Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Фторпиримидины в комплексном лечении больных раком прямой кишки

На правах рукописи

Павлова Анна Михайловна

ФТОРПИРИМИДИНЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.12 — онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005539355 21 НОЯ 2013

Москва - 2013

005539355

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук Директор — академик РАН и РАМН, профессор М.И.Давыдов

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич

Официальные оппоненты:

Комов Дмитрий Владимирович доктор медицинских наук, профессор,

НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, заведующий отделением диагностики опухолей

Борисов Василий Иванович доктор медицинских наук, профессор,

ГБУЗ «ОКД № 1 ДЗМ», заместитель главного врача по химиотерапии опухолей

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « И 2013г. в «<' » часов на заседании диссертационного совета (Д 001.17.02) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН Адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе,24.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН

Автореферат разослан « » сс£>1л}стО- 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор / Барсуков Юрий Андреевич

Актуальность темы

Рак прямой кишки - актуальная проблема современной онкологии. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости данной патологией. При этом существенного улучшения отдаленных результатов хирургического метода лечения, долгое время считавшегося единственным радикальным, за последнее десятилетие не наблюдается. Это обосновывает необходимость поиска новых вариантов лечения, в том числе создания многокомпонентных комплексных программ, включающих в себя, помимо стандартного хирургического подхода, использование лучевой терапии и лекарственной терапии.

Если включение неоадьювантной лучевой терапии в программу лечения рака прямой кишки с целью улучшения отдаленных результатов обосновано многочисленными рандомизированными исследованиями, то вопрос использования лекарственного компонента в неоадьювантном режиме операбельных форм рака прямой кишки все еще находится на стадии обсуждения. Наиболее часто химиотерапия в сочетании с лучевой терапией применяется в программе комплексного лечения запущенных форм рака прямой кишки (ТЗ-Т4). При этом используются высокие суммарные дозы облучения (50-55Гр) в сочетании с различными схемами полихимиотерапии (Вгаепс1еп§еп М., 2008г.). В то же время в литературе отсутствуют публикации, свидетельствующие о возможности использования химиотерапии в неоадьювантном режиме при проведении коротких курсов лучевой терапии в лечении больных с первично-операбельными формами рака прямой кишки.

О необходимости включения лекарственной компонента в программу комбинированного лечения рака прямой кишки свидетельствуют данные исследований, направленных на оценку эффективности применения неоадьювантной лучевой терапии в монорежиме, проведенные в ФГБУ «РОЩ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Так, наряду со снижением частоты возникновения локорегионарных рецидивов при комбинированном лечении

(с 19,8% рецидивов при одном оперативном лечении, до 8,7% при использовании предоперационной лучевой терапии), частота возникновения отдаленных метастазов оставалась неизменной — 15,2% и 12,6% соответственно (Барсуков Ю.А. с соавт., 2010) Полученные данные обосновывают необходимость разработки программ с включением в схемы комбинированного лечения и противоопухолевых препаратов для системного цитотоксического воздействия.

Наиболее часто в лечении колоректального рака применяются препараты фторпиримидинового ряда, основным представителем которых является 5-фторурацил (5-ФУ) (Артамонова Е.В., 2011г.). Эффективность 5-ФУ, как и всех антиметаболитов, зависит от возможности создания длительной терапевтической концентрации активного вещества в ткани-мишени. Вместе с тем, при болюсом внутривенном введении, время его полувыведения из плазмы составляет 8-22 минуты, а через 3 часа препарат в плазме не определяется (Vidal 2009г. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России), что не позволяет достичь высокой терапевтической концентрации активного вещества в опухоли. Поэтому были предложены способы длительных внутривенных инфузий, обеспечивающих пролонгированное поступление препарата в организм, и, таким образом, создание в крови постоянной концентрации. Отрицательным моментом данного способа является необходимость катетеризации центральной вены в стационарных условиях и возможность развития посткатетеризационных осложнений. Как альтернатива данному способу введения фторпиримидиновых соединений был синтезирован препарат капецитабин (Кселода) (Кс) - карбомат фторпиримидина для перорального приема. Он быстро всасывается после приема внутрь и первичная трансформация Кс в 5-фтордезоксицитидин и 5-фтордезоксиуридин происходит в печени. Затем под действием фермента тимидинфосфорилазы (ТФ), концентрация которого в опухоли значительно больше, чем в нормальных тканях, 5-фтордезоксиуридин превращается в 5-ФУ непосредственно в патологическом очаге (Schüller, J., 2000г.). В

дальнейшем, 5-ФУ преобразуется в активный метаболит фтордезоксиуридинмонофосфат, подавляющий активность

тимидилатсинтетазы (ТС), что, в конечном итоге, и нарушает синтез ДНК в опухолевой клетке, тем самым, подавляя рост опухоли (Gunnar Carl Gustav, 2005г.). По эффективности данный препарат, как было показано в клинических исследованиях, не уступает длительному парентеральному введению 5-ФУ (Van Cutsem Е, Twelves С, CassidyJ, et al, 2001г.). Кроме того, при проведении лучевой терапии количество фермента ТФ в опухоли, необходимого для преобразования кселоды в 5-ФУ, возрастает, что повышает эффективность данного препарата (Sawada, N., 1999г.).

