Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Состояние шейки при сочетанных заболеваниях матки (миома, аденомиоз и гиперплазия эндометрия) у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

ША ША

СОСТОЯНИЕ ШЕЙКИ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МАТКИ (МИОМА, АДЕНОМИОЗ И ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ) У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 • ¿(113

Москва 2013

005058855

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова.

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сидорова Ираида Степановна

Официальные оппоненты:

профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ,

доктор медицинских наук, профессор Давыдов Александр Ильгизирович

профессор кафедры акушерства и гинекологии Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова,

доктор медицинских наук, профессор Минкина Галина Николаевна

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области.

цС

часов на

Защита диссертации состоится « ]0у> °(> 2013 года в заседании диссертационного совета Д. 208.040.03 при Первом МГМУ имени И.М. Сеченова (119991, г.Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан «¡95» ^ 2013

года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Чаще всего у гинекологических больных наблюдается не просто миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, а именно сочетание этих заболеваний (Вихляева Е.М., Адамян JI.B., Уварова Е.В. 1990; Гуриев Т.Д. 2005; Сидорова И.С., Унанян A.JL, Коган Е.А. 2007). Однако до настоящего времени недостаточно изучено состояние шейки матки при этой патологии. Интерес к проблеме заключается в том, что одновременное синхронное вовлечение в патологический процесс мышечной и эндометриальной ткани, а также соединительно - тканных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, не может не касаться эпителиальной ткани шейки матки. Несмотря на то, что матка четко подразделяется на два анатомо - функциональных раздела -верхний сегмент, включающий тело матки, и нижний сегмент - шейку, матка имеет общие кровоснабжение, иннервацию, нейро - гуморальную регуляцию и жизнеобеспечение как единый орган.

В последние годы миома матки, эндометриоз (аденомиоз), гиперплазия эндометрия относятся к дисгормональным генетически детерминированным гиперпластическим заболеваниям, а их сочетания к гиперпластическому синдрому (И.С. Сидорова, A.JI. Унанян, Е.А. Коган 1999, 2003; А.Н. Стрижаков и соавт. 2007, 2009, 2011; И.В. Станоевич, 2011, 2012). Общими факторами для этих заболеваний являются клинические симптомы (аномальные маточные кровотечения, тазовые боли, хроническая железодефицитная анемия, функциональные нарушения смежных органов), а также патоморфологические изменения, в основе которых лежат повышение пролиферативной активности клеток, снижение апоптоза, нарушение экспрессии факторов сосудистого роста, рецептивности и метаболической активности. И хотя в патогенезе этих заболеваний важную роль играют гормональные нарушения (гиперэстрогения, прогестероновая недостаточность), в настоящее время доказано, что гормоны не повреждают

ДНК, не вызывают нарушение созревания и атипию клеток, развитие процессов дисплазии и канцерогенеза. По — видимому, большие значение имеют другие молекулярно - биологические факторы, вызывающие комплексные нарушения в клетках и тканях матки. Современные методы лечения миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста направлены не только на коррекцию существующих нейро - гуморальных нарушений, но и на сохранение матки, как ведущего органа в репродуктивной функции женщины. Однако, при сочетании перечисленных заболеваний и выраженной клинической симптоматики иногда приходится решать вопрос об удалении матки. В таких случаях, решается также вопрос о сохранении шейки матки: если на шейке нет видимых (кольпоскопических) патологических изменений или они имеют доброкачественный фоновый характер, шейку матки не удаляют. Также поступают при наличии сочетанных заболеваний тела матки. При воспалительных процессах, при легкой или среднетяжелой дисплазии (ЦИН 1-И) после лечения шейку матки сохраняют.

Патология шейки матки у больных с гинекологическими заболеваниями значительно выше, чем в общей популяции, составляя свыше 50-60%. Если частота лейкоплакии (дискератоз) шейки матки в общей популяции составляет 1,1%, то у больных с гинекологической патологией тела матки - 23-37%, а при сочетании миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия — достигает 60-67% (Бауэр Г., 2002; Прилепская В.Н. 2002; Фролова И.И. и соавт. 2000).

Благодаря выполнению международной программы "Геном человека" сформировано новое направление в медицине, позволяющее исследовать многоступенчатый процесс изменения ткани шейки от гиперпластических, диспластических, атипических изменений к неоплазии — раку шейки матки по принципу "от плохого к худшему". На сегодня генетические и эпигенетические маркеры канцерогенеза позволяют выявить спектр самых

тонких молекулярных нарушений на этапе фоновых и предраковых изменений шейки матки (М.А. Пальцев, Д.В. Залетаев 2009; Castellsague, 2008; Edelmann et al., 2006; Durkin et all., 2008).

