Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика детей с обструктивным бронхитом и методы совершенствования тактики лечения

На правах рукописи

КАЙТМАЗОВА НАТЭЛЛА КАЗБЕКОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ И МЕТОДЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.08-педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005059243 } 6 т ¿013

Ставрополь - 2013

005059243

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Тимофей Борисович Касохов

Научный консультант: доктор медицинских наук, доцент

Ирина Евгеньевна Третьякова

Официальные оппоненты:

Голубева Марина Викторовна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней

Калоева Зинаида Давидовна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии с детскими болезнями лечебного факультета

Ведущая организация ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится^ 0 С^2013 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « »¿¿/Д 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Калмыкова Ангелина Станиславовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Заболевания органов дыхания у детей являются одной из важных проблем педиатрии и детской пульмонологии (Лукашова И. В., 2005; Зайцева О. В., 2006; Зосимов А. Н. и соавт., 2008; Самсыгина Г. А., 2009; Германова О. Н. и соавт., 2010; Геппе Н. А., 2011). Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, болезни респираторной системы до настоящего времени занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости детей и подростков. Это обусловлено ухудшением экологической ситуации во всем мире, а патология органов дыхания тесно связана с окружающей средой (Черешнев В. А., 2001; Чеботарева Т. А., 2009). Тенденция роста респираторной патологии у детей, высокий риск рецидиви-рования обструктивных бронхитов и возможность реализации бронхиальной астмы определяют актуальность изучения факторов и механизмов формирования обструктивного бронхита у детей. Несмотря на достигнутый значительный прогресс в разработке методов лечения бронхитов, клиницисты часто сталкиваются с недостаточной их эффективностью. При этом растет устойчивость патогенных факторов к традиционным лекарственным препаратам. Это свидетельствует о необходимости совершенствования тактики этиотропной и патогенетической терапии.

Исследования последних лет позволили получить данные о том, что бронхолегочные заболевания часто развиваются на фоне нарушения нормального функционирования иммунной системы, а в ряде случаев имму-нодефицитных состояний — первичных и вторичных. Следовательно, немаловажное место в терапевтической тактике обструктивного бронхита занимает иммунотерапия (Лукашова И.В., 2005; Симованьян Э.Н., 2008).

Цель работы: разработать способ повышения эффективности лечения обструктивного бронхита у детей с использованием иммуномодулято-ра.

Задачи исследования:

1. Определить состояние иммунологической реактивности организма детей с обструктивным бронхитом.

2. Оценить влияние иммуномодулятора «Деринат» на состояние иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом.

3. Изучить влияние иммуномодулятора «Полиоксидоний» на иммунологические показатели у детей с обструктивным бронхитом.

4. Провести сравнительную оценку эффективности влияния имму-номодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на состояние иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом.

Научная новизна. В работе изучено клинико-иммунологическое состояние организма детей в динамике обструктивного бронхита. Выявлено, что в течение месяца после проведенной традиционной терапии у детей сохраняются нарушения неспецифической резистентности: активность лизоцима сыворотки крови, функциональная активность нейтрофилов (фа-

гоцитарная и НСТ-редуцирающая), клеточных (Т-лимфоциты) и гуморальных (В-лимфоциты, иммуноглобулины) звеньев иммунитета. Эти изменения способствуют менее эффективному купированию симптомов об-структивного бронхита у детей.

Впервые дана оценка состояния местного иммунитета и цитокино-вого статуса у детей в динамике обструктивного бронхита. Установлено снижение содержания б^А в слюне на протяжении всего периода наблюдения за детьми с обструктивным бронхитом. Прослежены изменения в уровне секреции цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-8, а-ИНФ, ИЛ-4) в сыворотке крови детей в динамике обструктивного бронхита. Показано, что эти изменения имеют разнонаправленный характер.

Установлена эффективность применения иммуномодулятора «Де-ринат» у детей с обструктивным бронхитом. Показано, что назначение «Дерината» восстанавливает измененные показатели иммунной системы: клеточные (С08-лимфоциты), гуморальные (В-лимфоциты, сывороточные 1ЙЛ, ^М, ДО, секреторный 1цА в слюне), а также показатели неспецифической резистентности организма: фагоцитарную и НСТ-редуцирующую активность нейтрофилов в периферической крови, активность лизоцима сыворотки крови. Установлено, что использование иммуномодуляторов «Дерината» у детей с обструктивным бронхитом восстанавливает содержание ИЛ-8 в сыворотке крови. Использование иммуномодулятора «Дери-нат» приводит к наиболее эффективному купированию симптомов обструктивного бронхита у детей.

Разработан новый способ комплексного лечения обструктивного бронхита у детей с применением иммуномодулятора «Деринат». Научная новизна этого способа подтверждена патентом РФ на изобретение №2420270 от 10 июня 2011г.

В работе установлена эффективность назначения иммуномодулятора «Полиоксидоний» детям с обструктивным бронхитом. Выявлено, что при использовании «Полиоксидония» у детей восстанавливаются показатели клеточного (С04-, СБ8-лимфоциты), гуморального (В-лимфоциты, иммуноглобулины ^А, ДО, ДО в сыворотке крови) звеньев иммунитета, а также показатели неспецифической резистентности организма (индекс завершенности фагоцитоза нейтрофилов в периферической крови, активность сывороточного лизоцима). Назначение «Полиоксидония» восстанавливает уровни содержания а-ИНФ, ИЛ-10, ИЛ-4 в сыворотке крови, способствует наиболее эффективному купированию симптомов обструктивного бронхита у детей.