Наряду с этим, в литературе описано, что некоторые химические соединения, в частности, электронакцепторные, такие как метронидазол (МЗ) и его производные, способны повышать эффективность противоопухолевых препаратов за счет реализации эффекта хемосенсибилизации (Brown J.M., 1984г.). Однако для реализации данного эффекта также возникает необходимость создания и поддержания на высоком терапевтическом уровне концентрации электронакцепторных соединений, что на современном этапе развития при стандартном способе их применения (пероральном) осуществить невозможно, за счет высокой нейротоксичности и быстрой элиминации из организма. Решение поставленной задачи было найдено нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс», и заключалось в создании аппликационного (внутриректального) способа адресной доставки радиосенсибилизирующих доз МЗ непосредственно к опухоли прямой кишки в составе полимерной композиции (Патент РФ «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях». N 2352359 от 20.04.2009 г.»). В созданной полимерной композиции МЗ представлен в виде новой лечебной формы -гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2%-ного раствора ДМСО (универсальный транспортер). За счет способности альгината натрия к набуханию обеспечивается дозированное и

пролонгированное поступление лекарственных препаратов из полимерной композиции к патологическому очагу. Данный способ подведения и поддержания в течение длительного времени радиосенсибилизирующих доз МЗ в сочетании с Кс послужил основой для создания новой программы комплексного лечения, которая стала применяться в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН с 2004 г. Данный вариант комплексного метода лечения заключался в применении Кс в редуцированной дозе (1,5г/м2) в течение всего пятидневного курса лучевой терапии (РОД 5Гр, СОД—25Гр) на фоне трехкратной локальной СВЧ-гипертермии и двукратного интраректального введения МЗ («Способ лечения рака прямой кишки» Патент № 2311909 от 10.12.2007г.)

Дальнейшее повышение эффективности комплексного метода лечения больных раком прямой кишки, по нашему мнению, может быть связано с разработкой способов, селективно повышающих концентрацию химиотерапевтических препаратов непосредственно в опухоли, без увеличения общетоксических проявлений. Это может быть реализовано за счет непосредственного подведения их к патологическому очагу. Одними из первых, кто использовал подобный способ при лечении рака прямой кишки, были японские ученые, которые применяли ректальные свечи, содержащие 100мг 5-ФУ, в течение всего курса предоперационной лучевой терапии в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией. Авторы использовали небольшие разовые дозы 5-ФУ, скорее всего, с целью радиосенсибилизации, а эффективность данного метода лечения была подтверждена лучшими показателями локального контроля, по сравнению с группой пациентов без подведения ректальных свечей с 5-ФУ (1сЫка\уа е! а1., 1996г.).

В контексте реализации данной идеи и располагая возможностью создания полимерной композиции для адресного подведения лекарственного препарата к патологическому очагу, нами было решено использовать данный способ для локального подведения 5-ФУ к опухоли прямой кишки, заменив МЗ в данной композиции на 5-ФУ в лечебной дозе (425 мг/м2). Для

обеспечения полноценного контакта препарата с опухолью прямой кишки, было решено использовать полимерную композицию объёмом 200 мл.

Таким образом, при создании нового варианта комплексного лечения больных первично-операбельным раком прямой кишки, предполагалось использование дистанционной лучевой терапии (РОД 5Гр, СОД 25Гр) в неоадъювантном режиме, с трехкратной локальной СВЧ-гипертермией, пятидневным интраректальным введением 5-ФУ (425 мг/м2) и двукратным введением МЗ (10г/м2) в составе полимерной композиции с последующим хирургическим вмешательством. Важнейшей отличительной особенностью данного варианта лечения является повышение эффективности лучевого и лекарственного компонентов за счет совместного применения химических (МЗ, 5-ФУ) и физических (локальной СВЧ-гипертермии) факторов, обеспечивающих реализацию эффектов радио- и хемосенсибилизации. Реализация эффекта радиосенсибилизации осуществляется за счет сочетанного применения электронакцепторного соединения — МЗ в составе полимерной композиции и локальной СВЧ-гипертермии. Их совместное использование обладает выраженным аддитивным эффектом на процессы гибели опухолевых клеток в процессе лучевой терапии. Повышение эффективности лекарственного компонента (5-ФУ) осуществляется за счет реализации эффекта хемосенсибилизации при его совместном внутриректальном применении с электронакцептерным соединением - МЗ и локальной СВЧ-гипертермией.

Поскольку новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки не имеет аналогов в отечественной и зарубежной онкопроктологии, и в клинической практике был применен впервые, требовалось тщательное изучение его переносимости, оценка профиля токсичности, показателей лечебного патоморфоза, особенностей выполнения хирургических вмешательств, анализ непосредственных результатов лечения и частоты возникновения рецидивов и метастазов рака.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки путем создания нового метода с использованием интраректального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции в лечении пациентов, с прогностически неблагоприятной дистальной локализацией опухолевого процесса и увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций.

