Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Предупреждение повторных бронхообструктивных состояний у детей перенесших респираторно-синцитиальную и аденовирусную инфекции

003474753

Да правах рукописи

БЕЗРУКОВА ЛЮДМИЛА АЛЕКСЕЕВНА

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ПОВТОРНЫХ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ ПЕРЕНЕСШИХ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНУЮ И АДЕНОВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 И ЮЛ 2003

Тюмень - 2009

003474753

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Белан Юрий Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный врач РФ ' Сорогин Валентин Петрович ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» доктор медицинских наук, профессор Узунова Анна Николаевна ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Сибирский государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 2009 г. в часов на заседании

диссертационного совета д.208.101.01 при ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава по адресу: 625023,г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан " ^ " ¿"-^-¿-¿-¿^ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В России ежегодно регистрируются 27,31,2 млн. больных ОРВИ, из них дети составляют 45-60% (Чучалин А.Г., 2007). стрые респираторные вирусные инфекции относятся к одной из ведущих ричин развития бронхиальной обструкции у детей первых трех лет жизни leijonen Т.М. et al., 2000; Lemanske R.F. Jr., 2003; Heymann P.W. et al„ 2004; »hnston S.L., 2005; Proud D„ Chung-Wai C., 2006).

В англоязычной литературе бронхообструктивный синдром, ормирующийся на фоне острой респираторной вирусной инфекции, у детей ладше шестилетнего возраста, получил название «virus-induced wheezing» -фус-индуцированная одышка или «wheezing-associated respiratory infection» -щшка, ассоциированная с респираторной инфекцией (Kimpen J.L.L., 2000; 'elliver R.C., 2003; Oh J.W., 2006). Как правило, у этих детей не удается ;тановить семейной предрасположенности к атопии, однако у них определяется лсокий уровень общего IgE в сыворотке крови (Martinez F.D., 1995).

Бронхообструктивный синдром - универсальное патофизиологическое энятие, характеризующее нарушение бронхиальной проходимости, >зникающие при широком круге острых, рецидивирующих и хронических 1болеваний легких. У детей раннего возраста бронхообструктивный синдром ротекает, как правило, в виде острого бронхиолита (МКБ X - J21) или острого эструктивного бронхита (МКБ X - J20) (Mertsola J., 1991; Shay D.K., 1999; [eates-Dennis M., 2005; Самсыгина Г.А., 2006). Ведущими этиологическими ентами в развитии бронхообструктивного синдрома являются респираторно-шцитиалышй вирус, аденовирус, риновирус, вирус парагриппа, гтапневмовирус, коронавирус (Mackie P.L., 2003; Williams J.V. et al., 2004; irtti T. et al., 2004; Korppi M. et al., 2004; Kuypers J. et al., 2007).

Доминирование бронхиальной обструкции при респираторной инфекции яжних дыхательных путей у детей раннего возраста связано не только с ттомо-физиологическими особенностями трахеобронхиального дерева, но и фактером иммунного ответа с преобладанием определенного профиля ятокинов индуцируемых Thl или Th2 лимфоцитами (Koga T. et al., 1999; Culley J., 2002; Herring A.C. et al., 2004). Дети первого года жизни высоко >сприимчивы к инфекционным болезням, вызванным внутриклеточными тэгенами, что связано с поздним постнатальным созреванием функции Thl-шфоцитов, это объясняет высокий риск развития бронхиальной обструкции m действием респираторных вирусов (Ершов Ф.И., 1996; Renzi P.M. et al., )99; Хаитов P.M., 2000; Legg J.P. et al., 2003).

Вирус-индуцированная одышка у детей раннего возраста нередк провоцирует формирование гиперреактивности дыхательных путей, последующим рецидивированием бронхообструктивного синдрома, развитие хронического воспаления и ремоделирования бронхов (Wennergren G. an Kristjänsson S„ 2001; Holt P.G. and Sly P.D., 2002; Johnston S.L., 2005; Singh АЛ et al., 2007).

Основные направления терапии бронхообструктивного синдрома пр респираторной инфекции включают в себя мероприятия по улучшени] дренажной функции бронхов, восстановлению адекватного мукоцилиарног клиренса и бронхолитической терапии.

Учитывая, что в основе бронхиальной обструкции при остро респираторной вирусной инфекции лежит дисбаланс цитокинового профил вызванный респираторными вирусами, необходимо изучение иммунологически изменений для возможной ранней их коррекции и уменьшения риск формирования гиперреактивности трахеобронхиального дерева.

Цель исследования: снизить частоту повторных бронхообструктивны состояний у детей перенесших острый бронхиолит и обструктивный бронхит н фоне респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекций.

Задачи исследования:

1. Оценить роль респираторно-синцитиального вируса и аденовируса в развитии бронхообструктивного синдрома у детей первых трех ле жизни.

2. Изучить показатели цитокинового профиля при первичном и повторном бронхообструктивном синдроме, на фоне респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекций.

