Совершенствование подходов к диагностике и лечению острых вирусных бронхиолитов и бронхитов у детей первых двух лет жизни

Патрушева, Юлия Сергеевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Совершенствование подходов к диагностике и лечению острых вирусных бронхиолитов и бронхитов у детей первых двух лет жизни

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Патрушева, Юлия Сергеевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Совершенствование подходов к диагностике и лечению острых вирусных бронхиолитов и бронхитов у детей первых двух лет жизни

На правах рукописи

Патрушева Юлия Сергеевна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ БРОНХИОЛИТОВ И БРОНХИТОВ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ДВУХ ЛЕТ ЖИЗНИ

14.01.08 — «Педиатрия»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДЕК 2012

Москва 2012 г.

005056486

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Бакрадзе Майя Джемаловна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, главный научный сотрудник отделения пульмонологии и аллергологии ФГБУ «НЦЗД» РАМН Балаболкин Иван Иванович

доктор медицинский наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета Зайцева Ольга Витальевна

Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии Последипломного Образования Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «17» декабря 2012 года в «12» часов на заседании диссертационного совета Д001.023.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр здоровья детей» РАМН (119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Автореферат разослан /У" У-/ 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ФГБУ «НЦЗД» РАМН кандидат медицинских наук

Тимофеева А. Г.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Заболеваемость вирусными инфекциями с поражением нижних дыхательных путей достигает 11 — 12% среди детей младше 12 месяцев, в возрасте от 1 до 2 лет она составляет 6%, после 2 лет — 3,5% (Kusel M. et al., 2006). При этом летальность в странах с развитой системой здравоохранения не превышает 0,3 — 1%, однако среди детей из групп риска, таких как недоношенные, дети с врождёнными пороками сердца и бронхолёгочной дисплазией, она выше в десятки раз (Singleton R.J. et al., 2009; Баранов A.A., 2011). Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) с поражением нижних дыхательных путей обусловливают до 17% всех госпитализаций детей раннего возраста (Bryce J. et al., 2005; Eber Е., 2011).

В целом инфекции дыхательных путей имеют вирусную природу в 80% случаев, а инфекции нижних дыхательных путей — более чем в 60% (Taussig L.M., 2008; Bakir Т.М. et al., 1998). По данным зарубежных эпидемиологических исследований, у детей младше 5 лет в этиологической структуре инфекций нижних дыхательных путей основную роль играют респираторно-синцитиальный вирус (PC-вирус), вирусы парагриппа, гриппа, аденовирусы (Hemming V., 1994; Williams J.V. et al., 2004). С внедрением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) стало очевидным значение риновирусов, метапневмовирусов, коронавирусов (van den Hoogen B.G. et al., 2001). Эпидемиологические данные об этиологии инфекций нижних дыхательных путей у детей в нашей стране ограничиваются единичными публикациями (Горбунов С.Г., 2001; Яцышина С.Б., 2007; Tatochenko V. et al., 2010), причём многие из них являются ретроспективными и используют диагностические методы, обладающие низкой чувствительностью и специфичностью.

Факторами риска развития тяжёлых инфекций нижних дыхательных путей являются наличие старших детей в семье, рождение ребенка перед

сезоном эпидемического подъема заболеваемости, пассивное курение, искусственное вскармливание (Stensballe, 2006; Figueras-Aloy, 2004). Однако их удельный вес может существенно различаться в разных популяциях (HoubenM.L. et al., 2010). Данные о российской популяции представлены небольшим числом исследований (Tatochenko et al., 2010; Намазова-Баранова JI.C. и соавт., 2011).

Этиотропное лечение острых вирусных бронхиолитов и обструктивных бронхитов отсутствует. Терапевтические подходы при этом являются предметом широких дискуссий и отличаются огромным разнообразием. По-прежнему очень часто при вирусных инфекциях нижних дыхательных путей необоснованно используются антибиотики, несмотря на имеющиеся подтверждения их неэффективности при бронхиолите и обструктивном бронхите (Levine D.A. et al., 2004). Противоречивы данные о пользе ингаляционной терапии для купирования бронхообструктивного синдрома у детей первых лет жизни. Несмотря на то, что ингаляционные бронходилататоры используются повсеместно как в нашей стране, так и за рубежом, их эффективность и безопасность требуют уточнения (King V.J., 2004). Представляется перспективным применение гипертонического солевого раствора в лечении бронхообструктивного синдрома, этот вид ингаляционной терапии в нашей стране ранее не изучался.

Вопрос о роли вирусной инфекции в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы, развитии гиперреактивности бронхов находится в центре внимания специалистов уже не один десяток лет. Тем не менее, окончательный ответ пока не найден. Почти половина всех исследований в области прогноза бронхиолита и PC-вирусной инфекции у детей раннего возраста посвящена последствиям в отдалённом периоде. После перенесенного острого бронхиолита у детей на фоне последующих ОРВИ чаще развивается бронхообструктивный синдром и повышен риск бронхиальной астмы в дальнейшем (Martinez F.D. et al., 2003; Sigurs N. et al., 2005, 2010). Однако

данные о прогнозе перенесённого в раннем возрасте РС-вирусного бронхиолита и бронхита в доступной отечественной литературе не представлены.

Цель работы

Установить этиологическую структуру, факторы риска, прогноз острых респираторных вирусных инфекций, протекающих с поражением нижних дыхательных путей, и оптимизировать ингаляционную терапию обструктивных бронхитов и бронхиолитов у детей раннего возраста.

Задачи исследования:

1. Оценить роль различных респираторных вирусов в развитии бронхиолитов, бронхитов и ларинготрахеобронхитов у госпитализированных детей раннего возраста.

2. Выявить факторы риска РС-вирусной инфекции, протекающей с поражением нижних дыхательных путей, у госпитализированных детей.

3. Исследовать факторы риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции у детей раннего возраста после перенесённой острой вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей.

4. Оценить влияние антибактериальной терапии на тяжесть течения и длительность синдрома бронхиальной обструкции у госпитализированных детей с респираторной инфекцией.

5. Сравнить эффективность и безопасность различных схем ингаляционной терапии в лечении синдрома бронхиальной обструкции на фоне вирусной инфекции у детей раннего возраста.

Научная новизна

Впервые показано, что РС-вирус играет ведущую роль в развитии бронхиолитов у детей первых 6 месяцев жизни в российской популяции детей: в этом возрасте он обусловливает 81% госпитализаций по поводу острого бронхиолита.

Установлено, что антибактериальная терапия не способствует более быстрому купированию дыхательных нарушений и не сокращает длительность госпитализации.

Впервые в отечественной литературе показаны преимущества замены физиологического раствора на гипертонический для использования в комбинации с бронходилататорами в лечении острого бронхиолита у детей первого года жизни. Показана сопоставимая эффективность и безопасность комбинации фенотерол + ипратропия бромид и сальбутамола в качестве бронходилатационных средств.

Установлено, что в изучаемой популяции больных факторами риска течения РС-вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей в раннем возрасте являются: наличие старших детей в семье, возраст ребенка менее 6 месяцев на момент заболевания, грудное вскармливание менее 6 месяцев, пассивное курение. Атопия и отягощенная по аллергическим болезням наследственность не являются факторами риска РС-вирусного бронхиолита.

В проспективном наблюдении за когортой детей, перенесших вирусную инфекцию с поражением нижних дыхательных путей, установлены факторы риска рецидивирования бронхообструктивного синдрома. К ним относятся: диагноз бронхиолита при первом эпизоде, РС-вирусная этиология первого эпизода, возраст до 6 месяцев на момент инфицирования, атопия у ребёнка, отягощенная наследственность по аллергическим болезням, наличие старших детей в семье.

Практическая значимость работы

Показано, что этиологическая диагностика ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей способствует своевременной оценке риска тяжёлого течения болезни и необходимости госпитализации. Этиологическая верификация вирусной инфекции может способствовать оптимальному выбору терапевтических средств и отказу от нерациональной антибактериальной терапии. Получен позитивный опыт применения экспресс-тестов для диагностики РС-вирусной инфекции, что позволяет рекомендовать их к широкому применению в рутинной педиатрической практике.

Выявлены социально-бытовые факторы риска РС-вирусного поражения нижних дыхательных путей, на которые возможно воздействовать

профилактически. К ним относятся продолжительность грудного вскармливания менее 6 месяцев, пассивное курение младенцем и контакты с инфицированными старшими детьми в семьях в эпидемический сезон.

Определены показания к антибактериальной терапии у детей с острым бронхиолитом и обструктивным бронхитом в раннем возрасте. Назначение антибактериальных препаратов оправдано при наличии клинических признаков бактериальной инфекции, к которым следует относить высокую лихорадку, особенно ее нарастание после 2 — 3 дня болезни, отказ от еды и питья и выявление очага бактериальной инфекции. Лейкоцитоз более 15 х 109/л нередко наблюдается у детей с доказанной вирусной этиологией инфекции нижних дыхательных путей и сам по себе не является показанием для назначения антибиотика. Рутинное назначение антибактериальной терапии детям с острым бронхиолитом/обструктивным бронхитом не целесообразно.

Обоснована эффективность замены физиологического раствора на 3% раствор натрия хлорида в комбинации с фенотеролом + ипратропия бромидом в качестве ингаляционной терапии выбора при бронхиолите у детей первого года жизни.

Высокая вероятность рецидивирования бронхообструктивного синдрома у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, перенесших острый бронхиолит РС-вирусной этиологии в возрасте до 6 месяцев, определяет необходимость профилактических мероприятий, в т.ч. обучения родителей.

Внедрение в практику

Полученные данные используются в работе отделения диагностики и восстановительного лечения НИИ педиатрии и отделении неотложной педиатрии НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.

Апробация работы

Апробация состоялась 28 мая 2012 г. на заседании проблемной комиссии «Болезни органов дыхания у детей» НИИ педиатрии ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV и XVI Конгрессе педиатров России (Москва, 2011 и 2012 гг.), на III и IV Всероссийском Конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (г. Москва, декабрь 2010 г., ноябрь 2011 г.), на региональной конференции МЗ республики Коми «Актуальные вопросы службы родовспоможения и детства» (г. Сыктывкар, март 2011 г.), на II международной конференции «Современные возможности перинатологии и педиатрии» (г. Екатеринбург, июнь 2010 г.), на ежегодной Конференции Союза педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (г. Казань, 2011 г.), на II Конгрессе педиатров Урала (г. Екатеринбург, май 2012 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 5 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 21 таблицей, 18 рисунками, 2 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 247 литературных источников.

Содержание работы Общая характеристика материалов и методов исследования

Исследование проведено на базе отделения диагностики и восстановительного лечения ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН (заведующая отделением — д.м.н. Бакрадзе М. Д.) за период с октября 2008 года по декабрь 2011 года. Ниже представлены этапы исследования.

1. Исследование этиологической структуры и факторов риска респираторных вирусных инфекций с поражением нижних дыхательных путей у госпитализированных детей первых двух лет жизни

Этот раздел работы представляет собой проспективное наблюдательное исследование. В исследование включены 182 ребёнка в возрасте до 24 месяцев, госпитализированные в круглосуточный стационар по поводу острого бронхиолита, обструктивного бронхита, простого бронхита или ларинготрахеобронхита. Критериями исключения из исследования являлись диагностированная бронхиальная астма и рентгенологически подтверждённая острая пневмония.

Для каждого пациента была заполнена индивидуальная регистрационная карта, включавшая демографические сведения, данные анамнеза жизни, анамнеза настоящей болезни, а также клинико-лабораторные показатели.