Для реализации данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Создать новый вариант комплексного лечения больных первично операбельным раком прямой кишки, основанный на сочетанном применении локальной СВЧ-гипертермии, внутриректального введения метронидазола и пятидневного локального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции на фоне неоадьювантной лучевой терапии.

2. Изучить его переносимость по сравнению с другими вариантами комплексного лечения по профилю токсичности, особенностям выполнения хирургических вмешательств и частоте возникновения осложнений, связанных с хирургическим вмешательством.

3. Изучить показатели лечебного патоморфоза при различных вариантах комплексного лечения.

4. Оценить эффективность созданного нового варианта комплексного лечения по показателям частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов по сравнению с другими вариантами комплексного лечения.

Научная новизна исследования

Создан новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки (Патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2424011, от 20 июля 2011г.) с использованием локального (интраректального)

пятидневного подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции в процессе неоадьювантной лучевой терапии на фоне локальной СВЧ-гипертермии, интраректального введения электроноакцепторного соединения метронидазола. Проведена оценка его эффективности, переносимости и частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов, показателей двухлетней безрецидивной выживаемости по сравнению с другими вариантами комплексного лечения.

Практическая значимость

Новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки обладает приемлемым профилем токсичности, совместим с любым из видов сфинктеросохраняющих операций, обеспечивает выраженную абластичность оперативных вмешательств, позволяя снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов.

Внедрение результатов исследования

Основные положения данного исследования внедрены и широко используются в отделении онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 21 декабря 2012 года на совместной конференции проктологического отделения, отдела радиационной онкологии и радиологического отделения, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения, отделения изучения новых противоопухолевых препаратов, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения радиохирургии, патологоанатомического отделения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 23 работы, в том числе 6 статей, опубликованных в журналах ВАК РФ, 1 Патент РФ.

Объем и структура работы

Объем работы составляет 111 страниц машинописного текста, содержит 33 таблицы, 7 диаграмм, 5 схем, 3 рисунка и 6 графиков. Литературный указатель содержит 141 источник, из них 107 работ иностранных авторов.

Содержание работы

В работе проводится анализ результатов лечения 198 пациентов, получивших комплексную терапию в отделение онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по поводу первично-операбельного рака прямой кишки за период с 2004 по 2012 гг. В исследование включались пациенты с гистологически верифицированным диагнозом аденокарциномы, клиническими стадиями T2-3N0-2M0, при отсутствии синхронных и метахронных злокачественных опухолей, при локализации первичных образований в средне- и нижнеампулярных отделах. При этом преобладала прогностически неблагоприятная, нижнеампулярная локализация - у 122 (61,6%) из 198. Мужчин было несколько больше, чем женщин (53,5% и 46,5%, соответственно), возрастная медиана составила - 50 - 59 лет.

В основную группу в рамках проспективного не рандомизированного исследования вошли 36 пациентов, получавших новый созданный вариант комплексной терапии с 2009 по 2010гг.

На рисунке 1 представлена схема нового созданного варианта комплексного лечения больных раком прямой кишки

Рисунок 1. Предоперационная химиолучевая терапия.

На предоперационном этапе больным проводилась дистанционная крупнофракционная лучевая терапия на область малого таза и зоны регионарного метастазирования (РОД 5Гр, СОД 25Гр), ежедневное интраректальное введение 5-фторурацила (5-ри) в дозе 425мг/м2 в сутки в составе полимерной композиции в сочетании с двукратным интраректальным введением метронидазола (МЗ) (10г/м2, 3 и 5 дни ЛТ) и тремя сеансами локальной СВЧ-гипертермии (ГТ) (3, 4, 5 дни ЛТ) (Патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2424011, от 20 июля 2011г.).

Результаты данной категории больных сравнивались с результатами лечения пациентов в четырех контрольных группах. В первой группе, группе исторического контроля, в которую были включены 79 больных, с 2004 по 2009 года назначалась Кс в редуцированной суточной (1,5 г/м2 в сутки) дозе в течение всего курса неоадьювантной лучевой терапии (в течение 5 дней) в сочетании с 2-кратным интраректальным введением МЗ (10г/м2, 3,5 дни ЛТ) и Зх-кратной локальной СВЧ-гипертермией (3, 4, 5 дни ЛТ) («Способ лечения рака прямой кишки» Патент № 2311909 от 10.12.2007г.).

Три остальные контрольные группы пациентов оценивались в рамках протокола проспективного рандомизированного исследования, начавшегося в 2010г. и продолжающегося по настоящее время (в диссертацию включены пациенты, закончившие лечение в июне 2012 г.).

На схеме 1 представлен протокол проспективного рандомизированного исследования.

Схема 1. Протокол проспективного рандомизированного исследования.