3. Установить влияние ранней коррекции иммунологических изменений при остром бронхиолите и обструктивном бронхите, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом и аденовирусом, на снижение частоты повторных бронхообструктивных состояний в катамнезе.

Научная новизна.

Показано, что респираторно-синцитиальный вирус является причиной бронхообструктивного синдрома у детей первых трех лет жизни более чем в половине случаев (51,3%), на долю аденовируса приходится 13,2-22,2%, ассоциация респираторно-синцитиального вируса и аденовируса регистрируется у 34,2% детей второго полугодия жизни.

Установлено, что формирование бронхообструктивного синдрома при респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекциях, у детей раннего

возраста, обусловлено преобладанием Th2 типа иммунного ответа, причем острый бронхиолит у детей первого года жизни сопровождается более глубоким дисбалансом цитокинового профиля, за счет низкой продукции IL-12, спонтанного и стимулированного y-IFN и резкого увеличения синтеза IL-4. Показана взаимосвязь между острым бронхиолитом на первом году жизни и повышением образования общего IgE, а также рецидивированием бронхиальной обструкции.

Установлено, что коррекция иммунологических изменений индуктором эндогенного интерферона Ридостином, в ранние сроки развития острого бронхиолита и обструктивного бронхита респираторно-синцитиальной и аденовирусной этиологии, ведет к снижению частоты повторных бронхообструктивных состояний в катамнезе.

Практическая значимость.

При госпитализации детей с острым бронхиолитом и обструктивным бронхитом, целесообразно проведение непрямого иммунофлюоресцентного исследования с помощью тест-наборов для PNEUMOSLIDE IgM и IgG (VIRCELL S.L., Испания), для установления этиологии инфекционных заболеваний респираторного тракта.

Рекомендовано, с учетом выявленных изменений цитокинового профиля у детей раннего возраста, при первичных и повторных эпизодах бронхиальной обструкции, включение индуктора интерферона Ридостина в базисную терапию бронхообструктивного синдрома, в дозе 8 мг/сутки внутримышечно в день поступления пациента в отделение и через 48 часов.

Положения, выносимые на защиту.

1. В этиологической структуре бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста доминирующее положение занимает респираторно-синцитиальный вирус (51,3%), на долю аденовируса приходится 13,2-22,2%, ассоциация респираторно-синцитиального вируса и аденовируса регистрируется у 34,2% детей второго полугодия жизни.

2. Девиация иммунного ответа в пользу Th2 профиля цитокинов после перенесенного острого бронхиолита на первом году жизни, особенности иммунного ответа при респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекциях, определяют предрасположенность к рецидивирующему течению бронхообструктивного синдрома.

3. Ранняя коррекция иммунологических изменений индуктором интерферона Ридостином, при остром бронхиолите и обструктивном бронхите респираторно-синцитиальной и аденовирусной этиологии, в половине

случаев (51,7%) позволяет предотвратить развитие бронхообструктивного синдрома в катамнезе.

Внедрение результатов в практику.

Основные результаты проведенных исследований внедрены в практическую деятельность детских лечебно-профилактических учреждений г. Омска: отделении острых респираторных вирусных инфекций инфекционного стационара МУЭГДКБ№3, отделении респираторных инфекций инфекционного стационара ГКБ №1 им. А.Н. Кабанова.

Результаты исследования включены в методические рекомендации для врачей-педиатров, семейных врачей «Острый обструктивный ларингит у детей. Стандарты терапии» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области №1617 (Омск, 27.06.2005), «Острый бронхнолит у детей» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области (Омск, 30.10.2006), а также используются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней, кафедре детских болезней №2 Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы: основные результаты работы были доложены и обсуждены на: научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной памяти академика В.П. Бисяриной «Актуальные вопросы современной педиатрии» (Омск, 2005); IV конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005); Межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в сибири» (Омск, 2007); Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням «Актуальные вопросы инфекционной - патологии» (Витебск, 2008); Первом объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008).

Публикации по теме диссертации: 13 работ, в том числе в журналах, по перечню, рекомендованному ВАК - 2, методические рекомендации - 2.

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена на 94 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их анализа, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 16 рисунками. Библиографический список использованной литературы включает 237 источников (42 отечественных и 195 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полное, в рамках работы, клиническое и лабораторное обследование проведено у 119 детей, наблюдавшихся с острым бронхиолитом и острым обструктивным бронхитом в отделении острых респираторных вирусных инфекций инфекционного стационара МУЗ ГДКБ № 3 г. Омска в период с 2005 по 2009 гг.: 70 мальчиков (58,8%) и 49 девочек (41,2%). Средний возраст детей составил 17,7 (15,74; 19,75) месяцев.

Критерии включения больных в исследование: добровольное информированное согласие родителей на проведение исследования; наличие острого бронхиолита или острого обструктивного бронхита, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, аденовирусом или их сочетанием; возраст от 1 мес. до 3-х лет включительно; обращение за медицинской помощью в первые 3 суток от начала заболевания; отсутствие у больных хронической патологии и врожденных пороков развития трахеобронхиального дерева; завершенные случаи заболевания - в результате лечения было зарегистрировано выздоровление.

