Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Совершенствование методов диагностики и лечения рака тела матки

АДАМЯН Роберт Тнгранович

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск - 2007 г.

003057508

АДАМЯН Роберт Тиграиович

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации па соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2007 г.

Работа выполнена в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Национальном центре онкологии им В А Фанарджяна Министерства здравоохранения Республики Армения

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор

Лариса Александровна Коломиец

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Владимир Павлович Козаченко

доктор медицинских наук Сергей Александрович Тузиков

доктор медицинских наук Елена Николаевна Кологривова

Ведущее учреждение Федеральное государственное

учреждение Ростовский научно-исследовательский онкологический институт

Защита состоится « 2007 г в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001 032 01 ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634050, г Томск, пер Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И Г Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. За последние десятилетия во всех экономически развитых странах мира заболеваемость раком тела матки (РТМ) приобрела выраженную тенденцию к росту, и, опережая заболеваемость раком шейки матки, занимает в настоящее время в структуре онкогинекологической патологии первое место (Колосов А Е с соавт , 2000, Bartels Р H et al, 2001, PurdieD M et al, 2001, WeiderpassE, 2001)

В то же время смертность от РТМ за этот же период существенно не снизилась (МарьинаJI А с соавт, 1998, КолосовА Е с соавт, 2000, Elit 1 et al, 2000, Beard С M et al, 2000, Ashman J В et al, 2001, IrvinW P et al, 2002), несмотря на то, что при этой патологии используются почти все имеющиеся на сегодня основные методы лечения онкобольных хирургический (БохманЯ В, 2002, BremondA et al, 2001, Kitchener H С, 2001), лучевой (Колосов А Е , 2000, Бохман Я В , 2002, Anderson J M et al, 2000, Ng T Y et al, 2001, Mündt A J et al, 2001), гормоно- и химиотерапия (БохманЯ В с соавт, 1992, УрманчееваА Ф, 2004, UmesakiN et al, 2000, ImaiM et al, 2001,IrvmW P et al,2002)

Определенные трудности встречаются перед клиницистом уже при выявлении РТМ Они обусловлены отсутствием скринирующих программ (LundstromM S, 2000, ToyodaH et al, 2000, NumaF et al, 2001) и возможностью окончательной верификации диагноза лишь морфологическим методом (БохманЯ В , 2002, Del Pnore G et al, 2001, Clark T J et al, 2002, NagaiN et al, 2002)

Однако и результаты морфологической диагностики РТМ не всегда бывают удовлетворительными Цитологическое исследование аспиратов из полости матки и раздельное диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием соскобов позволяют поставить правильный диагноз лишь у 6090% больных (БохманЯ В с соавт, 1979, СамсоноваА с соавт, 2000, Suarez RAE et al, 2000, Clark T J et al, 2002) Последнее, будучи инвазивной процедурой для большинства больных РТМ, учитывая их возрастной аспект (БохманЯ В , 2002, Affargue F, 2001, BnntonL A et al, 2002), является достаточно травматичным, а также не вполне абластичным (БохманЯ В , 1972, Kobilkova J et al, 2001)

Кроме того, указанные исследования не позволяют с достаточной точностью определить переход РТМ на слизистую оболочку цервикального канала (СОЦК), при котором необходимо расширение объема оперативного вмешательства (МарьинаJI А 1998, БохманЯ В, 2002, Toki T et al, 1998, Kobilkova J et al, 2000, Kamelle S A et al, 2001)

Наиболее информативным методом диагностики РТМ на сегодня является гистероскопия, позволяющая не только визуализировать опухолевый процесс, установить с достаточной точностью его локализацию, в том числе и переход на СОЦК, но и произвести прицельную биопсию опухоли (Бохман Я В, 2002, Gebauer G et al, 2001, Symondsl, 2001, ShushanA et al, 2002) Однако

3 О

г

используемые в настоящее время гистероскопы имеют ряд существенных недостатков, связанных с жестким тубусом Из-за ригидности металлического тубуса имеют место конструктивные ограничения, которые не позволяют рассмотреть всю слизистую полости матки и цервикального канала (Symonds I, 2001, ShushanA et al, 2002) Кроме того, возможно развитие осложнений перфорация в области перешейка, дна матки, кровотечение (Wisawasukmongchol W et al, 2001)

Несмотря на то, что многие клинические аспекты РТМ хорошо изучены и ряд факторов - ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, раннее менархе, поздняя менопауза, синдром Штейна-Левенталя и гормонально-акгив-ные опухоли яичников в сочетании с пониженной репродуктивной функцией рассматриваются в качестве онкологического риска (Сафина Н С с соавт, 2000, Бериггейн JIM с соавт , 2000, Бохман Я В , 2002, Маликова JI В с соавт, 2004, WeiderpassE et al, 2000, Westhoff С et al, 2000, Iemura A et al, 2000, Anderson К E et al, 2001) Некоторые параметры общесоматического статуса таких больных не нашли достаточного отражения в данных литературы Малоизученным остается вопрос об иммунном статусе у больных РТМ (МинкинаГ Н, 1985, Вишневский А С с соавт, 1990, Бохман Я В, 2002, Olt G et al, 1996, Gaizetti G G et al, 1996, Hashimoto I et al, 2000) В то же время понимание механизмов иммунорегуляции имеет важное значение для решения как теоретических, так и практических задач, связанных с проблемой иммуно-дефицитных состояний у онкологических больных, и, в частности, у больных РТМ (ДжиршД У с соавт, 1982, Вишневский А С с соавт, 1990, ФрейдлинИ С с соавт, 1999, SantinA D et al, 2000, Ripley D et al, 2001, Vigano P et al, 2001)

Известно, что иммунный дисбаланс может быть как причиной возникновения онкопатологии, так и влиять на результаты противоопухолевого лечения больных (МатэЖ, 1980, ДжиршД У с соавт, 1982, МоисеенкоВ М с соавт, 1999, VileR et al, 1996, YabushitaH et al, 2001) Однако работ, углубленно и систематизировано касающихся этой темы у больных РТМ, до настоящего времени как в отечественной, так и в зарубежной литературе почти не имеется, как и исследований, посвященных изучению динамики показателей иммунной системы у этих больных в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки Важным аспектом в этой проблеме остаются вопросы коррекции иммунной резистентности у онкобольных (Моисеенко В М с соавт, 1999, Grange J М et al, 1990, Chung К T et al, 2001) Возможность применения с этой целью вакцины БЦЖ связана с риском ряда осложнений (Chung К Т et al, 2001), и, кроме того, необходима частая ревакцинация, которая может стимулировать опухолевый рост (ДжиршД У с соавт, 1982, МоисеенкоВ М с соавт, 1999, Chung К Т et al, 2001)

В то же время иммуностимуляция далеко не всегда бывает эффективной как для нормализации иммунологических показателей, так и для улучшения отдаленных результатов лечения (Джирш Д У с соавт, 1982, Моисеенко В М с соавт, 1999, Бохман Я В , 2002, Vile R et al, 1996, Chung К T et al, 2001) В этом плане представляется актуальным изыскание способов повышения результативности иммунотерапии у больных РТМ

Рад дискуссионных вопросов остается в плане гормонотерапии больных РТМ Гормонотерапия синтетическими прогестинами давно применяется при РТМ не только в качестве адьювантного, но и самостоятельного метода лечения (БохманЯ В с соавт, 1992, БохманЯ В , 2002, EmonsG et al, 2000, ImaiM et al, 2001, Kaku T et al, 2001) Однако эффективность ее не всегда удовлетворительна (БохманЯ В с соавт, 1992, УрманчееваА Ф, 2004, Martrn-HirschP L etal 2000, ImaiM et al, 2001), что обусловливает важность изучения причин гормонорезистентности у этих больных и поиска путей ее преодоления

Остаётся нерешенным ряд вопросов и в плане комплексного лечения больных РТМ Хирургический способ лечения РТМ сегодня применяется у большинства больных с этой патологией даже при распространенных стадиях (Баринов В В с соавт , 1998, Марьина JI А с соавт , 1998, Бокина JI с соавт, 2000, БохманЯ В, 2002, BnstowRE, 2000, BremondA et al, 2001, KitchenerH С, 2001) Выполняется простая или расширенная экстирпация матки с придатками (Бохман Я В , 2002, Kaiuk V G, 2000, Nickhn J L et al, 2000, Bremond A et al, 2001) Однако хирургическое вмешательство у больных РТМ, чаще всего находящихся в постменопаузалыюм периоде, нередко с выраженными сопутствующими патологиями — ожирением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью, сопряжено с высоким риском хирургических осложнений, обусловливающих необходимость оптимизации выполнения основных этапов оперативного вмешательства и разработки методов профилактики интра- и послеоперационных осложнений

Таким образом, неудовлетворительные результаты дооперационной диагностики и эффективности лечения РТМ определяют необходимость их дальнейшего совершенствования как с научной, так и с практической точек зрения

Цель исследования. Разработать новые подходы к повышению эффективности диагностики и лечения рака тела матки

Задачи исследования:

1 Изучить факторы риска РТМ

2 Оценить эффективность цитологического исследования аспиратов и гистологического — соскобов из полости матки и цервикального канала как методов дооперационной диагностики РТМ и его перехода на слизистую цервикального канала

3 Оценить эффективность фиброцервикогистероскопии (ФЦГС) в диагностике РТМ и его перехода на слизистую цервикального канала

4 Изучить иммунный статус и динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки

5 Оценить эффективность иммунокоррекции и иммунопротекторный эффект мапштотерапии и разработанных способов иммунизации туляремийной живой вакциной больных РТМ как на этапах комбинированного лечения, так и в отдаленные сроки

6 Оценить эффективность разработанного способа гормонотерапии 17-ОПК больных РТМ, проводимой совместно с антикоагулянтами

7 Разработать способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств у больных РТМ, снижающих частоту интра- и послеоперационных осложнений

8 Провести сравнительную оценку эффективности разработанных методов лечения больных РТМ

Научная новизна. Выявлены дополнительные факторы риска развития РТМ пикнический и гиперстенический типы конституции в сочетании с андроидным типом ожирения, преобладание в рационе жирной и углеводистой пищи, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ0(1У) группа крови и ее резус-отрицательная принадлежность

Использование эндоскопической техники позволило разработать и впервые внедрить в клиническую практику метод ФЦГС, который создает более благоприятные условия для обзора слизистой полости матки и цервикального канала

Впервые изучен иммунный статус у больных РТМ до начала лечения, в процессе комбинированной терапии и в отдаленные сроки после нее, включая феномен контрасупрессии с выявлением его прогностического значения Выявлено, что у больных РТМ уже при 1-И стадиях наблюдается дисбаланс параметров как естественного, так и адаптивного иммунного ответа и эффекта контрасупрессии, усугубляемый на этапах комбинированного лечения, особенно после лучевой терапии, с сохранением режима иммуносупрессии до пяти лет при Ш-1У стадиях Нормализация параметров иммунной системы наблюдается только у больных с 1-П стадиями через пять лет после лечения

Впервые обоснована возможность использования иммунокорректора и иммуномодулягора бактериальной природы — туляремийной живой вакцины у больных РТМ Выявлены некоторые клеточные и молекулярные механизмы влияния вакцины на функционирование иммунной системы

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности иммунокоррекции больных РТМ с помощью магнитотерапии, туляремийной живой вакцины и туляремийной живой вакцины на фоне антикоагулянтов Выявлено, что магнитотерапия обладает иммунопротекгорным воздействием на параметры иммунной системы только в отношении оперативного лечения при 1-П стадиях заболевания Иммуностимуляция туляремийной живой вакциной оказывает иммунопротекторное воздействие на больных РТМ с 1-И стадиями процесса уже и в отношении лучевой терапии Иммунизация больных РТМ туляремийной живой вакциной, проводимая на фоне антикоагулянтов, позволяет нормализовать параметры как естественного (врожденного), так и адаптивного (приобретенного) иммунного ответа при всех стадиях процесса и обладает иммунопротекгорным воздействием на обоих этапах комбинированного лечения при 1-П стадиях и хирургического этапа - при ПНУ стадиях

Впервые разработан и апробирован новый способ гормонотерапии 17-ОПК больных РТМ на фоне антикоагулянтов Оценка эффективности способа показала, что проведение его в неоадъювантном режиме статистически значимо ускоряет редукцию клинических симптомов РТМ, улучшает

показатели гормонального патоморфоза, а в адъювантном режиме повышает двух-, трех- и пятилетнюю общую выживаемость, статистически значимо увеличивает длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения по сравнению с гормонотерапией, проводимой без антикоагулянтов, при этом вдвое снижается число тромбоэмболических осложнений

Впервые разработаны и апробированы новые способы выполнения основных этапов хирургических вмешательств у больных РТМ пересечения и дотирования связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, лигирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища с дренированием параметриев и паракольпиев, перитонизации, ушивания послеоперационной раны передней брюшной стенки, а также лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря, которые статистически значимо увеличили безосложненное течение послеоперационного периода, уменьшили общую кровопотерю и сократили время выполнения основных оперативных вмешательств у больных РТМ

Впервые проведен сравнительный анализ разработанных методов комплексного лечения больных РТМ по сравнению с традиционным (операция + лучевая терапия) Показано, что способ лечения, включающий иммунизацию туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальную операцию + лучевую терапию + гормонотерапию 17-ОПК на фоне аншкоагулянтов статистически значимо увеличивает как двух-, трех- и пятилетнюю общую выживаемость, так и длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения

Практическая значимость. Проведенное исследование выявило дополнительные факторы риска по РТМ пикническая и гиперстеническая конституция с андроидным типом ожирения, гиподинамия, преобладание в рационе жирной и углеводистой пищи, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВо(1У) группа крови и ее резус-отрицательная принадлежность, которые необходимо учитывать при формировании групп риска

Использование ФЦГС с морфологическим исследованием гистеробиоптатов позволяет диагностировать с высокой точностью малигнизированные полипы эндометрия, атипическую железистую гиперплазию эндометрия, эндофитную и экзофитную формы РТМ и со 100% чувствительностью, специфичностью и диагностической точностью — переход опухолевого процесса на слизистую цервикалыюго канала (Т2) при экзофитной форме РТМ

Выявленный дисбаланс иммунной системы позволил обосновать необходимость разработки различных методов нормализации иммунного статуса у больных РТМ Разработаны новые способы иммунокоррекции у больных РТМ — туляремийной живой вакциной и туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов Оценка эффективности иммунизации больных РТМ туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов показала увеличение двух-, трех- и пятилетней общей выживаемости и