Для установления этиологии болезни обследовано 165 детей, использовались два метода выявления вирусных антигенов — метод иммунохроматографии (только для исследования РС-вируса) и реакция непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ). С помощью метода РНИФ в мазке из зева можно было выявить антигены РС-вируса, вирусов парагриппа, гриппа и аденовирусов (Рис. 1).

165 детей

исследование РС-вируса исследование РС-

исследование респираторных вирусов методом РНИФ (N=12)

методом иммунохромато-

графии (N=41)

вируса методом иммунохроматографии и

респираторных вирусов методом РНИФ (N=112)

Рис. 1. Исследование респираторных вирусов у детей

2. Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем

Данные отдалённого катамнеза были получены в результате структурированного телефонного интервью родителей пациентов. Мы оценивали наличие/отсутствие повторных эпизодов бронхообструктивного синдрома, наличие/отсутствие диагноза бронхиальной астмы в дальнейшем и факторы риска персистирования синдрома бронхиальной обструкции. Период катамнестического наблюдения составил от 1 до 3 лет.

Данные катамнеза были собраны у 147 из 182 пациентов. Из них 61 (41%) ребёнок при первом эпизоде перенёс острый бронхиолит, 58 (39%) детей — обструктивный бронхит, 21 (14%) — необструктивный бронхит, 7 (5%) — ларинготрахеобронхит. Исследование вирусов методом РНИФ и иммунохроматографии было проведено у 90 детей. РС-вирус был выявлен у 62 (69%) детей, другие респираторные вирусы —у 29 (32%) детей.

3. Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите/обструктивном бронхите у детей

Из общей группы пациентов были отобраны 54 ребёнка (40 мальчиков) в возрасте до 12 месяцев, госпитализированные в круглосуточный стационар по поводу острого бронхиолита или обструктивного бронхита не позднее 72 часов от появления бронхообструктивного синдрома и не получавшие антибактериальную терапию на догоспитальном этапе. Дополнительными критериями исключения из исследования являлись хронические болезни лёгких и сердца и крайне тяжёлое состояние ребёнка, требующее перевода пациента в реанимационное отделение.

Средний возраст пациентов в этой группе составил 4,3 ± 2,4 месяца. У 33 (61%) детей был диагностирован острый бронхиолит, у 21 (39%) — обструктивный бронхит.

В стационаре антибактериальная терапия была назначена 12 детям из 54 (22%) — всем по поводу острого среднего отита. У 4 детей был использован амоксициллин, у 8 пациентов — амоксициллин/клавуланат (доза

амоксициллина 50 — 80 мг/кг/сутки). Всем пациентам проводились ингаляционная бронхолитическая терапия и вспомогательные мероприятия, такие как санация носоглотки, внутривенная регидратация по показаниям. Дети получали увлажнённый кислород через лицевую маску при насыщении крови кислородом (Sp02) менее 93% при дыхании комнатным воздухом.

Для оценки степени дыхательных нарушений использовались частота дыхательных движений (ЧД), Sp02, шкала респираторных нарушений («Respiratory Distress Assessment Instrument», или RDAI), отражающая степень бронхиальной обструкции в баллах от 0 до 17 в зависимости от выраженности аускультативных изменений в лёгких и работы вспомогательной дыхательной мускулатуры. Показатели состояния ребенка оценивались при поступлении и далее ежедневно утром до ингаляции, по возможности, в спокойном состоянии ребёнка.

Дополнительными критериями эффективности терапии являлись частота и продолжительность оксигенотерапии, частота внеплановых бронхолитических ингаляций и частота введения системных глюкокортикостероидов, а также длительность госпитализации. За «длительность госпитализации» был принят промежуток времени от поступления в стационар до того момента, когда состояние ребенка удовлетворяло критериям выписки из стационара: < 4 баллов по шкале респираторных нарушений, Sp02 > 95 % при дыхании комнатным воздухом, сохраняющаяся на таком уровне не менее 4 часов, нормализация аппетита.

4. Оценка эффективности различных схем ингаляционной терапии

Для сравнения эффективности различных схем ингаляционной терапии проведено проспективное рандомизированное исследование у 82 детей в возрасте до 12 месяцев, госпитализированных в круглосуточный стационар по поводу острого бронхиолита или обструктивного бронхита не позднее 72 часов от появления бронхообструктивного синдрома. К критериям исключения, помимо хронических болезней лёгких и сердца и диагностированной

бронхиальной астмы, относились также крайне тяжёлое состояние ребёнка, требовавшее его перевода в реанимационное отделение.

Пациенты путем рандомизации были разделены на три группы (Рис. 2), которые в дальнейшем получали различную ингаляционную терапию три раза в день с 8-часовыми интервалами.

82 ребёнка ^ I \

I группа 1 П группа Ч Ш группа

фенотерол 25 мкг кг сальоутамол 0,15 фенотерол 25

+ мкг кг мкг кг

ипрагропня бромид + +

12.5 мкг кг раствор натрия ипратропия

+ хлорида 0.9 °о 2 мл бромид 12.5 мкг кг

раствор натрия (N=28) +

хлорида 0,9 ° о 2 мл раствор натрия

(N=27) хлорида 30 о 2 мл

(N=27)

Рис. 2. Распределение детей в группах лечения

Демографические и анамнестические характеристики детей в различных группах лечения представлены в Табл. 1.

Критериями эффективности в исследовании являлись признаки респираторных нарушений (ЧД, Sp02, оценка по RDAI), а также продолжительность оксигенотерапии и длительность госпитализации. Показатели состояния каждого ребёнка фиксировались при поступлении, через 60 минут после ингаляции, далее ежедневно утром до и через 60 минут после ингаляции. Обязательно отмечались все неблагоприятные эффекты, которые могли быть связаны с проводимой терапией: тахикардия, тремор, гипервозбудимость, нарушение сна, усиление кашля, бледность, артериальная гипертензия и рвота.

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программы Statistica 8.0 (StatSoft, USA) и Microsoft Access 2007. Для описания признаков использовались среднее и стандартное отклонение, а также медиана (Me) и межквартильный размах (Qi-з). Для сравнительного анализа групп

пациентов применялся параметрический дисперсионный анализ, ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису, критерий Вилкоксона, а также критерий X,2- При исследовании факторов риска РС-вирусной инфекции был вычислен относительный риск для различных параметров.

Табл. 1. Характеристика пациентов в исследовании эффективности

бронхолитической терапии, р > 0,05

Показатель Группа I, Группа II, Группа III,

N = 27 N = 28 N = 27

Мальчики, N (%) 20 (74%) 21 (75%) 17(74%)

Возраст, мес, Ме (СЬ-з) 3,6 (1,8—4,3) 3,4(1,8—5,6) 3,9(1,5—6,2)

Возраст < 6 месяцев, N (%) 24 (89%) 19 (69%) 19 (70%)

Атопия у ребенка, N (%) 5 (19%) 7 (25%) 8 (30%)

Недоношенность (ГВ < 36 нед.), N (%) 3(11%) 3(11%) 3 (11%)

БОС в анамнезе 2 (7%) 4(14%) 3(11%)

Диагноз бронхиолит, N (%) 17(63%) 17 (61%) 18(67%)

Длительность БОС д/г, часы (М ± БЭ) 27 ±24 36 ±33 30 ±29

Лихорадка > 38 иС д/г, N (%) 6 (22%) 6(21%) 5(19%)

Длительность катаральных явлений 98 ±32 101 ±54 98 ±43

д/г, часы (М ± 80)

Антибактериальная терапия д/г, N (%) 8 (30%) 11 (39%) 9 (33%)

Бронхолитическая терапия д/г, N (%) 7 (26%) 8 (29%) 6 (22%)

Терапия системными ГКС д/г, N (%) 3(11%) 5(18%) 4(15%)

Ингаляционные ГКС д/г, Ы(%) 4(15%) 7 (25%) 5 (19%)

ЧД при поступлении, в мин (М ± 55 ± 11 53 ±11 53 ± 13

ЧСС при поступлении,уд/мин (\1iSD) 143 ± 14 136 ± 16 136 ± 14

БрОг при поступлении, % (М ± БО) 92 ±4 93 ±3 92 ±2

Оценка по шкале ГША! при 8(7—11) 9(7— 12) 8(7 — 9)

поступлении, баллы, Ме (Си)

РСВ+, N (%) 18(67%) 16 (57%) 16 (59%)

Аденовирус+, N (%) 8 (30%) 7 (25%) 5 (19%)

Вирус парагриппа+, N (%) 2 (7%) 2 (7%) 6 (2%)

Вирус гриппа+, N (%) 1 (4 %) 0 (0%) 3 (1 %)

ГВ — гестационный возраст, БОС — бронхообструктивный синдром, ГКС — глюкокортикостероиды, БОС — бронхообструктивный синдром, PCB — респираторно-синцитиальный вирус, д/г — до госпитализации

Результаты исследования и их обсуждение

1. Исследование этиологической структуры и факторов риска респираторных вирусных инфекций с поражением нижних дыхательных путей у госпитализированных детей раннего возраста

Медиана возраста обследованных детей составила 4,8 месяцев ((Зю 2,5 — 10,7 мес). Среди них преобладали дети в возрасте до 6 месяцев (59%), чаще мальчики (74%). В нозологической структуре вирусных инфекций нижних дыхательных путей основное место занимали бронхиолит (41%) и обструктивный бронхит (40%), меньшую роль играли простой бронхит (14%) и ларинготрахеобронхит (5%).

У детей младше 6 месяцев самой частой формой вирусного поражения нижних дыхательных путей являлся бронхиолит. В старших возрастных группах частота бронхиолита уменьшалась, при этом увеличивалась доля больных обструктивным бронхитом и ларинготрахеобронхитом (Рис. 3).

100%

90%

80%

70%

X «3 60%

о 50%

р 40%

о § 30%

СО ГГ 20%

10%

ЕЗ Ларинготрахеобронхит

В Бронхит

И Обструктивный

бронхит Ш Бронхиолит

до 6 месяцев

6-12 месяцев

старше 12 месяцев

Возраст детей

Рис 3. Нозологическая структура инфекций нижних дыхательных путей в различных возрастных группах госпитализированных детей

Установлено, что в этиологической структуре бронхиолита у обследованных детей лидирует РС-вирус, он был выявлен у 82% всех детей с бронхиолитами. При обструктивном бронхите, и особенно при простом

бронхите, является значимой роль других инфекций. При ларинготрахеобронхите основное значение имеет вирус парагриппа (Рис. 4).

I 82%

¡6%.

Бронхиолит г////, ... 28%

05 Л 6%

| Ш 6%

Обструктивный ^^^^^^^^^^^^^^^^

0 бронхит | Ш1Ш1Д]10%

1 Бронхит

0 Щ7%

1 Ш 7%

Ларинготрахеобронхит ~_lljJ 63% '

0% 0%

® PCB S Вирус парагриппа

И Аденовирус Ш Вирус гриппа Ш Вирусы не обнаружены

Рис. 4. Этиологическая структура инфекций нижних дыхательных путей у госпитализированных детей до 2 лет в зависимости от нозологической формы

Мы проанализировали факторы риска РС-вирусного поражения нижних дыхательных путей (Табл. 3).

Выявленные факторы риска связаны с уязвимостью иммунной системы ребёнка вследствие раннего возраста и недостаточного грудного вскармливания, повреждением дыхательной системы ребёнка в результате пассивного курения и с частыми контактами со старшими детьми, которые переносят вирусные инфекции, и это согласуется с данными других исследователей (Уип В, 1995).