Критерии исключения больных из исследования: возраст детей старше 3 лет; обращение за медицинской помощью позднее 3 дня от начала заболевания; осложнения, обусловленные наслоением бактериальной флоры; наличие хронической патологии и врожденных пороков развития трахеобронхиального дерева; регулярное применение гормональных лекарственных препаратов, а также применение до поступления в стационар иммунокоррегирующих средств.

По совокупности клинических признаков бронхообструктивного синдрома и результатов кластерного анализа было выделено 2 группы: дети с острым бронхиолитом и острым обструктивным бронхитом (табл. 1).

Таблица 1

Распределение детей по клиническим группам

№ группы Клиническая группа Количество больных

Абс. %

I Острый бронхиолит (ОБ) 38 31,9

II Острый обструктивный бронхит (ОбБ) 81 68,1

На каждого ребенка составлялась информационная карта с оценкой 103 показателей, в том числе: жалоб при поступлении в стационар, анамнеза заболевания, анамнеза жизни, данных клинического осмотра, лабораторных, инструментальных и иммунологических методов исследования, проведенной терапии, продолжительности ведущих клинических симптомов заболевания, данных катамнестического наблюдения.

Группу сравнения (контроль) составили 55 человек (с острым бронхиолитом - 17 человек; с острым обструктивным бронхитом - 38 человек) получающие стандартную терапию включающую: бронходилятирующие препараты, ингаляции с будесонидом, муколитические препараты, Нргистаминоблокаторы, антибактериальные препараты по показаниям.

Исследуемую группу (Ридостин) составили 64 человека (с острым бронхиолитом - 21 человек; с острым обструктивным бронхитом - 43 человека) получающие, наряду со стандартной терапией, индуктор интерферона Ридостин (ЗАО «Вектор-Медика»), Ридостин вводили внутримышечно в дозе 8 мг, в день поступления пациента в отделение, и через 48 часов. Побочных реакций на введение препарата не наблюдалось.

Эффективность результатов лечения в группе сравнения и исследуемой группе оценивалась по изменению следующих показателей: динамики клинических проявлений (длительность интоксикации, лихорадки, малопродуктивного кашля, одышки, аускультативных изменений, госпитализации), цитокинового профиля в первые сутки поступления ребенка в стационар до начала проведения терапии и на пятые сутки после введения ридостина, а также катамнестического наблюдения в течении 2006-2009 гг.

Иммунологические исследования. Исследования проводились в иммунологическом отделе (зав. отделом - д.м.н. Т.Ф. Соколова) на базе центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМА (зав. - проф., д.м.н. Т.И. Долгих). Для одновременной регистрации, в сыворотке крови, IgM и IgG к основным этиологическим агентам инфекционных заболеваний респираторного тракта (Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Coxiella Burnetti, Adenovirus, Respiratory syncytial virus, Influenza virus А и В, Parainfluenza virus), использовались коммерческие тест-наборы реактивов для непрямого иммунофлюоресцентного исследования PNEUMOSLIDE IgM и IgG (VIRCELL S.L., Испания).

Рис. 1 Дизайн исследования

Определение уровня цитокинов (LL-4, IL-12, спонтанный стимулированный фитогемагглютинином y-IFN) в сыворотке крови проводили использованием наборов реагентов ProConIL-4, ProCon IL-12, ProConlFgamm ООО «Протеиновый контур» (СПб), методом твердофазног

иммуноферментного анализа, согласно прилагаемым к тест-система] инструкциям.

Оценку общего IgE, в сыворотке крови, проводили методо] иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов ЗАО «Алко Био» (СПб). Для сравнительного анализа применялись допустимые показател уровня общего IgE в сыворотке крови, согластно инструкции к тест-систем« дети в возрасте до 6 мес. - 12,0 МЕ/мл, 7-12 мес. - 30,0МЕ/мл, 1-3 года 45,0 МЕ/мл.

Статистический анализ результатов исследования.

Для статистического анализа был использован метод случайного отбор больных в соответствии с критериями включения и исключения в исследусму! группу, что определяло репрезентативность выборки. Рандомизированно исследование носило ретроспективный характер по типу «случай-контроль».

При статистическом анализе учитывались тип распределения показателе} мощность использованных критериев (не менее 80%), с определение! необходимого числа наблюдений. Вычислялись средние значения параметро (М), стандартная ошибка среднего (ш), доверительный интервал (95%ДИ).

Оценка уровня интерлейкинов в сыворотке крови здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемыми группами, была выполнена н основе мета-анализа 12 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с помощью программы Comprehensive Meta-analysis 2.2.027.

Сравнение категориальных переменных проводилось методом х2-Пирсона. Для выявления различий между несколькими независимыми группами н первом этапе применялся ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса, а при статистически значимых результатах в дальнейшем использовался двухвыборочный критерий Манна-Уитни. Оценка зависимости между двумя переменными проводилась с применением коэффициента корреляции Спирмена R.