Инновационные методы выявления генетических и эпигенетических поломос расширяют наши представления о роли геномных и эпигеномных нарушений в развитии сочетанных заболеваний матки. К этим нарушения относятся: нестабильность генома, вызывающая нарушение плодности ядер клеток, нарушение митоза, нуклеотидную не последовательность; потеря геторозиготности, хромосомные перестройки, а также нарушения эпигенетической регуляции процессов пролиферации

(гиперметилирование). Все эти процессы обусловлены нарушением репарации ДНК.

Цель исследования

Разработка патогенетического подхода к тактике ведения больных с патологическими процессами шейки матки при сочетанных заболеваниях эндо- и миометрия (миома, аденомиоз и гиперплазия эндометрия) на основании выявления клинического значения микросателлитной нестабильности.

Задачи исследования

1. Определить клинико-анамнестические особенности у женщин с доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки при изолированном и сочетанном развитии миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.

2. Изучить характер и частоту патологических процессов шейки матки у больных с сочетанной патологией матки и провести сравнительный анализ состояния шейки матки при сочетанной и изолированной патологии эндо и миометрия.

3. Выявить клиническое значение микросателлитной нестабильности генома при доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки при сочетанных и изолированных патологиях тела матки.

4. Научно обосновать дифференцированный и патогенетический подход к тактике ведения женщин с патологическими процессами шейки матки при сочетанных заболеваниях эндо и миометрия (миома, аденомиоз и гиперплазия эндометрия) у женщин репродуктивного возраста с учетом выявления клинического значения микросателлитной нестабильности.

Научная новизна

Комплексная оценка клинических особенностей патологических процессов шейки матки у больных с сочетанной патологией эндо и миометрия в совокупности с результатами исследования микросателлитной нестабильности геномов позволяет формировать группу повышенного риска по возникновению онкопатологии и соответственно выбрать оптимальный метод лечения.

В результате проспективного исследования состояния шейки матки у 116 больных с миомой матки, аденомиозом или гиперплазией эндометрия, а также при сочетании перечисленных заболеваний, установлено, что в группе последних преобладают предраковые состояния шейки матки (CIN), а доброкачественные процессы чаще встречаются при изолированной патологии тела матки. Столь высокая частота (89,5%) диспластических измений шейки матки при одновременном развитии гиперпластических (пролиферативных) заболеваниях тела матки свидетельствует об их общих патогенетических механизмах.

Подтверждено мнение исследователей (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Дамиров М.М. 2002; Локухов Д.А.; Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. 1999, 2004) о том, что сочетания дисгормональной патологии миометрия, эндометрия и стромальной ткани (компонентов ЭЦМ) не случайно, о чем свидетельствуют особенности преморбидного фона,

сходность клинических проявлений, а также патогенетические особенности миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия, обусловленные идентичностью факторов риска их развития.

Впервые проведены геномные исследования, которые показали, что при наличии доброкачественной патологии матки, когда одновременно вовлечены в патологический гиперпластический и пролиферативный процесс миометрий, эндометрий, компоненты экстрацеллюлярного матрикса в эпителии шейки имеют место микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности генов, кодирующих белки клеточной пролиферации, регуляцию клеточного цикла, апоптоза и дифференцировку клеток. Нарушение сигнальных путей регуляции в результате микросателлитной нестабильности ряда генов может привести к предраковым процессам и неопластической трансформации эпителия шейки матки и предопределить дальнейшее развитие канцерогенеза.

Впервые выявлена связь между сочетанными гиперпластическими и пролиферативными процессами тела матки и риском развития предраковых заболеваний шейки матки. Потеря гетерозиготности и дестабилизация генома еще не вызывает опухолевого процесса шейки, но дальнейшее накопление мутаций, когда инактивируются оба аллеля генов хранителей клеточного цикла возникает активация протоонкогенов и высокий риск развития рака шейки матки.

Впервые генетически обосновано, что при удалении тела матки при ее сочетанных гиперпластических и пролиферативных заболеваний, целесообразно удалять и шейку матки.

Впервые установлено, что комплексное использование клинико -анамнестических данных и геномных исследований (микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности) при заболеваниях шейки матки у больных с сочетанными гиперпластическими заболеваниями тела матки позволяет выявить наиболее ранние маркеры риска развития шейки матки и

обеспечить индивидуальный выбор объема оперативного лечения в зависимости от тяжести патологического процесса и степени выраженности CIN, что наиболее полно соответствует канцепции персонифицированной медицины, где особое место занимает индивидуальное прогнозирование, в том числе прогнозирование рака шейки матки при неполном объеме операции у больных с сочетанными гиперпластическими (пролиферативными) заболеваниями.

Впервые, путем клинико - анамнестических, инструментальных и новейших генетических исследований, установлено, что помимо промискуитетных факторов (ИППП, раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, инфицирование ВПЧ онкогенного риска), к факторам риска по возникновению фоновых и предраковых заболеваний шейки следует отнести сочетанные гиперпластические и пролиферативные заболевания матки и при решении об объеме оперативного лечения необходимо принимать это обстоятельство во внимание.