статистически значимое - длительности безрецидивного периода и средней продолжительности жизни после лечения по сравнению с больными, у которых иммунизация ТЖВ проводилась без антикоагулянтов

Разработанный новый способ гормонотерапии, проводимой 17-ОГПС на фоне АК, в неоадыовантном режиме позволяет статистически значимо ускорить редукцию клинической симптоматики у больных РТМ, а в адьювантном увеличивает двух, трех и пятилетнюю общую выживаемость и статистически значимо - длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения, вдвое уменьшая число тромбоэмболических осложнений Разработанные новые способы выполнения основных этапов хирургических вмешательств и лечения послеоперациошюй атонии мочевого пузыря при РТМ позволяют не только снизить частоту шггра- и послеоперационных осложнений -кровотечений, повреждений мочеточников, параметритов, забрюшинных лимфокист, нарушений мочеиспускания, но и уменьшить общую кровопотерю и длительность выполнения операций Проведенный сравнительный анализ разработанных методов лечения РТМ позволил выявить наиболее оптимальную схему, включающую иммунизацию туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальную операцию + лучевую терапию + гормонотерапию 17-ОПК на фоне антикоагулянтов, позволяющую статистически значимо увеличить как двух, трех и пятилетнюю общую выживаемость, так длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения по сравнению с традиционным методом

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Пикнический и гиперстенический типы конституции в сочетании с андроидным типом ожирения, жирная и углеводистая пища, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВо(1У) и резус-отрицательиая принадлежность крови являются дополнительными факторами повышенного онкологического риска рака тела матки

2 Фиброцервикогистероскопия с морфологическим исследованием гистеробиоптатов является оптимальным методом диагностики малигнизированных полипов эндометрия, атипической железистой гиперплазии эндометрия, экзо- и эндофитной форм рака тела метки и его перехода на слизистую оболочку цервикалыюго канала

3 У больных раком тела матки выявлен дисбаланс иммунной системы начиная с 1-П стадий процесса, который усугубляется на этапах комбинированного лечения, особенно после лучевой терапии

4 Иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов обладает иммунокоррегирующим влиянием на показатели врожденного и адаптивного иммунного ответа при всех стадиях заболевания и оказывает иммунопротеюгорное воздействие на этапах комбинированного лечения

5 Гормонотерапия 17-ОПК у больных РТМ, проводимая совместно с антикоагулянтами, является более эффективной, чем проводимая без них

6 Оптимизация основных этапов хирургических вмешательств у больных РТМ, включающих пересечение и лигирование связочного аппарата матки и придатков, идентификацию мочеточников, лигирование сосудов в глубине малого таза, ушивапие культи влагалища с дренированием параметриев, перитонизацию и ушивание операционной раны передней брюшной стенки позволяет снизить частоту интра- и послеоперационных осложнений

7 Оптимальной схемой комплексного лечения больных РТМ, статистически значимо увеличивающей двух, трех, пятилетнюю общую выживаемость, длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения является иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия 17-ОПК на фоне антикоагулянтов

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Всесоюзном симпозиуме «Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин» (Новгород, 1988г), симпозиуме с международным участием «Карцинома эндометрия» (Батуми, 1988г), I Всесоюзном иммунологическом съезде (Сочи, 1989г), II съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии (Киев, 2000 г), I съезде онкологов Республики Молдова (Кишинев, 2000 г), Международной конференции «Актуальные проблемы эндохирургии» (Ереван, 2000г), II Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку,2001 г), Всеармянском международном хирургическом конгрессе (Ереван, 2003 г), III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004 г)

Публикации. Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации, опубликованы в 48 печатных работах, из них 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Внедрение в практику. Издано восемь методических рекомендаций, в том числе одна, утвержденная Минздравом СССР, получено 16 Патентов Российской Федерации на изобретения Результаты исследования внедрены в гинекологическом отделении Национального центра онкологии им В А Фанарджяна МЗ РА и используются в научно-педагогической работе на кафедре онкологии Харьковского ГИДУВа

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 243 страницах, включая 32 таблицы и 67 рисунков, состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 336 источников, из них 68 отечественных и 268 иностранных

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужили клинико-морфологические данные о 686 первичных больных РТМ, 27 больных с МПЭ и 112 больных АЖГЭ, поступивших на обследование и лечение в отделения оперативной онкогинекологии и радиогинекологии НЦО им В А Фанарджяна и РОД МЗ РА с 1982 по 2004 г Контрольную группу составили 120 женщин, у которых морфологически не было выявлено патологии со стороны эндометрия

У 433 (63,1%) больных была выявлена высокодифференцированная, у 171 (24,9%) - умеренной дифференциации, у 63 (9,2%) - низкодифференцированная аденокарципома и у 19 (2,8%)- другие гистологические типы опухолей (плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный рак, аденоакантома)

В соответствии с Международной классификацией FIGO (ВОЗ, 1992) и TNM (ВОЗ, 2002) первую стадию заболевания при поступлении имели 385 (56,1%) больных, II-136 (19,8%), III-109 (15,9%) и IV-56 (8,2%) Экзофитную форму РТМ имели 142 (20,7%), эндофитную - 258 (37,6%) и смешанную - 286 (41,7%) больных

Дизайн комплексного обследования 945 пациенток, включающего исследование общесоматического, акушерско-гинекологического статусов, анализ морфологических, биохимических, иммунологических параметров и показателей свертывающей системы крови представлен на рис 1

Оценка общесоматического статуса включала определение конституции, степени ожирения, групповую и резус-принадлежность крови, наличие экстрагенитальной патологии Конституция больных определялась по антропометрическим показателям по методу М Dorsel (1980) Выделяли нормостенический, астенический, гиперстенический и пикнический типы конституции Для количественной оценки степени ожирения рассчитывали индекс массы тела (индекс Гарроу), исходя из росто-весовых показателей по формуле G Brey (1978)

Масса тела (кг)

ИМТ (индекс массы тела)=-------------------------

Рост (м")

Согласно рекомендациям ВОЗ, показатель в диапазоне 20-24,9 кг/м2 расценивался как соответствие веса норме, 25-27 кг/м2 - избыточная масса тела, 27-30,9 кг/м2 - ожирение I—II степени, свыше 31 кг/м" — ожирение III—IV степени

Рис 1 Дизайн обследования пациенток, включенных в исследование

Групповая принадлежность крови изучалась по системе ABO, резус-принадлежность- по системе Rh-Hr Материалом для исследования служили эритроциты периферической крови Определение антигенов указанных систем производили методом гемагглютинации соответствующими антисыворотками

Изучение гинекологического и акушерского анамнезов проводили с выявлением возраста менархе и менопаузы, наличия в анамнезе воспалительных заболеваний и нарушений менструального цикла, синдрома поликистозных и гормонально-активных опухолей яичников, особенностей сексуальной и репродуктивной функции

Морфологическое исследование проводилось по общепринятой методике и включало цитологическое исследование аспиратов и гистологическое — соскобов и гистеробиоптатов из полости матки и цервикалыюго канала

Цервикогистероскопия проводилась по специальной разработанной и апробированной новой методике фиброцервикогистероскопии с использованием гибкого фиброоптического эндоскопа с автоматическим устройством АД-1, специально приспособленным для непрерывного промывания полости матки Биохимическое исследование крови включало определение глюкозы ферментативным методом (1983), холестерина- по методике Илька (1980). У больных с глюкозой крови свыше 5,0 ммоль/л для определения скрытых нарушений углеводного обмена проводился стандартный тест с углеводной нагрузкой Гликемический коэффициент Бодуэна в модификации

В-А

А А Покровского (1982) определяли по формуле Кц0ДуЭ1Ш = 100 , где

А- исходный уровень глюкозы, определяемой натощак, В - максимальный уровень глюкозы В норме коэффициент Бодуэна равен 50—70% (В Г Колб, В С Камышников, 1991)

Показатели коагулограммы включали определение протромбинового индекса по методу В Н Тушлукова (1976), времени рекальцификации - по методу Бергергофа-Рока (1978), тромботеста- по методу М А Котовидиковой (1981), фибриногена по методу Р А Рутберга (1980), фибринолитической активности- по методике Ковальского и Неверовского (1982), уровня фибриногена Б — методом Русаковой и Токарева (1980), толерантности плазмы к гепарину- по Полеру (1982), уровня кальция в крови- манганометрическим методом (В П Балу да и соавт , 1980, Е Л Пруден с соавт, 1997)

Уровень эстрогенов определяли в суточной моче радиоиммунным методом (Е JI Пруден с соавт, 1997)

Исследование иммунологического статуса включало определение количест-ва общих (по методике Jondal М et al , 1972), активных (Wybran С , 1973), теофиллинчувствительных и теофиллинрезистентных (Limatibul S et al, 1978) Е-РОК, реакции бласттрансформации лейкоцитов (РБТЛ) на митоген-фитогемагглютинип (ФГА) по методике Новикова Д К, Новиковой В И (1979), показателя макрофагальной трансформации мононуклеаров (ПМТМ) по методике Демченко Т А,ДжагинянА И (1981), процента положительных реакций подавления прилипания и миграции лейкоцитов (РППЛ и РПМЛ) в присутствии опухолеассоциированного антигена по методике Halliday W J et al (1980), реакции гиперчувствительности замедленного типа на динитрохлорбензол (РГЗТ на ДНХБ) по методу Catalone W J , Chretien N (1973) с оценкой результатов по BleminkE (1974) Одновременно у больных исследовалась фагоцитарная активность нейтрофилов крови (ФАНК) в отношении стафилококков (штамм 200 Р) по общепринятой методике (Иванов А И с соавт, 1967) с учетом следующих критериев а) фагоцитарное число (ФЧ) - процент нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе, б) фагоцитарный индекс (ФИ) — среднее число микробов, фагоцитированных одним нейтрофилом, в) КМФН- количество микробов, фагоцитированных нейтрофилами в 1 мм3 крови, г) процент завершенного фагоцитоза (ПЗФ). Также была изучена активность фермента лизоцима в сыворотке крови (ТЛСК) по методике Ермоловой 3 В (1973) (Новиков Д К, Новикова В И, 1979, ФримельХ, 1987, Федосеева В Н с соавт, 1993)

Эффект контр асу прессии (ЭКС) изучался в системе отмены конканавалининдуцированной супрессии, при этом функциональную активность Т-супрессоров определяли двойной реакцией бласттрансформации в модификации Гамбарова С С радиоиммунным методом (1986)

Кроме того, у больных РТМ проводилась оценка показателей иммунного статуса после применения различных методов иммунокоррекции, а также на этапах комбинированного лечения и динамического наблюдения (рис 2)

Рис 2 Дизайн иммунологического обследования больных РТМ

Иммунокоррекция у больных РТМ проводилась с помощью магнитотерапии (МТ), туляремийной живой вакциной (ТЖВ) и туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов (ТЖВ на фоне АК) МТ проводили за 5-7 дней до начала комбинированного лечения низкочастотным электромагнитным аппаратом «Полюс-1» в течение 5 дней Каждый день на тыльную поверхность кистей рук воздействовали переменным магнитным полем возрастающей интенсивности, создаваемым П-образным магнитным сердечником В первый день— 90э (эрстед)— 5 минут, во второй— 125 э (5 минут), в третий-пягый день — 125 э по 10 минут

Иммунокоррекция у больных РТМ ТЖВ (Патент РФ №2092186,1997) проводилась с использованием вакцины Одесского предприятия по производству бактерийных препаратов Вакцинацию и оценку ее проводили согласно инструкции однократно накожным методом

Иммунокоррекция ТЖВ на фоне АК (Патент РФ №2093176,1997) проводилась тем же методом с использованием вакцины того же производства, но с назначением ^ антикоагулянтов Антикоагулянты назначались в средних терапевтических дозах пелентан и аспирин 3 раза в день по 0,1 г и по 0,5 г внутрь соответственно, а фибринолизин - 1 раз в 5 дней в однократной дозе 20000 ЕД со стабилизатором (гепарин в дозе 10000 ЕД), в капельном режиме Лечение проводилось под контролем коагулограммы в течение 20 дней

Способ гормонотерапии (Патенты РФ № 2110994,1998 и № 2191554,2002) включал назначение 17-ОПК ежедневно по 500 мг внутримышечно в течение 10 дней при АЖГЭ и высокодифференцировашюй АКЭ и в течение 20 дней при умеренно- и низкодифференцированной АКЭ, в суммарной дозе 10 и 20 г соответственно, и тех же антикоагулянтов по указанной выше методике

Новые способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых при РТМ, а также способ лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря включали способ пересечения и лигирования круглой связки матки и подвешивающей связки яичника (Патент РФ №2106811,1998), способ перитонизации после экстирпации матки (Патент РФ № 2014019, 1991), способ ушивания культи влагалища с дренированием параметриев и паракольпиев (Патент РФ № 1575349, 1993), новый вид дренажа (Патент РФ № 1618422, 1993), методику одномоментного пересечения кардинальной и пузырно-шеечной связок матки каждой стороны вместе с сосудистым пучком (Патент РФ № 1587691,1993), способ лигирования культей связок матки и подвешивающей связки яичника (Патент РФ № 2192187,2002), способ предохранения мочеточника от повреждений при гинекологических операциях (Патент РФ №2140205, 1999), способ фиксации культи влагалища после экстирпации матки (Патент РФ №2137435,1999), способ фиксации лигатуры (Патент РФ №2180191,2002), способ профилактики воспалительных осложнений в забрюшинных пространствах малого таза после операции Вертгейма (Патент РФ №2122833, 1998), способ ушивания операционной раны после нижней продольной лапаротомии (Патент РФ № 1779339,1993), способ лечения атонии мочевого пузыря после радикальных оперативных вмешательств при раке матки (Патент РФ № 2026642,1995)

Дизайн лечения больных РТМ и АЖГЭ представлен на рис 3 Традиционное лечение и лечение по разработанным схемам было проведено у 442 больных, в том числе у 68 больных АЖГЭ и 374 больных РТМ Комбинированное лечение получили 123 больных РТМ, комплексное— 251 больная

Лечение п=442

ГТ+РО РО+ЛТ

АЖГЭ РТМ

п=68 п=123

ОХ

Комплексное

п =251

1 г

ТЖВ на фоне АК +РО+ЛТ+ГТ

на фойе АК РТМ

п=50

САК п=52

БезАК п=48

САК п=42

Рис 3 Дизайн лечения больных РТМ и АЖГЭ 14

В зависимости от проведенного лечения было сформировано шесть групп больных РТМ

- I группу составили 123 больных, которые получили комбинированное лечение по традиционной схеме радикальная операция (РО) + лучевая терапия (ЛТ),