Табл. 3. Факторы риска течения РС-вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей среди исследованных детей

Фактор риска Р ЇІН

Возраст < 6 месяцев 0,0004 1,69

БОС в анамнезе 0,76 0,94

Атопические проявления у ребенка 0,83 0,95

Отягощенная наследственность по атопическим болезням 0,5 0,89

Пассивное курение 0,02 1,48

Наличие старших детей в доме 0,0024 1,51

Осложненное течение беременности 0,054 0,90

Недоношенность (ГВ < 36 нед.) 0,76 0,94

Многоплодная беременность 0,68 0,83

Осложнения родов 0,54 1,02

ИВЛ после рождения 0,27 0,72

Грудное вскармливание < 6 месяцев 0,039 1,35

БОС — бронхообструктивный синдром, ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких, ГВ — гестационный возраст, ЯЯ — относительный риск

2. Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем: результаты катамнестического наблюдения

Эпизоды бронхиальной обструкции в дальнейшем повторялись у 35 из 147 опрошенных детей (24% случаев). Повторные эпизоды бронхоооструктивного синдрома отмечались у пациентов после острого бронхиолита в 20 (33%) случаях, после обструктивного бронхита — в 13 (22%) случаях, после острого бронхита — у 1 (5%) ребёнка и после ларинготрахеобронхита — у 1 (14%) пациента.

Повторные эпизоды бронхообструктивного синдрома возникли у 20 (32%) детей, перенесших РС-вирусную инфекцию и у 3 (11%) детей, перенесших другие вирусные инфекции. Диагноз бронхиальной астмы позже был выставлен у 4 детей (3%) — 2 из них перенесли бронхиолит, 2 — обструктивный бронхит.

Факторы риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции после перенесенной ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей представлены в Табл. 4.

Табл. 4. Факторы риска повторных эпизодов бронхообструктивного

синдрома

Фактор риска Р ЛИ

Диагноз бронхиолита при первом эпизоде 0,048 1,88

Диагноз обструктивного бронхита при первом эпизоде 0,84 0,91

Диагноз необструктивного бронхита при первом эпизоде 0,052 0,18

Диагноз ларинготрахеобронхита при первом эпизоде 0,88 0,59

Возраст < 6 месяцев на момент первого эпизода 0,014 3,33

Атопические проявления у ребенка 0,024 2,2

Отягощенная наследственность по атопии 0,01 2,27

РС-вирус при первом эпизоде 0,037 3,0

Вирус парагриппа при первом эпизоде 0,45 0,71

Аденовирус при первом эпизоде 0,23 1,55

Микст-инфекция при первом эпизоде 0,51 0,96

Пассивное курение 0,20 1,10

Грудное вскармливание < 6 мес. 0,19 1,07

Наличие старших детей в доме 0,015 1,77

Ш1 — относительный риск

3. Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите/обструктивном бронхите у детей

Статистически значимых различий в течении болезни на основании динамики частоты дыхания, 8р02, оценки по шкале респираторных нарушений, между детьми, получавшими и не получавшими антибиотик, не выявлено (Рис. 5—6).

100 Q8

УО 96

о4 92

О 90

О.

С/О 88

86 84

♦ " А/б терапия не проводилась

- ■— А/б терапия проводилась

I сутки II сутки III сутки IV сутки V сутки Время

Рис. 5. Динамика Sp02 в группах детей, р > 0,05; а/б терапия — антибактериальная терапия

3 п 12

ю 10

Q 8

о а 6

а и 4

О 2

I сутки II сутки

III сутки Время

IV сутки V сутки

■ А/б терапия не проводилась

- А/б терапия проводилась

Рис. 6. Динамика бронхообструктивного синдрома по шкале респираторных нарушений в группах детей, р > 0,05, а/б терапия — антибактериальная терапия

Частота и длительность оксигенотерапии, потребность во внеплановых ингаляциях и сроки госпитализации не различались у детей, получавших и не получавших антибактериальную терапию.

Табл. 4. Сравнительный анализ тяжести течения и длительности болезни в зависимости от назначения антибактериальной терапии, р > 0,05

Показатель Не получали антибиотик в стационаре, N = 42 Получали антибиотик в стационаре, N = 12

Получали оксигенотерапию, N (%) 15 (36%) 6 (50%)

Получали внеплановые ингаляции, N (%) 9(21%) 1 (8%)

Получали системные глюкокортикостероиды, N (%) 5 (12%) 1 (8%)

Длительность Ог-терапии, часы (М ± БЭ) 41 ±27 58 ±34

Длительность госпитализации, часы (М±5Э) 112 ±43 102 ± 34

4. Оценка эффективности различных схем ингаляционной терапии

Мы предположили, что в качестве бронхолитического препарата сальбутамол может иметь преимущества перед комбинацией фенотерол + ипратропия бромид, а замена физиологического раствора на гипертонический 3% раствор натрия хлорида в комбинации с бронходилататором может быть эффективнее для лечения детей, страдающих бронхообструктивным синдромом на фоне ОРВИ, в особенности у детей с бронхиолитом.

Состояние детей в трёх исследуемых группах постепенно улучшалось с течением времени, что можно было проследить по динамике показателей тяжести болезни, оцениваемых ежедневно до ингаляции. После ингаляции наблюдалось клинически и статистически значимое, но временное улучшение. В трёх группах выявлена сходная динамика показателей жизнедеятельности дыхательной функции.

При анализе частоты потребности в оксигенотерапии, антибактериальной терапии, введения системных глюкокортикостероидов и необходимости в дополнительных ингаляциях по тяжести состояния статистически значимых различий между исследуемыми группами не получено (Табл. 5).

Табл. 5. Потребность в оксигенотерапии, антибактериальной терапии, системных глюкокортикостероидах и дополнительных ингаляциях в исследуемых группах пациентов, р > 0,05

Показатель Группа I (N = 27) Группа II (N = 28) Группа III (N = 27)

Оксигенотерапия, N (%) 11 (41%) 13 (46%) 12 (44%)

Антибиотикотерапия, N (%) 9 (33%) 5(18%) 5 (19%)

Системные ГКС, N (%) 3 (11%) 4 (14%) 3 (11%)

Дополнительные ингаляции, N (%) 6 (22%) 7 (25%) 5 (19%)

Длительность госпитализации в группе III была в среднем на 15 часов (на 15%) меньше, чем в других группах, что значимо статистически и менее существенно в клинической практике. Наблюдалась тенденция к меньшей длительности оксигенотерапии в группе III, однако статистической значимости это различие не достигло. Побочные эффекты, такие как возбудимость, тремор и нарушения сна, возникали с одинаковой частотой во всех группах пациентов (Табл. 6).

Табл. 6. Длительность оксигенотерапии, сроки госпитализации и частота неблагоприятных эффектов ингаляционной терапии, *р < 0,05

Показатель Группа I (N = 27) Группа II (N = 28) Группа III (N = 27)

Длительность госпитализации, часы (М ± 80) 105 ±44 104 ±35 90 ± 29*

Длительность оксигенотерапии, часы (М ± БЭ) 43 ± 29 (N = 11) 44 ± 33 (N = 13) 34 ± 20 (N = 12)

Неблагоприятные эффекты (гипервозбудимость, тремор, нарушение сна), N (%) 3 (11,1%) 4(14,3%) 2 (7,4%)

Так как была отмечена тенденция, что дети, получавшие фенотерол + ипратропия бромид в комбинации с гипертоническим раствором, чувствовали

себя лучше и быстрее выздоравливали, мы решили проанализировать динамику состояния только у детей с диагнозом бронхиолита. Поскольку теоретически гипертонический раствор эффективен именно при бронхиолите, мы исключили из анализа детей с обструктивным бронхитом и выделили целевые значения параметров тяжести болезни: достижение ЧД < 45 в мин, 8р02 > 93 %, баллы по КЭА1 < 6 баллов. Полученная выборка пациентов с бронхиолитом включала 17 детей в первой группе, 17 детей во второй и 18 детей в третьей группе, группы были однородны. При анализе частоты достижения целевых значений ЧД, БрОг, баллов по ЯОА1 показаны статистически значимые преимущества терапии фенотеролом + ипратропия бромидом в комбинации с гипертоническим раствором (Рис. 7, 8).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

1 I II II III

сутки сутки сутки сутки сутки

д/и п/и д/и п/и д/и Время

! фенотерол + ипратропия бромид + раствор натрия хлорида 0,9 % I сальбутамол + раствор натрия хлорида 0,9 %

В фенотерол + ипратропия бромид + раствор натрия хлорида 3 %

Рис. 7. Сравнительная эффективность ингаляционной терапии при бронхиолите: купирование гипоксемии; д/и - до ингаляции; п/и - после

ингаляции, *р < 0,05

¡100%

^ фенотерол +

90%

ю 80%

V' 70% ^ 60% в: 50% я 40% ё 30% « 20% § 10%

ипратропия

бромид +

раствор натрия хлорида 0,9 %

И сальбутамол + раствор натрия хлорида 0,9 %

В фенотерол + ипратропия бромид +

I 1 II II 111 III

сутки сутки сутки сутки сутки сутки

д/и п/и д/и п/и д/и п/и Время

хлорида 3 %

раствор натрия

Рис. 8. Сравнительная эффективность ингаляционной терапии при бронхиолите: купирование бронхообструктивного синдрома; д/и - до

ингаляции; п/и - после ингаляции, *р < 0,05

Интересно, что преимущества бронхолитического препарата в комбинации с гипертоническим раствором оказались более явными среди детей с бронхиолитом (то есть после исключения из анализа детей с обструктивным бронхитом). Это можно объяснить патофизиологическими особенностями бронхиолита, поскольку основным механизмом обструкции дыхательных путей при этой болезни является повреждение дыхательных путей с отёком стенки бронхов и бронхиол и выделением слизистого секрета в просвет респираторного тракта. Поскольку бронхиолит — это, прежде всего, болезнь детей раннего возраста, имеющих дыхательные пути очень мелкого диаметра, вирусное повреждение дыхательных путей приводит резкому сужению бронхов и бронхиол, и ингаляционный препарат уже с трудом достигает дистальных отделов дыхательных путей. Гипертонический раствор уменьшает отёк дыхательных путей и улучшает мукоцилиарный транспорт. Ингаляции гипертоническим раствором уменьшают вирусную нагрузку и последующее воспаление при бронхиолите. При обструктивном бронхите теоретически более

выражен бронхоспазм, на который гипертонический раствор положительного влияния не оказывает. ; ,

Выводы

1. Основным этиологическим фактором ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей у детей первых двух лет жизни является респираторно-синцитиагтьный вирус. Он выявляется у 81% госпитализированных по поводу бронхиолита детей до 6 месяцев.

2. Факторами риска развития респираторно-синцитиапьной вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей в раннем возрасте являются возраст ребенка менее 6 месяцев на момент заболевания, наличие старших детей в семье, грудное вскармливание менее 6 месяцев, пассивное курение. Атопия и отягощенная по аллергическим болезням наследственность не являются факторами риска респираторно-синцитиального-вирусного бронхиолита.

3. Факторами риска рецидивирования бронхообструктивного синдрома у детей после перенесённой вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей являются диагноз бронхиолита при первом эпизоде, РС-вирусная этиология первого эпизода, возраст до 6 месяцев на момент инфицирования, атопия у ребенка, отягощённая наследственность по аллергическим болезням, наличие старших детей в семье.