Практическая значимость работы заключается

в том, что у больных с сочетанными гиперпластическими (пролиферативными) заболеваниями матки (миома матки, аденомиоз, рецидивирующая гиперплазия эндометрия), фоновые и предраковые заболевания шейки встречаются чаще, чем при монопатологии и преимущественно представлены предраковыми процессами (CIN I-II-III). Показатель частоты геномных нарушений, накопления мутаций, нарушения репарации ДНК в клетках шейки матки (микросателлитная нестабильность, потеря гетерозиготности) у пациенток с сочетанной патологией матки по сравнению с данными, полученными при отдельных перечисленных заболеваниях, возрастает в 10 раз (44,7% и 3,6% соответственно). Выявленные особенности состояния шейки матки при сочетанных заболеваниях тела матки свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода к решению вопроса об объеме оперативного

лечения. С учетом возраста более 45 лет, сочетанной патологии тела матки, наличия CIN 1-Й и высокого риска развития рака шейки матки, при решении вопроса об объеме операции, следует решить вопрос в пользу экстирпации матки.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Характер, частота и факторы риска развития патологических изменений шейки матки имеют определенные закономерности в зависимости от наличия сочетанной или изолированной патологии тела матки.

2. Частота микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки различна у больных с сочетанной и изолированной патологией матки, а также меняется в ряду от доброкачественных до предраковых процессов шейки матки.

3. Комплексный подход к оценке состояния шейки матки с учетом исследований микросателлитной нестабильности является основой для прогнозирования дальнейшего риска прогрессирования патологического процесса шейки матки и выбора адекватной тактики терапии.

Апробация диссертационной работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья», Москва, 12-15 марта 2013 г.

Апробация материалов диссертации состоялась 19.12.2012 г. на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, (протокол №5), а также врачей клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирев и ГКБ №53.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных данных. Вклад автора

заключается в непосредственном участии во всех исследованиях от поставленных задач до их теоретической и клинико — генетической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях.

Связь работы с планом соответствующих отраслей науки и народного

хозяйства

Работа выполнялась в соответствии с тематикой и планом научной работы ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова и является фрагментом научно-исследовательской работы «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (№ государственной регистрации -01200168237).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГКБ № 53 г. Москвы, клинических баз кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова и учебный процесс со студентами и клиническими ординаторами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 8 - в виде тезисов.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы.

Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 2 рисунка, 15 диаграмм. Библиография включает 191 литературных источника, в том числе - 128 — на русском и 63 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения цели и решения поставленных задач нами было обследовано 116 женщин репродуктивного возраста с морфологически верифицированнми доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки (CIN I-II и CIN III) у женщин с заболеваниями эндо и миометрия (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия).

Всем пациенткам проводились: общее анамнестическое, клиническое и инструментальное исследование; а также обследование на инфекции передающиеся половым путем (ИППП) методом полимеразнй цепной реакции (ПЦР); цитологическое исследование; расширенная кольпоскопия; морфологическое и генетическое исследования мазков и биопсийного материала; УЗИ.

Для проведения микросателлитного анализа использовали праймеры, фланкирующие микросателлитные районы, расположенные в районе хромосомы 5qll.2-ql3.3(noKyc D5S107) в лаборатории молекулярной генетики человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (зав. лабораторией, д.б.н., профессор Д.В. Залетаев).

Статистическая обработка общих данных выполнена на компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc., США (2002).

Все полученные количественные данные обработаны методом вариационной статистики. Нами были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (5), ошибка среднего (m), медиана (Me), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%).

Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стъюдента для 2-х независимых выборок.

Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Все обследованные больные (п=116) в зависимости от морфологической верификации патологического процесса шейки матки, пациентки были разделены на четыре группы: 1-е миомой матки (n=28); II группу - с аденомиозом (n=26); III группу - с гиперплазием эндометрием (n=24); IV группу - с сочетанием всех трех заболеваний (миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия) (п=38).

Критерии включения - репродуктивный возраст, морфологически верифицированная диагностика доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки (CIN I-II и CIN III) у женщин с заболеваниями матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) и группа с сочетанной патологией (миома, аденомиоз и гиперплазия эндометрия), направленных на оперативное лечение.

Средний возраст обследованных пациенток составил 38,4±1,57лет. По группе соответственно 36,5±1,58; 37,2±1,55; 39,5±1,57 и 40,3±1,58лет. В IV группе преобладали женщины более старшего возраста (40-45 лет), что указывает на более высокий риск возникновения сочетанных заболеваний тела матки после 40 лет. Риск возрастает в 2 раза (г=0,52 р<0,01).

Несмотря на сходность клинической симптоматики у больных первых трех групп, а именно: аномальные маточные кровотечения, нарушение менструального цикла, тазовые боли, дизурические явления у пациенток четвертой группы с сочетанной патологией матки отмечено достоверно повышение частоты таких симптомов, как увеличение живота в объеме, альгодисменорея, ациклические кровотечения, а также патологические выделения из половых путей (кровянистые или воспалительного характера).