- II группу составили 59 больных, которые получили комплексное лечение по схеме курс неоадьювантной гормонотерапии 17-ОПК+РО+ЛТ+12-15 курсов адьювантной гормонотерапии 17-ОПК в течение 5 лет,

- III группу составили 52 больных, которые получили комплексное лечение по схеме курс неоадьювантной гормонотерапии 17-ОПК на фоне АК+РО+ ЛТ+12-15 курсов адыовантной гормонотерапии 17-ОПК на фоне АК в течение 5 лет,

- IV группу составили 48 больных РТМ, которые до выполнения РО и ЛТ были иммунизированы ТЖВ,

- V группу составили 42 больных РТМ, у которых иммунизация ТЖВ была проведена на фоне АК, кроме того, 12-15 курсов антикоагулянтной терапии проводились в последующем в течение 5 лет,

- VI группу составили 50 больных РТМ, которые получили комплексное лечение по схеме иммунизация ТЖВ на фоне АК+РО+ЛТ+адьювантная гормонотерапия 17-ОПК, проводимая на фоне АК -12—15 курсов в течение 5 лет

Были сформированы две группы больных АЖГЭ первая группа- 34 больных, у которых до выполнения РО был проведен курс неоадьювантной гормонотерапии 17-ОПК, и вторая- 34 больных, у которых неоадьювантная гормонотерапия 17-ОКП была проведена на фоне АК

Дизайн оценки эффективности различных видов лечения больных РТМ и

АЖГЭ представлен на рис 4

Результаты лечения п=946

Непосредственные п=531

Отдаленные (ДБП, 2-х, 3-х, 5-летняя общая выживаемость, СПЖПЛ) п=374

Редукция симптомов после ГТ п=191

Заживление операционной раны п=381

ТЖВ+РО ТЖВ на фоне

+ЛТ АК

п=90 +РО+ЛТ+ГТ

к на фоне АК

п=50

Рис 4 Дизайн оценки эффективности различных методов лечения больных

АЖГЭ и РТМб

Оценка непосредственных результатов лечения включала редукцию клинических симптомов и гормональный патоморфоз после неоадъвантной гормонотерапии у больных АЖГЭ и РТМ, а также заживление операционной раны после предоперационной иммунокоррекции различными методами МТ, ТЖВ и ТЖВ на фоне АК Оценивался удельный вес интра- и послеоперационных осложнений после новых способов выполнения основных этапов оперативных вмешательств у больных АЖГЭ и РТМ

Отдаленные результаты лечения включали оценку двух, трех и пятилетней общей выживаемости, рассчитываемой по методу Каплан-Майер с использованием критериев Логранкова и Техана-Вилконсона, длительности безрецидивного периода (ДБП) и средней продолжительности жизни после лечения (СПЖПЛ) с применением дисперсионного анализа и метода Стьюдента Анализ качественных данных проводился с использованием критериев Фишера и Хи-квадрат Статистическая обработка полученных материалов проводилась с помощью компьютерных программ Statistica б О, SPSS 11 5 и Microsoft Excel

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение общесоматического статуса у больных РТМ показало увеличение числа женщин с пикнической и гиперстенической конституциями по сравнению с контролем (Р<0,05) Обращает на себя внимание увеличение числа больных РТМ с андроидным типом ожирения I—IV степени по сравнению с контролем (Р<0,05), что согласуется с данными литературы (Сафина Н С с соавт, 2000, МаликоваЛ В с соавт, 2004, SoissonA Р et al, 1992, FentonJ, 2000, IruretagoyenaВ D J, 2001) Возможно, что пикническая и гиперстениче-ская конституции больше предрасполагают к ожирению, чем нормостениче-ская, можно предположить, что и пониженная физическая активность, отмечаемая в анамнезе практически у половины больных (48,2%, в контроле - у 38,3%, Р<0,05), является одной из причин ожирения и также является фактором риска в отношении РТМ (Moradi Т et al, 2000, Fnedenreich С М, 2001) Вероятно, гиподинамия связана и с профессиональными особенностями больных РТМ, половина которых (50,1%) имеют высшее образование (в контроле-27,5%, Р<0,05), что подтверждает данные Littman A J et al (2001) о том, что большинство пациентов относится к хорошо обеспеченным в социально-экономическом отношении слоям населения Немаловажным аспектом в этом плане является и то, что большинство обследуемых больных РТМ предпочитали употребление жирной и углеводистой пищи, на что имеются указания и в литературе (Jain М G et al, 2000, McCann S Е et al, 2000)

Известно, что эстрогены в организме вырабатываются в жировых депо, особенно в периоде постменопаузы, обусловливая хроническую эстрогенную стимуляцию эндометрия (Carroll К К , 1998, JamM G et al, 2000, WesthoffC et al, 2000) У больных РТМ гиперэстрогения выявлялась статистически достоверно чаще, чем в контроле (Р<0,05), и, вполне вероятно, по вышеперечисленным причинам

РТМ нередко сопровождается изменениями показателей свертывающей системы крови (Безрукова О Д с соавт , 1986, Данилова А Б, 1998, GucerF et al, 1998, Miodonska J et al, 2000, Kaibara M et al, 2001, Scholz H S et al, 2000), причем в значительной степени они обусловлены пожилым возрастом этих больных (БезруковаО Д с соавт, 1986, Зербшю Д Д с соавт, 1994, FentonJ, 2000) Анализ гемокоагуляционного потенциала, а также тромбоэмболических осложнений у больных РТМ показал превышение показателей коагулограммы, а также частоты варикозного расширения вен и флеботромбоза нижних конечностей по сравнению с контролем (Р<0,05), что также может рассматриваться одним из возможных факторов риска развития РТМ

Выявленный значительный процент кардиопатий климактерической, диабетической, гипертензивной, ишемической патологий у больных РТМ (31,3%), определяемых от 2 до 6 и более лет до первых его симптомов, можно объяснить не только пожилым возрастом больных, но и тем, что сочетание ожирения, сахарного диабета, гипертонической болезни и кардиопатии, возможно, также являются одними из аспектов в патогенезе РТМ По данным литературы, они отмечаются у 23-56% больных (TrimbleЕ L et al, 1998, Giacalone PL et al, 2001)

Важным в плане возможных факторов онкологического риска является поиск генетических маркеров, в первую очередь антигенов различных изосеро-логических систем крови В настоящее время известна связь некоторых групповых факторов крови и ее резус-принадлежности с рядом злокачественных новообразований женских половых органов (Карпушин В П с соавт , 1981, Ада-мян Р Т, 1998, Маппассю М et al, 1995). Выявленное нами снижение процента больных РТМ с Oaß (I) группой крови (Р<0,002), увеличение с Aß (II), Ba (III) и особенно с AB0(IV) группой (Р<0,05) по сравнению с контролем позволяет предположить, что наличие гемагглютининов а и ß в сыворотке крови, и особенно их сочетание, оказывают онкопротекторное воздействие в отношении РТМ В то же время повышение среди них процента больных с резус-отрицательной кровью (Р<0,05) может служить основанием для предположения о возможном онкопротекторном воздействии и резус-положительной крови в отношении РТМ На основании полученных данных можно предположить, что как групповая (АВ0 (IV)), так и резус-отрицательная принадлежность крови, наряду с другими факторами, также могут в какой-то мере обусловить предрасположенность к заболеванию РТМ В доступной литературе мы не встретили работ, посвященных изучению иммуногенетических маркеров эритроцитарных систем (АВО и Rh-Hr) у больных РТМ

Роль дооперационной диагностики в постановке диагноза рака эндометрия и его стадий имеет большое значение, поскольку определяет объем оперативного вмешательства До настоящего времени морфологический метод диагностики является основным для верификации онкопатологии эндометрия и цервикального канала (Бохман Я В , 2002, Del Рпоге G et al, 2001, Clark Т J et al, 2002, Nagai N et al, 2002) При этом используются как цитологическое исследование аспиратов из полости матки, так и гистологическое - соскобов эндометрия и слизистой оболочки цервикального канала и биоптатов, полученных при гистероскопии Поел едняя широко используется в онкогинеколопга (Бохман Я В , 2002, Gebauer G et al, 2001, Shushan A et al, 2002), но имеет ряд недостатков (Перфильева Г Н с соавт, 1983, Symonds 1,2001, Shushan А et al, 2002)

Нами был предложен и апробирован метод цервикогастероскопии гибким эндоскопом — фиброскопом, который благодаря многим конструктивным особенностям создает более благоприятные условия для обзора слизистой полости матки и цервикального канала, и проведено сопоставление результативности используемых методов в диагностике РТМ, малигнизированных полипов эндометрия (МПЭ) и атипической железистой гиперплазии эндометрия (АЖГЭ) (рис 5)

Анализ эффективности различных методов диагностики патологии эндометрия выявил, что цитологическое исследование аспиратов из полости матки позволяет поставить правильный диагноз МПЭ только в 25,9% случаев При гистологическом исследовании соскобов из полости матки МПЭ распознаются уже в 51,8% случаев (Р<0,05) Сочетанное использование обоих методов улучшает результативность диагностики лишь до 63%, и только одновременное использование цитологического и гистологического исследований гистеробиоптатов позволяет статистически значимо увеличить эффективность диагностики - до 92,3% (Р<0,05)

Игпмнпя I Iii ,r.t■■ [>iir>ii« Hii)u«iiiih<M(E'(. IUto.Väли ["нкляп CulimiW

чс^крктпи'к TtXHD&bbm Kl li^.ll' T*iTVfrtAliIl*TTT™ ■ I ^\

ИМПЭ ИАЖГЭ □ ЭнФ РТМ ШкФРТм]

Рис. 5 Эффективность различных методов дооперационной диагностики

онкопатоло! ни эндометрия

(Примечание:

* Р<0,05 сю сравнению с цитологическим исследованном аспиратов ш полости мачки,

** Р<0,05 по сравнению с гистологическим исследованием аспиратов из полости маши,

к Р<0,05 [со сравнению с МПЭ.

■ Р<0,05 по сравнению с АЖГЭ;

* Р<0,05 но сравнению с ЭнФ РТМ)

Оценка эффективности различных методов диагностики АЖГЭ выявила, что цитологическое исследование аспиратов из полости мягка также является наименее результативным - 61,6% При гистологическом исследовании шокобов из полости матки эффективность диагностики повышается до 75% (Р<0,05), а наиболее аффективным методом является еочетаняое цитологическое и гистологическое исследование гистеробиотгтатов (89,5%).

Анализ эффективности различных методов диагностики ЭнФ РТМ показал, что еочеташюе цитологическое исследование аспиратов из полости матки с гистологическим исследованием еоскобов статистически значимо превышает эффективность только цитологического исследования аспиратов (84,8% и 71,3% соответственно, IM),05) и не отличается от результативности сочетание ш цитологического и йи отологического исследования шетеробжштатов - 85,1%.

Анализ эффективности рассматриваемых методой диагностики Э&Ф РТМ выявил, что и отношении ее все рассматриваемые методы диагностики, проводимые на дооперационном этапе, отличаются высокой эффективностью, и только еочеташюе цитологическое и гистологическое исследование гистеробйопгатов статистически значимо превышает результативность цитологического исследования аспиратов из полости матки (97,2% и 82,9% соответственно, Р<0,05).

Таким образом, сочетай ное морфологическое (цитологическое и гистолошческое) исследование гистеробиоптатов, полученных при ФЦГС, является наиболее эффективным методом доо нерацион ной диагностики рассматриваемой онкопатологии эндометрия по сравнению с цитологическим исследованием ас пир шов и гистологическим - соскобов из полости матки.

Особую важность представляет распознавание перехода опухолевого процесса на слизистую оболочку цервикального канала (СОЦК), так как в этом случае определяется уже II (Т3) стадия заболевания, при которой необходимо расширение объема оперативного вмешательства.

Оценка эффективности диагностики Та при ЭнФ РТМ представлена на рис. 6, Наиболее низкой она была при цитологическом исследовании аспиратов из полости матки (диагностическая точность- 56,7%, чувствительность -39,4%, специфичность- 61,1%), а максимальных значений все три показателя достигали при сочетай ном морфологическом исследовании гистеробиоптатов, полученных при ФЦГС (95,5%, 92,8% и 96,2% соответственно).

□ Диашостаческая точность ■ Чувствительность □ Специфичность

Рис. 6. Сравнительная эффективность различных методов доо нерацион ной диагностики Т2 эвдофитной формы РТМ (%)

При оценке эффективности диагностики перехода ЭкФ РТМ на СОЦК видно, что результативность используемых методов диагностики выше по сравнению с ЭнФ РТМ. При этом диагностическая точность - 74,7%, чувствительность - 66,7% и специфичность- 75,6% наблюдаются уже при гистологическом исследовании соскобов из цервикального канала и достигают 100% результативности при использовании еочетанного морфологического (цитологического и гистологического) исследования гисгеробиоцтатов, полученных при ФЦГС (рис. 7).

74,7 7Î4

I

Я

: : •• с и гч '

IЕ11ЕПИН »Will

Е liK

□ 7(иашос шч ее ка я то ч носи. Ш Чу веш тель но ель □ Специфичность

Рис. 7. Сравнительная эффективность различных методов дооперационной диагностики Тз экзофитной формы РТМ (%)

В настоящее время не подлежит сомнению, что организм человека обладает противоопухолевой иммунной резистентностью- естественной и приобретенной, а опухолевый рост сопровождается дисбалансом этих систем (МатэЖ, 1980; ДжиршД.У. с соавт., 1982, Кадагидзе 3. Г. с соавт., 1995, Фрейдлин И, С. с соавт., 1999, Santin A. D. et al , 2000; Hashimoto I. et al., 2000, Ripley D. et a]., 2001). Снижение или нарушение функции последних отражается на дальнейшем течении заболевания, поэтому при лечении злокачественных опухолей, наряду с основными методами (хирургический, лучевая и химиотерапия), применяется иммунотерапия (Моисеенко В М. с соавт , 1999; ЗлатникЕ, Ю. с соавт., 2004; By s try ri 1 étal, 1995; VilcR. et al, 1996)

Изучение иммунного статуса y больных РТМ до начала лечения, в процессе комбинированной терапии и в отдаленные сроки после нее, включая феномен контр асу пресс и и с выявлением его прогностического значения, показало, что у больных РТМ до начала лечения уже при 1-11 стадиях наблюдается дисбаланс иммунной системы - параметров как естественного, так я приобретенного иммунного ответа, усугубляемый на этапах комбинированного лечения, особенно после ЛТ. Восстановление большинства сниженных показателей иммунной реактивности (кроме общих Е-РОК, активных Е-РОК и Тч/Тр Е-РОК) до контрольного уровня у больных с 1-Й стадией происходит через 5 лет после лечения, а при III—IV стадиях ни один показатель, кроме РГЗТ на Д11ХБ, его так и не достигает (рис. 8).

