Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Совершенствование дифференциальной диагностики бронхиальной астмы и повторного обструктивного бронхита у детей раннего и дошкольного возраста с помощью показателей биоаминнного статуса

На правах рукописи

СМИРНОВА МАРИЯ АНАТОЛЬЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ПОВТОРНОГО ОВСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С ПОМОЩЬЮ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БИОАМИННОГО СТАТУСА

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

■ 9 АВ Г Ж

Москва-2012

005046623

Работа выполнена на кафедре педиатрии института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мозжухина Лидия Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Делягин Василий Михайлович доктор медицинских наук, профессор Симонова Ольга Игоревна

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита диссертации состоится «_» _ 2012 года в _ часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.050.01. при ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Д. Рогачева» по адресу: 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ФНКЦ ДГОИ и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан "_"_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.050.01.: доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одной из наиболее сложно решаемых и дискутабельных проблем в педиатрической практике является диагностика бронхиальной астмы (БА) по первым эпизодам бронхиальной обструкции (БО), особенно у детей грудного, раннего и дошкольного возраста (Балаболкин И.И., 2005; Баранов А.А., 2011, Астафьева Н.Г., 2011, Wright A.L., 2002). Именно в эти возрастные периоды сохраняют значение анатомо-физиологические особенности органов дыхания и регулирующих их функцию систем, отмечается высокая заболеваемость респираторными инфекциями с бронхообструктивным синдромом (БОС) (Смоленов И.В., 2001; Волков И.К., 2003; Пыцкий В.И., 2005; Silverman М., 2001; Gore С., 2002).

Рецидивирование синдрома БО после перенесенного на 1-м году жизни острого обструктивного бронхита в 35-40% случаев сопровождается формированием гиперреактивности бронхиального дерева (ГРБ) с последующим развитием БА в дошкольном и школьном возрасте у 23-39% детей (Огородова JI.M., 2001, 2003; Зайцева О.В., 2005; Holgate S.T., 2007).

Диагностика БА нередко запаздывает на 4-5 лет от момента первых симптомов болезни до постановки диагноза (Гавалов С.М., 1998; Зайцева О.В., 2005; Баранов А.А., 2011). Лишь в 25% случаев диагноз ставится в течение первого года после появления эпизодов БО (Балаболкин И.И., 2005; Зайцева О.В., 2005; Баранов А.А., 2011). В связи с этим поздно назначаются профилактические и лечебные мероприятия (Геппе Н.А., 2000, Хаитов P.M., 2007; Астафьева Н.Г., 2011). Отмечаются и случаи гипердиагностики БА, особенно у детей первых трех лет жизни (Рачинский С.В., 2003, Пыцкий В.И. 2005).

В течение последнего десятилетия легкие рассматриваются как сложный орган с интенсивным обменом биологически активных веществ, действующих на рецепторы гладких мышц, сосудов, секреторного эпителия бронхов (Любимова О.И., 2002; Минеев В.Н., 2005; Гущин И.С., 2007; Holgate S.T., 2007). Среди них значительную роль играют биогенные амины: моноамины (гистамин, серотонин) и катехоламины (дофамин, адреналин, норадреналин) (Гущин И.С., 199S, 2010; Akdis М, 2009; Sturm G.J., 2009).

Отражением метаболических процессов в измененной легочной ткани являются биохимические изменения в венозной крови (Гологорский В.А., 1992; Федосеев Г.Б., 1999; Akdis М., 2009).Установлено, что между числом дегранулированных тучных клеток и активностью аллергического воспаления в дыхательных путях существует прямая корреляционная связь (Holloway J.W., 1999; Holgate S.T., 1999, 2007; Halzivlassiou М., 2010). При этом уровень содержания биогенных аминов и их соотношение с определенной

долей вероятности позволяет судить об особенностях формирования и течения воспалительного процесса (Bousquet J., 2000; Sturm G.J., 2009). И от того, насколько высока и продолжительна продукция и циркуляция моно- и катехоламинов в плазме крови, во многом зависит дальнейшее течение и прогноз заболеваний, проявляющихся синдромом рецидивирующей бронхиальной обструкции (СРБО) (Федосеев, Г.Б., 1999; Holgate, S.T., 2007; Sturm, G.J., 2009).

В связи с этим, представляет научный и практический интерес изучение возможности использования показателей биоаминного статуса в качестве своеобразных биологических маркеров БА у детей раннего и дошкольного возраста.

Цель исследования: совершенствование дифференциальной диагностики БА и повторного обструктивного бронхита у детей раннего и дошкольного возраста с помощью специфических биохимических маркеров, выявленных при изучении биоаминного статуса.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-анамнестические и диагностические параллели при Б А и повторном обструкгивном бронхите у детей раннего и дошкольного возраста.

2. Дать оценку биоаминного статуса у детей с БА и повторным обструктивным бронхитом в раннем и дошкольном возрасте в зависимости от периода болезни и выделить специфические биохимические маркеры этих заболеваний.

3. Определить взаимосвязь содержания и соотношения биогенных аминов в плазме крови со степенью тяжести и контроля БА у детей раннего и дошкольного возраста.

4. Изучить динамику концентрации биогенных аминов в зависимости от характера проводимой терапии при БА и повторном обструкгивном бронхите у детей раннего и дошкольного возраста.

5. Выделить наиболее значимые дифференциально-диагностические критерии для прогнозирования степени риска формирования БА у детей в раннем и дошкольном возрасте.

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная оценка содержания биогенных аминов в плазме крови (гистамин, серотонин, дофамин, адреналин и норадреналин) у детей с БА и повторным обструктивным бронхитом в раннем и дошкольном возрасте в зависимости от периода и особенностей течения заболевания.

Выявлены однонаправленные изменения биоаминного статуса у больных БА и повторным обструктивным бронхитом с наиболее выраженными отклонениями при аллергическом поражении дыхательных путей.

Установлена связь изменений содержания и соотношения уровня биогенных аминов у детей с особенностями атопического и социального анамнеза, результатами аллергологического, функционального и микробиологического обследования.

Определена прямая корреляционная зависимость показателей биоаминного статуса у детей с БА от степени тяжести заболевания и обратная - от уровня контроля.

Показано, что биогенные амины могут выступать биологическими маркерами аллергического воспаления, а оценка влияния эндо- и экзогенных факторов риска на динамику концентрации моно- и катехоламинов представляет новое перспективное направление медицины по изучению закономерностей обратного развития Ig Е-опосредованного процесса.

Практическая значимость работы

Работа направлена на решение проблемы ранней диагностики БА у детей раннего и дошкольного возраста при наличии синдрома СРБО.

Специфическим биохимическим маркером БА у детей раннего и дошкольного возраста является выраженная и стойкая гиперадреналиемия во все периоды болезни, что может быть использовано для совершенствования дифференциальной диагностики и контроля данного заболевания.

Показано, что у больных БА при адекватном степени тяжести режиме противовоспалительной терапии удается достичь клинико-биохимическую ремиссию заболевания.

Доказана клиническая и биохимическая эффективность иеспецифических оздоровительных мероприятий у детей с повторным обструктивным бронхитом.

Предложен оригинальный дифференциально-диагностический алгоритм выделения детей раннего и дошкольного возраста в группу риска по формированию БА на основании данных генеалогического, социального и биологического анамнеза, показателей аллергологического и микробиологического обследования, состояния биоаминного статуса ребенка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Биоаминный статус у детей раннего и дошкольного возраста с БА и повторным обструктивным бронхитом характеризуется однонаправленными изменениями, однако наиболее выраженные отклонения регистрируются при аллергическом поражении дыхательных путей.

2. Формирование БА у детей в раннем и дошкольном возрасте сопряжено с выраженной и стойкой гиперадреналиемией во все периоды болезни, что может бьгть использовано

в качестве биохимического маркера данного заболевания и дополнительного критерия дифференциальной диагностики СРБО.

3. Уровень и соотношение биогенных аминов в плазме крови у обследованных детей коррелируют с особенностями атопического и социального анамнеза, результатами аллергологического, функционального и микробиологического обследования.

4. Содержание биогенных аминов в плазме крови у детей с БА в раннем и дошкольном возрасте зависит от степени тяжести и уровня контроля заболевания, что может служить значимым прогностическим критерием особенностей его течения.