4. Антибактериальная терапия не способствует более быстрому купированию дыхательных нарушений и не сокращает длительность госпитализации у детей с острым бронхиолитом или обструктивным бронхитом. Антибиотики в этих случаях показаны только при наличии признаков бактериальной инфекции у ребёнка.

5. Комбинация «фенотерол + ипратропия бромид + раствор натрия хлорида 3%» оптимальна у детей в возрасте до 1 года с острым бронхиолитом по сравнению с терапией «фенотерол + ипратропия бромид + физиологический раствор» или «сальбутамол + физиологический раствор». Она эффективнее

облегчает симптомы броихообструктивного синдрома и значимо уменьшает длительность госпитализации.

6. Комбинация фенотерола с ипратропия бромидом обладает сопоставимой безопасностью с сальбутамолом в лечении острого бронхиолита и обструктивного бронхита у детей раннего возраста.

Практические рекомендации

1. Этиологическая диагностика вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей у детей раннего возраста может способствовать оптимальному выбору терапевтических средств и отказу от нерациональной антибактериальной терапии.

2. Для снижения риска тяжелого течения вирусных инфекций у детей раннего возраста необходимо сохранение грудного вскармливания не менее 6 месяцев, исключение пассивного курения младенцем, уменьшение контактов с инфицированными старшими детьми в семьях в эпидемический сезон.

3. Показанием для назначения антибиотиков у детей раннего возраста с острым бронхиолитом, обструктивным бронхитом является наличие бактериальной инфекции. Рутинное назначение антибактериальной терапии детям с этой патологией не целесообразно.

4. Замена физиологического раствора на 3% гипертонический повышает эффективность ингаляционной терапии бронходилататорами у младенцев с острым бронхиолитом. Применение комбинации «фенотерол + ипратропия бромид + раствор натрия хлорида 3%» оправдано в качестве ингаляционной терапии выбора при бронхиолитах у детей первого года жизни.

5. Высокая вероятность рецидивирования броихообструктивного синдрома у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, перенесших острый бронхиолит респираторно-синцитиальной вирусной этиологии в возрасте до 6 месяцев, определяет необходимость профилактических мероприятий, в т.ч. обучения родителей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Патрушева Ю. С., Бакрадзе М. Д., Куличенко Т. В. Диагностика и лечение острого бронхиолита у детей // Вопросы диагностики в педиатрии. — Т.З, №1.-2011. — с. 5 — 11.

2. Патрушева Ю. С. Нецелесообразность назначения антибиотиков при бронхиолите и обструктивном бронхите у детей раннего возраста // Фарматека (Педиатрия). — Т.0, №0. — 2012. — с. 17 — 22.

3. Патрушева Ю. С. Лечение острого бронхиолита у детей // Фарматека. — Т.248, №15. — 2012. — с. 56 — 62.

4. Патрушева Ю. С., Бакрадзе М. Д. Этиология и факторы риска острого бронхиолита у детей // Вопросы диагностики в педиатрии. — Т.4, №3. — 2012. — с. 45 — 52.

5. Патрушева Ю. С., Куличенко Т. В. Лабораторная диагностика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей // Вопросы диагностики в педиатрии. — Т.1, №1. — 2009. — с. 24 — 27.

6. Куличенко Т. В., Патрушева Ю. С., Бакрадзе М. Д. Факторы риска тяжелого течения РС-инфекции у детей и современные возможности профилактики. Материалы научно-практической конференции «Современные подходы к выхаживанию недоношенных детей», г. Москва, 2010 г.

Подписано в печать 15.11.2012

Объем 1,5 усл.п.л. Тираж 120 экз. Заказ № 7567 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, ул. Ленинский проспект, д. 2 (495) 978-66-63; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Патрушева, Юлия Сергеевна :: 2012 :: Москва

Содержание работы.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Исследование этиологической структуры и факторов риска респираторных вирусных инфекций с поражением нижних дыхательных путей у госпитализированных детей первых двух лет жизни.

2.2. Оценка эффективности различных схем ингаляционной терапии.

2.3. Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите и обструктивном бронхите у детей.

2.4. Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем.

2.5. Статистический анализ данных.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Этиологическая структура и факторы риска острых респираторных вирусных инфекций с поражением нижних дыхательных путей у детей первых двух лет жизни.

3.2. Ингаляционная терапия синдрома бронхиальной обструкции на фоне вирусной инфекции у детей первых двух лет жизни.

3.3. Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите и обструктивном бронхите у детей.

3.4. Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем: результаты катамнестического наблюдения.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Патрушева, Юлия Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы

Заболеваемость вирусными инфекциями с поражением нижних дыхательных путей достигает 11 — 12% среди детей младше 12 месяцев, в возрасте от 1 до 2 лет она составляет 6%, после 2 лет — 3,5% (Kusel М.М. et al., 2006). При этом летальность в странах с развитой системой здравоохранения не превышает 0,3 — 1%, однако среди детей из групп риска, таких как недоношенные, дети с врождёнными пороками сердца и бронхолёгочной дисплазией (БЛД), она выше в десятки раз (Singleton R.J. et al., 2009; Баранов А.А. и соавт., 2011.; EberE., 2011.). Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) с поражением нижних дыхательных путей являются ведущей причиной стационарного лечения детей первых двух лет жизни (Ray G. et al., 1993; Shay D.K., 1999; Bryce J. et al., 2005) и обусловливают до 17% всех госпитализаций детей раннего возраста (EberE. 2011; American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis, 2006).

В целом инфекции дыхательных путей имеют вирусную природу в 80% случаев, а инфекции нижних дыхательных путей — более чем в 60% (Guerrier G. et al., 2012; Bakir T.M. et al., 1998). По данным зарубежных эпидемиологических исследований, у детей младше 5 лет в этиологической структуре инфекций нижних дыхательных путей основную роль играют респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), вирусы парагриппа, гриппа, аденовирусы (Hemming V. 1994; Williams J.V. et al., 2004). С внедрением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) стало очевидным значение риновирусов, метапневмовирусов, коронавирусов (van den Hoogen B.G. et al., 2001). Эпидемиологические данные об этиологии инфекций нижних дыхательных путей у детей в нашей стране ограничиваются единичными публикациями (Горбунов С. Г., 2001; Tatochenko V. et al., 2010), причём многие из них являются ретроспективными и используют диагностические методы, обладающие низкой чувствительностью и специфичностью.

Факторами риска развития тяжелых инфекций нижних дыхательных путей являются наличие старших детей в семье, рождение ребенка перед сезоном эпидемического подъема заболеваемости, пассивное курение, искусственное вскармливание. Однако их удельный вес может существенно различаться в разных популяциях (Houben M.L. et al., 2011). Данные о российской популяции представлены небольшим числом исследований (Tatochenko V. et al., 2010; Намазова-Баранова Jl.C., 2011).

Этиотропное лечение острых вирусных бронхиолитов и обструктивных бронхитов отсутствует. Терапевтические подходы при этом являются предметом широких дискуссий и отличаются огромным разнообразием. По-прежнему очень часто при вирусных инфекциях нижних дыхательных путей необоснованно используются антибиотики, несмотря на имеющиеся подтверждения их неэффективности при бронхиолите и обструктивном бронхите (Levine D.A. et al., 2004). Противоречивы данные о пользе ингаляционной терапии для купирования бронхообструктивного синдрома у детей первых лет жизни. Несмотря на то, что ингаляционные бронходилататоры используются повсеместно как в нашей стране, так и за рубежом, их эффективность и безопасность требуют уточнения (King V.J. et al., 2004). Представляется перспективным применение гипертонического солевого раствора в лечении бронхообструктивного синдрома, этот вид ингаляционной терапии в нашей стране ранее не изучался.

Вопрос о роли вирусной инфекции в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы, развитии гиперреактивности бронхов находится в центре внимания специалистов уже не один десяток лет. Тем не менее, окончательный ответ пока не найден. Почти половина всех исследований в области прогноза бронхиолита и PC-вирусной инфекции у детей раннего возраста посвящена последствиям в отдалённом периоде. После перенесённого острого бронхиолита у детей на фоне последующих ОРВИ чаще развивается бронхообструктивный синдром и повышен риск бронхиальной астмы в дальнейшем (Sigurs N. et al., 2005; Sigurs N. et al., 2010; Martinez F.D., 2003). Однако данные о прогнозе перенесённого в раннем возрасте РС-вирусного бронхиолита и бронхита в доступной отечественной литературе не представлены.

Цель работы

Задачи исследования

1. Оценить роль различных респираторных вирусов в развитии бронхиолитов, бронхитов и ларинготрахеобронхитов у госпитализированных детей первых двух лет жизни.

2. Выявить факторы риска PC-вирусной инфекции, протекающей с поражением нижних дыхательных путей, у госпитализированных детей.

3. Сравнить эффективность и безопасность различных схем ингаляционной терапии в лечении синдрома бронхиальной обструкции на фоне вирусной инфекции у детей первых двух лет жизни.

5. Исследовать факторы риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции у детей первых двух лет жизни после перенесённой острой вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей.

Научная новизна

Установлено, что в изучаемой популяции больных факторами риска течения РС-вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей являются: наличие старших детей в семье, возраст ребенка менее 6 месяцев на момент заболевания, грудное вскармливание менее 6 месяцев, пассивное курение. Атопия и отягощенная по аллергическим болезням наследственность не являются факторами риска РС-вирусного бронхиолита.

Практическая значимость работы

Выявлены социально-бытовые факторы риска РС-вирусного поражения нижних дыхательных путей, на которые возможно воздействовать профилактически. К ним относятся продолжительность грудного вскармливания менее 6 месяцев, пассивное курение младенцем и контакты с инфицированными старшими детьми в семьях в эпидемический сезон.

Высокая вероятность рецидивирования бронхообструктивного синдрома у детей с отягощённым аллергологическим анамнезом, перенесших острый бронхиолит РС-вирусной этиологии в возрасте до 6 месяцев, определяет необходимость профилактических мероприятий, в т.ч. обучения родителей.

Внедрение в практику

Апробация работы

Публикации

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 21 таблицей, 21 рисунками, 2 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 247 литературных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Совершенствование подходов к диагностике и лечению острых вирусных бронхиолитов и бронхитов у детей первых двух лет жизни"

Выводы

На основании результатов исследования мы делаем следующие выводы:

1. Основным этиологическим фактором ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей у детей первых двух лет жизни является респираторно-синцитиальный вирус. Он выявляется у 81% госпитализированных по поводу бронхиолита детей до 6 месяцев.

2. Факторами риска развития респираторно-синцитиальной вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей в раннем возрасте являются возраст ребенка менее 6 месяцев на момент заболевания, наличие старших детей в семье, грудное вскармливание менее 6 месяцев, пассивное курение. Атопия и отягощенная по аллергическим болезням наследственность не являются факторами риска респираторно-синцитиального вирусного бронхиолита.

Практические рекомендации

5. Высокая вероятность рецидивирования бронхообструктивного синдрома у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, перенесших острый бронхиолит респираторно-синцитиальной вирусной этиологии в возрасте до 6 месяцев, определяет необходимость профилактических мероприятий, в т.ч. обучения родителей.

Клинические примеры

В этом разделе представлены истории болезни двух детей с острым бронхиолитом, получавшие лечение в условиях круглосуточного стационара в 2010 году.