Проведен анализ различных методов иммуностимуляции, По данным литературы, МТ обладает имму Iюмодупирующим действием, которое может вносить вклад в реализацию клинических эффектов посредством воздействия на регуляторйые системы организма (Бордюшков Ю. H с соавт., 2000; Бессемсльцсв С. С. с соавт., 2001; ЗлатникЕ. IO. с соавт., 2004).

—Общие Е-РОК —О— Активные Е-

РОК

-¿r-Тч/Тр Е-РОК —в— ПЗФ

До лсчеаш) После После JTT Чере) 2 года Чере) 5 лет опержцк!

Больные РТМ с III-IV стадией

До После После ЛТ Через 2 Через 5 лечения операции года лет

| Больные РТМ с I-II стадией

- Общие Е-РОК

" Активные Е-РОК

•Тч/Тр Е-РОК ПЗФ

Рис 8 Динамика показателей иммунологической реактивности у больных РТМ на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки

(Примечание * - Р<0,05 по сравнению с контролем)

Анализ эффективности МТ в качестве иммунокорректора показал, что она нормализует показатели как естественной (ФАНК, TJICK), так и приобретенной (Т-лимфоциты) иммунной резистентности только у больных РТМ с I—II стадиями, оказывая иммунопротекторное воздействие только в отношении оперативного этапа комбинированного лечения (рис 9)

Возможно, в основе получения эффекта стимуляции функциональной активности Т-лимфоцитов лежит усиление продукции цитокинов под воздействием магнитотерапии, которые способны вызывать стимуляцию пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, а также их миграцию из лимфоидных органов в периферическую кровь (Златник Е Ю с соавт , 2004)

Одним из методов активной неспецифической стимуляции противоопухолевого иммунитета у онкологических больных является применение бактериальных антигенов — Corynebactenum parvum (C-parvum) (МатэЖ, 1980, МоисеенкоВ M, 1999, BystrynJ et al, 1995, VileR, 1996) и вакцины БЦЖ (Grange J M et al, 1990, Castes M et al, 1994), которая в настоящее время используется лишь для лечения опухолей мочевого пузыря (Chung К Т et al, 2001)

На основании имеющихся литературных данных нами впервые была обоснована возможность использования иммунокорректора и иммуномодулятора бактериальной природы - туляремийной живой вакцины у больных РТМ (Патент РФ № 2092186,1997)

;о лечения ПэслеМГ После После ЛТ Через 2 Через 5 лет

оперцда

Больные РТМ с III-1V стадией ,

* * * * *

До После После После ЛТ Через 2 Через 5 ечеиия МТ операции года лет

Рис 9 Влияние МТ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки (Примечание * — Р<0,05 по сравнению с контролем)

В результате экспериментальных исследований, в частности, в лаборатории канцеро- и мутагенеза НЦО им В А Фанарджяна МЗ РА, было установлено, что предварительная (за 15 дней до введения цитостатиков) иммунизация животных-опухоленосителей ТЖВ снижает у них токсическое действие этих препаратов (НерсесянА К с соавт, 1992, НерсесянА К с соавт, 1997), повышает резистентность животных к патогенной флоре (KarttunenR et al, 1991, Beliy Y F et al, 1996, ElkmsK L et al, 1999, Kocarova H et al, 2000) и радиорезистентность (Nersesyan А К, 2002), усиливает противоопухолевое действие JIT и удлиняет среднюю продолжительность жизни (Нерсесян А К , 1997) Кроме того, было выявлено антиканцерогенное, противоопухолевое и антимутагенное действие ТЖВ, причем более выраженное, чем у вакцины БЦЖ (НерсесянА К, 1997, Nersesyan А К, 1996)

Иммунизация экспериментальных животных ТЖВ способствовала синтезу специфических антител, интерферона-гамма (IFN-gamma), фактора некроза опухолей (TNF), интерлейкинов (IL) -2, -4, -6, -10 (Golovhov I et al, 1996,

ЕЦаш К Ь с1 а1, 1999, 81ептагк Б е! а1, 1999, ОгыэЬасЬ УС й а1, 2000) При этом было выявлено, что иммунитет начинает формироваться через 5-10 суток после вакцинации, и в эти же сроки начинает возрастать противоопухолевая резистентность организма (НерсесянАК, 1997) В отличие от других микробных штаммов, ТЖВ ни в одном случае не стимулировала рост опухолей

Изучение механизма повышения неспецифической резистентности при иммунизации ТЖВ показало, что не протеины, а очищенные липополисахариды, выделенные из нее, играют важную роль в этом процессе (КоэкеКчР, 1995) В организме людей, иммунизированных ТЖВ, также обнаружены активация Т-клеток, синтез специфических антител, тратта, 1Ь-2, -4 и таР-а^Ьа (КагШтеп И. е1 а1, 1991, 8апс151гот в, 1994) При этом показано, что стимулятором Т-клеток является специфический липопротеин, находящийся в антигенной структуре микробов ТЖВ (ЗапсЫгот в, 1994) Кроме того, ТЖВ обладает эффективностью иммунизации, близкой к 100%, и ее специфическая антигенная активность сохраняется до пяти лет Длительное использование ТЖВ не выявило осложнений, связанных с вакцинацией (Нерсесян А К , 1997) Исходя из этих данных было изучено влияние ТЖВ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки (рис 10)

После После ЛГ Чере,2 Через 5 оперим* гол» лет

Больные РТМ с Ш—IV стадией 1

- О Сшито Е-РОК

-Аюпвные Е-РОК

-ТчЛГр Е-РОК

Поив ЛТ Черо> 2 Чороо 5 я

Рис 10 Влияние ТЖВ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки (Примечание * - Р<0,05 по сравнению с контролем)

Было выявлено, что вакцинация ТЖВ статистически достоверно способствует нормализации показателей как естественного, так и приобретенного иммунного ответа, при всех стадиях опухолевого процесса, оказывая иммунопротекторное воздействие в отношении хирургического и лучевого этапов комбинированного лечения при I—II стадиях и способствуя восстановлению всех

иммунологических показателей через два года после лечения при I—II и через пять лет- при 1П-1У стадиях заболевания Возможно, что последнее может быть обусловлено наличием иммуносупрессирующих сывороточных факторов, которые выявляются на поздних стадиях опухолевого процесса (МатэЖ, 1980, Джирга Д У с соавт, 1982) Другая причина резистентности к иммунотерапии может быть обусловлена тем, что опухолевые клетки как бы «окутываются» нитями фибрина наподобие «каркаса» или «пленки», которые маскируют антигенные детерминанты их мембранных структур, вследствие чего они не распознаются иммунной системой организма как «чужеродные» Кроме того, обволакивающий опухолевые клетки фибрин играет и барьерную роль-защищает их от атаки естественных и Т-киллеров и макрофагов (Джирш Д У с соавт, 1982, Мкртчян Л Н с соавт, 1988), тем более в свете данных, которые свидетельствуют о повышении содержания фибриногена крови у больных со злокачественными новообразованиями, и, в частности, у больных РТМ (Безрукова О Д с соавт, 1986, Данилова А Б с соавт, 1998, ОисегР ^ а1, 1998, БЬоЬН Б й а1,2000, Тативзто К Р с1 а1,2001)

В связи с этим нами разработан метод иммунокоррекции у больных РТМ, при котором иммунизация ТЖВ проводится на фоне антикоагулянтов (Патент РФ № 2093176, 1997) Было изучено влияние иммунизации ТЖВ на фоне АК на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе

комбинированного лечения и в отдаленные сроки (рис 11)

80 п

Общие Е-РОК

Э— Активные Е-РОК

—■й—Тч/Тр Е-РОК ►—ПЗФ

Больные РТМ с 1—11 стадией

Д* П*сле П*слс П*слс ЛТ Чср<)2 Ч«рс,5 лсчснп ТКВ+АК иж]шэт т*да лет

Больные РТМ с III—IV стадией

Общие Е-РОК

Активные

Е-РОК

Тч/ТрЕ-

РОК

ПЗФ

До После После После ЛТ Через 2 Чере! 5 лечения ТЖВ+АК операции года лет

Рис 11 Влияние ТЖВ на фоне АК на динамику иммунологических показателей у больных РТМ на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки (Примечание * — Р<0,05 по сравнению с контролем)

Анализ полученных данных свидетельстаует, что иммунизация ТЖВ па фоне АК нормализует изучаемые показатели и оказывает им му но протекторное воздействие в отношении оперативного вмешательства при всех стадиях РТМ, а JIT- при I—II стадиях, при этом нормализация параметров иммунной системы наблюдается через два года после лечения ири всех стадиях процесса.

Кроме того, был впервые изучен эффект кошрасунрессии лимфоцитов крови больных РТМ на ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения. Данные об изучении контрасупрессии, как нового уровня иммунорегуляции, представлены лишь в единичных работах (Paltwal V et al., 1994; LehncrT.et al., 1998), в которых было показано, что в популяции мононуклеаров человека присутствуют клетки, играющие большую роль в иммунологическом гомеостазе и выявлено нарушение взаимодействия в системе «сунрсссор- контрасупрессор» у больных. Неизученность индукции указанною эффекта при различных патологических состояниях, и, в частности, при опухолевом роете, возможно, связана с отсутствием простою и удобного метода для его выявления и оценки.

Выявлено, что ЭКС также статистически значимо снижен уже при I-II стадиях заболевания, а на этапах комбинированного лечения наблюдается его дальнейшее снижение. При этом возрастает процент больных с неонределявшимся у них ЭКС я статистически значимо - процент больных с инверсным эффектом, при котором имеется усиление сунрсссии, при III—IV стадиях процесса (рис. 12, 13),

В то же время у больных с определявшимся до лечения ЭКС пятилетняя общая выживаемость была выше, чем у больных с неонределявшимся эффектом, и статистически значимо выше, чем у больных с инверсным эффектом (рис. 14). Следовательно, наличие эффекта кошрасунрессии до начала комбинированного лечения является благоприятным прогностическим фактором у больных РТМ.

До I Iocjk После ЛТ Через 2 Через 5 лет

опрмщн годи

Рис. 12 Динамика ЭКС у больных РТМ с I-II стадией па этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки

(Примечание: *- Р<0,05 по сравнению с контролем)

ЕЗ Выявлен ■ Не выявлен

□ Инверсный эффект

До лечения После После ЛТ Чсрм 2 Через 5 лег операции года

Ряс. 13. Динамика ЭКС у больных РТМ с Ш-1V стадией на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки (%) (Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с Контролем)

100 и яв 7»

№

о:пкмг. гн кг II

Не йиреяыкЕн 1 Ьверсяый эффект

Рис. 14, Влияние ЭКС [¡а 5-летшою общую выживаемость больных РТМ

(Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с инверсным эффектом)

Изучение влияния ТЖВ на ЭКС показало, что у больных РТМ, иммунизированных ТЖВ на фоне ЛК до начала лечения, процент больных с выявленным ЭКС повышается до нормы при всех стадиях процесса, оставаясь таким на обоих этапах комбинированного лечения при 1-Й стадиях, а статистически значимого повышения инверсного эффекта (усиления супрессии) не наблюдается даже при Ш—IV стадиях (рис. 15). Таким образом, иммунизация ТЖВ на фоне антикоагулянтов улучшает отдаленные результаты лечения, уже повышая число больных с выявленным эффектом контр асу прессии.

Анализ отдаленных результатов лечения больных РТМ, получивших комплексную терапию с предварительной иммунизацией ТЖВ и ТВЖ на фоне АК выявил, что иммунизация ТЖВ на фоне АК по сравнению е больными, получившими иммунизацию только ТВЖ, повышает двух, трёх и пятилетнюю общую выживаемость и статистически значимо увеличивает ДБП при 1-П стадиях - 23,0±1,9 мес. (без АК - 18,2±1,4 мес, Р<0,05) и СПЖПЛ при Ш-ГУ стадиях - 2,8±0,4 года (без АК - ! ,7±0,3 года, Р<0,05).

ГЛВнЛК После После лт Чгре! 2 Черен* юдм л«Т

Больные РША с IIIIV стадией

Рис. 15, Влияние ТЖВ на фоне АК на ЭКС у больных РТМ на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки (Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с контролем)

А при сравнении с группой больных, получивших традиционное комбинированное лечение (радикальная операция + лучевая терапия), различия в двух, трёх и пятилетней обшей выживаемости оказались еще более выраженными, при этом ДБП статистически значимо увеличилась как при I—II стадиях- 23,9±1,9 мес. (в контроле- 16,2±2,5 мес., Р<0,05), так и при Ш-ГУ стадиях- 14,2±],9 мес. (в контроле - 7,0±1,1 мес., Р<0,00!) (рис. 16). СПЖПЛ также статистически значимо увеличилась как при 1-11 стадиях - 3,9±0,6 года (в контроле - 2,1 ±0,5 года, Р<0,05), так и при ПНУ стадиях - 2,8±0,4 года (в контроле ■ 1,6±0.3 года, Р<0,05) (рис, 17).

Таким образом, предварительная иммунизация ТЖВ больных РТМ на фоне АК существенно улучшает показатели отдаленных результатов лечения по сравнению с больными, у которых иммунизация ТЖВ проводилась без АК, и еще больше - с больными без иммунизации.

Достигнутый положительный эффект, возможно, является результатом того, что антикоагулянты, разрушая «окутывающую» опухолевые клетки фи бри новую «пленку», создают беспрепятственные условия для воздействия на них Т-лимфоцитов, естественных киллеров и макрофагов организма при иммунотерапии. Соответственно, полученные результаты, имеющие, прежде всего, клиническое значение, косвенно свидетельствуют в пользу данного предположения об интимных механизмах полученного эффекта.

23,9±1,9

16 2±2 5

Р<0,05

Иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО + ЛТ

Радикальная операция + лучевая терапия

Методы лечения

ДБП

Ш-1У С' Дни

7 0±1,1

I I

Нетоды лечения

Иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО + ЛТ

Радикальная операция + лучевая терапия

Рис 16 Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших комплексное лечение с иммунизацией ТЖВ на фоне АК

Р<0,05

Методы лечения

2 8±0 4

Иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО + ЛТ

Радикальная операция + лучевая терапия

спжпл

Иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО + ЛТ

Радикальная операция н лучевая терапия

Методы лечения

Рис 17 Средняя продолжительность жизни после лечения у больных РТМ, получивших комплексное лечение с иммунизацией ТЖВ на фоне АК

При изучении влияния ТЖВ на ближайшие результаты оперативного лечения больных РТМ было выявлено, что после предварительной иммунизации ТЖВ больных 1-1V стадий показатель безосложнённого заживления операционной раны, в отличие ос МТ и контроля, был статистически значимо выше, а после предварительной иммунизации ТЖВ, проведенной на фоне АК, уже все показатели заживления операционной раны передней брюшной стенки И культи влагалища были лучше, чем в группе контроля (Р<0,05) (рис. 18).

80% , -

+

60% - —-—----—----—--—|— —

40% -------------^В -

30% Щ- -----------.....— —Г]---------- - ■

0% I— ™ ..... , , _ _ --1 —

Расхождение Флегмона Параметриты Выраженный Сочетанныс Без

бола; 3-х некроз культи осложнения осложнений

кожных швов влагалища

В Оперированные без предварительных лечебных воздействий (кошроль) Ш Оперирован иные после курса МТ

□ Оперированные после лрсдварщ^ньной иммуни:»ацнл ТЖВ О Оперированные после предвари пильной иммунизации ТЖВ на фоне АК + достоверность по сравнению с контролем (Р0,05)

Рис. 18 Заживление операционной раны у больных РТМ при различных условиях проведения оперативного вмешательства

Гормонотерапия атипической гиперплазии эндометрия и РТМ синтетическими прогестинами давно применяется не только как компонент комбинированного и комплексного лечения больных с указанной патологией, но и как самостоятельный метод терапии (Бохмап Я. В. с еоавт,, 1992, Бохман Я. В., 2002, Заг(ЗП. е£ а!., 1998; Егаош О. е! а1., 2000). Однако проводимая гормонотерапия далеко не всегда бывает эффективной (Урманчсева Л, Ф., 2004, Каки Т, е1 а1., 2001; МопйР. X е! а!., 2002), и, возможно, одной из причин может быть наличие нитей фибрина в виде «каркаса» или «пленки» вокруг опухолевых клеток, которые защищают их от различных воздействий (Джиртл Д. У. с соавт., 1982; Мкртчян Л. Н. с соавт., 1988). Об этом косвенно можно судить по

+

1 й У + 1Тг

повышенным параметрам гемокоагуляцнонного потенциала крови у больных с атипической гиперплазией и раком эндометрия (Данилова А Б с соавт, 1998 Sholz Н S et al, 20004 Tamussino К Р et al, 2001)

В связи с этим нами был разработан способ гормонотерапии 17-ОПК на фоне антикоагулянтов (Патенты РФ №2110994,1998 и №2191554,2002) Апробация его показала, что в неоадьювантном режиме он статистически достоверно чаще редуцирует клиническую симптоматику и улучшает показатели гормонального патоморфоза в опухоли, особенно при высокодифференцированной АКЭ, по сравнению с гормонотерапией без АК В адъювантном режиме он повышает двух, трёх и пятилетнюю общую выживаемость и статистически значимо удлиняет ДБП— 14,1±1,7 месяца (без АК - 9,7±1,4 мес, Р<0,01) и СПЖПЛ- 2,6±0,4 года (без АК- 1,6±0,1 года, Р<0,02) при III—IV стади7.[ заболевания А при сравнении с группой больных, получивших традиционную комбинированную терапию (РО+ JIT), различия в двух, трех и пятилетней выживаемости оказались еще большими, а ДБП и СПЖПЛ были статистически значимо выше уже как при I—II, так и при III—IV стадиях процесса ДБП составила 23,6±2,8 мес (в контроле— 16,2±2,3 мес, Р<0,01) при I—II стадиях и 14,1±1,7 мес (в контроле - 7,0±1,1 мес , Р<0,001) при III-IV стадиях (Рис 19), СПЖПЛ - 3,4±0,4 года (в контроле - 2,1±0,5 года, Р<0,008) при I-II стадиях и 2,6±0,4 года (в контроле - 1,6±0,3 года, Р<0,02) при III—IV стадиях (рис 20)

методы лечения

ГТ на фоне АК + РО+ЛТ+ГТ на фоне АК

Радикальная операция + лучевая терапия

ДБП

14,1*1,7

7 0±1,1 I ° I

Р<0,001

ГТ на фоне АК + РО+ЛТ+ГТ на фоне АК

Радикальная операция + лучевая терапия

нетодм печения

Рис 19 Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших комплексное лечение с гормонотерапией 17-ОПК на фоне АК

ГТ на фоне АК + РО+ЛТ+ГТ на фоне АК

Радикальная операция + лучевая терапия

Нетодо лечений

спжпл

Истоды лечения

Рис 20 Средняя продолжительность жизни после лечения у больных РТМ, получивших комплексное лечение с гормонотерапией 17-ОПК на фоне АК

Применение этого метода позволило также сократить частоту тромбоэмболических осложнений у больных РТМ до 9,3%, тогда как при проведении гормонотерапии без АК она составила 18,8% (Р<0,05)

С целью профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных РТМ нами были разработаны и апробированы новые способы выполнения основных этапов хирургических операций, применяемых при этой патологии пересечения и лигирования связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, лигирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища с дренированием параметриев и паракольпиев, перитонизации и ушивания операционной раны передней брюшной стенки Оптимизация выполнения основных этапов оперативных вмешательств позволила исключить повреждение мочеточников, статистически значимо уменьшить общую кровопотерю - 415±48 мл (в контроле - 562±56 мл, Р<0,05), укоротить на 30% время выполнения простой и на 20% — расширенной экстирпации матки с придатками (Р<0,05) и увеличить безосложненное течение послеоперационного периода- 79,2% (в контроле- 47,3%, Р<0,05) у этих больных (рис 21) Разработанный способ лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря позволил восстановить мочеиспускание у всех 11 больных с этим осложнением, у которых все другие известные способы оказались безрезультатными

Ос.'южнення Оживление (%)

Кровоногеря И]*'МП операции {ил/10) (мин.)

П Трзлш Ш01 п ие Рад работа! 11 [Ыс

Рис. 21. Эффективность разработанных способов выполнения основных этапов хирургических вмешательств, применяемых при РТМ. (Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с традиционными)

Проведен сравнительный анализ разработанных способов лечения больных РТМ. Было показано, что оптимальной схемой их комплексного лечения является иммунизация ТЖВ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапию 17-ОГ1К на фоне АК. Оценка его эффективности показала, что он статистически значимо повышает двух, трёх и пятилетнюю общую выживаемость (рис. 22), удлиняет ДБГТ (рис. 23) и С11ЖПЛ (рис. 24) по сравнению с традиционным способом лечения больных РТМ (РО+ЛТ).

1 - Иммунизация ТЖВ на фоне ЛК + РО + ЛТ + ГТ на фоне АК

2 - Радикальная операция + лучевая терапия

В ы жи ваемост ь

1 -- Иммунизация ТЖВ па фоне АК + РО + ЛТ + ГТ на фоне АК

2 - Радикальная операция + лучевая тирания

$ 20 Ц Г >Е:

Рис. 22. Общая 2-х, 3-х и 5-летняя выживаемость у больных РТМ, получивших комплексное лечение по схеме: ТЖВ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия 17 -ОПК па фоне АК

21,1 ±2,7

Иммунизация ТЖВ на фоне АК + ТО + ЛТ + ГТ иа фоне АК

Радикальная операция -< лучевая терапия

ЦБП

Иммунизация ТЖВ на фоне

АК + РО + ЛТ + ГТ на фоне АК

Радикальная операция + лучевая терапия

Метода лечения

Рис 23 Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших комплексное лечение по схеме ТВЖ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия 17-ОПК на фоне АК

3,3±0,6

1,6±0 3

Иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО+ЛТ+ГТ на фоне АК

Радикальная операция + лучевая терапия

спжпл

Р<0,002

Иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО+ЛТ+ГТ на фоне АК

Радикальная операция + лучевая терапия

Методы лечения

Рис 24 Средняя продолжительность жизни после лечения у больных РТМ, получивших комплексное лечение схеме ТВЖ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия 17-ОПК на фоне АК

Таким образом, выявление дополнительных факторов риска РТМ, усовершенствование методов его дооперационной диагностики, разработка новых способов выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых при этой патологии, а также новых методов иммуностимуляции и гормонотерапии с оптимизацией схем лечения позволяют улучшить как диагностику, так и эффективность лечения больных РТМ

ВЫВОДЫ

1 К дополнительным факторам повышенного риска РТМ относятся пикнический и гиперстенический типы конституции с андроидным типом ожирения, гиподинамия, преобладание в рационе жирной и углеводистой пищи, повышенный гемокоагуляционный потенциал, а также AB0(IV) группа и резус-отрицательная принадлежность крови

2 Результативность диагностики малигнизированных полипов эндометрия при цитологическом исследовании аспиратов из полости матки составляет 25,9%, атипической гиперплазии эндометрия - 61,6%, эндофитной формы рака тела матки - 71,3%, экзофитной- 83,9%, при гистологическом исследовании соскобов- 51,8%, 75%, 76,8% и 88,5% соответственно Эффективность сочетанного цитологического и гистологического исследования гистеробиоптатов, полученных при фиброцервикогистероскопии, составляет 92,3%, 89,5%, 85,1% и 97,2% соответственно Экзофитная форма рака тела матки распознается лучше эндофитной при всех методах диагностики

3 Сочетанное цитологическое и гистологическое исследование цервико- и гистеробиоптатов, полученных при фиброцервикогистероскопии, обладает 100% диагностической точностью, специфичностью и чувствительностью в диагностике Т2 экзофитной формы рака тела матки и 95,5%, 96,2%, 92,8%, соответственно, при эндофитной форме

4 У больных РТМ выявляется дисбаланс иммунной системы как в отношении показателей естественного, так и адаптивного иммунитета, который углубляется по мере прогрессирования заболевания и на этапах комбинированного лечения и сохраняется до пяти лет при III—IV стадиях Эффект контрасупрессии, определяемый у больных РТМ до начала лечения, является благоприятным прогностическим фактором пятилетней выживаемости

5 Магнитотерапия обладает иммунокоррегирующим влиянием у больных РТМ при 1-Й стадиях процесса, оказывает иммунопротекторное воздействие в отношении оперативного вмешательства и не влияет на восстановление иммунологических показателей в отдаленные сроки после лечения

6 Иммунизация туляремийной живой вакциной повышает показатели естественного и адаптивного иммунного ответа при всех стадиях процесса, оказывает иммунопротекторное воздействие на этапах комбинированного лечения при I—II стадиях и способствует нормализации иммунологических показателей через два года после лечения при I-II и через пять лет - при III—IV стадиях

7 Иммунизация ТЖВ на фоне антикоагулянтов повышает показатели естественного и адаптивного иммунного ответа и оказывает иммунопротекторное воздействие в отношении оперативного вмешательства при всех стадиях РТМ, а лучевой терапии — при 1-Н стадии и способствует нормализации иммунологических показателей через два года после лечения

8 Разработанные способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых при РТМ пересечения и лигирования связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, лигирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища с дренированием параметриев и паракольпиев, перитонизации и ушивания операционной раны передней брюшной стенки статистически значимо увеличивают безосложненное течение послеоперационного периода— 79,2% (в контроле 47,3%, Р<0,05), уменьшают общую кровопотерю— 415±48 мл (в контроле-562±5б мл, Р<0,05), укорачивая на 20-30% время выполнения операций (Р<0,05), а способ лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря позволяет восстановить мочеиспускание у всех больных

9 Способ иммунокоррекции у больных раком тела матки туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов при комплексном лечении повышает двух, трех и пятилетнюю общую выживаемость и статистически значимо увеличивает длительность безрецидивного периода при 1-П стадиях до 23,0±1,9 мес (без АК- 18,2±1,4 мес, Р<0,05) и среднюю продолжительность жизни после лечения при Ш-1У стадиях до 2,8±0,4 года (без АК- е1,7±0,3 года, Р<0,05) При этом удельный вес первичного заживления послеоперационной раны передней брюшной стенки увеличивается до 68,5%, (без АК - 42,4%, Р<0,05)

10 Способ гормонотерапии РТМ на фоне антикоагулянтов в неоадъювантном режиме статистически значимо редуцирует жалобы больных и улучшает показатели гормонального патоморфоза, а в адъювантном режиме повышает двух, трех и пятилетнюю общую выживаемость и статистически значимо удлиняет длительность безрецидивного периода до 14,1±1,7 месяца (без АК - 9,7±1,4 мес, Р<0,05) и среднюю продолжительность жизни после лечения до 2,6±0,4 года (без АК - 1,6±0,1 года, Р<0,05) при III—IV стадиях При этом снижается процент тромбоэмболических осложнений до 9,3% (без АК -18,8%, Р<0,05)

11 Сравнительный анализ разработанных методов лечения больных РТМ показал, что иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия 17-ОПК на фоне антикоагулянтов статистически значимо повышают как двух, трех и пятилетнюю общую выживаемость, так и длительность безрецидивного периода при 1-П до 25,1±2,5 месяца (в контроле — 16,2±2,3 месяца, Р<0,002) при Ш-1У стадии до 21,1±2,7 месяца (в контроле - 7,0±1,1 месяца, Р<0,001), а также среднюю продолжительность жизни после лечения при 1-П - 4,3±0,6 года (в контроле - 2,1±0,4 года, Р<0,002), при Ш-1У стадии - 3,3±0,6 года (в контроле -1,6±0,3 года, Р<0,002)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Дополнительные факторы онкологического риска пикнический и гиперстенический типы конституции в сочетании с андроидным типом ожирения, употребление жирной и углеводистой пищи, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВо(1\0 и резус-отрицательная принадлежность крови должны учитываться при формировании групп риска по РТМ

2 Оптимальным методом диагностики РТМ и его перехода на СОЦК является морфологическое исследование гистеробиоптатов, полученных при ФЦГС

3 Способ иммунизации ТЖВ, проводимой совместно с антикоагулянтной терапией пелентаном, аспирином и фибринолизином в средних терапевтических дозах в течение 20 дней до начала комбинированного лечения позволяет повысить двух, трех и пятилетнюю обхцую выживаемость и статистически значимо - ДБП при 1-П и СГТЖПЛ при Ш-1У стадиях процесса по сравнению с больными, у которых иммунизация ТЖВ проводилась без АК При этом также статистически значимо повышается процент безосложненного заживления раны передней брюшной стенки— 68,5%, в контроле— 42,4% (Р<0,05)

4 Способ гормонотерапии РТМ 17-ОПК, проводимой совместно с АК в течение 10 дней при высокодифференцированной и 20 дней при умеренно- и низкодифференцированной АКЭ, в неоадъювантном режиме позволяет статистически значимо чаще редуцировать клиническую симптоматику, а при комплексном лечении в адыовантном режиме позволяет повысить ДБП и СПЖПЛ при Ш-1У стадиях процесса по сравнению с теми больными, у которых гормонотерапия проводилась без АК

5 Оптимальным методом лечения больных РТМ является комплексная терапия, включающая иммунизацию ТЖВ на фоне АК, радикальную операцшо, лучевую терапию и гормонотерапию 17-ОПК, проводимую совместно с АК (12—15 курсов), при которой статистически достоверно повышается двух, трех и пятилетняя общая выживаемость, ДБП и СПЖПЛ при всех стадиях процесса по сравнению с традиционным методом лечения

6 При оперативных вмешательствах, выполняемых при РТМ, оптимальным является одномоментное пересечение кардинальных связок на дублированных зажимах после пальпаторной идентификации мочеточников, сшивание однородных тканей при ушивании культи влагалища - передней и задней стенок влагалища, переднего и заднего листков брюшины, линейная одноэтажная перитонизация возвратно-поступательным швом после предварительного' сближения культей круглой и подвешивающей связок У тучных больных РТМ ушивание операционной раны передней брюшной стенки целесообразно начинать с нижнего ее угла, поскольку при этом имеется лучшая визуализация раны при большой толщине подкожной жировой клетчатки

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Результаты изучения иммунореактивноети организма больных раком тела матки//Журн эксперим и клинич медицины —1986 — №5 — С 499-503 (Соавт Мовсесян М А , Гарибян Е М, Арутюнян Д Е, Гаепарян НА)

2 Клинико-иммунологическая характеристика больных раком эндометрия // Актуальные вопросы онкологии тезисы докладов научной конференции, посвящешюй 40-летию Онкологического Научного Центра им В А Фанарджяна МЗ Арм ССР - Ереван, 12-15 ноября 1986 г - С 43-45 (в соавторстве с Мовсесяном М А, Гарибян Е М, Арутюнян Д Е, Гаспаряном НА)

3 Эффект контрасупрессии у человека // Доклады АН Арм ССР —1987

- № 5 - С 228-231 (Соавт Гамбаров С С , Агасарян Т В , Мхеян Л Д , Шекоян В А, Хзрджян А М, Адамян Н В )

4 Метод фиброцервикогистероскопии в диагностике рака эндометрия и цервикальногоканала//Вопр онкол -1987 — №9 —С 92-94 (Соавт Мкртчян Л Н, Амбарцумян А М )

5 Рак эндометрия у больных гормонпродуцирующими опухолями яичников // Всесоюзный симпозиум «Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин» Тезисы докладов -Новгород, 21-22 апреля 1988 г - С 4

6 Электромагнитное излучение в комбинированном лечении больных раком тела матки // Материалы симпозиума с международным участием «Карцинома эндометрия» Тезисы докладов - Батуми (Грузинская ССР), 7-8 октября 1988 г-С 97-98 (в соавторстве с Мовсесяном МА, Сарьян АВ, Гарибян Е М , Арутюнян Д Е , Хачатрян Ш В )

7 Иммуносупрессивная активность сыворотки крови больных раком тела матки//Экспер онкол - 1989 — №2 - С 73-74 (Соавт Мовсесян М А, Погосян Н В)

8 Основы клинической иммунологии опухолей // Арохчапаутюн -1989 -№5 -С 34-37 (Соавт МовсесянМА)

9 Применение электромагнитного излучения в качестве неспецифического иммуностимулятора в комбинированном лечении больных раком тела матки // Экспер и клинич медицина - 1989 - № 5 - С 413-417 (Соавт Мовсесян М А, Гарибян Е М, Арутюнян Д Е, Хачатрян Ш В , Сарьян А В )

10 Состояние Т-системы у больных раком тела матки // I Всесоюзный иммунологический съезд Тезисы докладов - Сочи, 15-17 ноября 1989 г - Т 2

- С 90 (в соавторстве с Мовсесяном М А , Гамбаровым С С )

11 Показатели клеточного иммунитета у больных раком тела матки // Материалы научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения академика В А Фанарджяна Тезисы докладов - Ереван, 1989 - С 80-82 (в соавторстве с Мовсесяном М А, Гамбаровым С С , Гарибян Е М, Арутюнян Д Е, Хачатрян Ш В )

12 Макрофагальная трансформация мононуклеаров крови у больных раком тела матки//Вопр онкол — 1990 — №3 —С 318-320 (Соавт Мовсесян М А , Хачатрян Ш В )

13 Макрофагальная трансформация мопонуклеаров и фагоцитарная активность нейтрофилов крови больных раком тела матки под влиянием интерферона in vitro // Иммунология - 1990 — № 5 - С 74 (рукопись деп во ВНИИТИ, 26 12 89, № 7672-В) (Соавт Мовсесян МА, Арутюнян ДЕ, Хачатрян Ш В )

14 Гормонотерапия на фоне АК у больных атипической гиперплазией и раком эндометрия (предварительное сообщение) // Экспериментальная и клиническая онкология (материалы научной конференции ОНЦ МЗ АрмССР) Тезисы докладов -Ереван, 1990, выпуск I - С 4-5

15 Углеводный обмен у больных с онкопатологией эндометрия) // Экспериментальная и клиническая онкология (материалы научной конференции ОНЦ МЗ АрмССР) Тезисы докладов - Ереван, 1990, выпуск I - С 49-50 (в соавторстве с Карамяном С К , Казарян JI С , Аветисян Е Н , Хачатрян А Г, Карагезяном Э Г )

16 Применение туляремийной вакцины в качестве неспецифического стимулятора противоопухолевого иммунитета у больных раком тела матки // Экспериментальная и клиническая онкология (материалы научной конференции ОНЦ МЗ АрмССР) Тезисы докладов - Ереван, 1990, выпуск I - С 74-76 (в соавторстве с Мовсесяном М А , Гарибян Е М, Арутюнян Д Е )

17 Основы иммунотерапии злокачественных новообразований // Арохчапаутюн - 1990 — № 5 - С 30-31 (Соавт Мовсесян МА, Мовсесян СМ)

18 Гиперпластические процессы и рак эндометрия у больных с гормонопродуцирующими опухолями яичников//Вопр онкол —1991 — №1 — С 48-51

19 Влияние оперативного вмешательства на реакцию бласттрансформа-ции и количество Т-лимфоцитов крови у больных раком тела матки и молочной железы//Журн экспер и клинич медицины - 1993 -№3 -С 59-63 (Соавт Мовсесян М А , Гарибян Е М, Мовсесян С М , Карапетян Н В )

20 Влияние туляремийной живой вакцины на некоторые показатели иммунной и неспецифической противоопухолевой резистентности организма больных раком тела матки // Вопр онкол — 1995 — № 1 -С 60-63 (Соавт Мовсесян М А , Гарибян Е М , Арутюнян Д Е )

21 Оценка результатов иммунохимиотерапии больных раком молочной железы (III-IV стадии) и тела матки (I-III стадии) // Вопр онкол - 1996 - № 1 - С 66-69 (Соавт Мкртчян JI Н , Мовсесян М А , Барсегян AM)

22 Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки в зависимости от эффекта контрасупрессии лимфоцитов крови//Вопр онкол - 1997 -№6 - С 599-601 (Соавт Гамбаров С С , Мовсесян М А, Маркосян КМ)

23 Способ адъювантной иммунотерапии больных раком тела матки // Вопр онкол -1997 -№6 - С 602-605 (Соавт МовсесянМА)

24 Влияние туляремийной живой вакцины на динамику некоторых показателей иммунной и неспецифической противоопухолевой резистентности организма больных раком тела матки в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки // Вопр онкол - 1998 - № 3 - С 330-333 (Соавт Мовсесян М А )

25 Влияние туляремийной живой вакцины на ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки // Вопр онкол-1999 -№3 -С 314-316 (Соавт МовсесянМА)

26 Влияние туляремийной живой вакцины на эффект контрасупрессии лимфоцитов крови у больных раком тела матки в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки // Вопр онкол — 1999 - № 5 - С 528-532 (Соавт Мовсесян М А , Маркосян КМ)

27 Гормонотерапия рака эндометрия 17-ОПК, проводимая совместно с антикоагулянтами // Материалы II съезда онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии Киев, 23-26 мая 2000 г - № 980

28 Адамян Р Т Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком эндометрия с применением гормонотерапии 17-ОПК, проводимой совместно с антикоагулянтами // Материалы II съезда онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии Киев, 23-26 мая 2000 г -№981

29 Особенности акушерско-гинекологического анамнеза у больных раком тела матки // Материалы I съезда онкологов Республики Молдова Кишинэу, 19-21 октября 2000 г - С 74-75

30 Особенности общего статуса больных раком тела матки // Материалы I съезда онкологов Республики Молдова Кишинэу, 19-21 октября 2000 г -С 75

31 Диагностические возможности фиброцервикогистероскопии с морфологическим исследованием гистеробиоптатов при онкопатологии эндометрия и слизистой цервикального канала // Международная конференция «Актуальные проблемы эндохирургии» Тезисы докладов — Ереван, 9-10 ноября 2000 г — С 104-106 (в соавт с Амбарцумяном А М )

32 Фиброцервикогистероскопия — новый метод визуализации слизистой цервикального канала и полости матки // Международная конференция «Актуальные проблемы эндохирургии» Тезисы докладов — Ереван,9-10 ноября 2000 г - С 107-109 (в соавт с Амбарцумяном А М)

33 Влияние туляремийной живой вакцины на эффект контрасупрессии лимфоцитов крови и отдаленные результаты комбинированного лечения у больных раком тела матки //Вопр онкол - 2001 - № 1 - С 52-54 (соавт Маркосян КМ)

34 Соотношение заболеваемости раком тела матки (РТМ) в различных регионах Республики Армения // Материалы II Конгресса онкологов закавказских государств Баку, Азербайджанская Республика, 17-19 мая 2001 г -№10 -С 7

35 Соотношение первичных больных раком шейки и раком тела матки (РШМ и РТМ) в Республике Армения // Материалы II Конгресса онкологов закавказских государств Баку, Азербайджанская Республика, 17-19 мая 2001 г -№11 -С 8

36 Способ гормонотерапии атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия 17-ОПК, проводимой совместно с антикоагулянтами // Вопр онкол -2001 -№3 - С 359-362

37 Заболеваемость раком шейки и тела матки в Республике Армения // Вопр онкол -2001 -№5 -С 562-565

38 Диагностические возможности фиброцервикогистероскопии с морфологическим исследованием гистеробиоптатов при онкопатологии эндометрия и слизистой цервикалыюго канала // Вопр онкол - 2002 - № 2 - С 247-250 (Соавт Амбарцумян А М)

39 Сравнительная оценка эффективности цитологического и гистологического методов диагностики онкопатологии эндометрия и слизистой церви-кального канала // Вопр онкол - 2002 - № 3 - С 377-379

40 Tularemia live vaccine as a modifier of genotoxic and carcinogenic action of environmental factors / А К Nersesyan, R T Adamyan, A M Galstyan // Archive of Oncology -2002 - Vol 10, N4 -P 273-277

41 Лимфогенные метастазы у больных раком тела матки // Материалы Всеармянского международного хирургического конгресса Ереван, 2003 -№ 13 3 -С 320

42 Туляремийная живая вакцина как модификатор мутагенеза и канцерогенеза //Вопр онкол -2004 -Том50 -№ 1 -С 28-35 (Соавт НерсесянАК, Галстян AM)

43 Применение туляремийной живой вакцины в клинической онкологии // Вопр онкол - 2004 - Том 50 - № 1 - С 68-74 (Соавт Галстян А М, Нерсесян А К)

44 Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки I стадии // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ Минск, Белоруссия, 25-28 мая 2004 г Часть 2 - С 184

45 The use of tularemia live vaccine in clinical oncology / R T Adamyan, A M Galstyan, А К Nersesyan // Archive of Oncology - 2004 - Vol 12, N 1 -P 55-59

46 Micronuclei level m exfoliated buccal mucosa cells of patients with benign and malignant tumors of female reproductive organs and breast / А К Nersesyan, RT Adamyan // Cytology and Genetics -2004 - Vol 25, N3 -P 72-75

47 Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки с применением гормонотерапии 17-ОПК совместно с антикоагулянтами // Российский вестник акушера-гинеколога — 2005 — № 3

48 О групповой и резус-принадлежности крови армянок, больных раком тела матки // Вопр онкол - 2005 — № 5 - С 575-576

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Методика и техника фиброцервикогистероскопии в онкогинекологической практике Соавт Мкртчян Л Н, Амбарцумян А М , Шахназарян Ж С Методические рекомендации утверждены МЗ СССР, Москва,

1987 -10 с

2 Оценка и прогностическое значение некоторых показателей иммунитета у онкологических больных Соавт Мовсесян М А, Карапетян Н В Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван,

1988 -14 с

3 Применение диоксидина при операции Вертгейма Соавт Погосян ЮК Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1989 -7с

4 Методика ушивания операционной раны после нижней продольной лапаротомии у тучных женщин Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1991 — 8 с

5 Применение рыбьего жира при лечении послеоперационных атоний мочевого пузыря в онкогинекологической практике Соавт Погосян Ю К Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван,

1991 -8 с

6 Способ перитонизации после операции экстирпации матки Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван,

1992 -12 с

7 Способ ушивания культи влагалища с дренированием забрюшинных пространств малого таза при операциях экстирпации матки Соавт Погосян Ю К Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1992 - 10 с

8 Методика одномоментного пересечения кардинальной и пузырно-шеечной связок матки с сосудистым пучком каждой стороны при операции экстирпации матки Соавт Погосян Ю К Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1992 - 8 с

ПАТЕНТЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 Способ перитонизации после экстирпации матки № 2014019,1991

2 Способ экстирпации матки №1575349,1993

3 Способ экстирпации матки №1587691,1993 Соавторы Погосян Ю К

4 Дренаж №1618422,1993 Соавторы Погосян Ю К

5 Способ ушивания операционной раны после нижней продольной лапаротомии № 1779339, 1993

6 Способ лечения атонии мочевого пузыря после радикальных оперативных вмешательств при раке матки № 2026642, 1995 Соавторы Погосян Ю К