Для сравнительной оценки показателей цитокинового профиля и интерферонового статуса полученных по результатам мета-анализа с данными показателями у обследованных детей применялся метод «равенства (неравенства) двух средних - случай неравных дисперсий».

Статистический анализ выполнен на компьютере с использованием коммерческой прикладной программы Statistica 6.0 для Microsoft Windows фирмы StatSoft.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабора горная характеристика детей с острым бронхиолитом и острым обструктивным бронхитом.

Для уточнения особенностей формирования острого бронхиолита и обструктивного бронхита при респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекциях было проведено клиническое и лабораторное обследование 119 детей, госпитализированных в инфекционный стационар МУЗ ГДКБ № 3 г. Омска в период с 2005 по 2009 гг.

Помимо моновариантов, у детей с бронхообструктивным синдромом на фоне респираторно-синцитиальной (58%) и аденовирусной (19,3%) инфекций, установлена ассоциация данных этиологических факторов в 22,7%. Респираторно-синцитиальный вирус был выделен в исследуемых группах практически с одинаковой частотой, тогда как аденовирус достоверно чаще регистрировался при остром обструктивном бронхите (р=0,002), а сочетание К8У+Ас1У при остром бронхиолите (р=0,017) (рис. 1).

60%

о

Б

| 40%

20%

0%

| ЕШДУ □ А{1У □ Р5У4Ас1У

Рис. 2 Распределение детей с острым бронхиолитом и обструктивным бронхитом по этиологии.

Установлено, что у детей второго полугодия жизни чаще регистрировалась ассоциация респираторно-синцитиального вируса и аденовируса при остром бронхиолите, чем у детей старше 12 мес. (р=0,0001).

Состояние пациентов при респираторно-синцитиальной и аденовирусной моноинфекциях расценивалось как среднетяжелое, тогда как сочетание данных вирусов вызывало преимущественно тяжелые формы бронхиальной обструкции (р=0,0000, р=0,0005 и р=0,0000, соответственно).

В анамнезе жизни 24,7% детей ранее перенесли острый бронхиолит. Рецидивирующий характер течения острого обструктивного бронхита, т.е. три и более эпизода бронхиальной обструкции в год на фоне острой респираторной вирусной инфекции зарегистрирован у 40,7% детей.

Уровень общего в сыворотке крови, при поступлении в отделение, не превышал допустимых показателей только у детей второго полугодия жизни -14,1+2,54 МЕ/мл, тогда как у детей первого полугодия и раннего возраста концентрация общего ^Е достоверно превышала возрастные нормы и составила - 18,6±2,49 МЕ/мл и 57,8+5,76 МЕ/мл, соответственно. У детей с обструктивным бронхитом, имеющим рецидивирующий характер, концентрация общего 1§Е в сыворотке была достоверно выше - 89,1+9,12 МЕ/мл, по сравнению с впервые зарегистрированным эпизодом бронхиальной обструкции -29,2±3,06 МЕ/мл (р=0,0000). Установлена прямая корреляционная связь между перенесенным острым бронхиолитом на первом году жизни в анамнезе и концентрацией общего 1§Е (г=0,521, р=0,0000), а также рецидивированием бронхообструктивного синдрома (г=0,507, р=0,0000).

В ходе исследования была выделена группа сравнения, получающая стандартную терапию бронхообструктивного синдрома. Дополнительно к базисной терапии бронхообструктивного синдрома, в исследуемой группе назначался Ридостин внутримышечно в дозе 8 мг/сутки в день поступления пациента в отделение и через 48 часов пребывания в отделении.

Включение в базисную терапию бронхообструктивного синдрома, при респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекциях, индуктора интерферона Ридостина позволило уменьшить продолжительность интоксикационного и бронхообструктивного синдромов, что в свою очередь привело к сокращению длительности госпитализации с 7,6 (6,9; 8,3) дней до 6,0 (5,6; 6,4) дней в I группе и с 7,5 (7,0; 8,1) дней до 5,0 (4,8; 5,2) дней во II группе (р=0,0006 и р=0,0000). Также назначение индуктора интерферона Ридостина - привело к уменьшению пребывания детей с острым бронхиолитом в отделении реанимации и интенсивной терапии с 1,6(1,1; 2,2) дней до 0,8(0,5; 1,1) дней (р=0,012).

В группе сравнения, получающей стандартную терапию бронхообструктивного синдрома, концентрация общего ^Е в сыворотке крови достоверно превышала допустимые показатели и имела тенденцию к нарастанию в динамике. Напротив, в исследуемой группе уровень общего ^Е, на 5 сутки от начала терапии, снизился в 3 раза, составив у детей первого полугодия - 14,8±3,27 МЕ/мл, второго полугодия - 8,6±1,82 МЕ/мл, 1-3 года -21,3±3,84 МЕ/мл (р=0,0000, р=0,0006 и р=0,0000, соответственно).

Таким образом, в этиологический структуре бронхообструктивного синдрома с одинаковой частотой в исследуемых группах был выделен респираторно-синцитиальный вирус, тогда как при остром бронхиолите достоверно чаще регистрировалась ассоциация респираторно-синцитиального вируса и аденовируса (р=0,017). Включение в базисную терапию

бронхообструктивного синдрома, при респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекциях, индуктора интерферона Ридостина позволило уменьшить продолжительность основных клинических симптомов заболевания и концентрацию общего 1цЕ.

Цитокиновый профиль при рсспнраторно-сицитиальной и аденовирусной инфекциях.

Анализ цитокинового профиля при остром бронхиолите и обструктивном бронхите выявил достоверное различие в сыворотке крови уровня \L-\2, 1Ь-4, спонтанного и стимулированного у-ШЧ от показателей здоровых детей.

Острый бронхиолит сопровождался более высокими показателями концентрации ГЬ-4 по сравнению с данными при обструктивном бронхите -313,3±17,36 и 205,5±13,79 пг/мл, соответственно (р=0,0001) (табл. 2).

Таблица 2

Цитокиновый профиль при остром бронхиолите и обструктивном бронхите (М±ш)

Цитокины (пг/мл) Группы Pwmu

1(п=38) II (п=81)

IL-4 313,3±17,36 205,5+13,79 0,0001

IL-12 5,5+0,76 8,7±1,08 нд

y-IFN сп, 8,1±0,81 17,6+0,98 0,0000

y-LFN стим. 57,1±7,14 233,8±22,43 0,0000

Напротив, уровень спонтанного и стимулированного у-ШЫ был ниже при остром бронхиолите - 8,1±0,81 и 57,1±7,14 пг/мл, чем при обструктивном бронхите - 17,6±0,98 и 233,8±22,43 пг/мл (р=0,0000). Концентрация 1Ь-12 достоверно не отличалась в I и II группах и составила - 5,5±0,76 и 8,7±1,08 пг/мл, соответственно.

Таким образом, формирование бронхообструктивного синдрома на фоне острой респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста обусловлено преобладанием ТЬ2 типа иммунного ответа, причем острый бронхиолит у детей первого года жизни сопровождается более глубоким дисбалансом цитокинового профиля за счет низкой продукции стимулированного и спонтанного у-ШМ, что подтверждает анализ соотношения ГЬ^/у-ЦТЧстим =5,49, по сравнению с ГЬ-4/у-1РМСтим=0>88 при обструктивном бронхите у детей старше года.

Анализ цитокинового профиля в зависимости от степени тяжести бронхообструктивного синдрома позволяет сделать вывод о нарастании уровня 1Ь-4 параллельно уменьшению синтеза 1Ь-12, у-1ЕЫ спонтанного и стимулированного. Это подтверждает наличие корреляционной связи между количеством 1Ь-4, у-№Ы стимулированным и тяжестью бронхообструктивного синдрома (г=0,841, р=0,0000 и г= -0,435, р=0,0063 в I группе; г=0,544, р=0,0000 и г= -0,552, р=0,0000 во II группе).

Таблица 3

Цитокиновый профиль при первичном и повторных эпизодах бронхообструктивного синдрома (М±ш)

Подгруппы Р\уми

Цитокины (пг/мл) 1 (п=56) 2 (п=30) 3 (п=33) подгруппы

Впервые Повторно 3 и более 1 и 2 1 иЗ 2 и 3

1Ь-4 234,1±19,56 192,5±22,64 292,9+12,73 нд 0,022 0,002

1Ь-12 11,1±1,41 5,6±0,83 3,8±0,78 0,047 0,0002 нд

у-ПРКГсп. 11,8+1,05 15,0+1,74 18,9±1,49 нд 0,0000 нд

у-Н'М стим. 169,9±25,84 255,4±41,97 119,2±15,45 0,021 нд 0,012

Как следует из данных, приведенных в таблице 2, рецидивирующее течение бронхообструктивного синдрома сопровождается нарастанием концентрации 1Ь-4 и снижением синтеза стимулированного у-ШЫ, что подтверждает увеличение соотношения 1Ь-4/у-1РНСтим=2,46 при рецидивирующим обструктивном бронхите, против 1Ь-4/у-1РЫстим.=1,38 у детей, впервые перенесших обструкцию нижних дыхательных путей.

Сравнительный анализ концентрации цитокинов при впервые развившемся бронхообструктивном синдроме позволил установить наличие прямой корреляционной связи между возрастом обследованных детей, уровнем 1Ь-12, спонтанного и стимулированного у-ПЧЧ (г=0,687, р=0,0000; г=0,691, р=0,0000 и г=0,793, р=0,0000, соответственно), а также обратной корреляционной связи между возрастом обследованных детей и количеством 1Ь-4 (г= -0,804, р=0,0000) (рис. 3).

1

3.-12 д ТЫ сп, д FN стим

Здоровые —О—0-12мес. --¿г - старше 12мес.

Рис. 3 Логарифмическая шкала концентраций 1Ь-12,1Ь-4, у-ШЫ в сыворотке крови детей с впервые развившимся бронхообструктивным синдромом в зависимости от возраста (пг/мл).

Был проведен анализ влияния индуктора интерферона Ридостина в исследуемой группе на концентрацию 1Ь-4, 1И2, спонтанного и стимулированного у-ПТЧ. Показатели цитокинового профиля на 5 сутки от начала проведения терапии в группе сравнения и исследуемой группе представлены в таблице 4.

Таблица 4

Цитокиновый профиль при остром бронхиолите и обструктивном бронхите на 5 сутки после начала терапии (М±ш)

Цитокины (пг/мл) Группы

I (п=38) II (п=81)

Контроль (п=17) Ридостин (п=21) Контроль (п=38) Ридостин (п=43) Pwмu

1Ь-4 164,1+15,42 17,1±1,53 0,0000 144,1±16,1 3 36,5±9,76 0,0000

11.-12 13,3±2,02 59,8±2,10 0,0000 13,7±1,61 83,4±5,12 0,0000

у-1РИ сп. 14,9±0,72 20,2±0,58 0,0000 19,7+1,04 26,9±0,54 0,0000

у-1РЫ стим. 119,2±17,92 540,2±14,84 0,0000 247,4±25,09 769,9+28,8 8 0,0000

При остром бронхиолите и обструктивном бронхите на фоне терапии Ридостином изменения цитокинового профиля характеризовались достоверным нарастанием уровня 1И2, спонтанного и стимулированного и снижением синтеза 1Ь-4, на 5 сутки от начала терапии.

Сравнительный анализ концентрации цитокинов на 5 сутки после назначения Ридостина с продолжительностью основных симптомов острого бронхиолита и обструктивного бронхита позволил установить наличие обратной корреляционной связи между уровнем 1Ь-12, спонтанного и стимулированного у-ШИ и длительностью госпитализации (г= -0,542, р=0,0000; г= -0,612, р=0,0000 и г= -0,617, р=0,0000, соответственно).

Таким образом, анализ цитокинового профиля у детей с острым бронхиолитом и обструктивным бронхитом свидетельствует о дисбалансе исследованных показателей на начальном этапе заболевания, предопределяющем формирование инфекционного процесса,

сопровождающегося существенными проявлениями со стороны респираторного тракта. Ранняя коррекция интерфероногенеза Ридостином позволяет сбалансировать взаимоотношения между основными факторами противовирусной защиты, что подтверждается и значимой положительной динамикой клинических проявлений в группах обследуемых детей на фоне проводимой терапии.

Катамнестическое наблюдение.

Катамнестическое наблюдение проводилось в течении 3 лет с 2006 по 2009 гг. за 107 детьми (42 девочки и 65 мальчиков), в том числе из группы сравнения (контроль) - 49 человек и из исследуемой группы (Ридостин) - 58 человек, для оценки влияния проведенного лечения на частоту повторных бронхообструктивных состояний у детей раннего возраста.

Динамическое наблюдение осуществлялось активно один раз в 6 мес. и включало осмотр детей в консультативно-диагностическом кабинете инфекционного стационара МУЗ ГДКБ № 3, оценку жалоб, данных объективного осмотра, анализ амбулаторной карты ф. 112/у. Исследование показателей цитокинового профиля (ГЬ-12,1Ь-4, у-ШЫ), уровня общего ^Е было проведено через 12 месяцев после выписки из стационара.

Анализ заболеваемости острыми респираторными инфекциями, в течении трехлетнего периода выявил, что у 45,8% детей не были зарегистрированы бронхообструктивные состояния, в 19,6% случаев отмечались повторные эпизоды бронхиальной обструкции, у 28% детей бронхообструктивный синдром имел рецидивирующий характер, т.е. три и более эпизода бронхиальной обструкции вызванной респираторными вирусами в год.

В ходе изучения эффективности назначения индуктора интерферона Ридостина, при бронхиальной обструкции вызванной респираторно-синцитиальным вирусом и аденовирусом, выявлено, что в половине случаев (51,7%) ранняя коррекция иммунологических изменений вызванных респираторными вирусами позволяет предотвратить развитие

бронхообструктивного синдрома в катамнезе. Также в исследуемой группе, где ■Гыла проведена ранняя коррекция, повторные и рецидивирующие 5ронхообструктивные состояния составили значительно меньшую долю 12,1% и 17,2%, соответственно, против 28,6% и 40,8% - в группе сравнения получавшей стандартную терапию (р=0,032 и р=0,006) (рис. 4).

60% -

40,8% - - ■ ' "

28,6%

20%-

№6-

Конгроль

17,2Р/о-

¿тж

Рид остин

□ повторный БОС □ рецидивируюацй БОС

Рис. 4 Частота развития бронхообструктивного синдрома в катамнезе в 'группе сравнения и исследуемой группе.

| Оценка показателей цитокинового профиля (1Ь-12, 1Ь-4, у-1Р1Ч) была гроведена в исследуемой группе и группе сравнения через год после выписки из ; гационара (табл. 5).

Таблица 5

Цитокиновый профиль через 12 мес. после терапии бронхообструктивного

синдрома (М±ш)

Цитокины Группы Р\¥ми

(пг/мл) Контроль (п=49) Ридостин (п=58)

1Ь-4 160,4+20,41 35,0+8,85 0,0000

11.-12 17,6±1,61 73,3±4,41 0,0000

у-П-К сп. 18,3+0,82 24,6±0,55 0,0000

у-ГЙМ стим. 386,7±37,78 775,8+29,33 0,0000

В исследуемой группе было зарегистрировано повышение уровня 1Ь-1 спонтанного у-ПТ»!, стимулированного и снижение синтеза 1Ь-4, тогда к в группе сравнения сохранялся дисбаланс цитокинового профи проявляющийся высокой концентрацией 1Ь-4 и нарушением образования 1Ь-1 спонтанного у-1ПЧ, стимулированного у-1РМ.

Также была отмечена тенденция к повышению синтеза общего ^Е в груп сравнения - 74,2±7,45 МЕ/мл, тогда как в исследуемой группе уровень обще ^Е достоверно не превышал показатели здоровых детей раннего возраста составил - 23,7±4,27 МЕ/мл (р=0,0000).

Был проведен корреляционный анализ между показателями цитокиново профиля через 12 мес. после проведенной терапии и развита! бронхообструктивного синдрома в катамнезе (табл. 6).

Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что эпизоды остр респираторной вирусной инфекции без бронхообструктивного синдро! развивались на фоне адекватного иммунного ответа с преобладанием цитокин продуцируемых ТЫ лимфоцитами 1Ь-12 (г= 0,590, р=0,0000), спонтанного у-П (г= 0,485, р=0,0000), стимулированного у-ШЫ (г= 0,581, р=0,0000), тогда к обструктивный бронхит, имеющий рецидивирующее течение сопровождал девиацией иммунного ответа в пользу синтеза цитокинов ТЬ2 лимфоцитами И (г= 0,738, р=0,0000), общий ^Е (г= 0,751, р=0,0000).

Таблица

Показатели корреляционного анализа зависимости между показателями цитокинового профиля и формированием бронхообструктивного синдрома

Цитокины Пары вариабельностей Бреагшеп Я Р

1Ь-4 ОРВИ -0,591 0,0000

Рецидивирующий ОбБ 0,738 0,0000

1Ь-12 ОРВИ 0,590 0,0000

Рецидивирующий ОбБ -0,612 0,0000

у-ШИ сп. ОРВИ 0,485 0,0000

Рецидивирующий ОбБ -0,502 0,0000

у-1РЫ стим. ОРВИ 0,581 0,0000

Рецидивирующий ОбБ -0,716 0,0000

Общий ^Е ОРВИ -0,585 0,0000

Рецидивирующий ОбБ 0,751 0,0000

Таким образом, ранняя коррекция иммунологических изменений при остром зонхиолите и обструктивном бронхите у детей раннего возраста, вызванных ;спираторно-синцитиальным вирусом и аденовирусом, позволила снизить 1Стоту повторных бронхообструктивных состояний в катамнезе.

ВЫВОДЫ

Респираторно-синцитиальный вирус является причиной бронхообструктивного синдрома у детей первых трех лет жизни более чем в 50%, на долю аденовируса приходится 13,2-22,2%, ассоциация респираторно-синцитиального вируса и аденовируса регистрируется у 34,2% детей второго полугодия жизни.

Характер цитокинового профиля при бронхообструктивном синдроме определяется возрастом: чем младше ребенок, тем более выражено доминирование ТЬ2 профиля цитокинов, что подтверждает прямая корреляционная связь между возрастом обследованных детей и уровнем 1Ь-12, спонтанного у-ШЫ, стимулированного у-1РЫ (г=0,687, р=0,0000; г=0,691, р=0,0000 и г=0,793, р=0,0000, соответственно), а также обратная корреляционная связь между возрастом и количеством 1Ь-4 (г= -0,804, р=0,0000).

Острый бронхиолит, перенесенный на первом году жизни, сопровождается увеличением концентрации общего ^Е (г=0,521, р=0,0000), а также предрасполагает к рецидивированию бронхообструктивного синдрома (г=0,507, р=0,0000).

Для рецидивирующего течения бронхообструктивного синдрома характерно нарастание уровня ГЬ-4 и снижение образования стимулированного у-1ГЫ, что подтверждает увеличение соотношения 1Ь-4/у-1РЫстим~2,46, против 1Ь-4/у-1РКстим=1,38 у детей, впервые перенесших обструкцию нижних дыхательных путей.

Ранняя коррекция иммунологических изменений индуктором интерферона Ридостином, при остром бронхиолите и обструктивном бронхите респираторно-синцитиальной и аденовирусной этиологии, позволяет снизить частоту повторных бронхообструктивных состояний в катамнезе в 51,7% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с острым бронхиолитом и острым обструктивным бронхитом при поступлении на стационарное лечение рекомендуется проведение этиологической расшифровки заболевания, с помощью непрямого иммунофлюоресцентного исследования РЫЕиМОЗЬШЕ ^М и (УШСЕЬЬ Б.Ь., Испания).

2. При остром бронхиолите и обструктивном бронхите включить в базисную терапию индуктор интерферона Ридостин двухкратно, в дозе 8 мг/сут внутримышечно, в день поступления пациента в отделение и через 48 часов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Циклоферон в комплексной терапии гриппа у детей и подростков // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения». - СПб, 2004. - С. 28 (Соавт.: Ю.Б. Белан, В.Н. Дроздов, В.В. Горчаков, A.C. Киреев).

2. Об особенностях течения острых пневмоний у детей в условиях инфекционного стационара // Материалы научно-практической студенческой конференции студентов и молодых ученых, посвященной памяти академика В.П. Бисяриной «Актуальные вопросы современной педиатрии». - Омск, 2005. - С. 53-54 (Соавт.: С.Н. Ланькова, М.В. Старикович).

3. Патогенетические подходы к коррекции острого обструктивного ларингита препаратами y-IFN // Материалы научно-практической студенческой конференции студентов и молодых ученых, посвященной памяти академика В,П. Бисяриной «Актуальные вопросы современной педиатрии». - Омск, 2005. - С. 71 (Соавт.: М.В. Старикович, О.В. Никитенко).

4. Особенности клиники и лечения острых пневмоний у детей в условиях инфекционного стационара // Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - Москва, 2005. - С. 34-35. (Соавт.: Ю.Б. Белан, М.В. Старикович, С.Н. Ланькова).

5. Острый обструктивный ларингит у детей. Стандарты терапии (методические рекомендации) // Омск, 2005. - 24 с. (Соавт.: Е.Б. Павлинова, JI.H. Пайманова, Т.И. Сафонова, JI.A. Безрукова, С.А. Голавский).

6. Острый бронхиолит у детей (методические рекомендации) // Омск, 2006. - 22 с. (Соавт.: М.В. Старикович, Е.П. Шефер).

7. Влияние ассоциации респираторных вирусов с M.pneumoniae и Chi.pneumoniae на цитокиновый профиль и интерфероновый статус при остром обструктивном ларингите и остром бронхиолите // Материалы юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актульные проблемы смешанных инфекций у детей». - СПб, 2007. -С. 24 (Соавт.: Ю.Б. Белан, М.В. Старикович).

8. Показатели интерферонового статуса при остром обструктивном ларингите и остром бронхиолите у детей / Ю.Б. Белан, М.В. Старикович, С.А. Голочалова, J1.A. Безрукова // Современные проблемы науки и образования. - 2007. - №4. - С. 7-11.

9. Цитокиновый профиль и интерфероновый статус при остром обструктивном ларингите и остром бронхиолите / Ю.Б. Белан, М.В. Старикович, J1.A. Безрукова // Омский научный вестник. - 2007. -№3 (61). - С. 272-274.

10. Некоторые аспекты иммунного ответа при развитии бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста / М.В. Старикович, JI.A. Безрукова // Альманах современной науки и образования. - 2007. - № 6 (6). - С. 22 - 25.

11. * Цитокиновый профиль при остром обструктивном ларингите и бронхиолите / Ю.Б. Белан, М.В. Старикович, JI.A. Безрукова // Детские инфекции. - 2008. - №3. - С 24-27.

12. Оценка катамнеза детей, перенесших острый обструктивный ларингит и острый бронхиолит // Материалы международного евро-азиатского конгресса «Актуальные вопросы инфекционной патологии». - Витебск, 2008. - С. 77-78 (Соавт.: М.В. Старикович).

13. * Структура этиологических факторов при бронхообструктивном синдроме у детей раннего возраста / JI.A. Безрукова, М.В. Старикович // Вестник РГМУ. - 2008. - №4 (63). - С. 69.

* - работы, опубликованные в научных изданиях, рекомендуемых ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ОБ - острый бронхиолит

ОбБ - обструктивный бронхит

RSV - респираторно-синцитиальный вирус

AdV -аденовирус

IFN (interferon) - интерферон

Ig -иммуноглобулин

IL -интерлейкины

Th (Т helper) - Т-хелперы

На правах рукописи

БЕЗРУКОВА ЛЮДМИЛА АЛЕКСЕЕВНА

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ПОВТОРНЫХ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ ПЕРЕНЕСШИХ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНУЮ И АДЕНОВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2009

Подписано в печать 22.06.2009 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099, г.Омск, ул.Ленина, 12; тел. 23-05-98 E-mail: ipc@omsk-osma.ru