В первую группу, включенную в рандомизированное исследование, вошли 28 больных, которые в течение всего курса облучения (РОД 5Гр, СОД 25Гр) получали пролонгированную инфузию 5-ФУ в дозе 425 мг/м2 в сутки с помощью инфузионных насосов (помп), ежедневное введение лейковорина (100 мг/м2) в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией в 3,4,5 дни лучевой терапии и двукратным интраректальным введением МЗ в 3 и 5 дни облучения.

Во второй группе, включившей в себя 29 пациентов, больные принимали Кс в дозе 2000мг/м2 в сутки в течение 2 недель. При этом проводилась лучевая терапия по вышеописанной методике, в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией, а также двукратным введением МЗ.

В третьей группе, в которую вошли 26 пациентов, больные получали фторафур (Фт) в дозе 800 мг/м2 в сутки, 1-21 дни, начиная с 1 дня лучевой терапии (РОД 5Гр, СОД 25 Гр), в сочетании с СВЧ-гипертермией, а также двукратным интраректальным введением МЗ.

Распределение больных по локализации опухоли и клиническим стадиям процесса представлено на диаграммах 1 и 2.

Диаграмма 1. Локализация опухоли

Диаграмма 2. Клиническая стадия заболевания

р. г. дн. п.и. дн. р.г. дн. п.и. дн.

На представленной диаграмме 1 видно, что в исследуемых группах опухоли локализовались преимущественно в нижнеампулярном отделе: в основной группе (5-Фу р.г.) - у 61,1% больных, в группе с редуцированными дозами Кс (Кс 5 дн.) - у 69,6% пациентов, в группе с пролонгированной инфузией 5-ФУ (5-ФУ п.и.) - у 53,6%, при использовании Кс в течение 2 недель (Кс 14 дн.) - у 58,6%, в группе пациентов, принимавших фторафур (Фт), - у 50% больных. На диаграмме 2 видно, что в исследуемых группах преобладали запущенные стадии заболевания (ТЗМ)-2). В основной группе -у 29,4% больных, в группе с редуцированными дозами Кс - у 76% пациентов, в группе с пролонгированной инфузией 5-ФУ - у 85,6%, при использовании Кс в течение 2 недель - у 66,5%, в группе пациентов, принимавших Фт, - у 88,5% больных.

По половому, возрастному составу, клиническим стадиям процесса и локализации опухоли достоверных различий в исследуемых группах не было.

Результаты исследования

Эффективность и переносимость исследуемых вариантов лечения, оценивались по частоте возникновения токсических проявлений, объемам выполненных хирургических вмешательств, частоте возникновения осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, показателям лечебного патоморфоза, частоте возникновения локорегионарных рецидивов

и отдаленных метастазов, показателям безрецидивной выживаемости.

Одним из наиболее важных показателей безопасности применяемых вариантов лечения является профиль токсичности. В нашем исследовании преобладали явления гастроинтестинальной токсичности. Прочие виды токсичности (кардиологическая, гематологическая, гепатологическая) были зарегистрированы в единичных случаях.

В таблице 1 представлена частота возникновения явлений гастроинтестинальной токсичности и редких видов токсичности в исследуемых группах.

Таблица 1. Частота возникновения токсических проявлений.

5-ФУрег гесШш (п=36) 5-ФУ инфузия (п=28) Кселода 5 дней (п=79) Кселода 14 дней (п=29) Фторафур (п=26)

Гастроинтестинальная токсичность 24 (66,7%)* 11 (39,3%)* 14 (17,7%)* 5 (17,2%)* 7 (26,9%)*

Редкие виды токсичности 2 (5,6%) 0 1(1,3%) 0 2 (7,7%)

*- различия менаду основной группой и другими исследуемыми группами достоверны (р<0.05)

В представленной таблице видно, в основной группе гастроинтестинальная токсичность возникала достоверно чаще, чем в других группах (66,7% уб 39,3%, 17,7%, 17,2% и 26,9%, соответственно (р<0,05)). Лучше всего предоперационное лечение переносили пациенты, получавшие редуцированные и лечебные дозы Кс: в этих группах токсические проявления были зарегистрированы у 19% и 17,2%, соответственно.

Токсические проявления, отмеченные в исследуемых группах, подразделялись по стадиям, в соответствии с критериями токсичности Национального Института Рака США (1ЧС1-СТС) (V 3.0,2010).