Два брата-близнеца 2 лет госпитализированы с фебрильной лихорадкой, явлениями дыхательной недостаточности. Один из детей был болен 6-й день, другой 3-й день, симптомы болезни идентичны. Оба получали до госпитализации азитромицин 10 мг/кг/сутки без существенного эффекта. Аллергоанамнез у детей не отягощён, ранее инфекций нижних дыхательных путей не было. При поступлении у обоих: состояние тяжёлое, вялость, одышка до 45 — 50 в минуту, БрОг 89 — 90%, ЧСС до 120 в минуту, гиперемия конъюнктив, слизистой носовых ходов, выражены втяжения уступчивых мест грудной клетки, при аускультации в лёгких дыхание проводится во все отделы, выслушивается масса разнокалиберных влажных хрипов по всем полям. Кашель частый, непродуктивный. Аппетит резко снижен. В общем анализе крови у одного ребёнка лейкоцитов 3 тыс/мкл, у другого - 4,5 тыс/мкл. Рентгенологическая картина представлена на рисунке 20.

Рисунок 20. Рентгенограмма грудной клетки детей с фебрилитетом и дыхательной недостаточностью: А - пациент, госпитализированный на 6-й день болезни; Б - пациент, госпитализированный на 3-й день болезни

У детей диагностирован острый бронхиолит. Дифференциальный диагноз проводился с острой пневмонией, вызванной Mycoplasma pneumoniae, острой пневмококковой пневмонией, обострением бронхиальной астмы.

Диагноз острой микоплазменной пневмонии представлялся сомнительным, поскольку на фоне лечения азитромицином у ребёнка сохранялась фебрильная лихорадка. Пневмококк обычно также чувствителен к азитромицину, но в последние годы его резистентность к макролидам существенно выросла. Пневмококковая пневмония может протекать с фебрилитетом и дыхательной недостаточностью, однако в нашем случае у пациентов не было долевых или сегментарных альвеолярных инфильтратов, характерных для пневмококковой инфекции. Обострение бронхиальной астмы у детей раннего возраста часто развивается на фоне острой вирусной инфекции, поэтому лихорадка не противоречит этому диагнозу. Аускультативная картина в легких и неотягощённый аллергоанамнез говорили против диагноза бронхиальной астмы.

На основании клинической картины, рентгенологических изменений в сочетании с лейкопенией, у детей была предположен острый вирусный бронхиолит. Учитывая возраст детей, тяжесть состояния, сохранение лихорадки, дыхательную недостаточность, повышение маркеров бактериального воспаления у одного из братьев, была продолжена антибактериальная терапия, макролидный антибиотик был заменён амоксициллином/клавуланатом в дозе 60 мг/кг/сутки. Эффекта от антибактериального лечения не было, лихорадка сохранялась у обоих детей до 8-го дня болезни. Дети получали также ингаляции увлажнённым кислородом, муколитики. Явления дыхательной недостаточности сохранялись у каждого из братьев в течение 3-х дней после купирования лихорадки. Диагноз был подтвержден выявлением респираторно-синцитиального вируса в назофарингеальном смыве. Посевы крови, мокроты роста микрофлоры не дали.

В динамике состояние детей нормализовалось, улучшилась рентгенологическая картина (рисунок 21). Умеренная одышка при физической нагрузке сохранялась до 4-й недели болезни.

Рисунок 21. Рентгенограмма грудной клетки тех же детей на 4-й неделе болезни. Клинически - лихорадки нет. Сохраняется небольшая одышка при двигательной активности, аускультативно в легких хрипов нет.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Патрушева, Юлия Сергеевна

1. Бакрадзе, М. Д. Новые лечебно-диагностические и организационные технологии ведения детей с острыми лихорадочными заболеваниями : дисс. . д-ра мед. наук : 14.00.09, 14.00.33 / Бакрадзе Майя Джемаловна. — М., 2009. 386 с.

2. Балаболкин И.И. Вирусная инфекция и бронхиальная астма у детей // Российский медицинский журнал. — №3. — 2006. — с. 38-39.

3. Вишнева Е.А., Намазова-Баранова Л.С., Торшхоева P.M., Куличенко Т.В., Томилова А.Ю., Алексеева A.A., Турти Т.В. Паливизумаб: новые возможности профилактики астмы? // Педиатрическая фармакология. — №8. —2011. —с. 24-30.

4. Вишневецкая Л. О. Патоморфология органов дыхания при РС-вирусной инфекции // Педиатрия. — №3. — 1972. — с. 100-108.

5. Горбунов С. Г., Горелов А. В., Косоротикова А. И. Этиологическая структура ОРВИ у детей, госпитализированных в стационар за 1981 -1999 гг. // Журнал микробиологии. — №6. — 2001. — с. 25-27.

6. Давыдова И.В., Турти Т.В., Намазова-Баранова Л.С., Симонова А.Ю., Тарасова Л.Р., Алтунин В.В. Опыт применения ацетилцистеина в лечении респираторных инфекций у детей раннего возраста // Педиатрическая фармакология. — №9. — 2012. — с. 67-73.

7. Давыдова И.В. Ацетилцистеин в терапии респираторной патологии раннего детского возраста // Вопросы современной педиатрии — № 10. — 2011. —с. 62-66.

8. Ю.Зайцева О.В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей // Русский медицинский журнал. — № 17 —2009, —с. 1-6.

9. П.Ким С.С., Спичак Т.В., Яцышина С.Б., Катосова Л.К., Прадед М.Н., Зубкова И.В. Роль вирусов при внебольничных пневмониях у детей // Вопросы диагностики в педиатрии. — №4. — 2012. — с. 21-25.

10. Кожевникова, Е. Н. Клинико-лабораторные особенности, диагностика и вопросы терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.10. / Кожевникова Елена Николаевна. — М., 2005.

11. Куличенко Т.В. Паливизумаб: новые возможности профилактики тяжелых форм PC-вирусной инфекции у детей // Педиатрическая фармакология. — №7. — 2010. — с. 40-47.

12. Куличенко Т.В. Респираторная синцитиальная вирусная инфекция у детей: новые исследования // Педиатрическая фармакология. — №6. — 2009. — с. 70-76.

13. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия фактор риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей // Педиатрическая фармакология. — №6. — 2009. — с. 88-99.

14. Овсянников Д.Ю., Кршеминская И.В., Дегтярев Д.Н. Течение и терапия респираторно-синцитиального вирусного бронхиолита у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией // Вопросы диагностики в педиатрии. — №4. — 2012. — с. 32-38.

15. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста / под ред. Таточенко В.К. — Москва: 2000. — 268 с.

16. Таточенко В.К., Рачинский C.B., Споров O.A. Острые заболевания органов дыхания у детей — М.: Медицина, 1981. — с. 4-10.

17. Таточенко В.К., Ширяева И.С., Дорохова Н.Ф. Эффективность аэрозолей спазмолитических препаратов при обструктивных формах бронхитов у детей раннего возраста // Вопр. охр. мат. и дет. — №8. — 1988. — с. 3133.

18. Тресорукова О.В. Использование бронхофонографии в диагностике бронхолегочных заболеваний у недоношенных детей // Вопросы современной педиатрии. — №5. — 2007. — с. 133-134.

19. Цинзерлинг A.B. Этиология и патологическая анатомия острых респираторных инфекций — Л.: Медицина, 1977. — 160 с.

20. Чебуркин A.B. Бронхообструктивный синдром у детей раннего возраста. М. : б.н., 1998. Рос. мед. акад. последипломного образования. — 16 с.

21. Черняк Б.А. Муколитическая терапия при заболеваниях легких // Пульмонология. — № 1. — 2009. — с. 17-21.

22. Abul-Ainine A, Luyt D. Short term effects of adrenaline in bronchiolitis: a randomised controlled trial // Arch Dis Child. — №86. — 2002. — c. 276-279.

23. Adcock P, Stout G, Hauck M, Marshall G. Effect of rapid viral diagnosis on the management of children hospitalized with lower respiratory tract infection // Pediatr Infect Dis J. — №16. — 1997. — c. 842-846.

24. Ahn KM, Chung SH, Chung EH, Koh YJ, Nam SY, Kim JH. Clinical characteristics of acute viral lower respiratory tract infections in hospitalized children in Seoul, 1996-1998 // J Korean Med Sci. — №14. — 1999. — c. 405-411.

25. American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis // Pediatrics. — №118. — 2006. — c. 1774-1793.

26. American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media // Pediatrics. — №113. — май 2004. — с. 1451-1465.

27. Andrade MA, Hoberman A, Glustein J, Paradise JL, Wald ER. Acute otitis media in children with bronchiolitis // Pediatrics. — №101. — anp. 1998. — c. 617-619.

28. Angle N, Hoyt DB, Cabello-Passini R, Herdon-Remelius C, Loomis W, Junger WG. Hypertonic saline resuscitation reduces neutrophil margination by suppressing neutrophil L selectin expression // J Trauma. — №45. — 1998. — c. 7-13.

29. Antonow JA, Hansen K, McKinstry CA, Byington CL. Sepsis evaluations in hospitalized infants with bronchiolitis // Pediatr Infect Dis J. — №17. — март 1998. —с. 231-236.

30. Antunes H, Rodrigues H, Silva N, Ferreira C, Carvalho F, Ramalho H, Gon9alves A, Branca F. Etiology of bronchiolitis in a hospitalized pediatric population: prospective multicenter study // J Clin Virol. — №48. — 2010. — c. 134-136.

31. Bakir TM, Halawani M, Ramia S. Viral aetiology and epidemiology of acute respiratory infections in hospitalized saudi children // J Trop Pediatr. — №44. —1998,—c. 100-103.

32. Barr FE, Patel NR, Newth CJ. The pharmacologic mechanism by which inhaled epinephrine reduces airway obstruction in respiratory syncytial virus-associated bronchiolitis // J Pediatr. — №136. — 2000. — c. 699-700.

33. Berman S, Mcintosh K. Selective primary health care: strategies for control of disease in the developing world. XXI. Acute respiratory infections // Rev Infect Dis. — №7. — сент.-окт. 1985. — с. 674-691.

34. Blomqvist S, Roivainen M, Puhakka T, Kleemola M, Hovi T. Virological and serological analysis of rhinovirus infections during the first two years of life in a cohort of children // J Med Virol. — №66. — фев. 2002. — с. 263-268.

35. Boek WM, Kele§ N, Graamans K, Huizing EH. Physiologic and hypertonic saline solutions impair ciliary activity in vitro // Laryngoscope. — № 109. — 1999. —c. 396-399.

36. Bordley WC, Viswanathan M, King VJ. Diagnosis and testing in bronchiolitis: a systematic review // Arch Pediatr Adolesc Med. — №158. — 2004. — c. 119-126.

37. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF, Griffin MR. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in medicaid // J Pediatr. — №137. — дек. 2000. — с. 865-70.

38. Brand PL, Vaessen-Verberne AA. Differences in management of bronchiolitis between hospitals in The Netherlands. Dutch Paediatric Respiratory Society // Eur J Pediatr. —№159. — 2004. — c. 343-347.

39. Bronchiolitis Guideline Team, Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Evidence based clinical practice guideline for medical management of bronchiolitis in infants 1 year of age or less presenting with a first time episode — 2006.

40. Broughton S, Sylvester KP, Fox G, Zuckerman M, Smith M, Milner AD, Rafferty GF, Greenough A. Lung function in prematurely born infants after viral lower respiratory tract infections // Pediatr Infect Dis J. — №26. — 2007. — c. 1019-24.

41. Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE. WHO estimates of the causes of death in children // Lancet. — №365. — 2005. — с. 1147-1152.

42. Burrows B, Lebowitz MD, Knudson RJ. Epidemiologic evidence that childhood problems predispose to airways disease in the adult (an association between adult and pediatric respiratory disorders) // Pediatr Res. — №11. — 1977. —c. 218-220.