/ 7 Средство для использования в комплексном лечении больных раком тела матки и легкого №2092186, 1997

8 Способ лечения рака молочной железы и рака тела матки № 2093176, 1997 Соавторы Мовсесян М А , Барсегян А М , Мкртчян Л Н

9 Способ пересечения и лигирования круглой связки матки и подвешивающей связки яичника №2106811,1998

10 Способ лечения рака эндометрия №2110994,1998

11 Способ профилактики воспалительных осложнений в забрюшинных пространствах малого таза после операции Вертгейма № 2122833, 1998

12 Способ фиксации культи влагалища после экстирпации матки № 2137435,1999

13 Способ предохранения мочеточника от повреждений при гинекологических операциях №2140205, 1999

14 Способ фиксации лигатуры № 2180191,2002

15 Способ лечения рака эндометрия № 2191554, 2002

16 Способ лигирования культей связок матки и подвешивающей связки яичника №2192187,2002

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЖГЭ - атипическая железистая гиперплазия эндометрия,

АК — антикоагулянты,

ДБП — длительность безрецидивного периода,

ЛТ - лучевая терапия,

МПЭ - малигнизированные полипы эндометрия,

МТ — магнитотерапия,

ПЗФ - процент завершенного фагоцитоза,

РГЗТ — реакция гиперчувствителыюсти замедленного типа,

РО - радикальная операция,

РТМ — рак тела матки,

СОЦК - слизистая оболочка цервикалыюго канала,

СПЖПЛ — средняя продолжительность жизни после лечения,

ТЖВ - туляремийная живая вакцина,

ТЛСК - титр лизоцима сыворотки крови,

ФАНК — фагоцитарная активность нейтрофилов крови,

ФЦГС — фиброцервикогистероскопия,

ЭКС - эффект контрасупрессии,

ЭкФ РТМ - экзофитная форма рака тела матки,

ЭнФ РТМ — эндофитная форма рака тела матки

Отпечатано в ООО «Графика» 634050, г Томск, ул Беленца, 17 Тел 52-65-15 Заказ №1915 от 11 04 2007 Тираж 200 экз

Актуальности |тГи11 и За последние десятилетия во всех экономически (ЮНШК странах мнрл мболейасмоеть раком тела матки (РТМ) приобрели № раженную тенденцию к росту, и, опережая ?1йбоис№еыость раком шейки мл гиг. занимает в настоящее врем* в структуре онкогииекологнческоП патологии первое место J105.106.234,269.270J.

В то же время смертность от РТМ за этот же период существенно не сиюцяось (25,33.142.146.151.19(5.23S,3 J 2). несмотря иа то. что при >той гагтоло-№И испольтуются почти все имеющиеся сегодня основные методы лечения онкобольных: хирургический |6,199,295]. лучевой |6.25.179,253, 299]. гораюио-и химиотерапия |118,142.190.216,293].

Определенные трудности встречаются перед клиницистом уже нрн выявлении РТМ. что обусловлено отсутствнсм скринирукнинх программ (227,268, 289.320] и возможностью окончательной иерифнкании лиагнота лишь морфологическим методом [6,76.150,157.158.249].

Однако и результаты морфологической ШГЯОСПОЫ РТМ ik всегла бывают удовлетворительными. Ц»ггологическое исследование оспиратов из полости матки н раздельное диагностическое выскабливание матки с гистологическим нсследоммкм еоскобо* позволяют поставит», правильный лмгно) лишь у 60' 90% больных (6,62.76,132.248.249J 19] Последнее, будучи иипашвной процедурой ддя большинства больных РТМ, учитывая их позрэстноА аспект [6,80. 131.279). является достаточно травматичным, а также не вполне абавстмчным [5,87].

Кроме того, указанные исследования не позволяют с достаточно!! точностью опрел ел 1пь переход РТМ ид слизистую оболочку иервикального канала (СОЦК). при котором необходимо расширение объема оперативного вмешательства 174.77,124.319,336],

Наиболее информативным методом диагностики РТМ на сегодня является гистероскопия, позволяющая не только яиту&ли-шрошть опухолевый процесс, установить с достаточно!! ТОЧНОСТЬ» ею локализацию» ■ том числе и переход на СОЦК. но и произвести (фниелытую биопсию опухоли [6J33,

183.284,302).

Однако используемые и настоя щее время гистероекопы имеют ряд существенных недостатков, связанных с жестким тубусом Из-за ригидности металлического тубуса имеют место конструктииные ограничения, которые не позволяют рассмотрел» всю слизистую полости матки [56.133,185.302], Кроме того, возможно развитие осложнений перфорация а области перешейка и дна матки, кровотечение [ 133].

Несмотря на то. 'сто многие клинические аспекты РТМ хороню изучены и ряд факторов ожирение (99,100,1811, сахарный диабет [100,130.1311, гнпер-тоннчсская болезнь [47,100J821, раннее менархе, поздняя менопауза, синдром ШтеИна-Левентаяя. гормоиалыю-активные опухоли яичникои а сочетании с по-иижеииой репрОДуКТИШИой функцией [1,4.5,6,281] рассматриваются в качестве онкологического риска, некоторые параметры обикеомитичесного статуса ля* больных не нашли достаточного отражения > данных литературы

Малоизученным остается «трос об имунном статусе у больных РТМ (6, 36,39,231,258). В то же время понимание механизмов нммуноретуляцни имеет важное шаченне для решения как теоретических, так и практических задач, сашишх с проблемой иммукодефниитных состояний у онкологических больных, и, в частости, у больных РТМ 1129,188.212.290,3071

Известно. что иммунный дисбаланс может быть как причиной возникновения онкопатодотни. так и влиятз. на результаты протнвоопухолеюго лечения бальных [14,60]. Однако работ, углубленно н с^гематизированно касающихся ->той темы у больных РТМ, л о настоящего времени как а отечественной, так и в зарубежной литературе почти не имеется, как и исследований. посвященных изучению динамики пока спелей иммунной системы у этих больных в процессе комбинированною лечения и в отдаленные сроки Важным аспектом о это!) проблеме ос глине* вопросы коррекции нмуиной резистентности у оикоболь-иых. и. » частности, у больных РТМ [40.113,170|. Однако применение с этой целью вакцины 19ЦЖ связано с риском ряда осложнений 1113]. н, кроме того, необходима частая ревакцинация. которая может егимулирО№зть опухоленый рост [14.40.113].

В to же время проводимая нммуиостимуляция далеко не всегда бывает эффективной как для иормшппппин иммунологических пака-кмелей, так и для улучшении отдаленных результатов лечения ]6, 14,40] 8 чтом плане представ-лается актуальным изыскание способов повышения результапгв1юети иммунотерапии)' больных РТМ.

Ряд дискуссионных вопросов остается н в плане гормонотерапии больных РТМ Гормонотерапия синтетическими прогсетниами (I7-QI1K", МПК. МИД) давно применяется у них не только в качестве адьюваипдаго, по и самостоятельною метода лечения |6,10,118.148.216]. Однако эффективность ее ipc всегда удовлетворггтельна [6.148,214.216,264]. что обусловливает важность изучения причин гормонорсзистеитностн у «их бальных и поиска путей ее преодоления

Остаются нерешенными ряд вопросов н в плане комплексного лечения больных РТМ. Хирургический способ лечения РТМ ita сегодня применяется у большинства больных с мои патологией ложе при распространенных стадиях [й.22,33,50,195.199.229.264.295]. Выполняется простая или расширенная >хс-тнршшня матки с придатками [6.195,229,2941. Однако хирургическое вмешательство у больных РТМ, чаше всего находящихся в постмснопаузааыюм периоде. нередко е выраженной сопутствующей патологией - ожирением, сахарным диабетом, гннертони'вской болезнью, сопряжено с высолим риском хирургических осложнен и А, обусловливающим необходимость оптимизации выполнения осноиных зтапоя оперативного вмешательства и разработки методов профилактики интра- и послеоперационных осложнения 1178,218.332].

Таким обратом, неудовлетворительные результаты доопераиионноП диагностики и эффективности лечения РТМ определяют необходимость их дальнейшего совершенствования как е научной, так и с практ ической точек трении.

Целi. исследования. Разработать новые подходы к повышению эффективности диагностики и лечения рака тела матки

Задачи исследовании: Изучить факторы риска РТМ.

2. Оценить эффективное п. цитологического исследования аспиратой и пммологического - соскобой из полости натки и цервикштьиого канала как метали* лоопсрыикмшснй диагностики РТМ и его перехода на слизистую цервиклльного канала.

3. Оценить эффективность фиброцервикогиетероскопни (ФЦГС) п диагностике РТМ и его перехода на слизистую иерникапыюго канала

А, Изучить иммунный статус и динамику иммунологических показателей у больных РТМ а процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки

5. Оценить эффективность нммунокоррекции и иммунопротагторный эффект магиитотерапнн и разработанных способен иммунизации туляремнйтак и в отдаленные сроки

6. Оценить эффективность разработанного способа гормонотерапии 17-ОПК больных РТМ, проводимой совместно с антикоагулянтамн.

7. Разработать способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств у больных РТМ. снижающие частоту интра- и послеоперационных осложнеиий

8 Правели сравнительную оценку эффект ям ости разработанных методов лечения больных РТМ.

Научная новизна, Выявлены диюлиительные факторы риска ратвитня РТМ" пиитический и гзнмрстсиичсский типы конституции п сочетании с андро-идным тшюм ожирения. преобладание в ращюис жирной и уг/ияюлнегой MUU1I, гиподинамия, нопьниенщяй геиокоагуляцнонный потенциал, AHoflV) фупиа крови и ее резус-отрицателы»* принадлежность.

Использование эндоскопической техники позволило разработать и вперhue внедрить в клиническую практик)1 метод ФЦГС, воторыП создает более благоприятные условия для обзора слизистой полости хатки и цервихалыюго канала

Впервые изучен иммунный статуе у больных РТМ до начала лечения, в процессе комбинированной терапии и и отдаленные сроки после нее. включая феномен коотркупрессчи с выявлением его пропюстнческого значения. Выявлено, что у больных РТМ уже при I-II стадии наблюдаются дисбаланс параметров как естественного, так и адаптивного иммунного отпета и м|>фскта контра-супреееин, усугубляемый на этапах комбинированного лечении, особенно после лучевой терапии, с сохранением режима нммуносупрессии до 5 лет при I1I-1V стадии Нормализация параметров иммунной системы наблюдается только у бол ьных с 1-Н стадией через 5 яез после лссенни

Впервые обоснована kowasntoctk использования н мку и окорректора и нммуномодуляторл бактериальной природы тудярсыийной живой вакцины у больных РТМ. Выявлены некоторые клеточные н молекулярные механизмы влияния вакцины на функционирование иммунной системы.

Впервые проведена сравнительная оценка эффектности нммунокоррек-цни у больных РТМ с помощью магиитотераиии (МТ). ТЖВ и ТЖВ на фоте шпнкоагулшгтов. Выявлено, что МТ обладает нммунокоррегнрующнч влиянием у больных РТМ только при Ml стадии процесса, оказывает нммунопроталорнос воздействие в ОМШШ оперативного вмешательств» и ite минет на воестаноазеиие иммутю,'готических показателен в отдаленные сроки. Иммунизация ТЖВ иормалтует показатели естественного и адоптивного иммунитета при всех стадиях процесса, оказывает иммунопротскторнос воздействие на обоих этапах комбнннровшиюго лечения при 1-11 стадии и способствует восспиюнленню всех нммузюлогичсскнх показателей чере» 2 года после лечения при1-II н через 5 лет при III-IV стадии. А нммушпаиня ТЖВ, проводимая на фойе шгтикоагулянто®, оказывает иммуиогрогекторнос воздействие п опюшеиии оперативного вмешательства при всех стадиях РТМ. я лучевой терапии - при 1-11 егалил. при ж>м восстановление всех параметров иммунной системы наблюдается через 2 годя после лечения

Впервые разработан и апробирован новый способ гормовютерапни 17-ОПК больных РТМ ип фоне inmi коагулянтов. Оценка его эффективности показала. m i о проведение его в неоадъюнаигном режиме статистически значимо ус корнет редукцию клинических симптомов РТМ. улучшает показатели гормонального патоморфоза, л л алмонаитном режиме повышает 2-к, J-к н 5-лстнюю обшую выживаемость, статистически значимо увеличивает длительность безрецидивного периода н среднюю продолжительность жизни после лечения по сравнению с гормовютерапнеВ, проводимой без аитикоагуляитоя^ при этом алвое снижается число тромбозмболическнх осложнений.

Внердые разработаны »г апробированы новые способы иы паи гения основных этапов хнрурпгческнх вмешательств у больных РТМ: пересечения и лиги-роыиня силючиого аппарата матки и придаткои. «дстгтификаиин мочеточников, лнперования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища с дренированием параметриеа и паракольииев, псрнтоннзацнн. > шшиння Hoc.sctv перашюиноП раны передней брюшной етенки. а также лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря, которые статистически значимо увеличили без-осложненнос течение послсопераинонното периода, уменьшили общую крово-потерю н сокра тили время выполнения основных опера питых имецмтедьст у больных РТМ.

Впервые проведен сравнительный анализ разработанных методов комплексного леченая больных РТМ. Показано, что способ лечения, включающим нммуннзашно туляремийной живой алкцниой на фоне антиксагулятгтов + радикальную операцию • лучевую терапию + гормонотерапию 1 7-О ПК на ф<чк антикоагулйитое. статистически значимо увеличивает как 2-х, 3-х и 5-лстнюю обшую выживаемость, так длительность безрецидивиого периола и среднюю продолжительность жизни после лечения по сравнению с традиционным (операция + лучевая терапия)

Ирак in чеекаи шачимость. Проведенное исследование иыяяило дополнительные факторы риска по РТМ: пикническая и шперстеиичесхая коиституни» с аилроидныч типом ожирения, гиподинамия, преобладание в рационе жирной и углеводистой пниги, повышенный гемокоатуляцнонныЙ попятим, ABu(l V) группа кропи и ее резус-отрицательная принадлежность, которые необходимо учитывать п|чг формировании групп риска,

Использование ФЦГС с морфологическим исследованием гнстероСнол-татов позволяет диагностировать с высокой точностью ммнгннзированные полипы эндометрия. атипическую железистую гиперплазию зидочетрни, з»«-дофитную н экюфвггную формы РТМ и со 100% чувств1гтсльностъю, специфичностью и Я1ИГНОСП1ЧССКОЙ точностью переход опухолевого процесса на слизистую цервикаяыюга канала (Т3) при эстофитиоА форме РТМ

Выявленный дисбаланс иммунной системы позволил обосновать необходимость разработки раммЧ1ШХ методов нормализации иммунного cratyca у больных РТМ. разработаны новые способы нммунокоррекцин у больных РТМ - тудлрсмиГиюй живой лакииной и тудяремнйиой живой пающной на фоне анттсоягудкптав. Оценка эффективности нммуннмиии больных РТМ тули-ремнПной живо» вакшпюй на фоне антикоагуляитоп показала увеличение 2-х. 3-х и 5-лет-1кй общей выживаемости н статистически значимое длительности безрецидивного периода и средней продолж»rtvль и ости жизни после лечения по сравнению е больными, у которых иммунизация ТЖВ проводилась без антпко-а гуля кто я.

