

16. Некоторыз аспекты применения радиоью диктаторов с комбинированном лечении рака прямой кишки //Результаты и перспективы предоперационного облучения опухолей: Сб. научн. трудов. - 1986. - Обнинск. - -С. 67-69 (соавторы Eli Кныа Г. Е Голдобенко, Kl Е Шебетенко).

17. Комбинированное лечение рака пряьпй кишки //Сов. шднцина. -1987. .- к 2. - С. I4-IB (соавторы ЕИ. Ккыш. Г.Е Голдобенко, С. И Ткачев).

18. ' Результаты к перспективы применения коьйинированнъв кртодов

лечения больных раком прямой кишки с использованием предоперационного концентрированного .облучэняя • /Лш Республ. научн. конференция рентгенологов и радао£Ьгоа Молдавской ССР. - Кишинев. - 1988. - С. I3I-I34 (соавтора ЕИ. Кныш, Г.Е Годдобенко, С.И. Ткачев).

19. Применение радаоиэдафикаторов при лучевом и коиЗинированнои лечении раке прямзй киакн //Актуальный вопрось специализированной мёд, помэщи. - М., - С. I3I-I34 ( соавторы ЕИ. Кныц ЕМ. Тююфеев, С.И Ткачев).

2Q Применение локальной СВЧ-гипертермии в плане комбинированного

*

лечения операбельного и местнараспространенного рака пряшй кишки //Республиканская научная конференция онкологов Туркменистана: Тез. докл. - Ашхабад, - 1989. - С. 86-88 (соавторы Е И. Кныш, Г- Е Голдобенко, А,И. Кожушков).*

1. Вэль локальной СБЧ-гипертернии в комбинированном лечении рака

прямой кишки //Новые иэтоды интенсивной терапии в лечении . онкологических больных: Тез. докл. Бсесокэн. симп. -Ленинград, 1989. - С. 12 (соавторы С. И. Ткачев, И. В Кухарев).

2. Применение адыазантной химиотерапии в плане к о мб иниро ва нно го лечения рака прямой киики //v Респ. конф. онкологов Киргизии: Тез. докл. - Фрунзе, 1989. - С. III (соавторы EU Кньш, А.И. Кожушков).

3. Опыт сочатанного примэнэния локальной СВЧ-гипертермии и предоперационного, облученния в програкле комбинированного лечения рака пряжй кипки //Гипертермия -в онкологии: Тез. докл и Всесокзн. симп. с ¡эядународг&м участием -Минск,-199а- - С. 66-67 (соавторы С. И. Ткачев, ЕД Климаков).

4. Комбинированное и кокплэксное лечение рака прямой кишки //II - Медицина. - 1990t -159 с. (соавторы Е И. Кныз, Г. Н Бондарь, ЕМ Алиев).

5. Ко1йпщроЕ2Шяо гзчэкэ ргха прямой кииси с использованием пзггзпсц2"ого кя^о^сгхцпогного прэдопэрзцконного облучения /ЛЬрургпя. - I99Ü - а 4 - С. 53-57 (соавторы ЕII Кньш,

. Г. Е Бондарь, ПЯ Тйиофеоз и др,) .

6. • Етаяияе прэдопэрациошого облучения на результаты

сфякктерсохрашшзи операция при комбинированном лечении рака пряиой ккэи//1йд. радиол. - I99Ü - N 9. - С. 49-50 (соавторы Е Ф. Шргх, Г. X. Ким).

7. Когйинировашюэ лэченкэ больных раком пряшй кишки с использованием пред- и послеоперационного облучения У/т I-съозд онкологов УССР: Тез. докл. - I99CL - . С. 240-241 ■ (соавторы Ell Кпыа, Г.X. Кйм). •

28. Первый опыт применения СВЧ-гипертбрмии в программе комбинированного лечения рака прямой кишки //vi 11 Респ. научн. конф. онкологов Молдовы Тез. докл. - Кишинев, 1989. - С. 243-244 (соавторы НИ. Кныш, Г. Е. Голдобенко, С. И. Ткачев).

Рационализаторские предложения и изобретение: .

1. Способ комбинированного лечения рака прямой кишки с Сочетаннын

применением предоперационного крупнофракционного облучения и локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии //Рац. предложение N 1123 от I4.-II.I988., ВОЩ АМН СССР.

2. Способ фиксации силиконовой трубки в просвете прямой кишки с

помощью медицинского клея МК-6 при выполнении брюшно-аналъной резекции прямой кишки с демукозацией слизистой анального канала // Рац.* предложение к II949 "а" от 24 01.1989.

3. Способ лечения рака пряной кишки // Авт. свидетельство на

изобретение N 1540072 от 1.1Ш989.