43. Calogero C, Sly PD. Acute viral bronchiolitis: to treat or not to treat-that is the question // J Pediatr. — №151. — сент. 2007. — с. 235-237.

44. Calvo С, Garcia-Garcia ML, Blanco С, Vazquez MC, Frias ME, Perez-Brena P. Multiple simultaneous viral infections in infants with acute respiratory tract infections in Spain // J Clin Virol. — №42. — 2008. — c. 268-272.

45. Calvo С, Pozo F, García-García ML, Sanchez M, Lopez-Valero M, Pérez-Breña P, Casas I. Detection of new respiratory viruses in hospitalized infantswith bronchiolitis: a three-year prospective study // Acta Paediatr. — №99. —2010, —c. 883-887.

46. Calvo M, Grob K, Herrmann M, Marín F. Fenoterol-ipratropium nebulization in infants with obstructive bronchial syndrome // Rev Chil Pediatr. —№61. — 1990. —c. 193-197.

47. Can D, Inan G, Yendur G, Oral R, Gunay I. Salbutamol or mist in acute bronchiolitis // Acta Paediatr Jpn. —№40. — 1998. — c. 252-255.

48. Chin HJ, Seng QB. Reliability and validity of the respiratory score in the assessment of acute bronchiolitis // Malaysian J Med Sci. — №11. — 2004. — c. 34-40.

49. Christakis DA, Cowan CA, Garrison MM, Molteni R, Marcuse E, Zerr DM. Variation in inpatient diagnostic testing and management of bronchiolitis // Pediatrics. — №115. — anp. 2005. — c. 878-884.

50. Cifuentes L, Caussade S, Villagrán C, Darrigrande P, Bedregal P, Valdivia G, Sánchez I. Risk factors for recurrent wheezing following acute bronchiolitis: a 12-month follow-up // Pediatr Pulmonol. — №36. — 2003. — c. 316-321.

51. Cooper AC, Banasiak NC, Allen PJ. Management and prevention strategies for respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a review of evidence-based practice interventions // J PediatrNurs. — №29. — 2003,—c. 452-456.

52. Daviskas E, Robinson M, Anderson SD, Bye PT. Osmotic stimuli increase clearance of mucus in patients with mucociliary dysfunction // J Aerosol Med. — № 15. —2002. — c. 331-341.

53. Denny FW, Clyde WA. Acute lower respiratory tract infections in nonhospitalized children // J Pediatr. — №108. — 1986. — c. 635-646.

54. Denny FW, Collier AM, Henderson FW, Clyde WA. The epidemiology of bronchiolitis. Pediatr Res. — №11. — 1977. — c. 234-236.

55. Eber E. Treatment of acute viral bronchiolitis // Open Microbiol J. — №5. —2011.—c. 159-164.

56. Elphick H, AS Rigby, Everard ML. Phenotype Of Acute Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Illness in Infancy And Subsequent Morbidity // Acta Pediatrica. — № 96. — 2007. — c. 1-3.

57. Eng PA, Morton J, Douglass JA, Riedler J, Wilson J, Robertson CF. Short-term efficacy of ultrasonically nebulized hypertonic saline in cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. — № 21. — 1996. — c. 77-83.

58. Esper F, Weibel C, Ferguson D, Landry ML, Kahn JS. Evidence of a novel human coronavirus that is associated with respiratory tract disease in infants and young children // J Infect Dis. — № 191. — 2005. — c. 492-498.

59. Everard ML, Вага A, Kurian M, Elliott TM, Ducharme F, Mayowe V. Anticholinergic drugs for wheeze in children under the age of two years // Cochrane Database Syst Rev. — №3. 2005.

60. EverardM. Diagnosis, admission, discharge // Paediatr Respir Rev. — №10.июнь 2009. —с. 18-20.

61. Everard ML. The role of the respiratory syncytial virus in airway syndromes in childhood // Curr Allergy Asthma Rep. — №6. — март 2006. — с. 97-102.

62. Field CM, Connolly JH, Murtagh G, Slattery CM, Turkington EE. Antibiotic treatment of epidemic bronchiolitis a double-blind trial // Br Med J. — №5479. —1966. — c. 83-85.

63. Flores G, Horwitz RI. Efficacy of beta2-agonists in bronchiolitis: a reappraisal and meta-analysis // Pediatrics. — №100. — авт. 1997. — с. 233-239.

64. Friis В, Andersen P, Brenoe E, Hornsleth A, Jensen A, Knudsen FU, Krasilnikoff PA, Mordhorst CH, Nielsen S, Uldall P. Antibiotic treatment of pneumonia and bronchiolitis. A prospective randomised study // Arch Dis Child. —№59. —1984. — c. 1038-1045.

65. Gadomski AM, Bhasale AL. Bronchodilators for bronchiolitis // Cochrane Database Syst Rev. — №3. — июль 2006.

66. Garcia CG, Bhore R, Soriano-Fallas A, Trost M, Chason R, Ramilo O, Mejias A. Risk factors in children hospitalized with RSV bronchiolitis versus non-RSV bronchiolitis // Pediatrics. — №126. — дек. 2010. — с. 1453-1460.

67. Garofalo RP, Hintz KH, Hill V, Patti J, Ogra PL, Welliver RC. A comparison of epidemiologic and immunologic features of bronchiolitis caused by influenza virus and respiratory syncytial virus // J Med Virol. — №75. — фев. 2005. —с. 282-289.

68. Goh A, Chay OM, Foo AL, Ong EK. Efficacy of bronchodilators in the treatment of bronchiolitis // Singapore Med J. — №38. — 1997. — c. 326-328.

69. Greenes DS, Harper MB. Low risk of bacteremia in febrile children with recognizable viral syndromes // Pediatr Infect Dis J. №8. — март 1999. — с. 258-61.

70. Grewal S, Ali S, McConnell DW, Vandermeer B, Klassen TP. A randomized trial of nebulized 3% hypertonic saline with epinephrine in the treatment of acute bronchiolitis in the emergency department // Arch Pediatr Adolesc Med.163. — 2009. — c. 1007-1012.

71. Guerrier G, Goyet S, Chheng ET, Rammaert B, Borand L, Те V, Try PL, Sareth R, Cavailler P, Mayaud C, Guillard B, Vong S, Buchy P, Tarantola A.

72. Acute Viral Lower Respiratory Tract Infections in Cambodian Children: Clinical and Epidemiological Characteristics // Pediatr Infect Dis J. — авг. 2012.

73. Hall CB, Hall WJ, Speers DM. Clinical and physiological manifestations of bronchiolitis and pneumonia. Outcome of respiratory syncytial virus // Am J Dis Child. —№133. — 1979. — c. 798-802.

74. Hall CB, McBride JT. Bronchiolitis // Bennett JE, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases / под ред. Mandell GL. — Philadelphia : Elsevier Churchill Livingstone, 2005 — c. 812-818.

75. Hall CB, Powell KR, MacDonald NE, Gala CL, Menegus ME, Suffin SC, Cohen HJ. Respiratory syncytial viral infection in children with compromised immune function // N Engl J Med. — №315. — июль 1986. — с. 77-81.

76. Hall CB, Powell KR, Schnabel КС, Gala CL, Pincus PH. Risk of secondary bacterial infection in infants hospitalized with respiratory syncytial viral infection // J Pediatr. — №113. — авг. 1988. — с. 266-271.

77. Hall СВ. Respiratory syncytial virus: A continuing culprit and conundrum // J Pediatr. — №135. — авг. 1999. — с. 2-7.

78. Hall, С. В., R. G. Douglas, Jr., J. M. Geiman. Respiratory syncytial virus infections in infants: quantitation and duration of shedding // J. Pediatr. — №89, —1976, —c. 11-15.

79. Hanrahan JP, Brown RW, Carey VJ, Castile RG, Speizer FE, Tager IB. Passive respiratory mechanics in healthy infants. Effects of growth, gender, and smoking // Am J Respir Crit Care Med. — №154. — 1996. — c. 670-680.

80. Hartling L, Bialy LM, Vandermeer B, Tjosvold L, Johnson DW, Plint AC, Klassen TP, Patel H, Fernandes RM. Epinephrine for bronchiolitis // Cochrane Database Syst Rev. — №15. — 2011.

81. Hartling L, Fernandes RM, Bialy L, Milne A, Johnson D, Plint A, Klassen TP, Vandermeer B. Steroids and bronchodilators for acute bronchiolitis in the first two years of life: systematic review and meta-analysis // BMJ. — №342. — 2011.

82. Hartling L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. A meta-analysis of randomized controlled trials evaluating the efficacy of epinephrine for the treatment of acute viral bronchiolitis // Arch Pediatr Adolesc Med. — №157. — ort. 2003. — с. 957-964.

83. Hazinski ТА. Infectious bronchiolitis // Rudolph AM. Rudolph's Pediatrics / под ред. Rudolph CD. — New York : McGraw-Hill, 2003. — c. 1984-1985.

84. Hemming V. Viral respiratory diseases in children: classification, etiology, epidemiology and risk factors // J Pediatr. — №124. — 1994. — c. 13-16.

85. Henderson FW, Clyde WA Jr, Collier AM, Denny FW, Senior RJ, Sheaffer CI, Conley WG 3rd, Christian RM. The etiologic and epidemiologic spectrum of bronchiolitis in pediatric practice // J Pediatr. — №95. — 1979. — c. 183-90.

86. Hobson L, Everard ML. Persistent of respiratory syncytial virus in human dendritic cells and influence of nitric oxide // Clin Exp Immunol. — №151. — фев. 2008. —с. 359-366.

87. Hoekelman RA, Blatman S, Brunell PA. Principles of Pediatrics: Health Care of the Young. — New York : McGraw-Hill Book Co, 1978. — c. 1273-1274.

88. Hogg JC, Williams J, Richardson JB, Macklem PT, Thurlbeck WM. Age as a factor in the distribution of lower-airway conductance and in the pathologic anatomy of obstructive lung disease // N Engl J Med. — №282. — июнь 1970. —с. 1283-1287.

89. Holman RC, Shay DK, Curns AT, Lingappa JR, Anderson LJ. Risk factors for bronchiolitis-associated deaths among infants in the United States // Pediatr Infect Dis J. — №22. — июнь 2003. — с. 483-90.

90. Hong JY, Lee HJ, Piedra PA, Choi EH, Park KH, Koh YY, Kim WS. Lower respiratory tract infections due to adenovirus in hospitalized Korean children: epidemiology, clinical features, and prognosis // Clin Infect Dis. — №32. — май 2001, — с. 1423-1429.

91. Horner D, Bartram T, Jenner R, Morton R. Can the efficacy of hypertonic saline in bronchiolitis truly be assessed with a short-term primary outcome? // Arch Pediatr Adolesc Med. — №164. — 2010. — c. 395.

92. Houben ML, Bont L, Wilbrink B, Belderbos ME, Kimpen JL, Visser GH, Rovers MM. Clinical prediction rule for RSV bronchiolitis in healthy newborns: prognostic birth cohort study // Pediatrics. — №127. — янв. 2011. — с. 35-41.

93. Iwane MK, Edwards KM, Szilagyi PG. Population-based surveillance for hospitalizations associated with respiratory syncytial virus, influenza virus, and parainfluenza viruses among young children // Pediatrics. — № 113. — 2004. — c. 1758-1764.

94. Jartti T, Jartti L, Peltola V. Identification of respiratory viruses in asymptomatic subjects: asymptomatic respiratory viral infections // Pediatr Infect Dis J. — №27. —2008. — с. 1103-1107.