Реализация полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений г. Ярославля (Детская клиническая больница №1, Детская поликлиника №3), включены в учебный процесс на кафедре педиатрии института последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: IV Межрегиональной научно-практической конференции-выставке, посвященной году семьи «Медицина и здоровье»: «Тактика ведения детей при обострении бронхиальной астмы на догоспитальном этапе: нерешённые вопросы», Ярославль, 14.10.2008; XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии»: «Эффективность оздоровления детей с бронхиальной астмой в летний период», Москва, 18.02.2010; Областной научно-практической конференции (НПК) педиатров Ярославской области «Обучение для здоровья, здоровье для успешного обучения»: «Аллергические заболевания у детей Ярославской области», Ярославль, 26.02.2010; Межрегиональной НПК «Охрана окружающей среды и здоровья населения»: «Факторы риска бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста», Ярославль, 16.03.2010; Всероссийской НПК студентов и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки»: «Биогенные амины и их влияние на течение бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста», Ярославль, 22.04.2010.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, - 4.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», клинической характеристики обследованных детей, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 246

источников: 128 отечественных, 118 зарубежных. Материалы диссертации иллюстрированы 15 таблицами, 28 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе специализированного отделения и кабинета ДКБ №1 г. Ярославля. Материалом для работы послужили данные обследования и динамического наблюдения (в течение пяти лет) 121 ребенка в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Мальчиков было - 76 (62,8%), девочек - 45 (37,2%); дети грудного и раннего возраста составили 56 человек (46,3%), дети дошкольного возраста - 65 (53,7%).

Критериями включения в исследование являлись сведения о наличии у ребенка двух-трех и более эпизодов БО в течение года, в том числе на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ). Критериями исключения были: отказ родителей от исследования, наличие врожденной и наследственной патологии у ребенка.

Все пациенты были распределены на три группы, сопоставимые по полу и возрасту. Первую группу составили 68 детей (56,2%) с впервые установленным диагнозом БА (основная группа - дети с БА). У 27,9% пациентов диагностирована легкая интермигтнрующая, у 50,0% - легкая персистирующая, у 22,1% - среднетяжелая БА. В 63,3% случаев наблюдалось контролируемое течение и в 36,7% - неконтролируемое течение заболевания.

Во вторую группу вошли 23 ребенка (19,0%) с повторным обструктивным бронхитом (ПОБ), у которого в ходе обследования были исключены БА и другие заболевания, сопровождающиеся СРБО (группа сравнения - дети с ПОБ).

Третью группу (группа контроля) составили 30 здоровых детей (24,8%), не имеющих на момент обследования аллергической и другой хронической патологии, паразитарной инвазии, проявлений острого инфекционного заболевания в течение предшествующего месяца.

Всем детям проведено комплексное обследование, включающее выкопировку сведений из медицинской документации, анкетирование родителей, анализ факторов риска генеалогического, социального и биологического анамнеза, оценку аллергологического анамнеза, клинический осмотр с оценкой состояния здоровья и исходного вегетативного тонуса, исследование лабораторных и функциональных параметров. Работа осуществлялась совместно с участковыми педиатрами, врачами-специалистами стационара и поликлиники.

Аллергологическое обследование включало в себя постановку кожных проб методом прик-теста с пищевыми, бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами,

определение в сыворотке крови уровня общего Ig Е и специфических Ig Е к пищевым, бытовым, эпидермальным, пыльцевым и грибковым аллергенам иммуноферментным методом с использованием набора реактивов ЗАО «Алькор Био» (Россия).

Цитологический анализ назального секрета выполнялся с помощью световой микроскопии мазков-отпечатков со слизистой оболочки носа и подсчета количества эозинофилов в поле зрения.

Обнаружение антигенов вирусов респираторной группы и «атипичных» возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в материале носоглотки осуществлялось в вирусологической лаборатории трехкратно каждому ребенку с помощью методов ПНР и ИФА. В бактериологической лаборатории исследовался мазок из носа и ротоглотки на флору и чувствительность к антибиотикам.

Функциональные методы обследования включали в себя пикфлоуметрию и спирометрию с бодиплетизмографией (детям старше четырех лет) на аппарате MasterScreenBody (Erich Jaeger, Gmbh) с проведением пробы с бронхоспазмолитиком для выявления обратимой БО и скрытого бронхоспазма, провокационную пробу с физической нагрузкой (6-минутный бег) для выявления гиперреактивности бронхов (ГРБ).

Содержание биогенных аминов (гистамина, серотонина, дофамина, адреналина и норадреналина в мкг/мл) осуществлялось при помощи спектрофлюориметрических методов на спекгрофлюориметре «Hitachi» MPF-4. Биогенные амины изучались в динамике: в первые 1-2 дня от манифестации БО, в период ремиссии БА и период реконвалесценции обструктивного бронхита, и на фоне проводимой терапии (через три месяца с момента назначения).

Статистическую обработку материала проводили с использованием программы STATISTICA версии 8.0 компании STATSOFT в среде WINDOWS. С целью корректного применения статистических процедур вначале количественные данные были проверены на характер распределения с помощью критерия Шапнро-Уилка. В зависимости от его результатов применялись непараметрические и параметрические критерии и тесты, как для поиска различий, так и для выявления зависимостей между изучаемыми переменными. Достоверными считались различия и коэффициенты корреляции при р<0,05. Заключением статистической обработки явился дифференциально-диагностический алгоритм, основанный на результатах последовательного анализа Вальда.

Результаты исследования н их обсуждение

Сравнительный анализ анамнестических сведений показал, что у больных с верифицированным диагнозом БА достоверно чаще наблюдалась наследственная

отягощенность по атопическим заболеваниям: в 91,2% случаев против 34,8% в группе сравнения (т=0,37; р<0,05). Известно, что атопический статус матери является более сильным предиктором БА, чем атопический статус отца (Silverman М., 2001; Martinez F., 2002). По нашим данным, положительный атопический анамнез по материнской линии прослеживался почти в 2,6 раза чаще, чем по отцовской (р<0,0001).

В группе детей с ПОБ в генеалогическом анамнезе превалировали факторы, свидетельствующие о наследственно-обусловленном нарушении противоинфекционной защиты (р<0,05): наличие рецидивирующих и хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных пугей у родителей и ближайших родственников.

При оценке социального анамнеза установлено, что в группах детей как с БА, так и ПОБ, по сравнению с группой контроля, достоверно чаще (р<0,05) регистрировались такие факторы риска, как неблагоприятный психологический микроклимат в семье, неблагоприятные жилищно-бытовые и санитарно-гигиенические условия, курение родителей (рис. 1).

Кроме того, у большинства женщин, имеющих детей с БА (рис. 1), беременность была незапланированная, работа до и во время беременности связана с компьютером; семьи, имеющие больных БА, чаще неполные; распространенность курения в этих семьях еще до рождения ребенка была самой высокой и равнялась 61,8%. Почти каждая третья женщина (33,8%), будучи беременной, курила сама, в том числе в первые 12 недель гестации (р<0,05 по сравнению с группой здоровых детей и детей с ПОБ).

В группе детей с ПОБ статистически значимыми отличиями социального анамнеза (р<0,05) являлись неблагоприятные условия проживания у абсолютного большинства семей и более высокий удельный вес курящих родителей после рождения ребенка (рис. 1).

Неблагоприятный психологический микроклимат в шшШшшжиаишш 34,8*/«» * □ Группа зоровых

семье ШШШШШШШШШ^ШШЯШШ 57,4% *♦ детей ЕЗ Группа

21,7%

Неполная семья ¡■■■■ННШ 48,5 V» *♦ детей с

ПОБ

Планирование беременности 34,8% ■ Группа детей с

-3,3 V. БА

Профессиональная вредность родителей Ш 43% жат 10j%

Работа матери с компьютером до и во время беременности 17,4%

95,7% *

Неблагоприятные условия проживания

I^JLLmilLUlLLU 30,4 V.*

Курение родителей во время беременности

ЯШШ^^ШШШШШ^ШШЯШ^ШЯШ 61.8%

- "V "^-1 23,3% 91,3%*

Пассивное курение в постнатвльный период

0% 50% lOOVo

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой здоровых детей; * - р< 0,01 по сравнению с группой детей с ПОБ

Рисунок 1. Факторы риска социального анамнеза у обследованных детей

По результатам выкопировки из первичной медицинской документации и анкетирования родителей получены различия по частоте встречаемости факторов риска биологического анамнеза у обследованных детей. При этом отягощенный анамнез преобладал в группе больных по сравнению с группой контроля, но наиболее выраженная отягощенность биологического анамнеза во все периоды онтогенеза отмечалась в группе детей с БА (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости факторов риска в биологическом анамнезе у обследованных детей

Фактор риска Группа детей сБА Группа детей с ПОБ Группа здоровых детей

I. Антенатальный период

Маточно-плацентарная недостаточность 42,6% * 26,1%** 3,3%

Гестоз 1-й половины беременности 5,9% ** 34,8% 20,0%

Гестоз 2-й половины беременности 27,9% ** 4,3% 6,7%

ВСД у матери во 2-й половине беременности 38,2% ** 8,6% 10,0%

Антигенная нагрузка пищевыми аллергенами во 2-й половине беременности 36,8% ** 13,0% 10,0%