В работе впервые дана сравнительная оценка эффективности влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологическое состояние детей, страдающих обструктивным бронхитом. Установлено, что оба иммуномодулятора восстанавливают измененные показатели иммунореактивности организма детей, страдающих об-

структивным бронхитом. Однако иммуномодулирующий эффект испытуемых препаратов характеризуется различным спектром действия.

Практическая значимость.

Практическое значение работы состоит в оптимизации диагностики и иммунокоррекции при обструктивном бронхите у детей, сопровождающемся нарушением иммунореактивности организма.

Практическое значение имеет обоснованный метод лечения об-структивного бронхита с использованием иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний», что позволяет рекомендовать их в качестве иммуно-модулирующей терапии обструктивного бронхита у детей.

Практическому здравоохранению предложены конкретные рекомендации по лечению детей с данной патологией.

Личное участие автора в получении результатов. Анализ медицинской документации автором выполнен лично. Клинические наблюдения, анализ параклинических данных, лечение и наблюдение за детьми, статистическая обработка и интерпретация результатов выполнены автором самостоятельно. Автор освоила методы статистической обработки и анализ полученных данных, осуществила подбор и анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.

Внедрение результатов работы. Разработанная схема лечения используется в отделении пульмонологии ГБУЗ РДКБ МЗ РСО-Алания, в практике детских лечебно-профилактических учреждений г. Владикавказа. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах педиатрии ФПДО, детских инфекционных болезней с пропедевтикой детских болезней ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России. По теме диссертации получен патент на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммунный механизм играет существенную роль в развитии обструктивного бронхита у детей.

2. Применение иммуномодулятора «Дерината» по предложенной методике в комплексном лечении детей с обструктивным бронхитом является патогенетически обоснованным методом и позволяет достичь более выраженного клинико-иммунологического эффекта.

3. При сравнительной оценке эффективности влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологическое состояние детей с обструктивным бронхитом установлено, что оба иммуномодулятора восстанавливают измененные показатели иммунореактивности организма детей. Однако иммуномодулирующий эффект испытуемых препаратов характеризуется различным спектром действия.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент на изобретение. Материалы исследования доложены на VII, X, XI итоговых конференциях молодых уче-

ных ТБОУ ВПО СОГМА (Владикавказ, 2008, 2011, 2012), на научных конференциях «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2007, 2012), на И и III международных научно-практических конференциях с международным участием «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ, 2011,2012).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 168 страницах стандартного компьютерного текста, иллюстрирована рисунками и 53 таблицами. Библиографический указатель состоит из 249 источников отечественной и зарубежной литературы. Диссертационное исследование выполнено на кафедре факультета последипломного образования государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Номер государственной регистрации 01200906072.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В диссертационной работе представлены результаты клинического наблюдения и обследования 113 детей в возрасте от 1 года до 6 лет, из которых 91 ребенок с обструктив-ным бронхитом и 22 практически здоровых ребенка. Работа выполнена в пульмонологическом отделении ГБУЗ РДКБ МЗ РСО-Алания в период с 2006 г. по 2008 г.

При постановке диагноза заболевания учитывали анамнестические, клинические, лабораторные, инструментальные данные обследования больных. Для оценки иммунного статуса у детей с обструктивным бронхитом применяли иммунологические методы исследования.

Параклинические методы исследования включали сбор анамнеза заболевания, клинические анализы крови и мочи, рентгенографию органов грудной клетки.

Объективное исследование включало в себя: осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию. Определялась степень дыхательной недостаточности, характер, длительность кашля, одышки.

Исследование иммунного статуса включало изучение субпопуляци-онного состава лимфоцитов периферической крови, определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови, определение фагоцитарной и НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов периферической крови, активности лизоцима сыворотки крови, определение содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), определение количества цитокинов в сыворотке крови, количества секреторного иммуноглобулина А в слюне.

Иммунологическое исследование больных детей с обструктивным

бронхитом проводилось двукратно с учетом стадии воспалительного процесса, т.е. на 2-4 сутки от начала заболевания и через месяц после проведенного лечения, что позволяло нам оценить динамику иммунологических показателей.

В зависимости от проведенной терапии дети с обструктивным бронхитом были разделены на 3 группы.

Первая группа детей получала терапию по общепринятой схеме: ги-поаллергенная диета, ингаляции с пульмикортом, беродуалом, муколити-ческая терапия (амброгексал), антигистаминные препараты (зиртек). При улучшении состояния дети получали физиотерапию: электрофорез на грудную клетку, массаж.

Вторая группа детей получала помимо терапии по общепринятой схеме иммуномодулятор «Деринат». Деринат вводили внутримышечно 1 раз в сутки из расчета детям до 2 лет - 0,5 мл, а с 2 лет- 0,5 мл/год жизни с интервалом 2 дня, курс лечения составил 5 инъекций.

Третья группа детей получала помимо терапии по общепринятой схеме иммуномодулятор «Полиоксидоний». Полиоксидоний применялся внутримышечно в дозе 0,1мг/кг веса ребенка один раз в сутки с интервалом 2 дня, курс лечения составил 5 инъекций.

В соответствии с возрастной периодизацией дети всех обследуемых групп, в том числе здоровые дети были разделены на 2 подгруппы: подгруппа А - дети раннего возраста (от 1 года до 3-х лет); подгруппа Б - дети дошкольного возраста (старше 3-х лет до 6 лет).

Клиническое исследование было рандомизированным, все группы детей были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, сопутствующим заболеваниям.