Частота возникновения различных степеней токсичности в исследуемых группах представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота возникновения различных степеней токсичности в исследуемых группах

Степени j 5-ФУ per rectum (4-36) 5-ФУ инфуия (п=28) Кселода 5 дней п=79) Кселода i 14 дней (п-29) Фторафур (п=26)

I степень 1 (2,8%) 0 10(12,7%) 1 (3,4%) ; Г (3.8%)

II степень 17 (47,2%)' 6(21.4%)« 1 (1,3%)« 3(10,3%)' ; 4(15.4%)*

III степень I 7(19,4%)° ; 5(17.9%)°° 1 (1,3%)° 2 ; (6,9%)°° 1 4 ! (15.4%)°°

IV степень 1(2,8%) 0 0 о......: 0 '

0 степень ; : 17(60.7%) 67 (84,8%) 24 (82,7%); 17 (65.4%) :

*- различия между основной группой и другими исследуемыми группами достоверны (р<0.05) различия между основной группой и другими исследуемыми группами достоверны (р<0.05) 00 - различия между основной группой и другими исследуемыми группами не достоверны (р>0.05)

Из представленной таблицы видно, что наиболее часто отмечались явления токсичности умеренной степени выраженности, причем в основной группе они встречались достоверно чаще, чем в других группах: в основной группе - у 47,2% больных, в группе с редуцированными дозами Кс - у 1,3% пациентов, в группе с пролонгированной инфузией 5-ФУ - у 21,4%, при использовании Кс в течение 2 недель - у 10,3%, в группе пациентов, принимавших Фт, - у 15,4% больных (р<0.05). В ней также чаще возникали токсические проявления III степени (19,4%, уз 17,9%, 1,3%, 6,9%, 15,4%). Однако различие достоверно лишь в группе больных, принимавших Кс в течение 5 дней. Следует также отметить, что лишь в основной группе в 2,8% случаев регистрировались явления токсичности IV степени, проявившиеся фебрильной нейтропенией, которые были купированы соответствующей терапией. Через 5 недель после окончания предоперационного лечения больной был оперирован в радикальном объеме.

Несмотря на то, что в основной группе пациентов, получавших предоперационное лечение по новой, созданной программе, токсичность регистрировалась чаще, чем в других исследуемых группах, предоперационное лечение в полном объеме получили 91,7% больных, что сопоставимо с показателями, полученными в других группах: в группе с

редуцированными дозами. Кс - 86,1% пациентов, в группе с пролонгированной инфузией 5-ФУ - 92,8%, при использовании Кс в течение 2 недель - 93,1%, в группе пациентов, принимавших Фт, - 84,6% больных (РХ>,05).

Через 3-4 недели после окончания неоадъювантной химиолучевой терапии, пациентам выполнялись различные по объему хирургические вмешательства. В основной группе пациентов, получавших лечение с использованием интраректального введения 5-фторурацила, сфинктерсохраняющие операции в объеме брюшно-анальной резекции прямой кишки с низведением сигмовидной в анальный канал, были выполнены всем больным, что значительно лучше показателей, полученных в других группах.

В таблице 3 представлена частота выполнения сфинктерсохраняющих операций в исследуемых группах.

Таблица 3. Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций и БПЭ при использовании различных программ комплексного лечения.

Сфинктеросохраняющие БПЭ

5-ФУ per rectum (n-36) 36 (100%) * 0

5-ФУ инфузия (п-28) 25 (89,3%) ** 3 (10,7%)

Кселода 5 дней (п-79) 60 (75,9%) * 19(24,1%)

Кселода 14 дней (п-28) 25 (89,3%) ** 3 (10,7%)

Фторафур (п-24) 22(91,7%)** 2 (8,3 %)

*- различия между основной группой и другими исследуемыми группами достоверны (р<0.05) ** - различия между основной группой и другими исследуемыми группами не достоверны (р>0.05)

Из представленной таблицы видно, что в основной группе сфинктеросохраняющие операции были выполнены всем больным, что превышает показатели, наблюдаемые при других вариантах комплексного лечения (100% уб 89,3%, 75,9%, 89,3%, 91,7%), однако данные результаты были статистически сопоставимы лишь с результатами, полученными в

группе больных, получавших редуцированные дозы Кс. Таким образом, программа с включением интраректального введения 5-ФУ позволяет всем пациентам сохранить сфинктерный аппарат кишки, что особенно показательно, учитывая тот факт, что у 61% больных данной группы опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишки.

При анализе частоты возникновения интра- и послеоперационных осложнений, оказалось, что в основной группе подобных осложнений зарегистрировано не было, в то время как в других группах они были отмечены у 20,3% пациентов, принимавших редуцированные дозы Кс, у 10,7% больных, получавших пролонгированную инфузию 5-ФУ, у 17,9% пациентов, получавших Кс в течение 2 недель и у 12,5% больных, принимавших Фт.

У 190 больных, включенных в исследование, в удаленных опухолях был оценен лечебный патоморфоз в соответствии с критериями Г.А. Лавниковой, 1976 г., Dworak, 1997 г. При этом особое внимание уделялось показателям III и IV степени лечебного патоморфоза, являющимися прогностически благоприятными.

На диаграмме 3 представлена частота возникновения лечебного патоморфоза III и IV степени.

Диаграмма 3. Частота возникновения лечебного патоморфоза III и IV степени.