При анализе состояния соматического здоровья выявлена довольно высокая распространенность сопутствующих экстрагенитапьных заболеваний почти по 3 заболевания на каждую пациентку (артериальная гипертензия, заболевания желудочно- кишечного тракта, эндокринные расстройства). При этом статической разницы между группами не отмечено, кроме хронического цистита, который у больных IV группы встречался значительно чаще (52,6%), а также хронической нерезко выраженной железодефицитной анемии (79%) (р<0,05).

У всех обследуемых женщин имела место высокая частота артериальной гипертензии и у пациенток II и IV группах отмечены различные нейроэндокринные расстройства (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы).

Согласно мнению многочисленных исследователей сопутствующие и длительно текущие экстрагенитальные заболевания, сочетанная гинекологическая патология сопровождаются соматической мутации генома, нарушением репарации поврежденных клеток, что в конечном итоге приводит к гиперпластическим и пролиферативным процессам (Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., Урманчеева А.Ф., Семиглазов В. Ф. 1996).

Существенными факторами, влияющими не только на заболевание тела, но и шейки матки являются онкологическая наследственная отягощенность. У обследованных нами пациенток она была высокой и составила ОР - 11,24 95% д.и. 3,66-23,54, те. онкологическая наследственная отягощенность являлась статически значимым фактором риска в IV группе (больные с сочетанной патологией).

Важными факторами, играющими роль в развитии заболеваний шейки матки, являются особенности сексуального поведения женщины. В нашем исследовании раннее начало половой жизни (до 15 лет) отмечали 32,8% женщин. Данный показатель (50%) достоверно выше у пациенток четвертой группы (р<0,05). Средний возраст начала половой жизни составил 15±0,4

лет. Более половины обследуемых не имели постоянного полового партнера (51,7%), в четвертой - 79% (р<0,05). На наличие трех и более половых партнеров указывали 19,8% пациенток, со статистически значимым отличием в четвертой группе - 39,5% (р<0,05).

Ведущее место в профилактике развития патологических процессов шейки матки занимает барьерная контрацепция. В результате наших исследований было установлено, что 17,2% женщин не использовали средства контрацепции. Применение барьерной контрацепции отмечали 35,3% женщины. У 30,2% женщин использовали физиологический метод. Применение гормональной контрацепции отмечали 13,8% всех обследованных женщин, ВМК использовали 3,4%.

При анализе репродуктивной функции отмечено преобладание абортов над родами. Каждая вторая беременность у пациенток II гр (38,5%) и IV гр (52,6%) заканчивались самопроизвольным абортом в анамнезе (р<0,05). Эти данные также соответствует исследованиями (Косенко И.А., Литвинова Т.М., Осипова Т.В., Курчина Т.М.2004), которые выделяли фактор прерывания беременности (медицинские аборты, самопроизвольные выкидыши), как ведущей причины в прогрессировании дисгормональных заболеваний матки (Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков 2005).

Травмы шейки матки (в анамнезе после родов и абортов) и их последствия (фестончатые края шейки, старые разрывы, эктропион) отмечены у каждой 4-5 женщины. (ОР-10,1 95% д.и. 1,83-17,4) что является статистически значимым фактором риска развития заболеваний шейки матки, о чем свидетельствует другие публикации (Я.В. Бохманом 1989, 1995; А.И. Серебров 1968; Хмельницкий O.K., 2000; Meyer R., 1910).

Нами выявлено, что дисплазия шейки матки (ОР - 8,8 95% д.и. 1,4413,5), цервицит и осложненная эктопия шейки матки в анамнезе (ОР - 5,2 95% д.и. 1,2-9,7) являются статистически значимыми факторами риска

развития патологических процессов шейки матки у больных с сочетанными заболеваниями эндо и миометрия.

Анализ полученных нами клинико-анамнестических данных свидетельствует о том, что у большинства женщин с предраковыми заболеваниями шейки матки отмечаются повышенная сексуальная активность, осложненная репродуктивная функция, у 65,5% имели место аборты и самопроизвольные выкидыши, а также травматические повреждения матки в связи с осложненными родами (старые разрывы шейки матки, ручное вхождение в полости матки у 49,2%), оперативные вмешательства (миомэктомия, кесарево сечение, удаление кист и образований яичников, выскабливание матки) - более, чем у половины обследованных. Соотношение родов и абортов составило 43,1% и 65,5%.

Большое значение в развитии патологии шейки матки имеет наличие высокого процента урогенитальной инфекции у исследуемых пациенток: на каждую пациентку приходится по 3 генитальных инфекций, передаваемых половым путем. Среди них 68,1% - инфицирование ВПЧ (штаммы вирусов пациентки не знали), 44%- ВПГ, до 30% трихомониаз и хламидиоз, что еще раз подтверждает высокий риск возникновения развития предраковых заболеваний шейки матки при ИППП (Г.Я. Шараповой; Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. 2002).

У обследованных нами пациенток отмечена высокая частота заболеваний шейки матки в последние 10-15 лет ("эрозия", полип шейки матки и/или эндометрия), но только у 15,5% проведено лечение (диатермокоагуляция, криодеструкция, воздействия лазером). Остальные -прекратили дальнейшее наблюдение и лечение у врача.

Прицельное исследование шейки матки с помощью лабораторных и инструментальных методов (бактериоскопия и бактериология, ПНР, цитологиия, кольпоскопия и гистология) позволили выявить низкую степень частоты влагалища у 58,7%, наиболее выраженную в группе женщин с

сочетанными заболеваниями тела матки (87%). Преобладала ассоциация микроорганизмов (30,2%). Хламидиоз выявлен у 13,8% пациенток, ВПГ-22,4%, ВПЧ высокого онкогенного риска у 58,6%, низкого онкогенного риска у 15,5% больных. При этом ВПЧ высокого онкогенного риска преобладала у пациенток IV группы (84,2%) с достоверным отличием от первых двух трех групп (р<0,05).

Наши данные совпадают с оценкой многих исследователей в том, что ВПЧ высокого онкогенного риска (ОР -10,3; 95% д.и. 2,34-22,8) и наличие И1111П (ОР - 4,3; 95% д.и. 1,1-6,3) являются статистически значимыми факторами риска развития патологических процессов шейки матки у больных с сочетанными заболеваниями эндо и миометрия (C.B. Петров, Н.Г. Райхлин 2000; Сирйонен К., 1998; Schiffman М.Н., Brinton L.A., 1995; Chen T. et al., 1993; Ikenberg H., 1993; A. Sanchez- Perez и соавт. 1997; Zur Hausrn H., 1980; Ikenberg H., 1993; De Villiers E.-M., 1994).

Цитологическое исследование цервикальных мазков является основным методом скрининга предраковых заболеваний шейки матки.

Результаты цитологического исследования, нередко позволяют выявить предраковые изменения за 3-5 лет до развития рака шейки матки (В.И. Кулаков. В.Н. Прилепская 2001).

Нами использовалась новая стандартная оценка цитологии TBS (Terminology Bethesda System в 1988г. в г. Бетесда), которая наиболее соответствует биологии цервикального канцерогенеза. В настоящее время она внедрена в большинстве стран мира. Термин - NILM (негативные в отношении интраэпителиального поражения или злокачественности) означает доброкачественные изменения шейки матки; LSIL - (низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения, также соответствует CINI-II); HSIL - (высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения соответствует умеренной дисплазии — CINII и тяжелая дисплазия - CINIII). Наши исследования показали, что NILM отмечены у 45,7%, LSIL -

25,9%, HSIL - 28,4%. В IV группе больных преобладали HSIL - 52,6% и LSIL - 31,6% с достоверным отличием от I, II и III групп.

Результаты расширенного кольпоскопического исследования, которое проведено нами у всех исследуемых, свидетельствует о том, что нормальные картины (многослойный плоский эпителий и цилиндрический эпителий на влагалищной порции шейки и соответственно в цервикальном канале) отмечены только в первых трех группах (10,3%). Эктопия цилиндрического эпителия у 46,6% пациенток всех групп.

Аномальные кольпоскопические картины были представлены в виде ацетобелого эпителия, мозаики (нежная и грубая), пунктации (нежная и грубая), йод-негативной зоны, лейкоплакии, атипических сосудов.

Ацетобелый эпителий, характерный для всех степеней CIN, чаще определялся в четвертой (80%) группе, мозаика была выявлена у 77,6% пациенток и выглядела как многоугольные участки, разделенные красными нитями капилляров. Нежная мозаика у 42,9%, 38,5%, 45,8% соответственно I, II и III группах, но без достоверных отличий. А в IV группе отмечалась только у 5,3% женщин, что напоминала сетчатую мраморность, не возвышающуюся над окружающими тканями. Проба Шиллера, как правильно, была отрицательной, а при обработке уксусной кислотой картина грубой мозаика становилась более отчетливой.

Пунктация определялась у 55,2% пациентки всех группах как йоднегативный участок, покрытый одинаковыми по величине красными точками, а нежная пунктуация характеризовалась мелкими, одинаковыми, равномерно расположенными точками; грубая - крупными, рельефными, неравномерными точками. Гистологически красные точки представляли собой соединительнотканные сосочки многослойного плоского эпителия, в которых визуализировались петли капилляров (атипическая васкуляризация эпителия).

Йод-негативная зона с помощью пробы Шиллера и отмечались во всех группах без достоверных отличий с преобладанием в четвертой (80%) группе. Она представляла собой не возвышающийся над поверхностью окружающих тканей «немой йоднегативный» участок, с четкими контурами, который имеет причудливые формы, напоминая эпидермис. Йоднегативные участки обусловлены неравномерным утолщением и накоплением гликогена эпителием. Выявление атипических сосудов свидетельствует о злокачественной трансформации эпителия шейки матки, они извитые, неправильно ветвящиеся сосуды, не реагирующие на обработку раствором уксусной кислоты. Этот признак преобладал в четвертой (21,1%) группе.

Анализ данных расширенной кольпоскопии показал, что, при наличии патологических изменений на шейке матки, у женщин четвертой группы преобладала аномальная кольпоскопическая картина.

Так, ацетобелый эпителий (АБЭ) достоверно чаще отмечался у 80% пациенток четвертой группы, чем в первой, второй и третьей группах — 32,1%, 30,8% и 29,2% соответственно (р<0,05). На фоне АБЭ мозаика грубая определялась у достоверно большего числа женщин четвертой группы (81,6%), по сравнению с первой, второй и третьей группами (28,6%, 34,6%, 29,2%) (р<0,05). Пунктация грубая отмечалась чаще у пациенток четвертой группы (55,3%), чем в первой, второй и третьей группах - 14,3%, 11,5% и 12,5% соответственно (р<0,05). Атипические сосуды чаще определялись у пациенток четвертой группы (21,1%) по сравнению с первой, второй, третьей группой (7,1%, 3,8%, 4,2%).

Золотым стандартом диагностики считается морфологический метод. Он не относится к скрининговым методам и выполняется по показаниям. Показаниями для биопсии являлись: атипическая кольпоскопическая картина, патологическая цитограмма, койлоцитоз, наличие высокой вирусной нагрузки даже в отсутствие кольпоскопических изменений.

Морфологическое исследование показало, что предраковые заболевания шейки матки (CENT I-II-III) чаще имели место в IV группе по сравнению с группами больных с изолированной патологией матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Относительный риск CIN I-III у женщин с сочетанной патологией матки по отношению к изолированными заболеваниями колеблется от 1,9 до 2,3, свидетельствует о высокой достоверности развития предраковых заболеваний шейки матки при сочетанной патологии матки.

При изолированных заболеваниях (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) соотношения доброкачественной патологии шейки матки к CIN составляют при миоме матки 53,6% : 46,4%; аденомиозе 61,5% : 38,5%; при гиперплазии эндометрия 58,3% : 41,7%.

В результате проведенного корреляционного анализа Пирсона нами получена умеренная прямая зависимость между степенью CIN и тяжестью заболевания r=0,54 р<0,001.

Нами получены достоверные различия в частоте предраковых состояний у женщин с сочетанной патологией по сравнению с монозаболеваниями (р<0,001). Относительный риск возникновения CIN I - III у женщин с сочетанной патологией в 6,2 раза выше, чем при любом изолированным заболеванием матки.

Наиболее значимыми факторами риска развития патологических процессов шейки матки у больных с сочетанными заболеваниями эндо- и миометрия являются: отягощенная онкологическая наследственность (ОР -11,1; значимость - 11,5%); ВПЧ высокого онкогенного риска (ОР -10,3; значимость - 41,1%); травмы шейки матки после родов и абортов (ОР-ЮД; значимость - 12,8%); дисплазия, цервицит и осложненная эктопия шейки матки в анамнезе (ОР - 8,8 и 5,2; значимость - 12,2% и 9,3%); наличие ИППП (ОР - 4,3; значимость - 9,5%).

Проведенные нами исследования показали, что патология шейки матки наиболее часто встречается у женщин с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки: миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия. Именно у данного контингента больных имеет место перечисленные значимые факторы риска, более растянутые во времени из-за более старшего возраста, вызывающие накопление и суммирование мутационных событий, формирование системной патологии.

После проведения корреляционного анализа между клиническими показателями получены следующие данные:

- с увеличением степени тяжести заболевания матки (пролиферативный вариант миомы матки, активная форма аденомиоза, рецидивирующая гиперплазия эндометрия), относительный риск развития предрака шейки матки возрастал от 2 до 4 раз (от CIN I к CIN III).

Наибольшее прогностическое значение имеют: инфицированность ВПЧ высокого риска (ОР - 11,34); наличие сочетанной патологии матки (ОР -10,64); травма шейки матки после абортов и родов (ОР - 8,40); Отягощенная наследственность по онкологическим заболеваниям у близких родственниц (ОР -16,8).

Однако, не столь высокая эффективность прогнозирования CIN III по клинико-анамнестическим данным позволила нам провести дополнительное изучение состояния стабильности генома в биоптатах и мазках - отпечатках шейки матки на молекулярно - генетическом уровне. Подобные исследования у больных с миомой матки, аденомиозом и гиперплазией эндометрия, а также при сочетания этих заболеваний проведены впервые. В литературе мы не нашли подобных сообщений.