Разработанный новый способ гормонотерапии, проводимой 17-ОПК на фоне ЛК. а неоадыоваятном режиме позволяет статистически значимо ускорить редукцию клинической симптоматики у больных РТМ. а в адъюваитном увеличивает 2-х, 3-х и 5-лстнкжз общую выживаемость и статистически тиачи-чо - длительность бс1рецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения. вдвое уменьшая число тромбоэмболическнх осложнений, Разработанные новые способы выполнения основных этапов хирургических вмешательств и лечат* послеоперационной йТОНИн моченого пузыря при РТМ позволяют не только снизить частоту mrrpa- и послеоперационных осложнений кровотечений, повреждении мочеточников, параметритов, заБрюншиних лнмфокиет. нарушений мочеиспускания, но и уменьшить общую кровопо-терю н длительность выполнении операций. Проведенный сравнительный анализ разработанных методов лечении РТМ позволил выявить наиболее оптимальную схему, включающую иммунизацию туляремнйной жнвоД вакциной ид фойе лнтнкоагуляито» *■ радикальную операцию + лучевую терапию + гормонотерапию 17-ОПК на фоне антикоягулянтов, позволяющую статистически значимо увеличить как 2-х, 3-х и 5-летнюю обшую выживаемость, так длительность, безрецидивиого периода н среднюю продолжительность жтгши после лечения по сравнению с традиционным метолом,

Основные налошящц пыносичме пи защиту; Пикнический и ппкрстеиический типы конституции в сочетании с анлронлным типом ожирения, жирная н углеволнетая пища, гиподинамия, повышенный темокошуляиноиный потенциал, ЛВ,^1ЧГ) и резус -отрицательная принадлежность крови являются дополнительными факторами повышенного онкологического риска рака тела матки.

2. Фибронервнкогислероскопия с морфологическим исследованием nic-теробноптатов является оптимальным методом диагностики малнпнпировлн-ных полипов эндометрия, атипической железистой гиперплазии эндометрия, экю- и м(лафитной форм рака гелл метки и ею перехода на слизистую оболочку «ервиквльисно канала

3, У больных раком тела матки выявлен дисбаланс иммунной системы начиная с 1-11 стадии процесса, который усугубляется на этапа\ комбинированного лечения, особенно после лучевой терапии.

4 Иммунизация туляремнйной живой пахиииой на фоне антиколгулянтов обладает иммунокоррстнрующнм влиянием на показатели врожденного и адоптивного иммунитета при всех стадиях заболевания и оказывает нммуно-протектормое воздействие на этапах комбинированного лечения

5 Гормонотерапия 17-ОПК у больных РТМ, проводимая совместно с антикоагудянтамн. является более эффективной, чем про1юдимая бет них

6. Оптимизация основных эгагюв хирургических вмешательств у больных РТМ. включающих пересечение и лигированне сказочного аппарата матки и придатков идентификацию мочеточников, лнгироваиие сосудов а глубине малого тога, ушивание культи влагалища с дренированием ларачетриев. пери-тошгзаиию н у шн камне онерашиюнной раны передней бркнпной стенки позволяет сиитнтъ частоту иитра- и послеоперационных осложнений

7. Олшмальной схемой комплексного лечения больных РГМ. статистически значимо увеличиваю шей 2-х, 3-х. 5-летнюю общую выживаемость, длителыюсть беэрсцидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения, является иммунизация туляремнйной живой вакциной на фоне антикоагулямтся ' радикальная операция + лучевая терапия гормонотерапия 17-ОПК на фоне аитнкоагулянтов

Апробация paGoiu. Основные положения диссертации представлены на Всесоюзном симпозиуме «Системный нлтогенспск'ский подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозавненчых опухолей у женщин» (Новгород, I98S г. к, симпозиуме с международным участием иКаримнома эндометрия» (Батуми, 1988 г ). 1 Всесоюзном шщунологнческом съезде (Сочи, 1989 г, X И сыядс онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии (Киев. 2000 г,). I съезде онкологов Республики Молдова (Кишиюу, 2000 г.). Между народной конференции «Актуальные проблемы зндохнрурпмт (Ереван. 2000 г.). II Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку, 2001 г.), Всеар-мянском международном хирургическом конгрессе (Ереван, 2003 г.), Ш съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск. 2004 г.).

Публикации. Результаты исследований. отражающие основные положения диссертации, опубликованы в 48 печатных роботах, in них 18 статей а журналах, рекомендованных ВАК РФ

Внедрение в практику. Издано 6 методических рекомендаций, о том числе I, угвержлешвдя Мшплраном СССР, получено 16 Патогтеп Российской Федерации на изобретения. Результаты исследования внедрены в гицекологическом отделении Национального центра онкологии им В. А. Фанарджяиа МЗ 1'А и исполняются в ивучно-педнгосичесиой роботе на кафедре онкологии Харьковского ГИДУВа.

ОГп.ем и стр.1 мура диссертации- Диссертация изложена на 243 страницах. включая 32 таблицы и 67 рисунков, состоит нз введения, 6 лип. выполов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающею 336 источников, из них 6S отечественных и 268 иностранных.

ВЫВОДЫ

I К дополнительным факторам повышешюго риска РТМ относятся: пикнический ir гиперстсническнй типы пмсппущи с шяршдши типом ожирения, гиподинамия. преобладание в рационе жирной и углеводистой нищи, повышенный гемокоагуляшюнимй потенциал, я также AB0(lV) группа и реэус-отриштсльиая принадлежность крови

2. Резул ьтатзглность диагиоеттгкн машинизированных полипов эндометрия при цитологическом исследовании аспнратои из полости мотки составляет 25,9%, атипической железистой гиперплазии эндометрия - 61,6%, эндофнтной формы рвка юла матки - 71,3%, зкэофитной - 83,9%, при гистологическом исследовании соскобов 51,8%. 75%, 76.8% и 88,5% соответственно Эффективность сочетанием цитологического и гистологическою исследования i иетсробнон патов, подлеченных прн фнброцервнкогнегероекоиин. составляет 92,3%, 89.5%. 85,1% и 97.2% соответственно. Экэоф1ГТИля форма рвка тела матки распознается лучше энлофитиой при всех методах диагностики.

3. Сочетвиное ШТШОППСОЙК и патологическое исследование ц ер ни ко- и гнетеробионтагов. полученных при фиброцсрвнкогнетероскоиии. обладает 100% диатостнческой точностью, специфичностью и чувстаитель-иостью в л наги оста кс Т2 жзофнттюй формы рака тела матки и 95,5%, 96,2%, 92,8%, соответственно, при эндофитиой форме

4. V больных РТМ выявляется дисбаланс иммунной системы Кох в отношении показателей естественного, так и адоптивного иммунитета, который углубляется по мере Прогрессировали* табазеваиия и иа этапах комбинированного лечения и сохраняется до 5 лет при IIMV стадии, Эффект контра-супрессии, определяемый у больных РТМ до начала лечения, является благоприятным прогностическим фактором 5-летней выживаемости.

5. Мшзпгготерапня об падает и мму no к op регарую шик влиянием у больных РТМ при Ml стадии процесса, оказывает имчунопротекторное воздействие и опМКНИМ оперативного вмешательства и иг влияет на нос становление иммунологических показателей в отдаленные сроки после дечешся

6. Иммунизация туляремийной живой вакциной иормаднзует покозателн естественного н адоптивного иммунитета при всех стадиях процесса, оказывает нммунопротекторное воздейсганс на этапах комбюшроваинолз лечения при 1-11 стадии и способствует восстановлению всех иммуноло! кческнх показателей через 2 года после лечения при I-II н через 5 лет - при III-IV стадии.

7, Иммунизация ТЖВ ни фоне mmi коагулянтов нормализует показатели естественного л адоптивного иммунитета и оказывает ичмуиопротекторнос воздействие в отношении оперативного вмешательства при всех стадиях РТМ, а дуивой терапии - прн Ml стадии, способствует восстановлению иммунологических показателей через 2 года после лечения прн всех стадиях процесса.

8, Разработанные способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых прн РТМ: пересечения и лнгнровання связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, оптирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища с дренированием параметр пев и паракольпиеа, лернтоннмцни и ушивания операционной раны передней брюшной стенкн статистически значимо увеличивают безосдожненное течение поелсотгераиноиното периода - 79.294 {в контроле 47,3%, Р<0.05). уменьшают общую кровопотерю - 415*48 мл (в контроле -562*56 «л, Р<0,05), укорачивая на 20-30% время выполнения операций (Р<0.05), а способ течения послеоперлцноииой атонии мочевого пузыря поиюляет восстановить мочеиспускание у всех больных

9- Способ нммунокоррехннн у больных роком тела матки тулярсмийноп живой вакциной на фоне антнкоагулянтов прн комплексном лечении повышает 2-х, 3-х и 5-лепною обшую выживаемость н статистически значимо увеличивает длительное г ь безрецндивиого периода при 1-11 стадии до 23,0*1,9 мес. (без АК - 18.2*1.4 мес., Р<0,05} и среднюю прсиюлзкнтедьиость жизни после печения при [II-IV стадии до 2,8*0.4 года (без АК - 1.7*0,3 тола, Р<0.05>- Прн этой удельны!) лес первичного заживления послеоперационной роим передней брюшной стенки увеличивается до 68,5%. ( без АК - 42.4%, Р<0,05>

10 Способ гормонотерапии РТМ 1и фоне а»гтикоагулязгтов в неоадью-вант ном режиме статистически значимо чаще редуцирует жалобы больных и улучшает показатели гормонального патоморфоза, а в лдьнмщнтном режиме повышает 2-х. 3-х и 5-летнюю общую выживаемость и статистически значимо удлиняет ллителыюсть безрсиидивного периода до 14.1 ±1.7 месяца (бе» АК -9,7*1.4 мее„ Р<0,05> и среднюю продолжительность жизни после лечения до 2,6*0.4 года (без АК- 1,6±0,1 года, Р<0,05> ири HI IV стадии, Ири зтом снижаете» процент тромбозмболичсских осложнений до 9,3% (без АК - $8,6%, Р<0,05).

1. Сравни тельный анализ разработанных методов лечения больных РТМ показал, что иммунизация туляремнйной живой вакциной на фойе онтнко-агулятгтов * радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия 17-ОПК >ьа фоне антикоагу.зяитов статистически значимо повышают как 2-х. 3-х и 5-летнюю обшую выживаемость при всех стадиях процесса (Р4Ц02Х так и длительность бе «рецидивного периода до 25.1*2,5 мес. (в контроле — 16.2:2,5 мес., Р<0,01) при WJ и до 21.142,7 мес. (в контроле - 7.0±и »сс, Р<0.002) при I1I-IV стадии, а также среднюю продолжительность Жизни после лечения до 4,3*0.6 года (в контроле - 2,1*0,4 тола. Р<0„0!) при I-II и до 3,3*0,6 гола (в контроле - 1.6*0,3 года, Р0.002) при lll-lV стадии

П РЛКТИ Ч КСКИ£ Р ЕКОМ Е11ДАЦНИ

1. Дополнительные факторы сншпнепоп риска оннтмшй и ГН1К(К1П1НЧ№а11 типы конституции в сочетании с аидроидиым типом ожирения, употребление жирной и углеводистой пиши, гиподинамия. повышенный гемокоатуляиионный потенциал, ABoflV) и резус-отрнилтелыгая принадлежность крови должны учитываться при формировании групп риска но РТМ

2. Оптимальным методом диагностики РТМ и его перехода на СОЦК является морфологическое исследование гисгеробиоптатол. полученных при ФЦГС.

3. Способ им чу ни tan ни ТЖВ, проводимой совместно с антикоод уммггной терапией пелентаиом, аспирином и фибринолизином в средних терапевтических дотах в течение 20 дней до начала комбинированного лечения позволяет повысить 2-х» 3-х и 5-ле1нюю обитую выживаемость и статистически значимо - ДБП при 1—1J и СПЖПЛ при 111-1V стадиях процесса по сравнению с больными, у которых иммунизация ТЖВ проводилась без АК- При том также статистически игпчичо повышается процент бсзосложненнопо заживления раны передней брюшной стенки - до 68,5% (в контроле 42.4%. Р<0,05>.

4. Способ гормонотерапии РГМ 17-ОПК. проводимой совместно с АК в течение 10 дней при имеоколнффсреиинрованноН и 20 дней прн умеренно- н ннзкодифферешшрованной АКЭ. в неоодьювангном режиме позволяет статистически значимо чаще редуцировать клиническую симптоматику, а при комплексном лечении в одыовантноч режиме позволяет повысить Д&Г1 и СПЖПЛ прн 1II-IV стилнн процесса по сравнению с теми больными, у которых гормонотерапия проводилась без АК.

5. Оптимальным методом лечения больных РТМ является комплексная терапия, включающая иммунизацию ТЖВ на фоне АК, радикальную операцию. лучевую терапию н гормонотерапию 17-ОПК, проводимую совместно с АК 11215 курсов), прн которой статистически достоверно повышается 2-х, 3-х, 5-летняя общая выживаемость, ДБП н СПЖПЛ при всех стадиях процесса по сравнению с традиционным методом лечения (операция + лучевая терапия) б. При оперативных вмешательствах, выполняемых при РТМ. оптимальным является одномомеитиос пересечение кардинальных свяюк на дублированных та жима* после пальпаторной идентификации мочеточников, сшивание однородных ткшеей при ушивании культи влагалкшя - передней и талией стенок влапитншл. переднего н заднего листков брюшины, линейная одноэтажная перктоннзацня возвратно-поступательным швом после предварительного сближения культей круглой и подвешивающее связок У тучных больных РТМ ушивание операционной раны передней брюшной стенки целесообразно начинать с нижнего ее угла, поскольку при зтом имеется лучшая визуализация раны прн большой толщине подкожной жировой клетчатки.