33,3%

35

20-

30

25

15

■ 5-ФУ per rectum В 5-ФУ инфузия

□ Кселода 5 дней В Кселода 14дней

□ фторафур

10'

5

III степень

IV степень

На представленной диаграмме видно, что лечебный патоморфоз III степени в основной группе развивался у 33,3% пациентов, что достоверно чаще, чем при использовании лечебных доз Кс (10,3%) (р<0.05). Показатели в других исследуемых группах достоверно не отличались: редуцированные дозы Кс - 29,3%, пролонгированная инфузия 5-ФУ - 14,8%, Фт - 44% (р>0,05). При этом, у 2,8% пациентов, получавших предоперационное лечение по новой, созданной программе, была установлена IV степень лечебного патоморфоза, т.е. полное отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток. Данные изменения в опухолевой ткани регистрировались в 14,8% случаев, при проведении пролонгированной инфузии 5-ФУ, в 24,2% - при приеме Кс в течение 2 недель и у 16% больных, принимавших Фт. В группе пациентов, принимавших редуцированные дозы Кс, IV степень лечебного патоморфоза зарегистрирована не была, что свидетельствует о недостаточном канцерицидном воздействии данных доз препарата.

В реализации противоопухолевого эффекта, помимо проведенного предоперационного лечения, существенное значение имеет интервал времени, прошедшего с момента окончания предоперационного лечения. В созданной нами программе комплексного метода лечения, несмотря на местный резектабельны характер опухолевого процесса, мы также решили удлинить интервал времени до операции для получения максимальных показателей лечебного патоморфоза. Для определения оптимального промежутка времени, оперативные вмешательства выполнялись в срок от 1 до 14 недель. Оказалось, что III степень лечебного патоморфоза, у 84% больных регистрируется, если хирургические вмешательства выполняются в интервал от 2 до б недель после окончания предоперационного лечения. IV степени — у 93% пациентов в интервале от 3 до 6 недель.

Одними из важнейших показателей эффективности проводимого лечения являются показатели частоты возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов, а также безрецидивная выживаемость.

При анализе медианы, в группах пациентов, получавших пролонгированную инфузию 5-ФУ, лечебные дозы Кс и Фт, прослеженность составила менее 6 месяцев, что, с наших позиций, является показателем не достаточным для включения их в группы сравнения. Пациенты, которым был применен 5-ФУ интраректально и редуцированные дозы Кс, медиана прослеженности составила 23,8 и 39,7 месяцев соответственно, поэтому оценка отдаленных результатов, полученных в этих группах, является правомочной. Кроме того, по данным литературы, у 70% больных рецидивы и метастазы рака прямой кишки возникают, как правило, в первые 24 месяца после окончания лечения, поэтому оценка 2х-летней безрецидивной выживаемости корректна и показательна.

В таблице 4 представлена частота возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов.

Таблица 4. Частота возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов.

Локорегионарные рецидивы Отдаленные метастазы

5-ФУ рег гес№т (п=36) 0#* 1 (2,8 ± 2,74%)*

Кселода 5 дней (п=79) 1 (1,3%)** 9 (11,4± 3,6%)*

*- различия между основной группой и другими исследуемыми группами достоверны (р<0.05)

** - различия между основной группой и другими исследуемыми группами не достоверны (р>0.05)

На представленной таблице видно, что за двухлетний период наблюдения в основной группе больных, получавших 5-ФУ интраретально, локорегионарных рецидивов зарегистрировано не было, в то время как при использовании редуцированных доз Кс они были отмечены у 1,3% пациентов. Кроме того, на момент цензурирования, лишь у 1 пациента основной группы (2,8±2,74%) были зарегистрированы отдаленные метастазы, что достоверно меньше, чем при использовании редуцированных доз Кс

(11,4± 3,6%). Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов, принимавших редуцированные дозы Кс, составила 90,7%, а при использовании метода с интраректальным введением 5-ФУ - 94,6%. Достоверной разницы в данных показателях нет, однако прослеживается тенденция к увеличению данных показателей.

Таким образом, можно сделать вывод, что новый созданный вариант комплексного лечения больных первично-операбельным раком прямой кишки прост в применении, обладает приемлемым профилем токсичности, всем больным позволяет выполнять сфинктеросохраняющие операции, не приводит к возникновению интра- и послеоперационных осложнений, позволяет у 33,3% больных достичь выраженного (III степени) лечебного патоморфоза, а в 2,8% случаев — полного ответа на лечение. Кроме того, при использовании данного способа лечения за 2х-летний период наблюдения ни у одного больного не возник локальный рецидив заболевания, и лишь у 2,8% - отдаленные метастазы, что достоверно меньше, чем при использовании редуцированных доз капецитабина (11,4%).

Выводы

1. Создан новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки (Патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2424011,от 20 июля 2011г.), основанный на сочетанном применении локальной СВЧ-гипертермии, внутриректального подведения метронидазола и пятидневного локального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции на фоне неоадьювантной лучевой терапии.

2. Изучение профиля токсичности показало, что в основной группе токсические проявления развивались чаще, чем при других способах подведения фторпиримидиновых препаратов (72,2% по сравнению с 39,3%, 15,2%, 17,2%, 34,6%), за счет преобладания в этой группе гастроинтестинальной токсичности умеренной степени выраженности (47,2%). Несмотря на это, в основной группе у 91,7% больных лечение было проведено в полном объеме.