95. Jartti T, Lehtinen P, Vuorinen T, Ruuskanen O. Bronchiolitis: age and previous wheezing episodes are linked to viral etiology and atopic characteristics // Pediatr Infect Dis J. — №28. — 2009. — c. 311-317.

96. Juntti H, Kokkonen J, Dunder T, Renko M, Niinimäki A, Uhari M. Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy // Allergy. — №58. — 2003. — c. 878-884.

97. Karadag B, Ceran O, Guven G, Dursun E, Ipek IO, Karakoc F, Ersu RH, Bozaykut A, Inan S, Dagli E. Efficacy of salbutamol and ipratropium bromide in the management of acute bronchiolitis a clinical trial // Respiration. — №76. — 2008. — c. 283-287.

98. Karr С. Bronchiolitis poses significant public health burden // Pediatr Ann. — №33. — июль 2004. — с. 454-459.

99. Kellner JD, Ohlsson A, Gadomski AM, Wang EE. Bronchodilators for bronchiolitis // Cochrane Database Syst Rev. — №2. — 2000.

100. Kellner JD, Ohlsson A, Gadomski AM, Wang EE. Efficacy of bronchodilator therapy in bronchiolitis. A meta-analysis // Arch Pediatr Adolesc Med. — №150. — нояб. 1996. — с. 1166-72.

101. King V.J., Viswanathan M, Bordley WC, Jackman AM, Sutton SF, Lohr KN, Carey TS. Pharmacologic treatment of bronchiolitis in infants and children: a systematic review // Arch Pediatr Adolesc Med. — №158. — фев. 2004. —с. 127-137.

102. Klassen TP, Rowe PC, Sutcliffe T, Ropp LJ, McDowell IW, Li MM. Randomized trial of salbutamol in acute bronchiolitis. J Pediatr. — №118. — май 1991. —с. 807-811.

103. Korppi M, Kotaniemi-Syrjanen A, Waris M, Vainionpaa R, Reijonen TM. Rhinovirus-associated wheezing in infancy: comparison with respiratory syncytial virus bronchiolitis // Pediatr Infect Dis J. — №23. — 2004. — c. 995-999.

104. Korppi M, Piippo-Savolainen E, Korhonen K, Remes S. Respiratory morbidity 20 years after RSV infection in infancy // Pediatr Pulmonol. — №38. —2004. —c. 155-160.

105. Kotagal UR, Robbins JM, Kini NM, Schoettker PJ, Atherton HD, Kirschbaum MS. Impact of a bronchiolitis guideline: a multisite demonstration project // Chest. — №121. — июнь 2002. — с. 1789-1797.

106. Kuppermann N, Bank DE, Walton EA, Senac MO Jr, McCaslin I. Risks for bacteremia and urinary tract infections in young febrile children with bronchiolitis // Arch Pediatr Adolesc Med. — №151. — дек. 1997. — с. 12071214.

107. Kuroiwa Y, Nagai K, Okita L. Comparison of an immunochromatography test with multiplex reverse transcription-PCR forrapid diagnosis of respiratory syncytial virus infections // J Clin Microbiol. — №42. — 2004. — c.4812-4814.

108. Kusel MM, de Klerk NH, Holt PG, Kebadze T, Johnston SL, Sly PD. Role of respiratory viruses in acute upper and lower respiratory tract illness in the first year of life: a birth cohort study // Pediatr Infect Dis J. — №25. — 2006. —c. 680-686.

109. Kuzik BA, Al-Qadhi SA, Kent S, Flavin MP, Hopman W, Hotte S, Gander S. Nebulized hypertonic saline in the treatment of viral bronchiolitis in infants // J Pediatr. —№ 151. — 2007. — c. 266-270.

110. La Via WV, Marks MI, Stutman HR. Respiratory syncytial virus puzzle: clinical features, pathophysiology, treatment, and prevention // J Pediatr. — №121, — 1992. —c. 503-510.

111. Lamprecht CL, Krause HE, Mufson MA. Role of maternal antibody in pneumonia and bronchiolitis due to respiratory syncytial virus // J Infect Dis. — №134. — 1976. — c. 211-217.

112. Legg JP, Hussain IR, Warner JA, Johnston SL, Warner JO. Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis // Am J Respir Crit Care Med. — №168. — сент. 2003. — 633-639.

113. Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing // J Allergy Clin Immunol. — №116. — 2005. — c. 571-577.

114. Lenney W, Milner AD. Alpha and beta adrenergic stimulants in bronchiolitis and wheezy bronchitis in children under 18 months of age // Arch Dis Child. — №53. — сент. 1978. — с. 707-709.

115. Liebelt EL, Qi К, Harvey К. Diagnostic testing for serious bacterial infections in infants aged 90 days or younger with bronchiolitis // Arch Pediatr Adolesc Med. — №153. — май 1999. — с. 525-530.

116. Liet JM, Ducruet T, Gupta V, Cambonie G. Heliox inhalation therapy for bronchiolitis in infants // Cochrane Database Syst Rev. — №4. — anp. 2010.

117. Luo Z, Liu E, Luo J, Li S, Zeng F, Yang X, Fu Z. Nebulized hypertonic saline/salbutamol solution treatment in hospitalized children with mild to moderate bronchiolitis // Pediatr Int. — № 52. — 2010. — c. 199-202.

118. Mallol J, Hibbert ME, Robertson CF, Olinsky A, Phelan PD, Sly PD. Inherent variability of pulmonary function tests in infants with bronchiolitis // Pediatr Pulmonol. — №5. — 1988. — c. 152-157.

119. Malmstrom K, Pitkaranta A, Carpen О. Human rhinovirus in bronchial epithelium of infants with recurrent respiratory symptoms // J Allergy Clin Immunol. — №118. — 2006. — c. 591-596.

120. Mandelberg A, Amirav I. Hypertonic saline or high volume normal saline for viral bronchiolitis: mechanisms and rationale // Pediatr Pulmonol. — №45. — 2010, — c. 36-40.

121. Mandelberg A, Tal G, Witzling M, Someck E, Houri S, Balin A, Priel IE. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis // Chest. — № 123. — 2003. — c. 481-487.

122. Martinez FD, Helms PJ. Types of asthma and wheezing // Eur Respir J Suppl. — №27. — 1998. — c. 3-8.

123. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates // N Engl J Med. —№332. — 1995. — c. 133-138.

124. Martinez FD. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma // Pediatr Infect Dis J. — №22. — фев. 2003.—с. 76-82.

125. McConnochie KM. Bronchiolitis. What's in the name? // Am J Dis Child. — №137. — янв. 1983. —c. 11-13.

126. Mcintosh K. Bronchiolitis and asthma: possible common pathogenetic pathways // J Allergy Clin Immunol. — №57. — 1976. — c. 595-604.

127. MeissnerHC. Selected populations at increased risk from respiratory syncytial virus infection // Pediatr Infect Dis J. — №2. — фев. 2003. — с. 405.

128. Mejias A, Chavez-Bueno S, Ramilo O. Human metapneumovirus: a not so new virus // Pediatr Infect Dis J. — №23. — янв. 2004. — с. 1-7.

129. Melendez E, Harper MB. Utility of sepsis evaluation in infants 90 days of age or younger with fever and clinical bronchiolitis // Pediatr Infect Dis J.22.—дек. 2003. —с. 1053-1056.

130. Menon К, Sutcliffe T, Klassen TP. A randomized trial comparing the efficacy of epinephrine with salbutamol in the treatment of acute bronchiolitis // J Pediatr. — №1266. — 1995. — c. 1004-1007.

131. Midulla F, Scagnolari C, Bonci E, Pierangeli A, Antonelli G, De Angelis D, Berardi R, Moretti C. Respiratory syncytial virus, human bocavirus and rhinovirus bronchiolitis in infants // Arch Dis Child. — №95. — янв. 2010. — с. 35-41.

132. Miron D, Srugo I, Kra-Oz Z, Keness Y, Wolf D, Amirav I. Sole Pathogen in Acute Bronchiolitis: Is There a Role for Other Organisms Apart From Respiratory Syncytial Virus? // Pediatr Infect Dis. J. — 2009.

133. Miyairi I, DeVincenzo JP. Human genetic factors and respiratory syncytial virus disease severity // Clin Microbiol Rev. — №21. — окт. 2008.с. 686-703.

134. MotoyamaEK. Pulmonary mechanics during early postnatal years // Pediatr Res. —№11. — март 1977. — с. 220-223.

135. Mulholand EK, Olinsky A, Shamm FA. Clinical findings and severity of acute bronchiolitis // Lancet. — №338. — 1990. — c. 1259-1261.

136. Nagakumar P, Doull I. Current therapy for bronchiolitis // Arch Dis Child.— июнь 2012.

137. Nascimento MS, Souza AV, Ferreira AV, Rodrigues JC, Abramovici S, Silva Filho LV. High rate of viral identification and coinfections in infants with acute bronchiolitis // Clinics (Sao Paulo). — №65. —2010. — c. 11331137.

138. Naspitz CK, Sole D. Treatment of acute wheezing and dyspnea attacks in children under 2 years old: inhalation of fenoterol plus ipratropium bromide versus fenoterol // J Asthma. — №29. — 1992. — c. 253-258.

139. Nichol KP, Cherry JD. Bacterial-viral interrelations in respiratory infections of children // N Engl J Med. — №277. — 1967 — c. 667-672.

140. Noble V, Murray M, Webb MS, Alexander J, Swarbrick AS, Milner AD. Respiratory status and allergy nine to 10 years after acute bronchiolitis // Arch Dis Child.—№76, — 1997. —c. 315-319.

141. O'Callaghan C, Milner AD, Swarbrick A. Paradoxical deterioration in lung function after nebulised salbutamol in wheezy infants // Lancet. — №2.1986. — c. 1424-1425.

142. Oddy WH, de Klerk NH, Sly PD, Holt PG. The effects of respiratory infections, atopy, and breastfeeding on childhood asthma // Eur Respir J. — №19. — 2002. — c. 899-905.

143. Panitch HB. Respiratory syncytial virus bronchiolitis: supportive care and therapies designed to overcome airway obstruction // Pediatr Infect Dis J.22. — <J)eB. 2003. — c. 83-88.

144. Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG. Rhinoviruses infect the lower airways // J Infect Dis. — №181. — 2000. — c. 1875-1884.

145. Papadopoulos NG, Moustaki M, Tsolia M. Association of rhinovirus infection with increased disease severity in acute bronchiolitis // Am J Respir Crit Care Med. — №165. — 2002 . — c. 1285-1289.

146. Patel H, Piatt R, Lozano JM, Wang EE. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children // Cochrane Database Syst Rev. — №3. —2004.

147. Perrotta C, Ortiz Z, Roque M. Chest physiotherapy for acute bronchiolitis in paediatric patients between 0 and 24 months old // Cochrane Database Syst Rev. — №1. — hhb. 2007.

148. Phelan P., Williams H., Freeman M. The disturbance of ventilation in acute viral bronchiolitis // Aust. Paediatr. — №4. — 1968. — c. 96-100.

149. Piippo-Savolainen E, Korppi M, Korhonen K, Remes S. Adult asthma after non-respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy: subgroup analysis of the 20-year prospective follow-up study // Pediatr Int. — №49. — 2007. — c. 190-195.

150. Pinnington LL, Smith CM, Ellis RE. Feeding efficiency and respiratory integration in infants with acute viral bronchiolitis // J Pediatr. — №137. — 2000. C. 523-526.