Применение парацетамола для лечения ОРИ и ВСД во время беременности 54,4% *' 17,4% 6,7%

Применение травяных сборов для лечения ОРИ во время беременности 72,1% ** 26,1% 23,3%

II. Интранатальнын период

Длительный безводный промежуток 48,5% ** 26,1% ** 6,7%

Нормальное течение родов 7,4% ** 43,5% 60,0%

Загажные роды 14,7% ** 4,3% 3,3%

Недоношенность 22,1%** 4,3% 3,3%

Ш. Период новорожденное™

Позднее прикладывание к груди и предпакгационное кормление молочными смесями в родильном доме 73,6%** 17,3% 13,3%

Наличие токсической эритемы в раннем неокатальном периоде 48,5% ** 8,7% 3,3%

Реакции пищевой непереносимости с кожным и интестинальным синдромом 33,8% ** 8,7% -

Эозинофилия >5% в первой гемограмме 69,1% ** 8,7%

IV. Первый год жизни

Перевод на искусственное вскармливание в первые 3 месяца жизни 38,2% * 21,7% 13,3%

Неадаптированное питание на 1-м году жшни 27,9% ** 8,7% 3,3%

Неспецифическая ГРБ 45,3%** 0,0% 0,0%

Перинатальное поражение ЦНС 52,9% ** 21,7% _

Функциональные нарушения ЖКТ 23,5% ** 52,2% 7,2%

Нугритивные расстройства 26,4% ** 56,5% 3,3%

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с группой детей с ПОБ, **- р<0,05 по сравнению с группой здоровых детей

В работе подтверждена значимость собственного атопического анамнеза детей для развития БА в раннем и дошкольном возрасте (р<0,001 по сравнению с группой здоровых детей и р<0,0001 - с группой детей с ПОБ).

Так, атопический дерматит (АтД) зарегистрирован у 42,7% пациентов с БА и во всех случаях дебютировал на 1-м году жизни. Почта у половины детей (45,3%) уже в грудном возрасте отмечались симптомы неспецифической гиперреактивности бронхов (ГРБ). В анамнезе 41,2% детей наблюдались острые кожные реакции по типу крапивницы и/или ангиоотека. В 95,6% случаев в периоде манифестных клинических проявлений БО выявлялась эозинофилия более 5%. У 79,4% детей к моменту исследования сформировался аллергический ринит (АР).

Для абсолютного большинства детей с ПОБ собственный атопический анамнез был отрицательным. Только 1 ребенок (4,3%) имел проявления АтД на 1-м году жизни. У двоих детей (8,7%) на фоне частых ОРИ к возрасту четырех-пяти лет развился АР.

Характерными особенностями для данной группы детей являлись высокая кратность ОРИ, начиная с 1-го года жизни (рис. 2), и ранняя социализация. Средний возраст поступления в дошкольное учреждение составил 1,25±0,05 лет по сравнению 2,91±0,03 лет в группе детей с БА (р<0,05). Удельный вес часто и длительно болеющих детей (ЧДБД) в разные возрастные периоды был в 1,4-3,5 раза выше, чем в основной группе (р<0,05). Лишь к возрасту 6 лет доля ЧДБД уменьшилась до 17,4%.

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,001 по сравнению с группой детей с ПОБ

Рисунок 2. Удельный вес часто и длительно болеющих детей в зависимости от возраста в группах сравнения

Значимым клиническим маркером нарушения противоинфекционной защиты у детей с ПОБ стало более частое, чем у детей с БА (р<0,05), формирование рецидивирующих и хронических заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП) и наличие сопутствующих заболеваний и отклонений со стороны других органов и систем (рис. 3).

Хрокнчсск-нй

Хронический

■ Групп« детей с Б А Я Группа детей с ПОБ

73 .'>'/•

Аденокдпыс Ряспрасршинный »'или ГНМ2-3 ст.

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,001, *** - р<0,0001 - по сравнению с группой детей с ПОБ

Рисунок 3. Частота встречаемости сопутствующих заболеваний и отклонений в состоянии здоровья у детей групп сравнения

Сравнительный анализ показал, что у значительного числа детей с БА (61,8%) первый эпизод БО развивался на 2-3-м году жизни (р<0,001), почти у пятой части - на 4-5-м году жизни (14,7% и 7,4% соответственно). Лишь в 17,6% случаев БО возникала на 1-м году жизни. Максимальная кратность БО (7,4±0,02 эпизодов) приходилась на 3-й год жизни (р<0,05). Более поздний старт БО при БА подтверждался результатами корреляционного анализа: т=-0,31 при р<0,05.

Основными факторами, вызывающими обострение БА, служили аллергены (бытовые, эпидермальные, пыльцевые, пищевые, грибковые). Более чем у половины больных (67,6%) в качестве триггера БА выступала ОРИ, преимущественно в период эпидемического подъема инфекционных заболеваний.

У всех детей группы сравнения (100%) БОС был ассоциирован с ОРИ. Первый эпизод БО достоверно чаще регистрировался на 1-2-м году жизни (в сумме - 95,7%; р<0,05). БОС развивался на 3-5-й день болезни (87,0%), в единичных случаях (13,0%) - на 6-7-й день, не имел связи со временем суток и года и клинически протекал как острый обструктивный бронхит без «обрывающего» эффекта бронхолитиков. Восстановление бронхиальной проходимости наступало позднее, чем при БА (через 11,0±1,4 дней; р<0,01). Кратность БО в зависимости от возраста имела вид «нисходящей кривой»: пик ее частоты приходился на 2-й год жизни, а после 4-х лет эпизоды БО на фоне ОРИ не возникали.

Лабораторное иммунологическое обследование выявило более чем у половины детей с БА (57,8%) значительное повышение уровня общего ^ Е в сыворотке крови (высокий и сверхвысокий уровень; р<0,05). Нормальное содержание общего ^ Е зафиксировано лишь в 4,4% случаев (р<0,0001). Высокий уровень общего Е

коррелировал (р<0,05) со степенью тяжести БА (прямая зависимость - т=0,30) и степенью контроля над симптомами заболевания (обратная зависимость - т=-0,31).

У большинства детей с ПОБ (78,3%) содержание общего Ig Е не превышало допустимых значений. Повышение его уровня отмечалось у тех пациентов, которые сформировали АтД (4,3%) и АР (8,7%) и/или имели эндогенные источники сенсибилизации (т=0,38; р<0,05).

По данным кожного тестирования, у больных БА ведущее значение среди специфических причинных факторов имели внугрижилищные аллергены: бытовая сенсибилизация выявлена у 91,2% детей, эпидермальная - у 70,6%. Значение пищевых аллергенов установлено в 63,2% наблюдений, пыльцевых - в 33,8% наблюдений.

У детей с ПОБ в большинстве случаев (73,9%) результаты аллергологического обследования были отрицательными. У двоих детей со сформировавшимся АР (8,7%) выявлена сенсибилизация к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам; в 17,4% случаев зафиксирована субклиническая сенсибилизация. Это могло быть обусловлено длительной персистенцией инфекционных агентов на слизистой оболочке респираторного тракта с повышением их проницаемости для аэроаллергенов.

Цитологический анализ назального секрета показал, что у больных БА абсолютное значение эозинофилов в мазке-отпечатке было достоверно выше и составляло 36,2±12,2 клеток в поле зрения против 7,1±2,1 - у детей с ПОБ (р<0,001). Нами выявлена прямая корреляционная зависимость (р<0,05) между количеством эозинофилов в назоцитограмме и степенью тяжести БА (т=0,51), уровнем бытовой и грибковой сенсибилизации (т=0,47 и т=0,17); между количеством эозшюфилов и наличием АР (т=0,14). Обратная корреляционная связь установлена между уровнем контроля заболевания и абсолютным значением эозинофилов в мазке-отпечатке (т=-0,55; р<0,05).

В группе детей с ПОБ с помощью вирусологического и бактериологического методов обследования доказана высокая частота персистенции вирусов респираторной группы (Rs, парагрипп, аденовирус - 82,6%) и «атипичных» возбудителей (М. pneumoniae - 26,1%, Ch. pneumoniae - 30,4%) на слизистой оболочке ВДП, бактериального носительства в носо- и ротоглотке (S. aureus - 39,1%; St. pneumoniae и St. pyogenes -21,7%). Почти у трети детей выявлялась ассоциация S. aureus и St. pneumoniae (26,1%), и еще у трети - ассоциация вирусов и «атипичных» возбудителей (34,8%).