При поступлении в стационар у 11 человек состояние было расценено как легкой степени тяжести, у 77 - как средней тяжести, у 3 - как тяжелое. Дети поступали в стационар на 2-4 сутки от начала заболевания, когда появлялись признаки дыхательной недостаточности. При анализе одышки было выявлено, что экспираторный ее характер отмечен у 83% детей. Одышка смешанного характера регистрировалась у 17% детей. Степень тяжести дыхательной недостаточности была легкой у 8% и средней у 92% детей. Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания было выявлено в 97% случаев в виде: втяжения межреберных мышц, участков яремной, над- и подключичной ямок, дрожание крыльев носа. При рентгенологическом обследовании грудной клетки в начальном периоде заболевания определялись признаки бронхиальной обструкции: у детей регистрировалось вздутие легочной ткани, усиление легочного рисунка, гори-

зонтальное расположение ребер, деформация, а также признаки гипервентиляции легких.

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью метода непараметрической статистики - критерия Вилкоксона. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы (^а^БЙса 6,0». В качестве критерия статистической достоверности полученных результатов избрана общепринятая в медицине величина р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты иммунологических исследований показали, что в остром периоде обструктивного бронхита у детей раннего возраста обнаружены изменения во всех изучаемых звеньях иммунной системы.

Клеточное звено иммунной системы характеризовалось достоверным снижением процентного содержания СБЗ-, С04-, С08-лимфоцитов, достоверным угнетением уровней абсолютных значений С04, СЭ8-лимфоцитов. Гуморальное звено иммунной системы в остром периоде обструктивного бронхита у детей раннего возраста характеризовалось достоверным повышением процентного содержания В-лимфоцитов, достоверным снижением в сыворотке крови концентраций и 1§А, значительным повышением уровней 1§М и ^Е.

Результаты исследований функциональной активности фагоцитов (нейтрофилов) периферической крови в начале заболевания показали достоверное угнетение фагоцитарной и бактерицидной функций гранулоци-тов.

Содержание циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови у детей при поступлении в стационар было достоверно выше нормальных значений, что также указывало на остроту воспалительного процесса.

Кроме того, у детей в остром периоде течения обструктивного бронхита отмечалось достоверное угнетение активности лизоцима сыворотки крови, что свидетельствовало о нарушении неспецифической резистентности организма.

Анализ содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных детей в остром периоде обструктивного бронхита показал достоверный рост уровней ИЛ-8, ИЛ-1р. Достоверное снижение количества а-ИНФ и достоверный рост содержания ИЛ-4 в сыворотке крови детей с обструктивным бронхитом свидетельствовали об угнетении клеточных форм защиты и активации дифференцировки С04-лимфоцитов в сто-

рону ТЬ2, активации В-лимфоцитов, переключении синтеза иммуноглобулинов на 1§Е.

Все эти данные свидетельствовали о нарушении иммунореактивно-сти организма детей раннего возраста в остром периоде обструктивного бронхита.

У детей старше 3-х лет в остром периоде обструктивного бронхита также были выявлены нарушения в иммунном статусе. При поступлении в стационар было обнаружено достоверное снижение относительного и абсолютного количества СОЗ-, С04-, С08-лимфоцитов, достоверное угнетение содержания в сыворотке крови IgA и ^О, высокое содержание 1§Е. Анализ содержания э^А в слюне у детей при поступлении в стационар выявил достоверно низкие значения этого показателя, что свидетельствовало об угнетении местного иммунитета у детей в остром периоде обструктивного бронхита. Кроме того, отмечалось достоверное угнетение фагоцитарной и бактерицидной функций нейтрофилов, достоверный рост уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Таким образом, у детей обеих возрастных групп в остром периоде обструктивного бронхита были отмечены нарушения клинических и иммунологических показателей.

Многие из перечисленных нарушений сохранялись у больных детей обеих возрастных групп через месяц после проведенной терапии по общепринятой схеме. Так, у детей раннего возраста достоверно оставались сниженными значения процентного содержания СЭЗ-, СЭ4-, СБ8-лимфоцитов (табл. 1); абсолютного количества С04-лимфоцитов по сравнению с нормальными показателями. Отмечался достоверный рост процентного содержания В-лимфоцитов в сыворотке крови по сравнению с нормой и показателем при поступлении в стационар.

После проведенной терапии по общепринятой схеме количество ^М в сыворотке крови достоверно оставалось выше нормы. Уровень ^Е в сыворотке достоверно снижался, по сравнению с показателем при поступлении в стационар, однако оставался достоверно выше нормальных значений. Уровни ^О и ^А в сыворотке крови у детей после лечения достоверно оставались ниже нормы.

Влияние иммуномодуляторов на содержание субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом

Показатели Стат. показатели Группы обследованных детей

Здоровые дети п=11 после проведенного лечения

1А группа (станд. тер.) п=12 2А группа (станд. тер.+ деринат) п=15 ЗА группа (станд. тер.+ полиокси-доний) п=11

CD3 <%) М±5 Pi Р2 Рз 57,8±1,88 43,88±1,36 <0,05 50,8±1,5 <0,05 <0,05 49,75±1,16 <0,05

CD4 (%) М±5 Pi Р2 Рз 31,1±1,37 26,55±1,1 <0,01 29,0±1,3 <0,05 <0,05 28,33±1,22 <0,01 <0,05

CD8 (%) М±5 Pi Р2 Рз 29,27±1,79 25Д8±1,62 <0,01 28,08±1,3 <0,01 26,09±1,04 <0,01 0,05

CD19 (%) М±8 Р. Р2 Рз 12,7±1,16 15,78±1,5 <0,05 14,2±0,9 <0,05 <0,05 12,9±1,13 <0,01 <0,05

IgA (г/л) М±5 Р. Рг Рз 1,34±0,43 0,69±0,05 <0,01 1,33±0,45 <0,05 0,76±0,13 <0,05 <0,05 <0,05