151. Plint AC, Johnson DW, Patel H. Epinephrine and dexamethasone in children with bronchiolitis // N Engl J Med. — № 360. — 2009. — c. 20792089.

152. Poorisrisak P, Halkjaer LB, Thomsen SF, Stensballe LG, Kyvik KO, Skytthe A, Schioetz PO, Bisgaard H. Causal direction between respiratory syncytial virus bronchiolitis and asthma studied in monozygotic twins // Chest.138. — 2010. — c. 338-344.

153. Prendiville A, Green S, Silverman M. Paradoxical response to nebulised salbutamol in wheezy infants, assessed by partial expiratory flow-volume curves // Thorax. — №42. — 1987. — c. 86-91.

154. Purcell K, Fergie J. Concurrent serious bacterial infections in 2396 infants and children hospitalized with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infections // Arch Pediatr Adolesc Med. — №156. — anp. 2002. — c. 322-4.

155. Purcell K, Fergie J. Concurrent serious bacterial infections in 912 infants and children hospitalized for treatment of respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection // Pediatr Infect Dis J. — №23. — март 2004. — с. 267-269.

156. Putto A, Ruuskanen O, Meruman O. Fever in respiratory virus infections // Am J Dis Child. — №140. — 1986. — с. 1159-1163.

157. Randell SH, Boucher RC. Effective mucus clearance is essential for respiratory health // Am J Respir Cell Mol Biol. — №35. — июль 2006. — с. 20-28.

158. Ray CG, Minnich LL, Holberg CJ, Shehab ZM, Wright AL, Barton LL. RSV-associated lower respiratory illnesses: possible influence of other agents. The Group Health Medical Associates // Pediatr Infect Dis J. — №12. — 1993.c. 15-19.

159. Ray G, Holberg C, Shehab Z, Wright A, Taussig L. Acute lower respiratory illnesses during the first three years of life: potential roles for various etiologic agents // Pediatr Infect Dis J. — № 12., Выпуск 1. — янв. 1993. —с. 10-14.

160. Roberg KA, Sullivan-Dillie KT, Evans MD. Wheezing severe rhinovirus illnesses during infancy predict childhood asthma at age 6 years // J Allergy Clin Immunol. — №119. — 2007.

161. Rooney JC, Williams HE. The relationship between proved viral bronchiolitis and subsequent wheezing // J Pediatr. — №79. — 1971. — c. 744-747.

162. Rutter N, Milner AD, Hiller EJ. Effect of bronchodilators on respiratory resistance in infants and young children with bronchiolitis and wheezy bronchitis // Arch Dis Child. — №50. — сент. 1975. — с. 719-22.

163. Sahib El-Radhi A, Barry W, Patel S. Association of fever and severe clinical course in bronchiolitis // Arch Dis Child. — № 81. — 1999 — c. 231234.

164. Sarrell EM, Tal G, Witzling M, Someck E, Houri S, Cohen HA, Mandelberg A. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms // Chest. — № 122. — 2002. — c. 2015-2020.

165. Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life // Eur Respir J. — №20. — 2002. — c. 1277-1283.

166. Schuh S, Canny G, Reisman JJ. Nebulized albuterol in acute bronchiolitis // J Pediatr. — №117. — окт. 1990. — 633-637.

167. Schuh S, Coates AL, Binnie R, Allin T, Goia C, Corey M, Dick PT. Efficacy of oral dexamethasone in outpatients with acute bronchiolitis // J Pediatr. — №140. —2002. — c. 27-32.

168. Schuh S, Johnson D, Canny G, Reisman J, Shields M, Kovesi T, Kerem E, Bentur L, Levison H, Jaffe D. Efficacy of adding nebulized ipratropium bromide to nebulized albuterol therapy in acute bronchiolitis // Pediatrics. — №90. — 1992. — c. 920-923.

169. Schuh S, Lalani A, Allen U, Manson D, Babyn P, Stephens D, MacPhee S, Mokanski M, Khaikin S, Dick P. Evaluation of the utility of radiography in acute bronchiolitis // J Pediatr. — №150. — 2007. — 429-433.

170. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Bronchiolitis in children. A national clinical guideline — нояб. 2006.

171. Shadman KA, Wald ER. A review of palivizumab and emerging therapies for respiratory syncytial virus // Expert Opin Biol Ther. — №11. — нояб. 2011. —с. 1455-1467.

172. Shaw KN, Bell LM, Sherman NH. Outpatient assessment of infants with bronchiolitis//Am J Dis Child. —№145. — 1991. — c. 151-155.

173. Shay DK, Holman RC, Newman RD, Liu LL, Stout JW, Anderson LJ. Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996 // JAMA. —№282., Выпуск 15. — 1999. — 1440-1446.

174. Shazberg G, Revel-Vilk S, Shoseyov D, Ben-Ami A, Klar A, Hurvitz H. The clinical course of bronchiolitis associated with acute otitis media // Arch Dis Child. — №83. — окт. 2000. — с. 317-319.

175. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergsson F, Bjarnason R, Gustafsson PM. Asthma and allergy patterns over 18 years aftersevere RSV bronchiolitis in the first year of life // Thorax. — №65. — дек. 2010. —с. 1045-1052.

176. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B, Bjorksten B. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls // Pediatrics. — №95. — 1995. — c. 500-505.

177. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 // Am J Respir Crit Care Med. — №171. —янв. 2005. —c. 137-141.

178. Smyth RL, Openshaw PJ. Bronchiolitis // Lancet. — №368. — 2006. — c. 312-322.

179. Soto ME, Sly PD, Uren E, Taussig LM, Landau LI. Bronchodilator response during acute viral bronchiolitis in infancy // Pediatr Pulmonol. — №1. — март-апр. 1985.-е. 85-90.

180. Spiteri MA, Cook DG, Clarke SW. Reliability of eliciting physical signs in examination of the chest // Lancet. — №1. — 1988. — c. 873-875.

181. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM, Wright AL, Martinez FD. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years // Lancet. — №354. — 1999. — c. 541545.

182. Stempel HE, Martin ET, Kuypers J, Englund JA, Zerr DM. Multiple viral respiratory pathogens in children with bronchiolitis // Acta Paediatr. — №98. — янв. 2009. — c. 123-126.

183. Stensballe LG, Devasundaram JK, Simoes EA. Respiratory syncytial virus epidemics: the ups and downs of a seasonal virus // Pediatr Infect Dis J. — №22. — фев. 2003. — с. 21-32.

184. Tal G, Cesar K, Oron A, Houri S, Ballin A, Mandelberg A. Hypertonic saline/epinephrine treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis reduces hospitalization stay: 2 years experience // Isr Med Assoc J. — № 8. — 2006, —c. 169-173.

185. Taussig L.M., Louis I. Landau. Pediatric Respiratory Medicine: Elsevier Health Sciences, 2008. — c. 481-499.

186. Taussig LM. Clinical and physiologic evidence for the persistence of pulmonary abnormalities after respiratory illnesses in infancy and childhood.) // Pediatr Res Mar. — № 11. — 1977. — c. 216-218.

187. Titus MO, Wright SW. Prevalence of serious bacterial infections in febrile infants with respiratory syncytial virus infection // Pediatrics. — №112.авг. 2003. — с. 282-284.

188. Tomooka LT, Murphy C, Davidson TM. Clinical study and literature review of nasal irrigation // Laryngoscope. — № 110. — 2000. — с. 11891193.

189. Umoren R, Odey F, Meremikwu MM. Steam inhalation or humidified oxygen for acute bronchiolitis in children up to three years of age // Cochrane Database Syst Rev. — №1. — янв. 2011.

190. Unger S, Cunningham S. Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis // Pediatrics. — №121. — 2008. — c. 470-475.

191. Venkatesh MP, Weisman LE. Prevention and treatment of respiratory syncytial virus infection in infants: an update // Expert Rev Vaccines. — №5.2006. —c. 261-268.

192. Ventre K, Randolph AG. Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children // Cochrane Database Syst Rev. — №1. — Jan 2007.

193. Viart P, Gallez A. Pulmonary artery pressure changes in infants with bronchiolitis // Acta Paediatr Belg. — №29. — янв.-март 1976. — с. 35-40.

194. Walsh EE, McConnochie KM, Long CE, Hall CB. Severity of respiratory syncytial virus infection is related to virus strain // J Infect Dis. — №175. —anp. 1997, —c. 814-820.

195. Wang EE, Milner R, Allen U, Maj H. Bronchodilators for treatment of mild bronchiolitis: a factorial randomised trial // Arch Dis Child. — №67. — 1992. —c. 289-293.

196. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst Rev. —№20. —2005.

197. Webb MS, Henry RL, Milner AD, Stokes GM, Swarbrick AS. Continuing respiratory problems three and a half years after acute viral bronchiolitis // Arch Dis Child. — №60. — 1985. — c. 1064-1067.

198. Webb MSC, Reynold LJ. Management of acute bronchiolitis // Current Paediatrics. — №6. — 1996. — c. 252-256.

199. Wittig HJ, Glaser J. The relationship between bronchiolitis and childhood asthma; a follow-up study of 100 cases of bronchiolitis // J Allergy.30. — 1959. —c. 19-23.

200. Wohl ME, Chernick V. Treatment of acute bronchiolitis // N Engl J Med.349. — июль 2003. — с. 82-3.

201. Wolf DG, Greenberg D, Kalkstein D. Comparison of human metapneumovirus, respiratory syncytial virus and influenza A virus lower respiratory tract infections in hospitalized young children // Pediatr Infect Dis J. — №25. — 2006. — c. 320-324.

202. Wolff D.S., Fiedelman W.M. Respiratory syncytial virus and asthma: is there a link? // J Pediatr Pharm Pract. — №4. — 1999. — c. 23 29.

203. Wright PF, Cutts FT. Generic protocol to examine the incidence of lower respiratory infection due to respiratory syncytial virus in children less than 5 years of age // Geneva : World Health Organization. — 2000. — c. 34.

204. Xepapadaki P, Psarras S, Bossios A, Tsolia M, Gourgiotis D, Liapi-Adamidou G, Constantopoulos AG, Kafetzis D, Papadopoulos NG. Human Metapneumovirus as a causative agent of acute bronchiolitis in infants // J Clin Virol. — №30. — 2004. — c. 267-270.

205. Yarden-Bilavsky H, Ashkenazi-Hoffnung L, Livni G, Amir J, Bilavsky E. Month-by-month age analysis of the risk for serious bacterial infections in febrile infants with bronchiolitis // Clin Pediatr (Phila). — №50. — нояб. 2011, —с. 1052-1056.c

206. Young S, O'Keeffe PT, Arnott J, Landau LI. Lung function, airway responsiveness, and respiratory symptoms before and after bronchiolitis // Arch Dis Child. — 1, Jan №72. — 1995. — c. 16-24.

207. Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP. Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants // Cochrane Database Syst Rev. — № 8. — 2008.

208. Zhang SX, Tellier R, Zafar R, Cheung R, Adachi D, Richardson SE. Comparison of human metapneumovirus infection with respiratory syncytial virus infection in children // Pediatr Infect Dis J. — №28. — hoji6. 2009. — c. 1022-1024.

209. Zheng X, Quianzon S, Mu Y, Katz BZ. Comparison of two new rapid antigen detection assays for respiratory syncytial virus with another assay and shell vial culture // J Clin Virol. — №31. — 2004. — c. 130-133.

Оглавление диссертации Патрушева, Юлия Сергеевна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Патрушева, Юлия Сергеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Патрушева, Юлия Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций