Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Совершенствование диагностики осложнений гестации при тромбофилиях различного генеза

На правах рукописи

АКОПОВА КРИСТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИИ ПРИ ТРОМБОФИЛИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

14.01.01- акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з о СЕН 2010

Волгоград- 2010

004610014

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Новикова Владислава Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «

Учёный секретарь диссертационного

профессор Салов Игорь Аркадьевич

доктор медицинских наук,

профессор Аксененко Виктор Алексеевич

Защита состоится

2010года в^часов на заседании

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Тромбофилические состояния - гетерогенная группа заболеваний и синдромов, характеризующихся повышенной свертываемостью крови и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Различают первичную (наследственную) и вторичную (приобретенную) тромбофилию (Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 1995, Окороков А.Н., 2001). В течение последних двух десятилетий значительный интерес вызывают тромбофилические осложнения при беременности, при которых формирующиеся при нарушенном агрегатном состоянии крови расстройства микроциркуляторного кровотока и гиперкоагуляция приводят к осложненному течению беременности (первичной и вторичной плацентарной недостаточности, синдрому потери плода, гестозу и др.), родов (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, аномалии родовой деятельности, интранатальной внутриутробной гипоксии плода), послеродового периода. Наиболее часто выявляются при наследственных тромбофилиях мутация фермента м ети л ei ггетрагидр о ф о л атр еду ктазы (MTGFR), мутация фактора V, Leiden и И (протромбина) (Бицадзе В. О., 2004; Макацария А. Д., Белобородова Е. В., Баймурадова С. М., 2005). Согласно данным, представленным в Национальном руководстве «Акушерство» (2007), мутацию гена протромбина обнаруживают у 2 - 5% здорового населения, наследственный дефицит антитромбина III отмечается с частотой 200 - 500 случаев на I млн. населения. Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска по развитию венозных и артериальных тромбозов (относительный риск возникновения венозных тромбозов - 2,5). Гипергомоцистеинемия выявляется у 25% женщин с рецидивирующими тромбозами, у 10% с первичным эпизодом тромбоза. При наследственных тромбофилиях увеличивается частота осложненного течения беременности: в 35% происходят самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, гестоз. Значительно повышается частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты с массивными кровотечениями. При наследственных тромбофилиях увеличивается частота привычного невынашивания, бесплодия. В послеродовом периоде значительно чаще отмечается коагулопатическое, гипотоническое кровотечение, послеоперационные тромбоэмболические и гнойно-септические осложнения.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные тромбофилиям и особенностям коагулопатий в акушерской практике, до настоящего времени нет четких рекомендаций по ведению беременности по триместрам, родоразрешению и ведению послеродового периода при тромбофилических состояниях различного генеза, что и послужило основой для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования

Сравнение влияния основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210А и полиморфизм гена PAI-1) и тромбофилий неясного генеза на течение беременности и исход родов; усовершенствовать комплекс своевременной диагностики и рациональной коррекции нарушений в системе гемостаза при тромбофилических состояниях различного генеза (врожденных и приобретенных).

Задачи исследования

1. Определить особенности течения беременности в различные её триместры, родов в зависимости от вида тромбофилического состояния.

2. Выявить при тромбофилии неясного генеза прогностически значимые маркеры осложненного течения гестации, определить оптимальные сроки их выявления.

3. Определить степень влияния тромбофилии различного генеза при беременности на: характер маточно-плодово-плацентарного кровотока в антенатальном и интранатальном периодах; степень кровопотери в послеродовом периоде; состояние новорожденного в раннем неонатальном периоде.

4. Усовершенствовать комплекс диагностических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями.

5. Оценить эффективность разработанного комплекса диагностических и профилактических мероприятий патологического течения беременности и родов, развития плацентарной недостаточности в антенатальном и интранатальном периоде у женщин с различными вариантами тромбофилических состояний.

Научная новизна

Расширено представление о возможности влияния тромбофилических состояний различного генеза на течение беременности и исход родов, как для матери, так и для плода.

Впервые определены особенности течения беременности в различные её триместры, родов в зависимости от тромбофилических состояний различного генеза.

Впервые изучены состояние маточно-плодово-плацентарного кровотока в различные триместры беременности при различных вариантах тромбофилических состояний.

Впервые оценен риск формирования синдрома гемодиллюционной коагулопатии у женщин с тромбофшшями неясного генеза.

Практическая значимость Благодаря разработанному комплексу профилактики снижена частота развития патологического течения беременности и родов у женщин с наследственными тромбофшшями. Доказано влияние тромбофилии неясного генеза на осложненное течение беременности и родов: у 12 (12%) (р < 0,05) женщин отмечено гипотоническое кровотечение, объем кровопотери составил 510,8 ± 24,2 (р < 0,001), у 14 (14%) женщин кровопотеря может быть трактована ятрогенной нормоволемической гемодиллюцией при проведении ДЭА. Состояние новорожденных в I группе в 35 (23,3%) случаях расценено как удовлетворительное (здоровые новорожденные), но у 53 (35,3%) выявлялась неврологическая патология различной степени выраженности. У женщин с тромбофилией неуточненной исход родов для новорожденного более благополучный: только в 15 (15%) наблюдениях выявлена патология ЦНС (церебральная ишемия I степени, синдром возбуждения).

Основные положения, выносимые на защиту 1. У всех женщин группы риска в фертильных менструальных циклах и в I триместре беременности необходимо выявлять тромбофилические состояния: определение наследственных тромбофилий методом ПЦР; изучение параметров коагулограммы, исследование уровня гомоцистеина

в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ); исследование системы гемостаза на основании тромбоэластографии. При нарушении в системе гемостаза и отсутствии наследственных тромбофилий проводить профилактику тромбофилических осложнений, хронической плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, гестоза (антитромбоцитарные дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы фибринолиза по показаниям) во всех триместрах беременности.

2. Факторами риска по тромбофилическим состояниям при беременности являются: 1) экстрагенитальная патология (артериальная гипертензия, варикозное расширение вен (нижних конечностей, наружных половых органов, влагалища) с дебютом варикозных изменений при беременности (предыдущей или настоящей), прием системной гормонотерапии в предгравидарном периоде; 2) повышенная активность системы гемостаза в I триместре беременности (повышение уровня фибрин-мономера и Б-димера); 3) изменение параметров тромбоэластографии (укорочение «К», «И», увеличение Ма; 4) при снижении индекса васкуляризации VI , индекса кровотока Б1, васкуляризационно-поточного индекса при отсутствии наследственной тромбофилии неоднократно оценивать активность системы гемостаза в I - III триместрах беременности в плане выявления тромбофилии неуточненного генеза.

3. При тромбофилии различного генеза увеличен риск ятрогенной нормоволемической гемодиллюции при проведении ДЭА.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, результаты проведенных исследований, комплекс диагностических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями используются в лечебно-профилактических учреждениях Краснодарского края (г. Краснодара, Перинатальные центры г. Сочи, г. Адлер, г. Армавир, г. Ейска).

Методика выявления тромбофилий различного генеза при беременности используется на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС КГМУ - в Краевом перинатальном центре МУЗ ГБ № 2 «КМЛДО», родильном доме БСМП, МУЗ родильном доме № 4, что значительно улучшило исход беременности и родов для плодов.

Материалы исследований широко используются на занятиях с врачами-интернами, клиническими ординаторами, курсантами кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета. По материалам проведенного исследования опубликованы 3 печатные работы.

Апробация работы

Работа обсуждена на клинической конференции кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО КГМУ. Основные положения диссертации доложены на краевых и городских научно-практических конференциях и съездах, наиболее значимые из которых: "Непрерывное образование через всю жизнь" Министерства здравоохранения Ставропольского края (г. Ставрополь, декабрь 2006); «Мать и дитя» (г. Сочи, май 2008); Юбилейная конференция, посвященная 25-летию КМЛДО (г. Анапа, декабрь 2008); кафедральные конференции (2005-2009).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, анализа полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. В диссертации имеются 32 таблицы и 20 рисунков. Список литературы содержит 206 отечественных и 48 иностранных источников. В первой главе представлен обзор литературных данных о состоянии вопроса на сегодняшний день. Во второй главе дана клиническая характеристика обследованных женщин, описаны применяемые диагностические методы исследования и возможность статистической обработки полученных результатов. В третьей главе приведены результаты исследования с их анализом. В четвертой главе излагается обсуждение полученных результатов исследования в сравнении с имеющимися традиционными представлениями о влиянии тромбофилических состояний на перинатальное состояние плода и исходы родов для матери и новорожденного.

Материал и методы исследования

Исследование проводилось с 2005 по 2009 годы на базах Перинатального Центра и женских консультаций г. Краснодара. Было проведено комплексное обследование 350 женщин Краснодарского края, у которых беременность сочеталась с тромбофилическими состояниями различного генеза. У 80 женщин был установлен диагноз наследственной тромбофилии, у 70 -приобретенная тромбофилия в виде антифосфолипидного синдрома. Учитывая уточненность генеза тромбофилического состояния, нарушений в системе гемостаза эти 150 женщин были включены в I клиническую группу. Учитывая разноплановость влияния тромбофилий на систему гемостаза и активацию ССВО, учитывалась степень риска осложнений для каждой беременной по Матвеевой Т. Б. (2002): I степени (умеренный риск) соответствовали женщины с изолированным АФС, или с изолированной формой гетерозиготной мутации MTGFR С677Т (гипергомоцистеинемия) без клинических и лабораторных проявлений; II степени (высокий риск) - женщины с гомозиготной мутацией FV Leiden, или те, у которых выявлена циркуляция маркеров тромбофилии, с изолированной или мультигенной гомозиготной формой мутации MTGFR С677Т при сочетании с АФС или с мутацией FV Leiden. Во II клиническую группу нами были отнесены 100 женщин, у которых коагулопатические нарушения были неясного генеза (исключены наследственные ТФ и АФС). Группу контроля составили 100 женщин с отсутствием нарушений в системе гемостаза. Средний возраст обследованных женщин составил 24,8 ± 0,27 лет.

Критерии отбора пациентов для проведения обследования: лабораторные изменения в коагулограмме, не соответствующие физиологическому сроку гестации либо вне беременности при отсутствующих провоцирующих факторах.

Критерии исключения в исследование: наличие новообразования любой локализации; синдром гиперстимуляции яичников вследствие индукции овуляции в программе ЭКО или при использовании селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов; аномалии развития мочеполовой системы; экстрагенитальная патология в стадии суб- и декомпенсации.

Общеклинические методы обследования.

Изучение особенностей анамнеза: менструального, репродуктивного, гинекологического, контрацептивного, экстрагенитального,

фармакологического; выявлялись факторы, прогностически значимые в развитии тромбофилий; вагинальное исследование; трансабдоминальное и трансвагинальное ультразвуковое сканирование, исследование кровотока в системе мать - плацента - плод по методу Допплера; исследование маркеров тромбофилии, гемостаза.

Лабораторные методы. Всем обследованным женщинам проводилось исследование общего анализа мочи, анализ мазка на флору из цервикального канала и уретры, бактериологическое исследование мочи и отделяемого из цервикального канала.

При общем осмотре обязательно оценивалось: тип телосложения, тип распределения подкожной жировой клетчатке, осматривались кожные покровы и видимые слизистые оболочки, подсчитывался индекс массы тела. Оценивался индекс массы тела по формуле: Масса (кг)/ Рост (м)2.

При акушерском осмотре (внутреннем) учитывался срок беременности, соответствующий дате исследования. Оценивались: особенности развития наружных половых органов, характер оволосения; особенности влагалища, болезненность сводов, характер и количество влагалищных выделений, биологическая зрелость шейки матки, свойства цервикальной слизи; особенности предлежания; костные характеристики малого таза.

Определение наследственных тромбофилий. Выявление точечных мутаций в геноме человека проводилось методом ПЦР с аллель -специфичными праймерами. Исследуемым материалом для анализа являлась цельная венозная кровь. ПЦР диагностика проводилась с использованием комплекта реагентов для амплификации «БОТ - экспресс». Молекулярно-генетические исследования представлены в таблице 1.2.

Исследование системы гемостаза. Изучение параметров коагулограммы: время свертывания, время кровотечения по Дюке, фибриноген, АЧТВ (АПТВ), протромбин, плазминоген, АТ-Ш, «Д» - димер, волчаночный антикоагулянт; определение уровня активности ингибитора ТАП (РАМ, РА1-2); гомоцистеин; сывороточное железо, трапсферрин, ферритин; фолаты сыворотки крови; агрегация тромбоцитов с индукторами (адреналин, АДФ, ристомицин, коллаген). Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) проводилось с помощью протаминсульфатного теста. Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) выполнялось с помощью теста ингибиции гемагглютинации по О-Мегекеу с использованием антифибриногеновой сыворотки и эритроцитов, сенсибилизированных человеческим фибриногеном. Исследование уровня гомоцистеина в плазме крови проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Для исследования свертывающей системы крови применяли тромбоэластограф, благодаря которому проводилась графическая регистрация изменений вязкости в фибрин-тромбоцитарной структуре крови, происходящей в процессе ее свертывания. Тромбоэластограмма отражала три фазы свертывания крови: I фаза - Я (4-10 мин) — время реакции (образование тромбокиназы), характеризуется отрезком прямой от начала записи до расширения в 1 мм; II фаза - К (5-8 мин) - время образования сгустка (скорость образования тромбина), определяется по расстоянию от расширения кривой в 1

мм до расширения в 20 мм; III фаза - образование фибрина, характеризуется максимальной амплитудой кривой - Ма (46-66 мм), отражает функциональную способность тромбоцитов, количество и качество фибриногена. Максимальная эластичность сгустка — Е (80 - 180) рассчитывается по формуле Е=(100 х Ма)/(100 - Ма). При гиперкоагуляции отмечалось укорочение R, К и увеличение Ма. При гипокоагуляции — удлинение R, К и уменьшение Ма.

Интранатальная диагностика функционального состояния маточно -плодово - плацентарного комплекса.

Ультразвуковое исследование. Эхографическое исследование осуществлялось посредством серии продольных и поперечных сечений при помощи ультразвуковых приборов фирмы "Aloka" SSD-1200, работающих по принципу «серой шкалы» с использованием трансабдоминального и трансвагинального высокоразрешающих электронных датчиков частотой 7,5 МГц. Глубина фокусировки трансвагинального высокочастотного датчика -2555 мм, максимальный угол сканирования - 90°. Длина основания рабочей части датчика 170 мм, диаметр сканирующей поверхности 26 мм. Собственные результаты сравнивали с данными, полученными при лапароскопии, пункции под УЗИ контролем.

Допплерографическое исследование кровотока. Допплеровское исследование кровотока осуществлялось при помощи ультразвукового аппарата «Combison 420», «Phillips HD11». Допплерометрия маточно-плацентарного кровотока проводилась по методике Л.И. Титченко, М.А. Чечнева, Н.В. Жукова. (МОНИИАГ, 2006); Л.И. Титченко, Ж.Ю. Пырсиковой, М.А. Чечневой, И.П. Титченко (МОНИИАГ, 2007). Исследования внутриплацентарного кровотока проводились на ультразвуковых приборах Voluson-730 (KretzTechnik) и Accuvix XQ (Medison). Согласно данной методике компьютерной обработке плацентограмм рассчитывали следующие показатели: VI - индекс васкуляризации, который отражает процентное содержание сосудистых элементов в интересующем объеме плацентарной ткани; FI -индекс кровотока, который отражает количество клеток крови, транспортируемых в момент исследования, т.е. интенсивность кровотока; VFI -васкуляризационно-поточный индекс, который дает информацию о сосудистом компоненте и общем кровотоке.

Также проводилось определение общего объема ткани хориона. Выполнялся ультразвуковой мониторинг: биометрия плода, оценка состояния плаценты и количества околоплодных вод, тонуса матки, допплерография маточного кровотока, объема желтого тела, индексов кровотока в ветвях яичниковой артерии на стороне желтого тела, объема ворсинчатого хориона, индексов объемного кровотока ворсинчатого хориона проводилась в импульсном режиме с соблюдением принципов ALAR (as low as reasonably achievable) по методике, предложенной Краснопольским В.И. (МОНИИАГ, 2005).

Гемодинамика маточно - плодового кровотока оценивалась на основании допплерометрии. Применялся качественный анализ спектральных кривых, показатели которого не зависят от диаметра сосуда и угла инсонации. Определялось нарушение кровотока по степени, классификация предложена Стрижаковым А. Н., 1989. При качественной оценке кривых скоростей кровотока (КСК) использованы уголнезависимые показатели: индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), систолодиастолическое отношение (СДО).

Оценка объема кровопотери. В послеродовом периоде объем кровопотери рассчитывался по формуле Нельсона (Мозговая Е. И., 2009):

24

Объем крови (мл/кг) = -х Ю0

0,86 х гематокрит

Процентное отношение общего объема кровопотери рассчитывалось следующим образом:

0,036хустановленный объем кровопотери --------— х гематокрит

Вес тела

Статистический метод анализа данных. Для статистического анализа полученных результатов исследования использовались статистические пакеты SPSS vl5.0, Systat vi 1.00.01, Microsoft Excel 2007. Рассчитывались числовые характеристики вариационного ряда (М, 8, т), коэффициент корреляционной зависимости, достоверности различных выборок определяли по р, t - критерию. Степень линейной зависимости между двумя множествами данных отражал коэффициент корреляции Пирсона (г).

Терапевтическая тактика. Показания к назначению антикоагулянтов: врожденный дефект гемостаза; снижение эндогенного гепарина до 0,07 - 0,04 ЕД/ мл; AT III до 85 - 60%; хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (ТЭГ); повышение уровня ПДФ, D-димера. При выявлении мутации в гене MTHFR и гипергомоцистеинемии в схему традиционного лечения включали фолиевую кислоту в дозе 3-4 мг в день и витамины группы В: пиридоксина гидрохлорид В6 по 10-20 мг в сутки, витамин В12 по 200-400 мкг/сут внутримышечно через день 10 инъекций на курс. В дальнейшем переходили на таблетированные формы (пентавит, мультитабс - комплекс В). Препараты назначали до конца беременности и 2 недель послеродового периода. Так же использовались рекомендации З.С. Ходжаевой, C.JI. Блинецкой (2006, 2007, 2009) по ведению женщин как в предгравидарном, так и в послеродовом периоде. При гомозиготной мутации MTHFR С677Т в предгравидарном периоде назначалась фолиевая кислота в дозе 4 мг и витаминов группы В, проводился динамический гемостазиологический контроль; при выявлении активации внутрисосудистого свертывания назначались низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах. Предгравидарная подготовка женщин с мутациями генов FV (Leiden) и протромбина FII G20210A, сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилических состояний являлась основанием для назначения аспирина в дозе 80-100 мг и НМГ в терапевтических дозах с переходом на профилактические дозы при наступлении и на всем протяжении беременности (до 37 недель) даже при нормальных показателях гемостазиограммы. При нормализации параметров гемостаза осуществлялся переход на профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов. При полиморфизме гена РAI-1 вне зависимости от генотипа и образования ретрохориальных/ретроамниотических гематом наряду с селективными ингибиторами фибринолиза и ангиопротекторами проводился инфекционный скрининг для решения вопроса о своевременной антибактериальной терапии. При изокоагуляции в сочетании с активацией внутрисосудистого тромбогенеза назначались ангиопротекторы и селективный ингибитор фибринолиза (транексам) с низкомолекулярными гепаринами. В послеродовом периоде при гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т, а так же при мутации гена FV (Leiden) и FII G20210A в течение 6-8 недель продолжалась терапия низкомолекулярными гепаринами в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от гемостазиологического

мониторинга. При мутации генов FV (Leiden) и FII G20210A а также при сочетании с антифосфолипидным синдромом в раннем послеродовом периоде (при отсутствии лактации) проводился переход на непрямые антикоагулянты (варфарин) под контролем международного нормализованного отношения в пределах 2-3. Критерии эффективности длительной терапии НМГ считались (Макацария А. Д., 2008): отсутствие признаков синдрома потери плода, позитивная динамика при допплерометрическом исследовании, отсутствие тромботических осложнений, отсутствие задержки развития плода; снижение уровней маркеров тромбофилии (D-димер), нормализация функции

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

При анализе качественных и количественных характеристик наследственных тромбофилий у женщин I группы выяснилось, что мутации и полиморфизм генов представлены в сопоставимой с общепринятыми данными (Баймурадова С.М., 2006; Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д., 2005; Макацария А. Д. и соавт., 2008) частоте: мутация протромбина выявлена у 24,7% женщин, фактора Лейдена у 14,6%, фибриногена у 0,7%, метилентетрагидрофолатредуктазы в 36,7%, PAI-1 в 10% случаях. При учёте степени риска тромбофилии по рекомендациям Матвеевой Т. Е. (2002), в группу высокого риска отнесены 4 (2,6%) женщины с мутацией протромбина (фактора II): 2 (1,3%) женщины с гомозиготной мутацией, 2 (1,3%) женщины с гетерозиготной мутацией и в сочетании с АФС без клинических проявлений и гетерозиготной мутацией MTGFR; 8 (5,3%) женщин с гомозиготной мутацией фактора Leiden (фактора V), 9 (6%) с гомозиготной мутацией MTGFR и 6 (4%) с её гетерозиготной мутацией, но с маркерами гемостазиологических нарушений, 7 (4,7%) женщин с генетическим полиморфизмом ингибитора активатора плазминогена (4G/4G и 4G/5G).

В результате проведенного исследования отмечены определенные особенности общеклинического обследования, значимые в подведении итогов работы.

Так, у 15 (10%) женщин I группы (р < 0,05) и 8 (8%) женщин II группы (р > 0,05) - (24 женщин - 9,6% от числа основных групп) и 3 (3%) женщин группы контроля отмечен избыток массы тела. У 9 (6%) женщин I группы (р > 0,05) и 4 (4%) женщин II группы (р > 0,05) отмечено ожирение I степени. Значит, у женщин с наследственной тромбофилией частота избыточной массы тела (ИМТ 25 - 30) была достоверно выше, чем у женщин с приобретенной тромбофилией и с группой контроля, что подтверждает сведения, представленные современными исследователями (Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2001; Пшеничникова Т. Б., Передеряева Е. Б., Макацария А. Д., 2008).

В перспективе предположения особенностей течения настоящей беременности, оценки своевременности проведения коррекции нарушений в системе гемостаза нами уточнялось, в каком сроке выявлялась тромбофилия.

Обнаружение наследственной тромбофилии в предгравидарном периоде произведено у 111 (74%) женщин при проведении терапии, соответствующей типу нарушений. У 20 (13,3%) женщин тромбофилия и её вид была установлена в I триместре беременности. Во втором триместре тромбофилия установлена у 14 (9,3%) женщин, в III триместре у 5 (3,3%) женщин.

Тромбофилия неясного генеза установлена у 12 (12 %) женщин в I триместре, у 83 (83%) во II триместре и у 5 (5%) в III триместре. Понятно, что предгравидарная подготовка данным женщинам не проводилась. Результатом настоящего исследования явилось то, что патология в системе гемостаза, в основном, выявлялась во II триместре беременности в 83 (83%) случаях и только у 12 (12%) женщин коагулопатия выявлена в I триместре беременности. У незначительной части женщин - 5 (5%) - нарушения в системе гемостаза выявлялись только в III триместре. Следовательно, для своевременного выявления тромбофилии неясного генеза необходимо в качестве скрининга оценивать состояние гемостаза в каждом триместре беременности.

Нами оценены предпосылки для обнаружения тромбофилии. У женщин с уточненной тромбофилией в 131 (87,33%) наблюдениях тромбофилия

наследственная или АФС выявлены при обследовании в женской консультации; 4 (2,67%) вследствие венозного тромбоза; при самообращении в 9 (6%) случаях; диагностирование врачами других специальностей в 6 (4%) случаях. При тромбофилиях неуточненных нарушения в системе гемостаза у всех женщин выявлялось в женской консультации согласно Приказа МЗ № 50 от 10.02.03 или при обследовании в акушерском стационаре при стационарном лечении осложнений гестации. Значит, нарушение репродуктивной функции (бесплодие, привычная потеря беременности) являются доказанными факторами наследственной тромбофилии, что указывается в работах многочисленных исследователей (Сидельникова В.М., 1999; Радзинский В.Е, Оразмурадова A.A., 2005; Тетруашвили Н.К., 2008; Ходжаева З.С., 2009; Brenner В., Hoffman R., Blumenfeld Z., 2000; Badawy A. M., Khiary M., Sherif L. S., 2008). Однако в большинстве исследований проводилось определение основных моллекулярно-генетических маркеров тромбофилии (протромбина, фактор Лейдена, фибриногена, тромбоцитарного рецептора фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы, метионинсинтетазы, редуктазы, коагуляционного фактора VII, ингибитора активатора плазминогена), в то время как эти же исследователи указывают на идентификацию более 200 вариантов тромбофилий. Значит, проведение исследования только рутинно принятых факторов оставляет вне исследовательского диапазона великое множество тромбофилических факторов, которые самостоятельно, либо в совокупности способны негативно отразиться на системе гемостаза и на исходе беременности и родов.

Благодаря многолетнему изучению современными исследователями (Блинецкая C.JL, 2006; Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д., Джобава Э.М., 2006; Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М., 2007; Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М., Чистякова Г.Н.. 2008; Kramer M.S. et. al., 2000; Louise Wilkins-Hau, 2003) особенностей репродуктивного анамнеза у женщин с уточненными тромбофилиями, наши результаты были ожидаемыми. Действительно, у женщин с уточненной тромбофилией при наличии АФС (22,7%) у всех акушерский анамнез был отягощен самопроизвольными абортами числом 5,04 ± 2,25; срок самоаборта более 10 недель (16± 3,51 недель) отмечен у 7 женщин. Основной массе женщин I группы (57,4%) предстояли первые роды. Женщинам с АФС в абсолютном числе предстояли первые роды, как и 41,3% женщинам с наследственной тромбофилией. Бесплодие выявлено у 57,4% женщин I группы, которое при исключении АФС обусловлено в 15 (10%) случаях только тромбофилией. Отмечено значимое увеличение частоты бесплодия (р < 0,01) и привычной потери беременности (р < 0,05) у женщин с уточнённой тромбофилией.

Согласно собственным исследованиям выяснилось, что у 12 (8%) женщин с уточненной тромбофилией роды осложнились послеродовым кровотечением именно коагулопатического генеза: у 6 (4%) вследствие преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, у 2 - вследствие нормоволемической гемодиллюции, у 4 - при кесаревом сечении (кровопотеря 9,08 ± 0,65 мл/кг). В остальных показателях репродуктивного анамнеза статистически значимой разницы не вьивлено.

При тромбофилии неуточненной паритет не отличался по частоте выявления от группы контроля (р > 0,05). Однако у женщин этой группы в 9% в анамнезе отмечено бесплодие, генез которого не уточнён.

Представлял значительный интерес анализ особенности отягощенного по тромбофилиям анамнеза. Так, у женщин I группы, особенно при наличии АФС, гомозиготном полиморфизме MTGFR, полиморфизме протромбина особенности отягощенности анамнеза соответствовали сведениям, имеющимся в современной отечественной и зарубежной литературе (Мурашко JI.E., Ахмедова Е.А., Бадоева Ф.С. и др., 2002; Пасман Н.М. и соавт., 2007; Kujovich J. L., 2004; Larciprete G., Gioia S., Angelucci P.A., et al., 2007; Grandone E., De Stefano V., Rossi E., 2008). He вызывало удивления, что у 12(8%) женщин с бесплодием вследствие тромбофилии ЭКО было безрезультатным; в 34 (22,67%) случаях наследственный анамнез (р < 0,05) отягощался острым нарушением мозгового или коронарного кровообращения, тромбозы глубоких вен голени, бедра. В 4 (2,67%) случаях в анамнезе прием оральных контрацептивов спровоцировал тромбоз: в 3 (2%) - глубоких вен голени, в 1 (0,67%) вен сетчатки.

Необходимо подчеркнуть, что наше исследование выявило у женщин с неутонченной тромбофилией менее отягощенное состояние репродуктивного анамнеза: в 2 (2%) случаях имелось неэффективное ЭКО, у 5 (5%) женщин -факторы отягченного семейного анамнеза, у 1 (1%) женщины из 8 (8%), принимающих с целью контрацепции КОК отмечен тромбофлебит вен.

Обращали на себя внимание особенности экстрагенитальной патологии в связи с невозможностью исключить вторичный характер коагулопатии у женщин с неуточненной тромбофилией.

У женщин I группы артериальная гипертензия выявлена у 10 (6,67%) (р < 0,05); наличие варикозной болезни нижних конечностей отмечено у 35 (23,3%) женщин (р < 0,001); сахарный диабет и метаболический синдром выявлялись у 4 женщин (по 2,67%); эпизоды нарушения мозгового кровообращения в предыдущую беременность (наличие АФС, предыдущая беременность была прервана по медицинским состояниям) у 3 (2%) женщин.

У женщин II группы в 6 (6%) случаях (р < 0,05) в I триместре установлена артериальная гипертензия; в 25 (25%) случаях отмечено варикозное расширение вен (нижних конечностей, наружных половых органов, влагалища) (р < 0,001) с дебютом варикозных изменений при беременности (предыдущей или настоящей); появление симптомов соответствовало сроку беременности 14 ± 2,15 недель. Опираясь на сведения, представленные Мурашко A.B. и Кумыковой З.Х. (2007), невозможно объяснить в данном сроке беременности развитие варикозного расширения вен нижних конечностей вследствие компрессии нижней полой вены. Считаем, что эндокринные изменения, в частности увеличение уровня прогестерона в 250 раз (Айламазян Э.К. и соавт, 2007), привело к данной патологии. Значит, при неуточненной тромбофилии экстрагенитальная патология выявлена в 31 (31%) наблюдениях, значимо отличающаяся от контроля по частоте в развитии вторичной коагулопатии. Однако у 69 (69%) женщин этой группы экстрагенитальная патология при наличии коагулопатии отсутствовала.

Нами так же рассматривались особенности контрацептивного анамнеза женщин в связи с дискуссионностью влияния комбинированных оральных контрацептивов на тромбофилические состояния. В настоящем исследовании основным методом контрацепции у абсолютного большинства женщин как основных, так и контроля были барьерный, ритмический и прерванный половой акт, женщины основных групп значительно чаще принимали КОК (р < 0,05), чем в группе контроля.

При рассмотрении особенностей биохимической коагулограммы оценка результатов основывалась на общепринятом разделении лабораторных исследований на 3 группы в зависимости от цели проводимого исследования и его задач (Вавилова Т. В., 2005). Оценивались маркеры активации свертывания, которые могут быть использованы для доклинического выявления повышенной активности системы гемостаза или риска рекуррентного тромбоза на фоне проводимой антикоагулянтной профилактики, т. е. ее эффективности -показатели скрытой от скрининговых тестов и до времени не проявляющейся клинически повышенной активности плазменного гемостаза: фибрин-мономер и D-димер, определение активности тромбоцитов, активированного парциального тромбопластинового времени, протромбиновош времени. Гемостазиологические нарушения у женщин с тромбофилиями уточненного генеза понятны, прогнозируемы. Специфические для наследственных тромбофилий изменения в I триместре (значимое увеличение фибриногена (р < 0,05), РФМК (р < 0,001) и D - димера (р < 0,001), так и в большей степени во П триместре (фибриногена, ПТВ, АПТВ, АЧТВ (р < 0,05), РФМК (р < 0,01) и D-димера (р < 0,001), и в III триместре всех параметров (р < 0,01) и D- димера (р < 0,001) соответствовали общепринятым значениям (Мурашко JI.E. и соавт., 2002; Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Окороков А. Н., 2006; Ходжаева, З.С, 2007). В настоящем исследовании нас более всего интересовали особенности коагулограммы у женщин с неуточненной тромбофилией. В I триместре уровень фибриногена составлял 6,0 ± 0,02 г/л (р < 0,01), что значительно превышало показатели в I группе. Оправдание этому факту можно представить, указав, что значительная часть женщин I группы отчасти в фертильном цикле получала антитромбоцитарную и/или антикоагулянтную терапию, профилактику дефицита фолиевой кислота. При этом женщины с установленной тромбофилией, имея негативный опыт предыдущих беременностей, своевременно обращались к акушеру - гинекологу на ранних сроках беременности, своевременно получали терапию по нормализации гемостазиограммы.

У женщин II группы в предгравидарном периоде коррекция системы гемостаза не проводилась, и начиналась только в сроке, указанном выше. Показатели гемостаза у женщин основных групп были сопоставимы во II и III триместрах, достоверно отличались от показателей в группе контроля.

У женщин основных групп очевидно перемещение акцентов в I триместре на преобладание коагуляционного потенциала в плазменном звене гемостаза, не соответствующее физиологическим временным нормам. Рост в I триместре беременности РФМК, как при наследственной тромбофшши, так и неуточненной коагулопатии, отражает активацию и тромбоцитарного, и плазменного путей гемостаза, что являлось основанием для возрастания риска ДВС - синдрома, что описано в фундаментальном исследовании В. М. Сидельниковой и П. А. Кирющенкова (2004). Нарушение в системе гемостаза женщинам II группы являлось показанием для назначения адекватных доз антиагрегантов и антикоагулянтов.

Настораживает, что уже в I триместре при нашем активном исследовании у женщин II группы, a priori не имеющих анамнестических или клинических признаков тромбофилии, отмечено увеличение уровня фибриногена до 6,0 ± 0,02 г/л (р < 0,01), что превышало показатели женщин I группы - 4,85 ± 0,03 г/л (р < 0,05). Сопоставимо значительное увеличение РФМК у женщин основных групп (р < 0,001) в сравнении с контрольной группой, что понятно и ожидаемо

у женщин I группы и требует осмысления и своевременного выявления у женщин II группы.

Принципиальной находкой настоящего исследования является увеличение уровня Э-димера у женщин II группы, составляющий 0,07 ± 0,002 мг/л (р < 0,001), сопоставимый с I группой (0,069± 0,01 мг/л).

Действительно, риск различных тромботических осложнений повышен в период беременности вследствие перестройки свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем организма, что, вероятно, отражает эволюционное приспособление к уменьшению кровопотери в родах после отделения плаценты (Калашникова Е.А., Кокаровцева, 2005; С.Н.Огеег 1.А., 1999). Этот риск увеличивается у женщин с приобретенной или наследственной тромбофилией (Ьаскшоос! СЛ., 2002).

Во II триместре беременности у женщин I группы как указывают современные исследователи (Блинецкая С.Л., 2006; Доброхотова Ю.Э. и соавт, 2006; 2007) нарастали изменения в плазменном звене гемостаза, отмечалось снижение времени АГГГВ и АЧТВ. Нами отмечены наиболее выраженные изменения: снижение более чем на 10% АЧТВ и ПТВ, увеличение уровня не только РФМК на 10% и более, но и В- димера, которые выявлялись у женщин со второй группой риска по Матвеевой Т.Е. (2002).