Частота выявления положительных результатов данного обследования у больных БА была значительно реже (р<0,05).

С помощью корреляционного анализа подтверждена прямая достоверная связь (р<0,05) повторного БОС на фоне ОРИ, гиперплазии лимфоглоточного кольца и

формирования очагов хронической инфекции в ЛОР-органах с персистенцией респираторных вирусов (т=0,58) и «атипичных» возбудителей (М. pneumoniae - х=0,34 и Ch. pneumoniae - т=0,32), ассоциацией вирусов и «атипичных» возбудителей (т=0,37), бактериальным носительством (х=0,53).

При функциональном тестировании у большинства детей с БА (р<0,05) зафиксировано наличие вентиляционных нарушений по обсгруктивному типу с положительным ответом на бронхоспазмолитик (78,6%) и симптомов ГРБ при выполнении пробы с физической нагрузкой (77,4%).

Результаты биохимического исследования показали, что у больных детей по сравнению с группой контроля достоверно повышалась концентрация биогенных аминов: гистамина - в 3,5 раза при БА и в 2,4 раза при ПОБ, серотонина - в 3,4 и 1,8 раза, дофамина - в 4,7 и 2,8 раза, адреналина (АД) - в 3,3 и 1,6 раза соответственно. Эти изменения сочетались со снижением концентрации НА в обеих группах детей, однако статистически значимая разница с контрольными показателями зарегистрирована лишь у детей с ПОБ (р<0,05).

На рисунке 4 представлена частота повышенных значений (выше 75 перцентиля) содержания биогенных аминов в плазме крови у обследованных детей во все периоды болезни. Выявленная нами однонаправленность сдвигов в биоаминном статусе как у детей с БА, так и с ПОБ указывает на общность медиаторного звена патогенеза воспаления респираторного тракта при данных заболеваниях. Однако при БА отмечался наиболее выраженный дисбаланс биоаминного статуса (р<0,05).

Гнстамин Серотонин Дофамин Адреналин Норадреналин

Щ Группа детей с БА К Группа детей с ПОБ Ш Группа здоровых детей

50,0%

100,0%

26,7%

26,7%

94,!%***♦

94,1%***>4

88,2%* **♦♦

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001; *** - р<0,0001 по сравнению с группой здоровых детей; ♦ - р<0,001; ♦♦ - р<0,0001 по сравнению с группой детей с ПОБ

Рисунок 4. Частота повышенных значений содержания биогенных аминов в плазме крови (выше 75 перцентиля) у обследованных детей

В периоде манифестных проявлений БО происходило увеличение соотношения АД/НА (при Б А до 1,20 и при ПОБ - до 0,99; р<0,001 и р<0,05 соответственно по сравнению с группой контроля), что свидетельствует о преобладании гормонального звена симпатоадреналовой системы над медиаторным у больных с разной нозологической принадлежностью СРБО.

Патофизиологическими эффектами повышенного выброса гистамина и серотонина являются дилатация мелких сосудов, депонирование крови, повышение сосудистой проницаемости и отек тканей, повышение тонуса гладкой мускулатуры и гиперсекреция слизи (Абросимов В.Н., 1994; Сергеев П.В., 1996; Гущин И.С., 1998, 2010; Sturm G.J., 2009). Повышение уровня адреналина в условиях нарушения бронхиальной проходимости, обусловленной гипертонусом гладкой мускулатуры, на наш взгляд, имеет компенсаторный характер: стимуляция [Ь-адренорецепторов позволяет поддерживать просвет бронхов.

В периоде стабильной клинической ремиссии БА и реконвалесценции обструктивного бронхита (табл. 2) уровень гистамина, серотонина и катехоламинов снижался, но достоверно превышал значения у здоровых детей. Это может свидетельствовать о продолжающемся воздействии триггеров (несоблюдение режима антигенного щажения, пассивное курение, персистенция инфекционных агентов, экологическое неблагополучие и пр.) и сохранении воспалительных изменений в бронхиальном дереве у детей обеих групп.

Таблица 2

Особенности биоамипного статуса у обследованных детей _ в зависимости от периода болезни_

Ами ны мкг/ мл Группа здоровых детей Группа детей с БА Группа детей с ПОБ

период обострения период ремиссии острый период БО период реконвалесценц ИИ

ГТ 0,044*0,001 ОДКНгО.ОО!1*'3 0,064*0,003" о.пглодюз1*'3 0,064*0,002'

СТ 0,047*0,003 0,085*0,007' 0,071±0,004' 0,093*0,016' 0,078±0,009'

ДА 0,091±0,003 0,203*0,015'«-3 0,152*0,008'* 0,205*0,006'*'3 0,169*0,011'*

АД 0,099±0,004 0,162*0,ОН'*2 0,151*0,009'*2 0,121*0,009''3 0,102*0,004

НА 0,147±0,005 0,135±0,0103 0,102*0,005' 0,122*0,013'-3 0,106*0,005'

Примечание: 1 - р<0,05, '*- р<0,001 по сравнению с показателями у здоровых детей; 2 - р<0,05 по сравнению с показателями в группе детей с ПОБ; 3 - р<0,05 по сравнению с показателями в периоде клинического благополучия

Нами зафиксировано отсутствие снижения уровня адреналина у детей с БА, несмотря на стойкое сохранение клинической ремиссии (табл. 2), в то время как у детей с

ПОБ его уровень не отличался от контрольного. В связи с этим, у больных БА соотношение АД/НА стало достоверно выше, чем в периоде обострения (1,41 против 1,20; р<0,05) и почти в 1,5 раза превышало его значения у детей с ПОБ в периоде реконвалесценции (1,41 против 0,96; р<0,001). Можно предполагать, что сохраняющаяся гиперадреналинемия в периоде клинического благополучия БА обусловлена состоянием латентного бронхоспазма на фоне влияния как специфических аллергенных, так и неспецифических факторов (Федосеев Г.Б., 1995; Гущин И.С., 1996, 2010; Минеев В.Н. 2003). Это указывает на необходимость их устранения и проведения длительного противовоспалительного лечения.

В условиях повышенной потребности организма в стимулировании Рг-адренорецепторов можно предположить ускоренный переход НА в адреналин, о чем свидетельствует снижение показателя этого катехоламина, как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии БА. Дофамин и НА, являясь предшественниками адреналина, находятся в динамическом равновесии. Снижение уровня НА могло привести к зафиксированному нами повышению уровня дофамина у больных БА во все периоды болезни.

С другой стороны, по мнению некоторых исследователей (Тупикин В.Г., 1988; Минеев В.Н., 2003, 2005; Pelaia G., 1994; Holgate S.T., 2007), стойкая выраженная гиперадреналинемия у детей с БА, в том числе в периоде стабильной клинической ремиссии, может свидетельствовать о наличии у них конституционального дефекта адренорецепции. Установлено, что вызывая глубокую блокаду Рг-адренорецепторов гладкомышечных клеток бронхиального дерева, гиперадреналинемия не только повышает чувствительность легочной ткани к гистамину и серотонину, но и ингибирует метаболическую функцию органов, ответственных за инактивацию биоаминов, создавая тем самым чрезмерную их концентрацию (Минеев В.Н., 2003, 2005; Reishaus Е, 1993; Holgate S.T., 2007).

Доказано, что повысить чувствительность рецепторного аппарата в таких случаях позволяет использование ИГКС (Федосеев Г.Б., 1998; Ильина Н.И., 2001; Емельянов A.B., 2005; Holgate S.T., 2007). Однако в практической деятельности, ориентируясь только на клинические проявления заболевания, сложно выбрать адекватный режим и продолжительность противовоспалительного лечения.

Полученные результаты подтверждают современную концепцию о мембранно-рецепторном механизме развития атопической БА у детей: парадоксальные реакции конечного эффекторного звена адрено- и гистаминореактивных систем сохраняются у них и в фазу ремиссии, что отражает наличие наследственно обусловленных нарушений

обмена биоаминов (Огородова Л.М., 2003; Минеев В.Н., 2005; Наш;<1ог£Г \У.Р., 1990; РеЫа О., 2004).

Таким образом, уровень адреналина в плазме крови может быть использован в качестве биологического маркера БА и дополнительного биохимического критерия дифференциальной диагностики СРБО разного генеза у детей.

Сравнительный анализ выявил зависимость уровня и взаимоотношения биогенных аминов от степени тяжести БА (табл. 3). Максимально выраженные отклонения зарегистрированы при средней степени тяжести заболевания (р<0,05). Коэффициент корреляции между показателями содержания биоаминов и степенью тяжести БА составил соответственно: для гистамина - т=0,30, для адреналина - т=0,17; для НА - т=0,19.