Итак, отсутствие специфических жалоб и клинической симптоматики при доброкачественных и предраковых заболеваниях шейки матки, затрудняет их своевременную диагностику и нередко заболевания выявляются в более запущенных стадиях. Это вызывает необходимость

поиска дополнительных исследований с целью определения наиболее ранних маркеров патологии шейки матки, основанных на выявлении молекулярных звеньев патогенетической цепи заболеваний от предрака CIN I к CIN III. В связи с чем, на следующем этапе нами было проведено исследование по выявлению генетических факторов риска в развитии диспластических заболеваний шейки матки.

Микросателлитная нестабильность (MSI, microsatellite instability) -молекулярно-генетический феномен, открытый в 1993 г. M.Perucci - означает потерю или добавление такой последовательности аллеля микросателлита, которая является следствием нарушения системы репарации ДНК. Микросателлитная последовательность представляет собой тандемные нуклеотидные повторы ДНК.

Мутации в генах стабильности и микросателлитная нестабильность -ранние события канцерогенеза.

Нами проведен анализ микросателлитной нестабильности геномов у 116 пациенток с доброкачественными и предраковыми состояниями шейки матки по трем микросателлитным маркерам, расположенных в районах хромосом 3р21.3, 5(qlI.2-ql3.3), 10(q23.2-q23.3). Исследованы 49 образцов доброкачественных изменений, 32 образца - CIN I, 23 образца - CIN II, 12 образцов - CIN III.

Микросателлитная нестабильность при доброкачественных

заболеваниях шейки матки не выявлена у больных с изолированной формой патологии тела матки, а в 1 (2,04%) случае обнаружена у пациентки с сочетанием миомы матки, аденомиоза и ГПЭ.

Микросателлитная нестабильность при CIN I и CIN II у пациенток с изолированной патологией тела матки диагностирована у 1 пациентки в каждой группе, что составило 3,1% (CIN I) и 4,3% (CIN II). В IV группе частота микросателлитная нестабильность составила при CIN I- 12,5% (п=4), при CIN II- 21,7% (п=5), при CIN III- 58,3% (n=7).

Анализ частоты микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки у больных с сочетанной патологией эндо и миометрия (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) выявил статистически значимое возрастание ее частоты в ряду: доброкачественные заболевания шейки (2,04%); CIN 1(21,9%); CIN II (34,8%); CIN III (91,7%), что свидетельствует о вовлеченности микросателлитной нестабильности в канцерогенез шейки матки.

При этом у больных с миомой матки, аденомиозом и гиперплазией эндометрия микросателлитной нестабильности при доброкачественных изменениях шейки матки и CIN I- CIN II не встречалась, при CIN III выявлялась у 1 больной в каждой группе. При сочетанных заболеваниях (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) + CIN III частота микросателлитная нестабильность имела место у 7 из 8 женщин (те у подавляющего большинства пациенток).

Таким образом, комплексное использование клинических данных и показателей частоты микросателитной нестабильности генома при заболеваниях шейки позволяет прогнозировать и выявить ранние патогенетические маркеры риска развития рака шейки матки и обеспечить индивидуальный подход к выбору оптимального варианта лечения больных с сочетанием миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.

Проведение комплексного исследования, включающего в себя кольпоскопический, цитологический, ВПЧ тестирование и морфологический методы в совокупности с определением микросателлитной нестабильности позволяет проводить раннюю диагностику рака, прогнозировать динамику развития и способствовать оптимальному выбору тактики лечения.

При сочетании с миомой матки, аденомиозом и гиперплазией эндометрия, при рецидиве после радиохирургического лечения и при выявлении микросателлитной нестабильности — экстирпация матки.

выводы

1. Клинически и статистически значимыми факторами риска развития патологических процессов шейки матки у больных с сочетанными заболеваниями эндо- и миометрия являются: отягощенная онкологическая наследственность (ОР- 11,2); ВПЧ высокого онкогенного риска (ОР- 10,3); травмы шейки матки после родов и абортов (ОР- 10,1); дисплазия, цервицит и осложненная эктопия шейки матки в анамнезе (ОР- 8,8 и 5,2); наличие ИППП (ОР- 4,3).

2. Характер и частота патологических изменений шейки матки не имеет статистически значимых отличий (р>0,05) и практически идентичны при вариантах изолированного развития миомы матки (доброкачественные заболевания 53,6%, CIN- 46,4%), аденомиоза (доброкачественные заболевания 61,5%, CIN- 38,5%) и гиперплазии эндометрия (доброкачественные заболевания 58,3%, CIN- 41,7%).

3. Существуют достоверные различия в частоте возникновения предраковых состояний у женщин с сочетанной по сравнению с изолированной патологией тела матки (р<0,001). Относительный риск возникновения цервикальной интраэпителиальной неоплазии у женщин с сочетанной патологией (ОР- 6,1) в 6,2 раза выше, чем у женщин с любым изолированным заболеванием матки (среднее ОР- 0,98).