IgG (г/л) М±5 Pi Р2 Рз 9,87±0,81 7,95±0,93 <0,01 9,41±0,97 <0,05 9,0±0,9 <0,05

IgM (г/л) М±5 Pi Р2 Рз 0,7±0,05 0,9*0,189 <0,01 0,77±0,09 <0,05 0,83±0,087 <0,05

IgE (МЕ/мл) М±5 Pi Р2 Рз 20,6±3,6 37,53±4,1 <0,05 32,59±4,4 <0,05 26,03*5,04 <0,005 <0,01

11|Л1л1СШП>1\'| ± ¿\\J\s »иоу^/н«« 1 ь» •»■> 5 ---- - ------- > 1 *

коксона; Р1 - достоверность различий показателей по отношению к группе здоровых детей; Р2 - достоверность различий показателей по отношению к 1 группе детей; Рз - достоверность различий показателей повторных исследований 2 и 3 групп

Сохранялось достоверное угнетение функциональной активности нейтрофилов - фагоцитарной и бактерицидной функций (табл. 2).

Влияние иммуномодуляторов на состояние функциональной активности

нейтрофилов периферической крови у детей раннего возраста _с обструктивным бронхитом_

Группы обследованных детей

после проведенного лечения

Показатели Стат. показатели Здоровые дети п=11 1А группа (станд. тер.) п=12 2А группа (станд. тер.+ деринат п=15 ЗА группа (станд. тер.+ полиокси-доний) п=11

Активность фагоцитоза (%) М±5 Pi Р2 Рз 48,6±2,1 37±3,46 <0,01 46,78±3,8 <0,05 42,78±3,63 <0,01 <0,05

Фагоцитарный индекс М±5 Pi Р2 Р, 4,67±0,4 3,7±0,34 <0,01 4,01 ±0,29 <0,05 3,98±0,21 <0,05

Индекс завершенности фагоцитоза М±5 Pi Р2 Рз 1,3±0,05 1,18±0,14 <0,05 1,29±0,14 1,219±0,13 <0,05

Спонтанный НСТ-тест, активность (%) М±5 Pi Р2 Рз 8,29±1,1 6,63±0,74 <0,05 7,78±0,97 <0,05 7,13±0,64 <0,05

Индуцирован. НСТ-тест, активность %) М±5 Р, Р2 Рз 44,57±1,5 39,1±1,76 <0,05 41,3±1,58 <0,05 <0,05 41±2,16 <0,05 <0,05

Активность лизоцима (%) М±5 Pi Р2 Рз 30,88±1,1 28,0±1,2 <0,05 30,1 ±2,3 28,8±1,27 <0,05

Примечание: Р - достоверность различий , определенная с помощью критерия Вил-коксона; Р1 - достоверность различий показателей по отношению к группе здоровых детей; Р2 - достоверность различий показателей по отношению к 1 группе детей; Рз - достоверность различий показателей повторных исследований 2 и 3 групп.

Отмечалась тенденция к росту уровня циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови у детей после проведенной терапии. Оставался достоверно низким показатель активности лизоцима в сыворотке крови по сравнению с нормальным значением.

Проведен анализ динамики цитокинов в сыворотке крови у всех детей с обструктивным бронхитом. Отмечалось достоверное снижение содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина ИЛ-8 по сравнению с уровнем этого цитокина в крови при поступлении в стационар, однако этот показатель оставался значительно выше нормы. Значения ИЛ-

1 р в сыворотке крови практически не менялись до и после лечения и оставались достоверно выше нормы. Анализ содержания в сыворотке крови а-ИНФ и ИЛ-4 у детей после лечения выявил лишь тенденцию к росту уровня а-ИНФ и к снижению содержания ИЛ-4 (табл. 3).

Таблица 3

Влияние иммуномодуляторов на содержание цитокинов в сыворотке

Группы обследованных детей

после проведенного лечения

Показатели Стат. показатели Здоровые дети п=22 1 группа (станд. тер.) п=31 2 группа (станд. тер.+ дерннат) п=33 3 группа (станд. тер.+ полиокси-донин) п=27

ИЛ 8 (пг/мл) М±б Р, Р2 Рз 4,36±0,78 12,5±2,3 <0,05 5,4±1,36 <0,01 6,35±1,29 <0,05 <0,001 <0,05

а-ИНФ (пг/мл) М±5 Pi Р 2 Рз 10,25±1,27 6,88±1,2 <0,05 7,58±1,1 <0,05 8,77±1,07 <0,01 <0,05

ИЛ-1р (пг/мл) М±8 Pi Рг Рз 2,24±0,47 4,7±0,69 <0,05 3,8±0,61 <0,05 <0,005 2,99±0,48 <0,01 <0,05

ИЛ4 (пг/мл) М±5 Pi Р2 Рз 0,73±0,35 1,8±0,48 <0,05 1,75±0,58 <0,05 0,74±0,37 <0,01 <0,01

коксона; Р! - достоверность различий показателей по отношению к группе здоровых детей; Р2 - достоверность различий показателей по отношению к 1 группе детей; Рз- достоверность различий показателей повторных исследований 2 и 3 групп.

Таким образом, у детей от 1 года до 3-х лет, несмотря на проводимое лечение обструктивного бронхита по общепринятой схеме, сохранялись нарушения иммунологических показателей.

При клиническом обследовании детей раннего возраста, получавших терапию по общепринятой схеме, отмечено, что кашель сохранялся на протяжении 8,7±1,3 дня, хрипы в легких сохранялись в течение 3,4±1,1 дней, одышка сохранялась 1,25±0,45 дней.

Влияние иммуномодуляторов на содержание субпопуляций лимфоцитов в

периферической крови у детей дошкольного возраста _с обструктивным бронхитом_

Показатели Стат. показатели Группы обследованных детей

Здоровые дети п=11 после проведенного лечения

1Б группа (станд. тер.) п=19 2Б группа (станд. тер.+ деринат) п=18 ЗБ группа (станд. тер.+ полноксн-доний) п=16

СОЗ(%) М±8 Pi Р2 Рз 61,07±1,93 44,75±1,2 <0,01 51,69±2,68 <0,005 <0,01 53,46±2,25 <0,005 <0,01

С1)4(%) М±8 Р, Р2 Рз 32±1,69 28,1±2,03 <0,05 30,3±1,77 <0,05 32,77±2,1 <0,05 <0,05

С08(%) М±5 Р. Р 2 Рз 29,43±1,2 27,2± 1,92 <0,05 28±2,21 <0,05 28,6±1,1

СШ9 (%) М±5 Р. Р2 Рз 13,23±1,48 17,33±1,8 <0,05 15,7±1,3 <0,05 13,88±1,69 <0,05 <0,05

18А (Г/Л) М±б Pi Р2 Рз ],5±0,6 0,99±0,43 1,6±0,7 1,128±0,3 <0,05

1ёС (г/л) М±5 Pu Р2 Рз 11,49±0,49 10,01±1,8 <0,05 11,22±2,63 11,53±1,9

Г^М (г/л) М±5 Р. Р2 Рз 0,8±0,11 1,04±0,27 0,98±0,3 0,87±0,158

^Е (МЕ/мл) М±5 Pi Р2 Рз 49,77±1,79 57,55 ±1,24 <0,05 53,44±1,25 <0,001 <0,0001 51,46±1,63 <0,001 <0,01

Примечание: Р1 - достоверность различий показателей по отношению к группе здоровых детей; Р2- достоверность различий показателей по отношению к 1 группе детей; Рз — достоверность различий показателей повторных исследований 2 и 3 групп.

У детей дошкольной группы (старше 3-х лет) через месяц после проведенного лечения по общепринятой схеме сохранялись нарушения иммунореактивности организма. Так, отмечена тенденция к повышению относительного уровня СТО- лимфоцитов по сравнению с острым перио-

дом заболевания. При этом данный показатель достоверно оставался ниже нормы.

После проведенной терапии оставалось достоверно низким абсолютное количество СОЗ-клеток. На протяжении всего периода наблюдения отмечалось достоверное угнетение абсолютного и относительного уровня СБ4-лимфоцитов. Такая же картина отмечена при анализе уровня CD8-лимфоцитов в крови (табл. 4).

Лечение детей дошкольного возраста по общепринятой схеме не привело к достоверному изменению абсолютного и относительного содержания С019-лимфоцитов в крови, которые оставались повышенными. Не было обнаружено достоверных изменений значений IgA в сыворотке крови. Несмотря на проведенное лечение достоверно низким оставалось содержание IgG. Уровень IgM до и после терапии практически не менялся. Содержание IgE в сыворотке крови достоверно оставалось выше нормы. Содержание секреторного IgA в слюне детей обеих возрастных групп после лечения по общепринятой схеме достоверно оставалось ниже нормы, что указывало на угнетение местного иммунитета.

Показатели активности фагоцитоза, фагоцитарного индекса, индекса завершенности фагоцитоза не нормализовались после проведенного лечения по общепринятой схеме. Не отмечено положительной динамики активности спонтанного и индуцированного НСТ-тестов (табл. 5). После проведенного лечения по общепринятой схеме уровень циркулирующих иммунных комплексов продолжал повышаться и оставался достоверно выше не только нормального значения, но и показателя до начала лечения, что свидетельствовало о сохранении воспалительной реакции в организме детей. При сравнении показателей активности лизоцима в сыворотке крови до лечения и после лечения по общепринятой схеме не было обнаружено достоверных изменений этих показателей.

При клиническом обследовании детей дошкольной возрастной группы, получавших терапию по общепринятой схеме, выявлено, что одышка сохранялась 1,58±0,67 дней, кашель сохранялся на протяжении 11,87±2,9 дней, хрипы сохранялись в течение 6,0±1,06 дней. Хрипы в легких могли относительно быстро усиливаться в динамике, либо происходило уменьшение сухих и нарастание разнокалиберных влажных хрипов.

В заключение необходимо отметить, что у детей обеих возрастных групп с обструктивным бронхитом после проведенной терапии по общепринятой схеме сохранялось угнетение иммунореактивности организма. Все это определило необходимость коррекции общепринятой схемы лечения с целью повышения ее эффективности. С учетом данных иммунологических исследований показано применение иммунокоррекции.

Влияние иммуномодуляторов на состояние функциональной активности

нейтрофилов периферической крови у детей дошкольного возраста _с обструктивным бронхитом_

Группы обследованных детей

после проведенного лечения

Показатели Стат. показатели Здоровые дети п=11 1Б группа (станд. тер.) п=19 2Б группа (станд. тер.+ деринат) п=18 ЗБ группа (станд. тер.+ полиоксидоний) и=16

М±8 61,16±2,1 44,7±2,4 53,15±2,91 47,0±2,71

Активность Pi 2 <0,01 <0,01 <0,005

фагоцитоза (%) Р2 Рз <0,01 <0,005

М±5 5,23±0,22 4,46±0,29 5,07±0,29 4,61±0,33

Фагоцитарный индекс Р, Р2 Рз <0,05 <0,05 <0,01 <0,05

Индекс завершенности фаго- М±8 Р. р2 1,63±0,1 1,29±0,13 <0,05 1,38±0,15 <0,05 1,49±0,19

цитоза Рз -

Спонтанный НСТ-тест, активность (%) М±5 Pi Р2 Р, 9,67±0,81 7,71±1,38 <0,05 8,0±1,19 <0,05 8,0±1,4 <0,05

Индуцирован. НСТ-тест, активность (%) М±5 Pi Р2 Рз 49,49±2,4 8 44,5±2,59 <0,05 48,4±3,78 <0,05 45,4±3,05 <0,05

М±5 35±1,8 31,6±2,38 34,1±2,7 33,3±2,95

Активность Pi - - -

лизоцима (%) Р2 Рз - -

Примечание: Р - достоверность различий, определенная с помощью критерия Вил-коксона; Р] - достоверность различий показателей по отношению к группе здоровых детей; Р2 - достоверность различий показателей по отношению к 1 группе детей; Рз - достоверность различий показателей повторных исследований 2 и 3 групп.

В этой связи нами было проведено исследование по изучению влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клиническое состояние и иммунореактивность организма детей обеих возрастных групп, страдающих обструктивным бронхитом. Назначение иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» проводили согласно инструкции по применению препаратов. Больные дети получали иммуномодулятор с первого дня пребывания ребенка в стационаре.

С целью определения влияния иммуномодуляторов на иммунологические показатели у детей, страдающих обструктивным бронхитом, иссле-

дование проводили дважды, в те же сроки, что и у детей с обструктивным бронхитом, получавших лечение по общепринятой схеме, т.е. на 2-4 день заболевания и через месяц после проведенной терапии.

При использовании иммуномодулятора «Деринат» в комплексной терапии обструктивного бронхита у детей раннего возраста полностью восстанавливались: процентное и абсолютное содержание С08-лимфоцитов, содержание ДО, ^М, ДО в сыворотке крови, активность фагоцитоза, индекс завершенности фагоцитоза, спонтанный НСТ-тест, активность лизоцима. Назначение иммуномодулятора «Дерината» в комплексной терапии восстанавливало содержание ИЛ-8 в сыворотке крови.

В результате проведенного комплексного лечения детей с использованием «Деринат» у детей раннего возраста сокращалась длительность клинических признаков по сравнению с данными детей группы сравнения: кашель сохранялся на протяжении 7,31±1,8 дней (р<0,05), хрипы в легких сохранялись в течение 2,37±0,8 дней (р=0,05), одышка сохранялась 1,187±0,4 дня (р>0,05). При использовании иммуномодулятора «Деринат» в комплексной терапии обструктивного бронхита у детей дошкольного возраста полностью восстанавливались: абсолютное содержание СО 19-лимфоцитов, содержание ДО, ДО в сыворотке крови, уровень ИЛ-8 в сыворотке крови, фагоцитарный индекс нейтрофилов, индуцированный НСТ-тест, активность лизоцима. Нормализовалось содержание б^А в слюне.

Клинические признаки у детей дошкольной группы, получавших комплексную терапию с использованием иммуномодулятора «Деринат» купировались быстрее по сравнению с данными детей группы сравнения: хрипы в легких сохранялись в течение 3,96±0,81 дней (р<0,001), кашель сохранялся 9,7±2,27 дня (р<0,05), одышка сохранялась 1,48 ±0,67 (р>0,05) дней.

Таким образом, необходимо отметить о положительном влиянии иммуномодулятора «Дерината» на клинические и иммунологические показатели у детей с обструктивным бронхитом в обеих возрастных группах и о возможности его использования для лечения детей с данной патологией.

При использовании иммуномодулятора «Полиоксидоний» в комплексной терапии обструктивного бронхита у детей раннего возраста полностью восстанавливались: процентное и абсолютное содержание СБ 19-лимфоцитов, содержание ДО в сыворотке. Использование иммуномодулятора «Полиоксидоний» в комплексной терапии способствовало восстановлению содержания а-ИНФ, ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови.

У детей раннего возраста, получавших комплексную терапию с использованием иммуномодулятора «Полиоксидоний» кашель сохранялся на протяжении 8,0±1,48 дней, хрипы в легких сохранялись в течение 2,45±1,03 дней, одышка сохранялась 1,27±0,47 дня. Достоверных отличий полученных результатов с аналогичными данными детей группы сравнения не выявлено, отмечена тенденция к сокращению продолжительности клинических симптомов.

При использовании «Полиоксидоний» в комплексной терапии об-структивного бронхита у детей дошкольной группы полностью восстанавливались: процентное и абсолютное содержание С04-, СШ9-лимфоцитов, процентное С08-лимфоцитов, содержание ^А, IgG, ^Е в сыворотке, содержание а-ИНФ, ИЛ-4, ИЛ-1Р в сыворотке крови, значение индекса завершенности фагоцитоза нейтрофилов в крови, активность лизоцима.

Клинические признаки у детей дошкольной группы, получавших в комплексной терапии «Полиоксидоний», купировались быстрее по сравнению с аналогичными данными детей группы сравнения: хрипы в легких сохранялись в среднем 4,19±0,92 дня (р<0,001), кашель - 9,9±2,28 дня (р<0,01), одышка - 1,44±0,64 дня (р>0,05).

Таким образом, необходимо отметить, что у детей с обструктивным бронхитом обеих возрастных групп отмечена эффективность влияния им-муномодулятора «Полиоксидоний» на нарушенные показатели иммуноре-активности организма, что указывает на возможность его использования при данной патологии.

Следующая задача, которая была поставлена перед нами - дать сравнительную оценку влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологические показатели у детей обеих возрастных групп, страдающих обструктивным бронхитом.

При сравнении полученных результатов лечения обструктивного бронхита с использованием иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» у детей раннего возраста, выявлены следующие особенности. Использование иммуномодулятора «Деринат» в комплексной терапии восстанавливало процентное содержании С08-лимфоцитов, содержание ^А в сыворотке крови, активность фагоцитоза, индекс завершенности фагоцитоза, показатель спонтанного НСТ-теста, активность лизоцима, уровень ИЛ-8 в сыворотке крови, содержание

Использование иммуномодулятора «Полиоксидоний» в комплексной терапии обструктивного бронхита способствовало нормализации процентного и абсолютного содержания С019-лимфоцитов, уровней ИЛ-1|3, ИЛ-4,а-ИНФ, в сыворотке крови. При сравнении результатов, полученных после проведенной комплексной терапии обструктивного бронхита с использованием иммунномодуляторов «Деринат» или «Полиоксидоний», у детей дошкольной группы, выявлены следующие особенности. Анализ влияния иммуномодулятора «Деринат» на иммунологические показатели у детей дошкольной группы показал, что после комплексного лечения восстанавливались значения ^А в сыворотке, фагоцитарный индекс нейтрофилов, индуцированный НСТ-тест, содержание б^А в слюне. При использовании в комплексной терапии иммуномодулятора «Полиоксидоний» у детей дошкольного возраста восстанавливались содержание 1§А, ^Е в сыворотке, процентное и абсолютное количество С04-лимфоцитов, процентное содержание СО!9-лимфоцитов в перифериче-

ской крови.

При сравнении клинических данных детей обеих возрастных групп, получавших комплексную терапию с использованием иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» достоверных отличий не выявлено. При использовании иммуномодуляторов у детей дошкольной группы отмечалось достоверное сокращение продолжительности кашля, хрипов в легких по сравнению с клиническими данными детей, получавших терапию по общепринятой схеме. У детей раннего возраста, получавших терапию с использованием иммуномодуляторов «Деринат» или «Полиоксидоний» отмечена тенденция к сокращению продолжительности симптомов заболевания по сравнению аналогичными данными у детей, получавших лечение по общепринятой схеме.

Подводя итог результатам проведенных исследований, необходимо отметить, что использование иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» у детей с обструктивным бронхитом является эффективным, так как способствует восстановлению нарушенных показателей иммунореак-тивности организма детей, а также улучшению их клинического состояния. При сравнительной оценке влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологическое состояние детей с обструктивным бронхитом установлено, что иммуномодулирующий эффект испытуемых препаратов характеризуется различным спектром действия.

Катамнестическое наблюдение детей в течение 1 года выявило следующие особенности. У детей, получавших терапию по общепринятой схеме, через 1,5 месяца после клинического выздоровления и на протяжении всего периода наблюдения отмечалось неоднократное появление признаков обструктивного бронхита. Кроме того 3 (9,7%) детям в течение года был выставлен диагноз «бронхиальная астма».

У детей, получавших комплексную терапию с иммуномодуляторами «Деринат» или «Полиоксидоний», отмечалась клиническая ремиссия в течение 7 и 6 месяцев соответственно. В течение всего периода наблюдения (1 год) ни одному ребенку не был выставлен диагноз бронхиальная астма.

Резюмируя изложенные выше результаты собственных наблюдений и исследований, можно заключить, что у детей с обструктивным бронхитом были изучены клинические проявления, состояние иммунологической реактивности в остром периоде заболевания и через месяц после проведенной терапии. Установлено, что терапия по общепринятой схеме приводила к непродолжительной клинической ремиссии заболевания, при наступлении которой у пациентов сохранялись выраженные изменения параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза и уровней цитокинов в сыворотке крови. В то же время, у детей с обструктивным бронхитом, получавших комплексное лечение с использованием иммуномодуляторов отмечалась более быстрая положительная динамика клинических показателей, нормализация или выраженная тенденция к

нормализации большинства показателей иммунологической реактивности, наступление длительной клинической ремиссии заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У детей в остром периоде обструктивного бронхита отмечается нарушение иммунореактивности организма, что проявляется изменением неспецифической резистентности организма, клеточных и гуморальных звеньев иммунитета, содержания цитокинов в сыворотке крови. После проведения терапии по общепринятой схеме у детей сохраняются сдвиги во всех изучаемых звеньях иммунной системы.

2. Назначение иммунномодулятора «Деринат» восстанавливает нарушенные показатели иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом раннего возраста (процентное и абсолютное содержание С08-лимфоцитов, функциональную активность нейтрофилов периферической крови (фагоцитарную и НСТ-редуцирующую), активность лизоцима, содержание ИЛ-8 и ^А, в сыворотке крови, э^А в слюне.

3. При использовании иммунномодулятора «Деринат» у детей с обструктивным бронхитом дошкольного возраста восстанавливаются абсолютное содержание СО 19-лимфоцитов, уровни ^А, в сыворотке, функции нейтрофилов периферической крови (фагоцитарный индекс, показатели индуцированного НСТ-теста), активность лизоцима, содержание ИЛ-8 в сыворотке, в слюне.

4. Применение иммуномодулятора «Полиоксидоний» у детей с обструктивным бронхитом раннего возраста способствует нормализации процентного и абсолютное содержания СЭ19-лимфоцитов в периферической крови, содержания ИЛ-4, ИЛ-1(3, а-ИНФ, 1§Е в сыворотке крови.

5. При использовании иммунномодулятора «Полиоксидоний» восстанавливаются нарушенные показатели иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом дошкольного возраста (процентное и абсолютное содержание С04-лимфоцитов, процентное содержание С08-лимфоцитов, процентное и абсолютное содержание СБ 19-лимфоцитов в периферической крови, уровни ^А, ^Е, содержание ИЛ-4, ИЛ-1Р, а-ИНФ в сыворотке крови, значение индекса завершенности фагоцитоза нейтрофилов в крови, активность лизоцима сыворотки).

6. При сравнительной оценке эффективности влияния иммуномоду-ляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологическое состояние детей с обструктивным бронхитом установлено, что оба иммуномодулятора восстанавливают измененные показатели иммунореактивности организма детей, способствуют сокращению продолжительности клинических симптомов, способствуют удлинению периода клинической ремиссии. Иммуномодулирующий эффект испытуемых препаратов характеризуется различным спектром действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью совершенствования диагностики и лечения обструктив-ного бронхита у детей в клинико-диагностический алгоритм целесообразно включать оценку показателей иммунного статуса.

2. На основании проведенных исследований рекомендуется в комплексной терапии обструктивного бронхита у детей использовать имму-номодулирующий препарат «Деринат».

3. С целью оценки эффективности проводимой комплексной терапии предлагается проводить повторное исследование иммунного статуса у детей с обструктивным бронхитом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Касохов Т.Б., Кайтмазова Н.К., Бекузарова О.Т. Роль иммунной системы в развитии обструктивного бронхита у детей и методы лечения // Вестник МАНЭБ. 2010. Т. 15, № 4. С. 143-146.

2. Оценка иммуномодулирующих эффектов полиоксидония у детей, страдающих рецидивирующим обструктивным бронхитом / Н.К. Кайтмазова Т.Е. Касохов, И.Е. Третьякова, Ж.М. Елканова // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 3. С. 48-49.

3. Применение дерината в комплексном лечении рецидивирующего обструктивного бронхита у детей / Н.К. Кайтмазова, Т.Б. Касохов, И.Е. Третьякова, JI.B. Павловская, Н.Т. Исмайлова, Г.И. Овсянников // Аллергология и иммунология. 2007. Том 8, № 3. С. 245-246.

4. Способ лечения рецидивирующего обструктивного бронхита у детей: пат. № 2420270 Рос. Федерация; заявл. 20.07.2009; зарегистрированный 10.06.2011.

5. Современные представления об обструктивном бронхите у детей / Н.К. Кайтмазова, Т.Б. Касохов, И.Е.Третьякова, З.А. Цораева // Вестник новых медицинских технологий. 2009. Т. 16, № 1. С. 204-206.

6. Иммунологические аспекты у детей с обструктивным бронхитом / Н.К. Кайтмазова, Ф.А. Сохиева, В.В. Касохова, O.A. Плиева // Тезисы докладов десятой научной конференции молодых ученых «Молодые ученые - медицине». Владикавказ, 2011. С. 26-27.

7. Кайтмазова Н.К. Влияние полиоксидония на иммунологические показатели у детей, страдающих рецидивирующим обструктивным бронхитом // Тезисы докладов седьмой конференции молодых ученых «Молодые ученые - медицине». Владикавказ, 2008. С. 53-54.

8. Кайтмазова Н.К. Иммунологические показатели у детей с обструктивным бронхитом на фоне иммунокорригирующей терапии // Сборник работ молодых ученных II международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». - Владикавказ, 2011. С.106-110

9. Кайтмазова Н.К. Использование иммуномодулирующей терапии у детей с обструктивным бронхитом // Тезисы докладов десятой научной конфе-

ренции молодых ученых «Молодые ученые - медицине». Владикавказ, 2011. С. 25.

10. Кайтмазова Н.К. Результаты лечения детей с обструктивным бронхитом // Сборник работ молодых ученных III международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Владикавказ, 2012. ч. 1. С. 107-108.

11. Кайтмазова Н.К., Исмайлова Н.Т. Влияние иммуномодулятора «Деринат» на иммунный статус детей, больных рецидивирующим обструктивным бронхитом И Материалы 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. Волгоград, 2007. С. 37.

12. Кайтмазова Н.К., Касохова В.В. Некоторые показатели цитокино-вого профиля у детей с обструктивным бронхитом // Материалы одиннадцатой научной конференции молодых ученых «Молодые ученые - медицине». Владикавказ, 2012. С. 56-58.

13. Кайтмазова Н.К., Касохова В.В., Плиева O.A. Иммунный статус у детей с обструктивным бронхитом // Сборник работ молодых ученых международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Владикавказ, 2010. С. 64-66.

14. Касохов Т.Б., Кайтмазова Н.К., Касохова В.В. Эффективность использования дерината при обструктивном бронхите у детей // Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 45-летию кафедры педиатрии и 20-летию кафедры педиатрии института последипломного и дополнительного образования «Актуальные вопросы педиатрии». Ставрополь, 2011. С. 213-218.

15. Пульмонология: учебное пособие / Т.Е. Касохов, Н.К. Кайтмазова [и др.]. Владикавказ, 2010. 183 с.

16. Рецидивирующий обструктивный бронхит у детей: учебно-методическое пособие / Т.Б. Касохов, Н.К. Кайтмазова, З.А. Цораева, H.A. Геладзе, Н.Т. Исмайлова // Владикавказ, 2008. 68 с.

17. Состояние иммунологической реактивности у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом / Н.К. Кайтмазова, Т.Б. Касохов, И.Е. Третьякова [и др.]. // Владикавказский медико-биологический вестник. 2007. Т.7, № 13. С. 169-170.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЗФ- индекс завершенности фагоцитоза

ИЛ-интерлейкин

ИНФ -интерферон

HCT -нитросиний тетразолий

CD - Cluster of Differentiation

Ig- иммуноглобулин

slg- секреторный иммуноглобулин

Th - Т-хелперы

КАЙТМАЗОВА НАТЭЛЛА КАЗБЕКОВНА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 17.04.13. Подписано в печать 17.04.13. Формат 60x84 '/ Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1 Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 2080. Тираж 100 экз.

ГБУЗ СКСКЦЛФКиСМ

«Ставропольский краевой центр лечебной и спортивной медицины» г. Ставрополь, ул. Комсомольская 89.