Таблица 3

Показатели биоаминного статуса у детей с бронхиальной астмой в зависимости от тяжести заболевания

Показатели (мкг/мл) Группа ЗДфОЕЫХ детей Группа даш сБА Досговерюсп» разшрий

ЛИ ЛП СГ

1 2 3 4 РЛ РгРз Р1-Р4

Гисгжин 0,044±Д001 0,06040,005 0,084±д003 0,098±0ДМ <0,05 0,01 0,001

Серспонин 0,047±0,003 0,067Ю,007 0,079±0,005 0,087^009 <0,05 0,01 0,001

Дофалин 0,091±0,003 0,145±0,012 0,176±0,008 0,186±0,017 0,001 0,001 0,001

Адреналин 0,099±0,004 0,12910,006 0Д56ЩСЮ9 0,154^0,011 0,05 0,001 0,001

Норапренапин 0,147^0,005 0,111-10,008 0,110Ю,007 одзшдою 0,05 0,05 >0,05

Примечание: ЛИ - легкая интермиттирующая БА, ЛП - легкая персистирующая БА, СТ среднетяжелая БА

Для пациентов с неконтролируемым течением БА характерны наиболее высокие концентрации гистамина, серотонина, дофамина и адреналина на фоне сниженного содержания НА (р<0,001; табл. 4).

Таблица 4

Показатели биоаминного статуса у детей с бронхиальной астмой в зависимости от степени контроля заболевания

Показатели (мкг/мл) Группа здэроилх дяей Группадетей сБА Достоверность различий

когаралируэлое течзие неюапратируЕмое тсспие

Р. Р2 Рз РЙ Р.-з Р2-3

Гистжяш 0,04410,001 0,06010,003 0,099±0,002 0,05 0,001 0,001

Серого! тин 0,04710,003 0,063ЮДМ 0,097М),004 0,05 0,001 0,001

Дсфмин 0,091 ±0,003 0,1461=0.008 0,18110,007 0,001 0,001 0,001

Адреналин 0,099+0,004 0,13510,005 0,16710,007 0,01 0,001 0,001

Нораправлш 0,14710,005 0,10010,005 0,127Щ007 0,001 <0,05 0,001

В группе больных БА получена прямая корреляционная связь (р<0,05) уровня и соотношения биогенных аминов в плазме крови с наличием собственного атонического анамнеза, положительными результатами аллергологического обследования (количество эозинофилов в назоцитограмме, степень кожной чувствительности к экзогенным аллергенам, уровень общего Ig Е и специфических Ig Е к аллергенам), функционального тестирования (вентиляционные нарушения по обструктивному типу на спирограмме, симптомы ГРБ при пробе с физической нагрузкой), неблагоприятными факторами социального анамнеза (высокая антигенная нагрузка в быту, курение родителей во время беременности).

В группе детей с ПОБ содержание биоаминов коррелировало (р<0,05) с персистенцией Rs-вируса и микоплазмы, носительсгвом S. aureus и St. pneumoniae в носо-и ротоглотке, наличием хронического аденоидита, фактом пассивного курения в семье и неудовлетворительными условиями проживания ребенка.

Таким образом, выполненное исследование показало длительное сохранение циркуляции в плазме крови биологически активных веществ, обусловливающих как клиническую манифестацию аллергического воспаления, так и компенсаторную активацию тонуса р2-адренорецепторов. Это позволяет рассматривать биогенные амины в качестве чувствительных биохимических маркеров выраженности и длительности воспалительного процесса при БА у детей и дополнительных критериев эффективности лечебных мероприятий.

Нами проведен сравнительный анализ динамики содержания биогенных аминов у обследованных детей в зависимости от характера проводимой терапии в течение трех месяцев после госпитализации (табл. 5 и 6).

Назначение кромогликата натрия (шпала) в дозе 15 мг в сутки в качестве базисного препарата детям с легкой интермиттирующей БА приводило к достоверному снижению уровня дофамина (р<0,05) и незначительному повышению уровня НА по отношению к исходным значениям (табл. 5). В остальном параметры биоаминного статуса практически не отличались от показателей до назначения интала (содержание всех биогенных аминов было в 1,3-1,5 раза выше, чем у здоровых детей), что может указывать на персистирование воспалительного процесса в «шоковом» органе у больных БА. Клиническая эффективность была невысокой и составила 62,5%, что потребовало пересмотра базисной терапии у 37,5% больных.

При назначении флугиказона пропионата в низкой суточной дозе (100 мкг) детям с легкой персистирующей БА зафиксировано достоверное снижение (р<0,05) по сравнению с исходными данными уровня серотонина, дофамина и адреналина, однако полной

нормализации показателей биоаминного статуса зарегистрировано не было: их значения существенно отличались от контрольных цифр (в 1,2-1,5 раза). При этом концентрация гистамина и НА имела лишь тенденцию к снижению. Клиническая эффективность использования низких доз ИГКС составила 70%. У трети детей базисная терапия была пересмотрена, и доза флутиказона пропионата увеличена до 200 мкг в сутки.

Таблица 5

Показатели содержания биогенных аминов в плазме крови у больных бронхиальной астмой на фоне противовоспалительной терапии

Показатель Группа Группа детей с БА

(мкг/мл) ТГряьк ДО после ДО посте до после

даш назютения Kjpca курса Ktf>ca Kjpca к)рса

интала лечашя ИГКС лечения ИГКС лечения

инталом вншюй ИПСС всредней ИГКС

дозе внизнж дозе в сред си

дозе дозе

Гистамин 0,044t 0,06tt 0,057t 0,075t 0,063t 0,089t 0,055±

0,001 0,003 w 0,006 0,002' 0,003' 0,004'* 0,003 ^

Серогонш 0,М7± 0,071± 0,067t 0,079t 0,062t 0,083t 0,043±

0,003 0,004" 0,006' 0,003' 0,00712 0,002' 0,003 ^

Дсфмин 0,091± 0,152t 0,135t 0,162t 0,140t 0,176t 0,083±

0,003 0,00s'*-3 0,011 ^ 0,007'* од»1'-2 0,006'* 0,0М2-3*

Адраилин 0,099t 0,151± 0,151± 0,144t 0,123t 0,161t 0,095t

0,004 0,009'* 0,010 0,006'* 0,009 u 0,007'* 0,004 ^

Иэрурзипн 0,147t 0,102t 0,114t 0,111± 0,098t 0,118t 0,097±

0,005 0,005' 0,0111 0,004' 0,011 '* 0,007' ода'"2

Примечание: 1 - р<0,05, 1 - р<0,001 - по сравнению с показателями у здоровых детей; 2 -р<0,05, * - р<0,001 - по сравнению с показателями до начала лечения ИГКС в низкой и средней дозах и инталом внутри группы; 3 - р<0,05, 3"- р<0,001 - по сравнению с показателями после курса лечения ИГКС в низкой и средней дозах; 4 - р<0,05 - по сравнению с показателями после курса лечения ИГКС в низкой дозе и инталом

Использование флутиказона пропионата в средней дозе (250 мкг в сутки) у детей со среднетяжелой БА сопровождалось нормализацией таких показателей, как содержание серотонина, дофамина и адреналина: их значения практически не отличались от контрольных цифр. Концентрация гистамина оставалась несколько повышенной (р<0,05). Уровень норадреналина был таким же, как у детей, которые получали низкие дозы ИГКС и в 1,5 раза ниже, чем у здоровых детей (р<0,001). Клиническая эффективность использования средних доз флутиказона пропионата в качестве противовоспалительной терапии составила 90,6%.

В группе детей с ПОБ почти половина пациентов (43,5%), не имевшая наследственной отягощенности по атопнческим заболеваниям и собственного

атонического анамнеза, не получала медикаментозную ингаляционную терапию. Детям, отнесенным к группе риска по формированию БА, назначалась противовоспалительная терапия (кромогликат натрия и ИГКС) в качестве «пробного» лечения с отслеживанием эффекта при динамическом наблюдении.

Результаты показали, что у детей без ингаляционной терапии клиническое выздоровление и нормализация биоамшшого статуса достигнуты с помощью неспецифических мероприятий по нормализации образа жизни (режим дня, рациональное питание, физическое воспитание, закаливание), устранению влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов, повышению противоинфекционной защиты (вакцинация). Симптомы БО на фоне ОРИ не наблюдались в катамнезе на протяжении пяти лет. При оценке биоаминного статуса регистрировалось достоверное снижение всех показателей (р<0,05) и восстановление содержания гистамина, серотонина и адреналина до уровня у здоровых детей (табл. 6).

Таблица 6

Показатели содержания биогенных аминов в плазме крови у детей с ПОБ в зависимости от характера проводимой терапии

Пхазагаь (мкг/мл) Группа адроеьк детей Группа детей с ПОБ

Ьез игагщшт терапии (перед выпиской из стационара) без тэгцшш терапии (через 3 месяца) до назначения интала после к)рса лгчения инталом ДО назначения ИГКС вшной дозе после к>рса лечения ИГКС вншнзй дозе

Гистамнн 0,044* 0,001 0,07& 0,002' 0,053* 0,00323 0,064* 0,002' 0,060* 0,0023 0,070* 0,003' 0,080* 0,010'

СфОГОНШ 0,047± 0,003 0,057* 0,006' 0,035* 0,00723 0,078ь 0,009' 0,058± 0,0052 0,069* 0,0041 0,060* 0,008

Дофамин 0,091± 0,003 0,120= 0,008' 0,07СН= 0,005123 0,169* 0,011'' 0,080± 0,00723 0,131* 0,009' 0,137* 0,018'*

Адреналин 0,099* 0,004 0,112* 0,006 0,081* 0.00423 а,юс2± 0,004 0,0791= ода13 0,109* 0,005 0,117* 0,014

Н444Ш31111 0,147± 0,005 0,111± 0,009' 0,0681: 0,007ш 0,106* 0,005' 0,087* 0,008 й3 0,114* 0,004' 0,141* 0,012 2

Примечание: 1 - р<0,05, '*- р<0,001 - по сравнению с показателями у здоровых детей; 2 -р<0,05 - по сравнению с исходными показателями у детей без ингаляционной терапии, до начала лечения инталом и ИГКС низкой дозе внутри группы;3 - р<0,05 - по сравнению с конечными показателями у детей без ингаляционной терапии, до и после курса лечения инталом и ИГКС в низкой дозе между группами

Нами зафиксировано, что назначение кромогликата натрия (интала) в дозе 15 мг в сутки детям с ПОБ (34,8%) сопровождалось достоверным снижением (р<0,05) уровня

серотонина, дофамина, адреналина и НА в плазме крови, тенденцией к снижению уровня гистамина (табл. 6). При этом наблюдалось практически восстановление содержания серотонина и дофамина до уровня контрольных цифр, что может свидетельствовать о мембраностабилизирующем действии кромонов на тучные клетки.

Назначение ИГКС в низкой дозе детям с ПОБ приводило к достоверному повышению уровня НА по отношению к исходным значениям и восстановлению - по отношению к контрольным цифрам. При этом регистрировалась тенденция к увеличению концентрации гистамина, дофамина и адреналина и снижению - серотонина (р<0,05).

Сравнительный анализ показал, что на фоне лечения ИГКС уровень большинства биогенных аминов в несколько раз превосходил таковые значения у детей, получавщих интал (р<0,05): гистамина в 1,3 раза; дофамина - в 1,7 раза, адреналина - в 1,5 раза и НА -в 1,6 раза. Исключение составили конечные результаты содержания серотонина, которые практически совпадали. Можно предположить, что отмеченная неблагоприятная тенденция биохимических показателей была связана с сохранением персистирующего воспаления, обусловленного присутствием инфекционных агентов на слизистой дыхательных путей.

Клиническая эффективность не зависела от выбранной тактики ведения: ни в той, ни в другой подгруппах не было детей, у которых бы в катамнезе на фоне ОРИ повторялись эпизоды БО. Полученные данные позволяют сделать заключение, что воспаление в респираторном тракте, обусловленное инфекцией, не требует продолжительной терапии с использованием ИГКС.

На основании проведенного исследования были разработаны дифференциально-диагностические критерии (учитываются анамнестические данные, показатели аллерго-иммунологического и микробиологического обследования, состояния биоаминного статуса) для прогнозирования степени риска формирования БА у детей с СРБО в раннем и дошкольном возрасте. Для этого, с учетом знаков, суммируют все диагностические коэффициенты (ДК), соответствующие имеющимся у ребёнка признакам. Пороговой суммой ДК является число «30». При установлении суммарного диагностического порога, равного 30 баллам и выше, у ребенка диагностируется БА. Группу высокого риска по развитию БА составляют дети при сумме баллов от «+30» до «-30». При наличии суммы баллов «-30» и менее диагноз БА маловероятен.

выводы

1. У детей с БА в раннем и дошкольном возрасте в реализации атонического фенотипа участвуют неблагоприятные факторы биологического и социального анамнеза, наиболее значимыми из которых являются: гестоз, некорригируемая ВСД у матери, высокая антигенная и лекарственная нагрузка во П половине беременности, патологическое течение родов, предлактационное кормление молочными смесями, перевод на искусственное вскармливание в первые 3 месяца жизни, неадаптированное питание на первом году жизни с манифестацией бронхиальной обструкции в возрасте старше 2 лет.

2. Для повторных эпизодов бронхиальной обструкции, не связанных с атопией, характерны: отягощенность генеалогического анамнеза по инфекционным заболеваниям органов дыхания, гестоз I половины беременности, частые ОРИ у ребенка, начиная с 1-го года жизни, ранняя социализация, персистенция респираторных вирусов и «атипичных» возбудителей, наличие хронического аденоидита, пассивное курение, неблагоприятные условия проживания семьи, дебют бронхиальной обструкции в возрасте до 2 лет.

3. У детей с БА и повторным обструктивным бронхитом в периоде манифестных проявлений бронхиальной обструкции регистрируются однонаправленные изменения показателей биоаминного статуса (повышение гистамина, серотонина, дофамина и адреналина, снижение норадреналина), что свидетельствует об общности медиаторного звена патогенеза воспаления респираторного тракта при данных заболеваниях.

4. Специфической особенностью биоаминного статуса больных БА является выраженная и стойкая гиперадреналинемия во все периоды болезни, что может быть использовано в качестве биологического маркера данного заболевания и дополнительного биохимического критерия дифференциальной диагностики синдрома рецидивирующей бронхиальной обструкции.

5. Уровень биогенных аминов коррелирует со степенью тяжести и уровнем контроля бронхиальной астмы. При среднетяжелой БА и неконтролируемом течении заболевания зафиксирована наиболее высокая концентрация всех биоаминов.

6. Динамика показателей биогенных аминов при бронхиальной астме зависит от характера проводимой ингаляционной противовоспалительной терапии. Использование флутиказона пропионата в адекватной степени тяжести дозе в течение трех месяцев позволяет достичь клинико-биохимический эффект. Применение кромогликата натрия у детей с легкой интермиттирующей БА в суточной дозе 15 мг на протяжении трех месяцев не влияет на уровень биоаминов.

7. У детей с повторным обструктивным бронхитом, не получавших противовоспалительную терапию, клиническое выздоровление и нормализация биоаминного статуса достигнуты с помощью неспецифических мероприятий по нормализации образа жизни.

8. Уровень и соотношение биогенных аминов в плазме крови при БА коррелируют (р<0,05) с наличием собственного атопического анамнеза, эозинофилией в назоцитограмме, степенью кожной чувствительности к экзогенным аллергенам, уровнем общего Ig Е и специфических Ig Е к аллергенам, вентиляционными нарушениями по обструктивному типу на спирограмме, высокой антигенной нагрузкой в быту, курением родителей во время беременности.

9. В группе детей с повторным обструктивным бронхитом содержание биоаминов коррелирует (р<0,05) с персистенцией Rs-вируса и микоплазмы, носительством S. aureus и St. pneumoniae в hoco- и ротоглотке, наличием хронического аденоидита, фактом пассивного курения в семье и неудовлетворительными условиями проживания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики БА у детей раннего и дошкольного возраста при наличии СРБО целесообразно исследовать состояние биоаминного статуса: наличие выраженной и стойкой гиперадреналинемии указывает на аллергический характер воспаления в респираторной системе.

2. Определение содержания биогенных аминов в плазме крови у детей с БА в раннем и дошкольном возрасте можно использовать в качестве дополнительных биохимических маркеров тяжести, уровня контроля и риска возникновения обострения заболевания.

3. Большинство детей с повторным обструктивным бронхитом не требуют назначения ингаляционной противовоспалительной терапии. В качестве приоритетных направлений в реабилитации этой категории больных должны быть отработка режимных моментов и повышение противоинфекционной защиты.

4. Для своевременного выделения детей раннего и дошкольного возраста в группу риска по формированию БА рекомендуется применять дифференциально-диагностическую таблицу с балльной оценкой анамнестических данных, показателей аллерго-иммунологического и микробиологического обследования, состояния биоаминного статуса. При установлении суммарного диагностического порога, равного 30 баллам и выше, ставится диагноз БА. Группу высокого риска по развитию БА составляют дети при сумме баллов от «+30» до «-30». При наличии суммы баллов «-30» и менее диагноз БА маловероятен.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Смирнова М.А., Емеличева Л.Г., Мозжухина Л.И., Тетерева Е.А. Клинические особенности бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста // Сборник научных работ «Актуальные вопросы педиатрии» - Ярославль, 2005. - С. 130-134.

2. Смирнова М.А., Мозжухина Л.И., Емеличева Л.Г. Факторы риска развитая бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста // Сборник научных трудов «Актуальные аспекты управления здоровьем населения». - Нижний Новгород,

2007.- С. 246-248.

3. Смирнова М.А., Емеличева Л.Г., Мозжухина Л.И. Клшшко-анамнестические факторы риска бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста // Сборник научных работ межрегиональный с международным участием «Актуальные вопросы современной педиатрии». - Ярославль, 2007. - С. 57-60.

4. Мозжухина Л.И., Ратынская Н.В., Смирнова М.А. и соавт. Медицинские аспекты реабилитации детей с аллергическими заболеваниями в условиях детского сада // Сборник НПК с международным участием. - Ярославль, 2008. - С. 239-242.

5. Мозжухина Л.И., Емеличева Л.Г., Смирнова М.А. Особенности формирования бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста // Материалы XII Конгресса педиатров с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 2008. - С. 312.

6. Смирнова М.А. Предикторы бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста // Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА. — Ярославль,

2008.-С. 131.

7. Мозжухина Л.И., Емеличева Л.Г., Смирнова М.А. Предикторы бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом // Специальный выпуск «Материалы Первого Объединенного научно-практического форума детских врачей». - Журнал «Вестник РГМУ» № 4 (63). - Москва, 2008. - С. 46.

8. Смирнова М.А., Емеличева Л.Г., Мозжухина Л.И. Биогенные амины при респираторной патологии у детей раннего и дошкольного возраста // Материалы 2-го Всероссийского съезда по детской аллергологии и иммунологии в журнале «Аллергология и иммунология в педиатрии» № 3 (14). - Москва, 2008. - С. 50.

9. Ганичева Н.П., Кузина E.H., Смирнова М.А., Ивкина М.А. Анализ терапии обострений бронхиальной астмы у детей на догоспитальном и госпитальном этапах // Материалы межрегиональной научно-практической конференции педиатров России с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», Иваново, 2008. - С. 32.

10. Емеличева Л.Г., Смирнова М.А., Тетерева Е.А. Паразитарные инвазии и гельминтозы у детей с аллергическими заболеваниями // Материалы XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2009. - С. 132.

11. Емеличева Л.Г., Смирнова М.А. Контроль микроэкологии жилища - один из важнейших факторов профилактики аллергических заболеваний у детей // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Молодая семья: здоровье и репродукция, медико-социально-правовая поддержка». -Ярославль-Иваново,2009.-С. 157.

12. Смирнова М.А., Маркова Е.С. Причины недостаточной эффективности реабилитации детей с бронхиальной астмой на санаторном этапе и в летнем оздоровительном лагере // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященный 65-летию ЯГМА,- Ярославль, 2009. - С. 199.

13. Кузина E.H., Смирнова М.А. Анализ эффективности оздоровления детей с бронхиальной астмой в летний период // Материалы XIV Конгресса педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии». -Москва, 2010.-С 450.

14. Смирнова М.А., Мозжухина Л.И. Бронхиальная астма у младенца. Насколько это реально? // Сборник научных трудов «Трудный диагноз в пульмонологии». -Ярославль. 2009. - С. 10-14.

15. Смирнова М.А. Поллиноз - это серьезно. Есть ли выход? // Сборник научных трудов «Трудный диагноз в пульмонологии». - Ярославль. 2009. - С. 26-29.

16. Смирнова М.А. Бронхиальная астма у детей раннего и дошкольного возраста: клинико-анамнестические и патогенетические особенности // Материалы XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» -Москва, 2010. - С. 735.

17. Смирнова М.А. Биогенные амины при бронхиальной астме у детей раннего и дошкольного возраста // Материалы IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков / Под ред. В.А. Лазаренко. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2010. - Том I - С. 189-192.

18. Смирнова М.А., Мозжухина Л.И., Шубина Е.В., Федоров В.Н.Особенности биоаминового статуса при бронхиальной астме у детей раннего и дошкольного возраста // Журнал «Педиатрическая фармакология», 2010. - Том 7. - № 5. - С. 94-97.

19. Смирнова М.А., Мозжухина Л.И. Биогенные амины при бронхиальной астме у детей раннего возраста // Межрегиональный сборник научных работ «Особенности здоровья и патологии у детей первых трех лет жизни». - Ярославль, 2010. - С. 38-41.

20. Мозжухина Л.И., Смирнова М.Л., Емеличева Л.Г. Биоаминный статус при бронхиальной астме у детей раннего и дошкольного возраста // Журнал «Известия Самарского научного центра Российской академии наук». - Самара, 2011. - Том 13. -№1 (7).-С. 1627-1630.

СПИСОК СОКРАЩЕН1Ш И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - адреналин

АР — аллергический ринит

АтД — атопический дерматит

БА - бронхиальная астма

БО - бронхиальная обструкция

БОС — бронхообструктивный синдром

ВДП - верхние дыхательные пути

ВСД — вегето-сосудистая дистоння

ГРБ — гиперреактивность бронхов

ГТ — гистамин

ДА — дофамин

ДК - диагностические коэффициенты

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды

ИФА - иммуноферментный анализ

НА - норадреналин

ОРИ - острая респираторная инфекция

ПОБ — повторный обструктивный бронхит

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СРБО - синдром рецидивирующей бронхиальной обструкции СТ - серотонин

ЦНС - центральная нервная система

ЧБДБ — часто и длительно болеющие дети

^ Е - иммуноглобулин класса Е

Ия-вирус - респираторно-синтициальный вирус

Отпечатано в ООО «Аверс Плюс» 150040, г. Ярославль, пр. Октября, 34/21. Тел 97-69-22,25-54-85 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,75. Заказ № 178.

Одной из наиболее сложно решаемых и дискутабельных проблем в педиатрической практике является диагностика бронхиальной астмы (БА) по первым эпизодам бронхиальной обструкции (БО), особенно у детей грудного, раннего и дошкольного возраста [1, 8, 16, 245]. Именно в эти возрастные периоды сохраняют значение анатомо-физиологические особенности органов дыхания и регулирующих их функцию систем, отмечается высокая заболеваемость респираторными инфекциями с бронхообструктивным синдромом (БОС) [31, 101, 110, 171, 224]. Рецидивирование синдрома БО после перенесенного на 1-м году жизни острого обструктивного бронхита в 35-40% случаев сопровождается формированием гиперреактивности бронхиального дерева (ГРБ) с последующим развитием БА в дошкольном и школьном возрасте у 23-39% детей [52, 84, 90, 178].

Диагностика БА нередко запаздывает на 4-5 лет от момента первых симптомов болезни до постановки диагноза [8, 33, 52]. Лишь в 25% случаев диагноз ставится в течение первого года после появления эпизодов БО [8, 16, 52]. В связи с этим поздно назначаются профилактические и лечебные мероприятия [1, 26, 34, 102]. Отмечаются и случаи гипердиагностики БА, особенно у детей первых трех лет жизни [21, 101].

В течение последнего десятилетия легкие рассматриваются как сложный орган с интенсивным обменом биологически активных веществ (БАВ), действующих на рецепторы гладких мышц, сосудов, секреторного эпителия бронхов [48, 70, 79, 178]. Среди них значительную роль играют биогенные амины: моноамины (гистамин, серотонин) и катехоламины (дофамин, адреналин, норадреналин) [4, 7, 230]. Отражением метаболических процессов в измененной легочной ткани являются биохимические изменения в венозной крови [39, 119, 131]. Установлено, что между числом дегранулированных тучных клеток и активностью аллергического воспаления в дыхательных путях существует прямая корреляционная связь [176, 178, 180, 181]. При этом уровень содержания биогенных аминов и их соотношение с определенной долей вероятности позволяет судить об особенностях формирования и течения воспалительного процесса [142, 230]. И от того, насколько высока и продолжительна продукция и циркуляция аминов в плазме крови, во многом зависит дальнейшее течение и прогноз заболеваний, проявляющихся синдромом рецидивирующей бронхиальной обструкции (СРБО) [119, 178, 230].

В связи с этим, представляет научный и практический интерес изучение возможности использования показателей биоаминного статуса в качестве своеобразных биологических маркеров БА у детей раннего и дошкольного возраста.

Цель исследования: совершенствование дифференциальной диагностики БА и повторного обструктивного бронхита у детей раннего и дошкольного возраста с помощью специфических биохимических маркеров, выявленных при изучении биоаминного статуса.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-анамнестические и диагностические параллели при БА и повторном обструктивном бронхите у детей раннего и дошкольного возраста.

2. Дать оценку биоаминного статуса у детей с Б А и повторным обструктив-ным бронхитом в раннем и дошкольном возрасте в зависимости от периода болезни и выделить специфические биохимические маркеры этих заболеваний.

3. Определить взаимосвязь содержания и соотношения биогенных аминов в плазме крови со степенью тяжести и контроля БА у детей раннего и дошкольного возраста.

4. Изучить динамику концентрации биогенных аминов в зависимости от характера проводимой терапии при БА и повторном обструктивном бронхите у детей раннего и дошкольного возраста.

5. Выделить наиболее значимые дифференциально-диагностические критерии для прогнозирования степени риска формирования БА у детей в раннем и дошкольном возрасте.

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная оценка содержания биогенных аминов в плазме крови (гистамин, серотонин, дофамин, адреналин и норадреналин) у детей с БА и повторным обструктивным бронхитом в раннем и дошкольном возрасте в зависимости от периода и особенностей течения заболевания.

Выявлены однонаправленные изменения биоаминного статуса у больных БА и повторным обструктивным бронхитом с наиболее выраженными отклонениями при аллергическом поражении дыхательных путей.

Установлена связь изменений содержания и соотношения уровня биогенных аминов у детей с особенностями атопического и социального анамнеза, результатами аллергологического, функционального и микробиологического обследования.

Определена прямая корреляционная зависимость показателей биоаминного статуса у детей с БА от степени тяжести заболевания и обратная -от уровня контроля.

Показано, что биогенные амины могут выступать биологическими маркерами аллергического воспаления, а оценка влияния эндо- и экзогенных факторов риска на динамику концентрации моно- и катехоламинов представляет новое перспективное направление медицины по изучению закономерностей обратного развития Ig E-опосредованного процесса.

Практическая значимость работы

Работа направлена на решение проблемы ранней диагностики БА у детей раннего и дошкольного возраста при наличии синдрома СРБО.

Специфическим биохимическим маркером БА у детей раннего и дошкольного возраста является выраженная и стойкая гиперадреналиемия во все периоды болезни, что может быть использовано для совершенствования дифференциальной диагностики и контроля данного заболевания.

Показано, что у больных БА при адекватном степени тяжести режиме противовоспалительной терапии удается достичь клинико-биохимическую ремиссию заболевания.

Доказана клиническая и биохимическая эффективность неспецифических оздоровительных мероприятий у детей с повторным обструктивным бронхитом.

Предложен оригинальный дифференциально-диагностический алгоритм выделения детей раннего и дошкольного возраста в группу риска по формированию БА на основании данных генеалогического, социального и биологического анамнеза, показателей аллергологического и микробиологического обследования, состояния биоаминного статуса ребенка.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений г. Ярославля (ДКБ №1, Детская поликлиника №3), включены в учебный процесс на кафедре педиатрии института последипломного образования (ИПДО) Ярославской государственной медицинской академии (ЯГМА).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на: IV Межрегиональной научно-практической конференции-выставке, посвященной году семьи «Медицина и здоровье»: «Тактика ведения детей при обострении бронхиальной астмы на догоспитальном этапе: нерешённые вопросы», Ярославль, 2008; XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии»: «Эффективность оздоровления детей с Б А в летний период», Москва, 2010; Областной научно-практической конференции (НПК) педиатров Ярославской области «Обучение для здоровья, здоровье для успешного обучения»: «Аллергические заболевания у детей Ярославской области», Ярославль, 2010; Межрегиональной НПК «Охрана окружающей среды и здоровья населения»: «Факторы риска Б А у детей раннего и дошкольного возраста», Ярославль, 2010; Всероссийской НПК молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки»: «Биогенные амины и их влияние на течение БА у детей раннего и дошкольного возраста», Ярославль, 2010.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, - 3.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы объем и методы исследования, клинической характеристики обследованных детей, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 246 источников: 128 отечественных, 118 зарубежных. Материалы диссертации иллюстрированы 15 таблицами, 28 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. У детей с БА в раннем и дошкольном возрасте в реализации атопического фенотипа участвуют неблагоприятные факторы биологического и социального анамнеза, наиболее значимыми из которых являются: гестоз, некорригируемая ВСД у матери, высокая антигенная и лекарственная нагрузка во II половине беременности, патологическое течение родов, предлактационное кормление молочными смесями, перевод на искусственное вскармливание в первые 3 месяца жизни, неадаптированное питание на первом году жизни с манифестацией бронхиальной обструкции в возрасте старше 2 лет.

2. Для детей с повторными эпизодами бронхиальной обструкции, не связанных с атопией, характерны: отягощенность генеалогического анамнеза по инфекционным заболеваниям органов дыхания, гестоз I половины беременности, частые ОРИ у ребенка, начиная с 1-го года жизни, ранняя социализация, персистенция респираторных вирусов и «атипичных» возбудителей, наличие хронического аденоидита, пассивное курение, неблагоприятные условия проживания семьи, дебют бронхиальной обструкции в возрасте до 2 лет.

3. У детей с Б А и повторным обструктивным бронхитом в периоде манифестных проявлений бронхиальной обструкции регистрируются однонаправленные изменения показателей биоаминного статуса (повышение гистамина, серотонина, дофамина и адреналина, снижение норадреналина), что свидетельствует об общности медиаторного звена патогенеза воспаления респираторного тракта при данных заболеваниях.

4. Специфической особенностью биоаминного статуса больных Б А является выраженная и стойкая гиперадреналинемия во все периоды болезни, что может быть использовано в качестве биологического маркера данного заболевания и дополнительного биохимического критерия дифференциальной диагностики синдрома рецидивирующей бронхиальной обструкции.

Уровень биогенных аминов коррелирует со степенью тяжести и уровнем контроля бронхиальной астмы. При среднетяжелой БА и неконтролируемом течении заболевания зафиксирована наиболее высокая концентрация всех биоаминов.

Динамика показателей биогенных аминов при бронхиальной астме зависит от характера проводимой ингаляционной противовоспалительной терапии. Использование флутиказона пропионата в адекватной степени тяжести дозе в течение трех месяцев позволяет достичь клинико-биохимический эффект. Применение кромогликата натрия у детей с легкой интермиттирующей бронхиальной астмой в суточной дозе 15 мг на протяжении трех месяцев не влияет на уровень биоаминов. У детей с повторным обструктивным бронхитом, не получавших противовоспалительную терапию, клиническое выздоровление и нормализация биоаминного статуса достигнуты с помощью неспецифических мероприятий по нормализации образа жизни. Уровень и соотношение биогенных аминов в плазме крови при БА коррелируют (р<0,05) с наличием собственного атопического анамнеза, эозинофилией в назоцитограмме, степенью кожной чувствительности к экзогенным аллергенам, уровнем общего Ig Е и специфических Ig Е к аллергенам, вентиляционными нарушениями по обструктивному типу на спирограмме, высокой антигенной нагрузкой в быту, курением родителей во время беременности.

В группе детей с повторным обструктивным бронхитом содержание биогенных аминов коррелирует (р<0,05) с персистенцией PC-вируса и микоплазмы, носительством S. aureus и St. pneumoniae в hoco- и ротоглотке, наличием хронического аденоидита, фактом пассивного курения в семье и неудовлетворительными условиями проживания ребенка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики БА у детей раннего и дошкольного возраста при наличии СРБО целесообразно исследовать состояние биоаминного статуса: наличие выраженной и стойкой гиперадреналинемии указывает на аллергический характер воспаления в респираторной системе.

2. Определение содержания биогенных аминов в плазме крови у детей с Б А в раннем и дошкольном возрасте можно использовать в качестве дополнительных биохимических маркеров тяжести, уровня контроля и риска возникновения обострения заболевания.

3. Большинство детей с повторным обструктивным бронхитом не требуют назначения ингаляционной противовоспалительной терапии. В качестве приоритетных направлений в реабилитации этой категории больных должны быть отработка режимных моментов и повышение противоинфекционной защиты.

4. Для своевременного выделения детей раннего и дошкольного возраста в группу риска по формированию БА рекомендуется применять дифференциально-диагностическую таблицу с балльной оценкой анамнестических данных, показателей аллерго-иммунологического и микробиологического обследования, состояния биоаминного статуса. При установлении суммарного диагностического порога, равного 30 баллам и выше, ставится диагноз БА. Группу высокого риска по развитию БА составляют дети при сумме баллов от «+30» до «-30». При наличии суммы баллов «—30» и менее - диагноз БА маловероятен.

131