3. Использование интраректального введения 5-фторурацила в программе комплексного лечения больных раком прямой кишки позволило всем пациентам выполнить сфинктеросохраняющую операцию - брюшно-анальную резекцию прямой кишки, тогда как при других вариантах комплексного лечения подобные операции выполнялись реже: 5-фторурацил при внутривенной инфузии -89,3%, кселода 5 дней - 75,9%, кселода 14 дней - 89,3%, фторафур - 91,7%.

4. Включение интраректального введения 5-фторурацила в программу комплексного лечения не привело к возникновению осложнений, связанных с хирургическим вмешательством. Тогда как в группе, получавшей терапию с пролонгированной инфузией 5-фторурацила, они развивались у 10,7% пациентов, с использованием редуцированных доз кселоды - у 20,3%, двухнедельного курса кселоды - у 17,9%, а в сочетании с фторафуром у 12,5% пациентов.

5. Анализ показателей лечебного патоморфоза показал, что суммарные значения частоты возникновения III и IV степеней лечебного патоморфоза в опухоли в четырех клинических группах (5-фторурацил в виде геля, 5-ФУ

инфузия, кселода в течение 5 и 14 дней) имеют примерно одинаковые значения - 36,1%, 33,3%, 29,3% и 34,5% (р>0.05), что свидетельствует о сопоставимости противоопухолевого воздействия созданной новой программы комплексного лечения с другими способами подведения фторпиримидиновых соединений. Лишь при использовании фторафура эти показатели оказались значительно выше (60,0%), за счет преобладания Ш степени лечебного патоморфоза (44%).

6. Новый созданный метод комплексного лечения больных раком прямой кишки позволяет обеспечить адекватный локальный контроль заболевания, о чем свидетельствует отсутствие локорегионарных рецидивов рака за двухлетний период наблюдения и достигнутое достоверное снижение частоты отдаленного метастазирования по сравнению с группой комплексного лечения, с включением в программу редуцированных доз капецитабина (2,8% и 11,4%, соответственно).

Публикации по теме диссертации

Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных

ВАК

1. Барсуков, Ю.А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Олтаржевская Н.Д., Перевощиков А.Г., Коровина М.А., Николаев A.B., Глебовская В.В., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Павлова А.М. //Вопросы онкологии.-2010.- №1.- Т. 56. - С. 66-69.

2. Барсуков, Ю.А. Возможности комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки пожилого возраста. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Павлова А.М., Атрощенко А.О., Татаев И.Ш. //Онкологическая колопроктология. - 2011. - Т. 1 - С. 4346.

3. Власов, O.A. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с

регионарными метастазами (T2-3N1-2M0). /Власов O.A., Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Федянин М.Ю., Николаев A.B., Тамразов Р.И., Кузьмичев Д.В., Павлова А.М. //Онкологическая колопроктология. - 2011. - № 3. - С. 41-45.

4. Барсуков, Ю.А. Фторпиримидины в комплексном лечении операбельного рака прямой кишки. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Мамедли 3.3., Алиев В.А., Кузьмичев Д.В., Павлова A.M. //Онкологическая колопроктология. - 2011. -№ 3. - С. 45-50.

5. Барсуков, Ю.А. Комплексное лечение больных операбельным раком прямой кишки дистальной локализации. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кузьмичев Д.В., Мамедли 3.3., Павлова A.M. //Онкологическая колопроктология. - 2012. - №3. - С. 28-37.

6. Барсуков, Ю.А. Неоадъювантная термохимиолучевая терапия с внутриректальным введением 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком прямой кишки. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Олтаржевская

H.Д., Кузьмичев Д.В., Мамедли 3.3., Павлова A.M. //Онкологическая колопроктология. - 2013. - № 1. - С. 9-16.

Патенты

I. Барсуков, Ю.А. Способ лечения рака прямой кишки. /Барсуков Ю.А., Олтаржевская Н.Д., Ткачев С.И., Николаев A.B., Коровина М.А., Алиев В.А., Кузьмичев Д.В., Глебовская В.В., Градюшко А.Т., Ягубов С.А., Павлова A.M. //Пат. № 2424011. - 20.07.2011.

Список других работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Barsukov, Y.A. Poluradiomodification in combined treatment of rectal cancer. /Barsukov Y.A., Knish V.l., Tkachev S.I., Perevoshikov A.G, Oltarjevskaya N.D., Gradyushko A.T., Nikolaev A.V., Aliev V.A., Korovina M.A., Kuzmichev D.V., Mamedli Z.Z., Gordeev S.S., Pavlova A.M. /Recommendations for treatment. -2009. - Moscow.

2. Барсуков, Ю.А. Брюшно-анальная резекция в комплексном лечении рака прямой кишки дистальной локализации. /Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Кулушев В.М., Павлова A.M. //Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы, 24-26 июня 2010г., Казань, Материалы Международного Конгресса. //Труды РКОД МЗ РТ. - 2010. - Т. 12. - С. 59-61.