4. Анализ частоты микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки у больных с сочетанной патологией эндо и миометрия (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) выявил статистически значимое возрастание ее частоты в ряду: доброкачественные заболевания шейки (2,04%); CIN 1(21,9%); CIN II (34,8%); CIN III (91,7%), что свидетельствует о вовлеченности микросателлитной нестабильности в канцерогенез шейки матки. У больных с изолированной патологией тела матки и доброкачественными процессами шейки матки и CIN I-II микросателлитная нестабильность не выявлялась.

5. Комплексное использование клинических данных и показателей частоты микросателитной нестабильности генома при заболеваниях шейки позволяет определить наиболее ранние патогенетические маркеры риска развития рака шейки матки и обеспечить индивидуальный подход к выбору оптимального варианта лечения больных с сочетанием миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с патологическими процессами шейки матки и сочетанной патологией эндо- и миометрия целесообразно проведение комплексного клинического обследования с определением микросателлитной нестабильности геномов и оценкой клинических факторов риска.

2. Больных с сочетанной патологией матки и наличием микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки необходимо включать в группу повышенного риска по возникновению онкопатологи.

3. Повышение микросателлитной нестабильности геномов в ткани шейки матки являются ранним диагностическим маркером онкопатологии еще до фенотипического проявления неоплазии, что позволяет обосновать дифференцированный подход к тактике лечения.

Дифференцированный подход к лечению заключается в соблюдении ряда положений:

С учетом возраста пациенток (до 45 лет), изолированных заболеваний тела матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия), доброкачественной и предраковой патологии (CIN I-II), желания сохранить репродуктивную функцию возможно ограничиться существующими консервативными и нерадикальными методами лечения. Процесс неоплазии очень растянут во времени.

При сочетанных активных заболеваниях тела матки, предраковых состояниях шейки матки (CIN I-II), наличия микросателлитной

нестабильности генов объем операции целесообразно избрать в пользу экстирпации матки из-за риска прогрессирования патологического процесса в оставленной шейке матки.

4. При выборе объема оперативного вмешательства у больных с сочетанной патологией матки (миома матки, аденомиоз, ГПЭ) необходимо руководствоваться наличием или отсутствием микросателлитной нестабильности геномов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Агеев М.Б., Григорьева Н.В., Ша Ша, Короткова Т.Ф. «Тактические шаги в терапии женщин с ВПЧ при определении наличия папилломавирусной инфекции» // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2010. - С. 373.

2. Ведерникова Н.В., Жолобова М.Н., Агеев М.Б., Ша Ша «Хроническая тазовая боль при наружном генитапьном эндометриозе» // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — 2011. - С. 586.

3. Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Агеев М.Б., Ша Ша «Стратегия профилактики заболеваний шейки матки» // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2011. - С. 597-598.

4. Ведерникова Н.В., Сидорова И.С., Жолобова М.Н., Агеев М.Б., Ша Ша «Дифференцированный подход к лечению больных с миомой матки в зависимости от клинико-морфологических вариантов развития опухоли» // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — 2011.-С. 70-71.

5. Сидорова И.С., Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Ша Ша, Агеев М.Б. «Использование аллокин-альфа в комплексном лечении папилломавирусных

поражений шейки матки» // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - 2011. - С. 189-190.

6. Сидорова И.С., Агеев М.Б., Ведерникова Н.В., Жолобова М.Н., Хохлова И.Д., Ша Ша «Клинико-морфологические варианты развития опухоли - как фактор дифференцированного подхода к лечению больных с миомой матки» // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2011. - С. 414.

7. Сидорова И.С., Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Хохлова И.Д., Ша Ша, Агеев М.Б. «Патология шейки матки у больных с доброкачественными заболеваниями матки» // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — Москва, 2011. — С. 415.

8. Сидорова И.С., Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Ша Ша, Агеев М.Б. «Эффективность лечения заболеваний шейки матки при сочетанной патологии матки (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия)» // Журнал «Эффективная фармакотерапия». — Москва, 2011. — С. 68-70.

9. Ша Ша, Сидорова И.С., Унанян A.JL, Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Рзянина Ю.А., Кадырова А.Э. «Клинико-анамнестическая характеристика больных с доброкачественными и предраковыми процессами шейки при сочетанной патологии матки» // Журнал «Акушерство, гинекология, репродукция». -2012. -Т.6, №1,- С. 23-26.

10. Сидорова И.С., Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Ша Ша, Агеев М.Б. «Состояние шейки матки при сочетанной патологии матки (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия)» // Журнал «Российский вестник акушера-гинеколога». - 2012. -Т.12, №3,- С. 55-57.

11. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Залетаев Д.В., Ша Ша, Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В. «Роль микросателлитной нестабильности генома при заболеваниях шейки матки у женщин с миомой матки, аденомиозом, гиперплазией эндометрия и с их сочетанием» // Журнал «Российский вестник акушера-гинеколога». - 2012. - Т.12, №4.- С. 13-16.

Заказ № 143-а/04/2013 Подписано в печать 24.04.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:zak@cfr.ru