3. Барсуков, Ю.А. Аденокарцинома анального канала: возможности локального контроля. /Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Кулушев В.М., Глебовская В.В., Павлова А.М. //Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы, 24-26 июня 2010г., Казань, Материалы Международного Конгресса. //Труды РКОД МЗ РТ. - 2010. - Т. 12. - С. 61-62.

4. Barsukov, Y.A. Modern high-technological program of combined treatment of rectal cancer. /Barsukov Y.A., Nikolaev A.V., Aliev V.A., Mamedli Z.Z., Pavlova A.M. / 15th Congress of the European Society of Surgical Oncology European, 1517 September 2010, Abstract book. //Journal of Surgical Oncology (330). - 2010-P. 872-873.

5. Барсуков, Ю.А. Брюшно-анальная резекция в комплексном лечении рака нижнее- и среднеампулярной локализации. /Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Кулушев В.М., Павлова А.М. //VI съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010г., Душанбе, Таджикистан, Материалы съезда. - 2010. - 724. - С. 171.

6. Барсуков, Ю.А. Современные высокотехнологические программы в комбинированном лечении рака прямой кишки. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Николаев А.В., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Кулушев В.М., Павлова А.М. //VI съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010г., Душанбе, Таджикистан, Материалы съезда. - 2010. - 725. - С. 171.

7. Барсуков, Ю.А. Сфинктерсохраняющее лечение рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации. /Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Кузьмичев Д.В.,

Алиев В.А., Мамедли 3.3., Кулушев В.М., Павлова А.М. //VI съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010г., Душанбе, Таджикистан, Материалы съезда. - 2010. - 726. - С. 172.

8. Барсуков, Ю.А. Варианты комплексного лечения больных раком прямой кишки с использованием различных способов неоадъювантной химиотерапии. /Барсуков Ю.А., Олтаржевская Н.Д., Перевощиков А.Г., Павлова A.M. //II съезд колопроктологов Украины с участием стран центральной и восточной Европы, 18-20 мая 2011г., Одесса, Материалы съезда.-2010.-С. 78-79.

9. Барсуков, Ю.А. Возможности комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки пожилого возраста. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Павлова A.M., Атрощенко А.О. //И съезд колопроктологов Украины с участием стран центральной и восточной Европы, 18-20 мая 2011г., Одесса, Материалы съезда. - 2010. - С. 80-81.

10. Барсуков, Ю.А. Варианты комплексного лечения больных раком прямой кишки с использованием интраректального введения 5-фторурацила. /Барсуков Ю.А., Олтаржевская Н.Д., Перевощиков А.Г., Павлова А.М. //III Всероссийский Съезд Колопроктологов, 12-14 октября 2011г., Белгород, Материалы Съезда. //Колопроктология. - 2011. - С. 63.

11. Барсуков, Ю.А. Возможности выполнения сфинктеросохраняющих операций у больных раком прямой кишки пожилого возраста в условиях комбинированного и комплексного лечения. /Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли 3.3., Татаев И.Ш., Павлова А.М., Атрощенко А.О., Полыновский A.B. //III Всероссийский Съезд Колопроктологов, 12-14 октября 2011г., Белгород, Материалы Съезда. //Колопроктология. - 2011. - С. 63-64.

12. Кузьмичев, Д.В. Сфинктеросохраняющие операции у больных раком прямой кишки пожилого возраста в условиях комбинированного и комплексного лечения. /Кузьмичев Д.В., Николаев A.B., Алиев В.А., Татаев

И.Ш., Павлова A.M. //Онкологический журнал Общественного объединения «Белорусское общество онкологов». - 2011. - № 3 (19). - Т. 5. - С. 125-126.

13. Барсуков, Ю.А. Фторпиримидины в современном алгоритме комплексного лечения больных раком прямой кишки (предварительные результаты проспективного рандомизированного исследования). /Барсуков Ю.А., Трякин A.A., Кузьмичев Д.В., Малихов А.Г., Мамедли 3.3., Павлова А.М. //IV съезд онкологов Республики Беларусь, 3-5 ноября 2011г., Минск, республика Беларусь, Материалы съезда. //Онкологический журнал. - 2011. -№3(19).-Т. 5.-С. 136.

14. Барсуков, Ю.А. Фторпиримидины в комплексном лечении рака прямой кишки. /Барсуков Ю.А., Павлова A.M. //VII Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ, 5-7 сентября 2012г., Астана, Казахстан, Материалы съезда. - 2012. - №380. - С.181.

15. Барсуков, Ю.А. Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием различных фторпиримидинов (предварительные результаты проспективного рандомизированного исследования). /Барсуков Ю.А., Трякин A.A., Кузьмичев Д.В., Мамедли 3.3., Малихов А.Г., Кулушев В.М., Павлова А.М. //VII Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ, 5-7 сентября 2012г., Астана, Казахстан, Материалы съезда. - 2012. - №383. - С.182-183.

Подписано в печать 1 б. о 8.13 Формат 60x84/16. Бумага.офисная «Буе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 538 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24