У женщин II группы, не смотря на неуточненность тромбофилии, показатели коагулограммы были сопоставимы с показателями женщин I группы, если у них нарушения были выявлены впервые, либо не назначались ранее антикоагулянты. Учитывая, что у 83 (83%) женщин II группы впервые нарушения в системе гемостаза выявлены во втором триместре, соответственно и средние показатели каждого маркера коагулограммы были значительно отклонены от нормы и достоверно отличались от группы контроля. Запоздалая диагностика тромбофилий у женщин II группы может объясняться тем, что, по мнению Калашниковой Е.А., Кокаровцевой (2005), Репиной М.А. и соавт. (2006), проявление тромбофилии зависит от возраста, факторов окружающей среды и наличия иных мутаций; носители аллеля могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних провоцирующих факторов: беременности, послеродового периода, иммобилизации, хирургического вмешательства, травмы, опухоли, приема гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Соответственно только у 5 (3,3%) женщин I группы и 5 (5%) женщин II группы нарушения в системе гемостаза выявлены в III триместре. Общий показатель каждого маркера гемостазиограммы был сопоставимо с группой контроля патологически изменен. Следует отметить сохранение патологического уровня фибриногена, ПТВ, АПТВ, АЧТВ, РФМК (< 0,05) во II группе (независимо от проводимого курса терапии) (рис. 6). Предполагаем, что данное наблюдение объяснимо, в основном, недисциплинированностью беременных при приеме низкомолекулярных гепаринов, невозможностью контроля в амбулаторных условиях комплаентности. К сожалению, отсутствие условий для финансирования адекватной терапии по нормализации коагулопатических нарушений, контроля комплаентности способно негативно отразиться на целевую эффективность проводимого нами лечения.

Отметим нарастание уровня Б- димера у женщин не только I группы (< 0,01), но и второй (< 0,01). В результате нашего исследования выяснилось, что у женщин с неуточнённой тромбофилией уровень Б-димера (0,09 ± 0,002 мг/л)

был сопоставим с таковым у женщин I группы (0,090± 0,01мг/л), и достоверно отличался от группы контроля, в которой он не выявлен.

Нас так же интересовало, каким образом изменения в системе гемостаза отразятся на особенностях тромбоэластограммы (ТЭГ).

Полученные результаты сравнимы с аналогичными изменениями в системе гемостаза. Отмечено, что у абсолютного числа женщин как основных групп, так и в контроле показатели ТЭГ (Я, К, Ма) соответствовали норме. Тем не менее, данные показатели в основных группах достоверно отличались от группы контроля, и отражали смещение акцентов к гиперкоагуляции: укорочение Я, К и увеличение Ма. Из рисунка 4.9. видно, что у женщин с уточнённой тромбофилией характерно укорочение «Я» до 15,2 ± 0,42 мин (р < 0,001). У женщин с неуточнённой тромбофилией укорочение «Я» было достоверно выраженнее, чем в контроле: 18,2± 0,28 мин (р < 0,001), но ниже, чем в I группе. Как отражение скорости образования тромбина, в I группе выявлено укорочение «К» до 4,5 ± 0,28 мин (р < 0,001); во II группе - 6,4± 0,25 мин (р < 0,001). Показатель функциональной способности тромбоцитов, количества и качества фибриногена - увеличение Ма до 56,2 ± 0,54 тш (р < 0,001)выявлено в I группе. Тем более заслуживает внимания факт аналогичного изменения в системе гемостаза у женщин II группы: увеличение Ма до 52,0 ± 0,53 тт (р < 0,001). Таким образом, результаты тромбоэластографии у женщин не только с уточнённой, но и неуточнённой тромбофилией указывает на усиление процессов гиперкоагуляционного состояния при относительном дефиците антикоагуляционного.

Прикладное значение исследования гемостаза у женщин с тромбофилиями различного генеза определялось при выявлении особенностей УЗИ на различных этапах гестационного процесса. Нас интересовали особенности допплерометрии ворсин хориона, маточно - плодово -плацентарного комплекса. Как указывают Титченко Л.И. и соавт. (2007), в настоящее время появились единичные работы об использовании трехмерного исследования сосудов фетоплацентарного комплекса. Поэтому в качестве ориентира нами принимались данные об исследовании кровотока в хорионе в первом триместре беременности и возможности трехмерного ультразвукового исследования эмбриона, плода и хориона при беременности от 3 до 12 недель, предложенные МОНИИАГ (Л.И. Титченко, Ж.Ю. Пырсикова, М.А. Чечнева, И.П. Титченко, Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, Москва, Россия. 2007).

В I триместре беременности у женщин как основных, так контрольной групп показатели соответствовали норме. Тем не менее, у женщин I группы выявлены относительно низкие показатели параметров допплерометрии: в центральной зоне индекс васкуляризации VI составил 5,85±0,06 (р < 0,001), индекс кровотока Р1 34,21±0,23 (р < 0,001), васкуляризационно-поточный индекс \Ф1 3,28±0,03 (р < 0,001). Аналогичные изменения выявлены при оценке показателей в парацентральной и периферической зонах. Однако индекс кровотока Н в парацентральной зоне не отличался от показателя в группе контроля (р < 0,05). Отметим, что отношение индекса васкуляризации в центральной зоне к индексу васкуляризации парацентральной зоны составило 1,12; индекса васкуляризации парацентральной зоны к индексу васкуляризации периферической зоны - 1,09, что характерно для отсутствия достаточного сосудистого гетероморфизма как проявление риска формирования первичной плацентарной недостаточности. Как считают указанные выше исследователи,

длительно существующая облитерационная ангиопатия опорных ворсин ведет к уменьшению объема капиллярной крови, образованию замурованных ворсин и нарушениям гемодинамики в межворсинчатом пространстве, к тромбообразованию и ишемическим инфарктам плаценты. Таким образом объяснимо у женщин I группы изменение васкуляризации хориона.

Собственные исследования представили аналогичные изменения у женщин, включенных во II группу. У женщин с неутонченной тромбофилией выявлено достоверное снижение индекса васкуляризации как в центральной зоне: 6,25±0,05(р < 0,01), так и в периферической 3,83±0,07(р < 0,01); снижение индекса кровотока F1: 36,65±0,20 (р < 0,051). Достоверных отличий в индексе кровотока F1 в парацентральной и периферических зонах, васкуляризационно-поточных индексах VFI не выявлено (р < 0,05).

Отношение индекса васкуляризации центральной зоны к индексу васкуляризации парацентральной зоны составило 1,06; индекса васкуляризации парацентральной зоны к индексу васкуляризации периферической зоны составило 1,54. Отметим, что у женщин с неуточненной тромбофилией данные показатели были лучше, чем у женщин I группы. Однако, полученные результаты отражают предпосылки для формирования хронической плацентарной недостаточности. Подтверждением нашим предположениям являются сведения современных исследователей (Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., 2005; Краснопольский В. И. и соавт, 2005; Пасман Н.М. и соавт, 2007;Стрижаков А.Н. и соавт., 2007; Тетруашвили Н.К., 2008) о том, что плацентарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов, наследственные тромбофилии могут приводить не только к развитию тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде, но и к различным плацентарным сосудистым осложнениям, следствием которых может являться нарушение имплантации, выкидыши I и II триместров беременности, задержку внутриутробного развития плода, преэклампсию, внутриутробную гибель плода, отслойку нормально расположенной плаценты.

Подчеркиваем, что женщины I группе обследовались, в основном, в сроках не позднее 8-10 недель. Так как в сроки беременности до 11 недель гетероморфизм кровотока при исследовании различных участков хориона не выражен, достоверных отличий в кровоснабжении краевых и центральных участков не выявляется.

Однако, у женщин с неуточненной тромбофилией аналогичное исследование проводилось в зависимости от получения результатов коагулограммы и тромбоэластограммы, поэтому срок беременности составлял 12,08 ± 1,5 недель (12 (12%) женщин). Значит, выявленный нами сосудистый гетероморфизм, при котором индекс васкуляризации в центральной зоне хориона выше, чем в периферических участках, являясь УЗ - маркером риска хронической плацентарной недостаточности, может быть объяснён имеющейся патологией системы гемостаза.

При оценке частоты сердцебиений эмбриона у женщин основных групп достоверной разницы выявлено не было, ЧСС эмбриона соответствовала норме. Наши результаты отличаются от исследований Стрижакова А. Н. и Игнатко И. В. (2007), которые расценивают изменения ЧСС эмбриона показательной при наличии угрожающего самоаборта. К сожалению в настоящем исследовании нам не удалось подтвердить диагностическую значимость определения ЧСС

эмбриона как маркер риска развития хронической плацентарной недостаточности.

Нами получены значимые результаты в плане оценки объема хориона. Наиболее благоприятными в своевременности оценки нарушений оказались женщины I группы, которые, как неоднократно подчеркивалось, более дисциплинированно относились к предгравидарной подготовке и наблюдению с ранних сроков беременности, так как оптимальным для оценки хориона принято считать срок беременности 7 недель. При том, что у женщин I группы объем хориона в среднем соответствовал нормальным размерам 9,2 см , но меньше, чем в группе контроля (р < 0,05). Следует подчеркнуть, что у 18 (13,7%) женщин с высоким риском тромбофилии отмечалось отставание роста хориона: 0,97 ± 0,14 мм в неделю, что менее 1,0 ± 0,3 мм в неделю в норме. Данные результаты согласуются с известными данными (Краснопольский В. И. и соавт., 2005; Радзинский, В. Е., 2005; Жук С.И., Чечуга С.Б., Лобастова Т.В. , 2006; Игнатко И.В., 2007; Титченко Л.И. и соавт., 2007; 2008; СагрН., 2003; Brenner В., 2004).

У женщин II группы в среднем объем хориона соответствовал норме и достоверно не отличался от аналогичного показателя в группе контроля. Находкой настоящего исследования явилось выявление у женщин с неуточненной тромбофилией в 4 (33% от обследованных в срок беременности 12 - 13 недель) случаях объема хориона ниже нормы. Малочисленность указанной когорты женщин не позволяет однозначно трактовать полученные результаты, тем более до настоящего времени отсутствуют четкие критерии оценки объема хориона в зависимости от срока беременности. Следовательно, полученные нами результаты требуют продолжения аналогичных исследований у женщин в I триместре беременности.

При анализе течения беременности указывалось ранее, что в I группе у 111 (74%) беременность наступила на фоне предгравидарной подготовки. Однако, начиная с I триместра беременности отмечались различные осложнения. У 108 (72%) женщин с наследственной тромбофилией диагностирован угрожающий самопроизвольный аборт (р < 0,001), и в 18 (12%) случаях - начавшийся самопроизвольный аборт. Необходимо указать, что начавшийся самопроизвольный аборт отмечен только у женщин с тромбофилиями высокого риска по Матвеевой Т. Е. (2002). Учитывая своевременную диагностику данного осложнения, всем женщинам была проведена терапия, направленная на сохранение беременности (токолитическая, инфузионная, антиагрегантная, ингибитор фибринолиза (транексам), метаболическая (фолиевая кислота, поливитамины, препараты железа) терапия, коррекция дозы НМГ, с индивидуальным подбором доз препаратов и длительности их введения). Вследствие чего ни в одном случае не произошел самопроизвольный аборт. Как указывалось ранее, у 11 (7%) женщин с полиморфизмом PAI-I (4G/4G, 4G/5G), несмотря на прием транексамовой кислоты, частичная непрогрессирующая отслойка хориона произошла, тем не менее беременность была сохранена и пролонгирована. Полученные нами исследования согласуются с имеющимися в литературе данными (Кирющенков П.А., Белоусов Д.М., Алексеева М.С., 2005; Джанджгава Ж. Г. , Бицадзе В. О., 2005; Блинецкая С.Л., 2006; Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д., Джобава Э.М., 2006; Kujovich J. L., 2004; Grandone E., De Stefano V., Rossi E., 2008).

В настоящем исследовании у женщин с неуточнённой тромбофилией при исключении инфекционного и эндокринного факторов невынашивания в 30 (30%) случаях выявлена угроза самопроизвольного аборта, и у 7 (7%) женщин отмечена отслойка хориона. Необходимо особо подчеркнуть отсутствие межгрупповой достоверной разницы в частоте отслойки хориона в I и II группах, несмотря на значительно менее выраженную клиническую картину отслойки (уступала по площади, количеству кровопотери, не требовала длительной гемостатической терапии). Таким образом, нами выявлено сопоставимое по отслойке хориона сравнение течения беременности в I триместре у женщин I и II групп.

При оценке течения второго триместра беременности выяснилось, что у женщин I группы вдвое снизилась частота угрожающего самоаборта - до 52 (37,4%) случаев. Данный факт может быть объяснен, во- первых, своевременной диагностикой основной причины невынашивания беременности для женщин основной группы - тромбофилии, во - вторых, полноценной сохраняющей терапией.

Другая картина представилась у женщин II группы, у которых число женщин с угрожающим самоабортом увеличилось практически вдвое - до 58 (58%) случаев. Данный факт требует дальнейших, более углубленных исследований особенностей гемостаза у женщин с тромбофилией неутонченного генеза с проведением своевременной профилактики осложнений гестации.

Отметим, что первичная плацентарная недостаточность выявлена у 15 (10%) женщин I группы (р < 0,05), что оправдано многочисленными отечественными и зарубежными исследованиями (Ходжаева, З.С., 2006; Долгушина Н.В., Макацария А.Д.. 2008; Тухтаев K.P., Каримова H.H., Аюпова Ф.М., 2008; Шубина Т.Н., 2009; Brenner В., Younis J. et al., 2005; Carroll R.C., Owers R.L., Elder R.F. et al., 2005; Cleary-Goldman J., Bettes В., Robinson J.N., et al., 2007)

Однако первичная плацентарная недостаточность выявлена и у 6 (6%) женщин II 1руппы. При включении в исследование у женщин основных групп исключалось наличие конкурентной патологии (инфекционной, экстрагенитальной, эндокринной, генетической и т.д.), способной скомпрометировать функцию и морфологию плаценты во II триместре беременности. Таким образом, мы можем предполагать, что наличие тромбофилии неуточненного генеза требует своевременной диагностики и профилактики первичной плацентарной недостаточности. У 4 (3%) женщин I группы выявлен гестоз лёгкой степени в сроке 25 - 27,5 недель, причём только у женщин высокого риска, что было прогнозируемо по имеющимся литературным сведениям (Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю., 2003; Сидельникова В.М., Кирющенков П.А.. 2004; Шифман Е.М., 2002; Сидорова И. С., Макаров И. О., 2007; Стрижаков А.Н. и соавт., 2007; Brenner В. , 2004). В связи с чем женщины были госпитализированы в стационар при минимальной симптоматике и клинико - лабораторных нарушениях, проведено лечение. У женщин II группы отмечены признаки первичной плацентарной недостаточности в 6 (6%) случаях, несмотря на то, что в 4 случаях с I триместра беременности проводилась профилактика хронической плацентарной недостаточности (дезагреганты, антикоагулянты, антиоксиданты, поливитамины). Следовательно, при тромбофилии неясного генеза существует риск развития плацентарной недостаточности во II триместре беременности.

В III триместре беременности у женщин I группы выявлено наиболее осложнённое течение (рис. 14): у 39 (26%) преждевременные на 32,7 ± 1,69 неделе роды (от 29 до 35 недель); у 48 (36%) средне - тяжелое течение гестоза; 10 женщин с гестозом тяжелой степени и 21 с гестозом средней степени были родоразрешены досрочно вследствие неэффективности проводимого лечения; у всех женщин выявлены признаки хронической плацентарной недостаточности (хроническая внутриутробная гипоксия плода; нарушение гемодинамики МППК; маловодие, ЗВУР); у 11 (7,3%) - произошла преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты: у 8 женщин неполная непрогрессирующая, у 2 женщин неполная прогрессирующая, у одной женщины с отслойкой 1/3 плаценты. Однако описанный ход осложненного течения III триместра беременности при наличии наследственной тромбофилии был объясним и сопоставим с имеющимися в литературе данными (Мурашко JI.E., Ахмедова Е.А., Бадоева Ф.С.. 2002; Серов

B.Н., Пасман Н.М., Бурухина А.Н. , 2002; Серов В.Н.. 2005; 2008; Шарыгин

C.А. и соавт., 2008; Duley L., 2004; Baha М. Sibai., 2005; Fiore G., Florio Р., Micheli L. et al., 2005; Badawy А. M., Шагу M., Sherif L. S.. 2008). Действительно, наихудшее течение отмечено у женщин с высоким риском по Матвеевой Т. В. (2002).

Представлял значительный интерес гестационный процесс в III триместре у женщин II группы, у которых течение беременности носило не менее осложненное течение. Несмотря на то, что ни в одном случае не выявлен гестоз тяжелой степени, у 5 (5%) женщин диагностирован гестоз средней степени, потребовавшей во всех случаях досрочного родоразрешения (у 2 - путем кесарева сечения, у 3 женщин - преиндукцией родов мефипрестоном в дозе 333,3 ± 115,47 мг и последующей индукцией у 2 женщин родов амниотомией). Хроническая плацентарная недостаточность выявлена у большинства женщин - у 85 (85%) человек, достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,01). Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (неполная непрогрессирующая) произошла у 2 (2%) женщин, что не имело статистически значимого веса, однако заставляло предполагать, какие причины лежали в основе и отслойки плаценты, и гестоза, и хронической плацентарной недостаточности. Значит, у женщин с тромбофилией неуточнённой течение беременности отличалось более благополучным течением, чем при тромбофшшях установленного генеза, но достоверно более осложненным, чем в группе контроля.

При оценке общей характеристики течения родов, изучении особенностей прелиминарного периода, биологической готовности организма женщины к родам достоверного межгруппового отличия не выявлено: у всех женщин «зрелость» шейки матки, оцененная по Бишопу, продолжительность родов были сопоставимы во всех группах. Ни у одной женщины прелиминарный период не имел патологического течения. Продолжительность родов соответствовала первородящим и повторнородящим критериям.

При интранатальной диагностике функционального состояния маточно -плодово - плацентарного комплекса нами учитывалось наличие осложненного течения III триместра беременности. Принимая во внимание имеющиеся нарушения в коагуляционном звене гемостаза, нами прогнозировались нарушения кровотока в маточно - пуповинном звене, как следствие нарушения реологических свойств крови и нарушение кровотока в маточных артериях как проявление увеличения сосудистого сопротивления вследствие хронической

плацентарной недостаточности. Повторим, что у 15 (10%) женщин I группы и 6 (6%)женщин II группы была установлена первичная плацентарная недостаточность; гестоз у 150 (150%) женщин I группы и 33 (33%) во II группе; артериальная гипертензия, не связанная с беременностью у 10 (6,67) (р < 0,05) женщин I группы и 6 (6%) (р < 0,05) женщин II группы; варикозная болезнь вен нижних конечностей у 35 (23,3) (р < 0,001) женщин I группы и 25 (25%) (р < 0,001) женщин II группы, способные самостоятельно отразиться на скорости кривых кровотока маточно - плодово - плацентарного комплекса.

. Подтверждая литературные данные (Агеева М.И., 2000; Волков А. Е., Рамашевский Н. В., Михельсон А. Ф., Окороков А. А., 2000; Стрижаков А.Н. и соавт.. 1998, 2008; Иванова О.Ю., Конопля A.A., Лебедев A.C., Пономарев H.A., 2006; Кирющенков П.А., Белоусов Д.М, Александрита О.С., 2006; Макаров О.В.И соавт., 2008), у женщин I группы в 15 (10%) случаях отмечено нарушение пуповинного кровотока (СДО 3,5 ± 0,02у.е., (р < 0,05), и у 128 (85,3%) нарушение гемодинамики в маточно - плодово - плацентарном комплексе (СДО a.uterina 2,2± 0,02, СДО а. umb. 3,4 ± 0,02 у.е.). У 15 (10%) женщин отмечено критическое нарушение гемодинамики (у 2 женщин при плановом обследовании - выявлен «нулевой» диастолический компонент, у 8 -на фоне нарушении гемодинамики II степени после проведенной интенсивной инфузионной терапии: у 4 - централизация кровообращения плода (СДО средне - мозговой артерии плода 2,4 ± 0,15), у 2 - ретроградный кровоток, у 2 нарушение гемодинамики III степени с критическим снижением всех показателей).

При оценке у женщин II группы допплерометрии маточно - плодово -плацентарной гемодинамики ни в одном наблюдении не было изолированного нарушения маточно - плодового кровотока. Обращает на себя внимание отсутствие критического нарушения гемодинамики у женщин II группы и наличие у 23 (23%) нарушения гемодинамики в пуповинном кровотоке, что превышает частоту в I группе. Тем не менее нарушение гемодинамики II степени выявлено во II группе только у 25 (25%) женщин (р > 0,05), а аналогичное нарушение у женщин I группы выявлено у 128 (83,5%) женщин. Следовательно, при коагулопатии неясного генеза достоверной разницы в показателях допплерометрии МППК в III триместре не выявлено, и в отличие от предыдущих триместров маточно - плодово - плацентарная гемодинамика была значительно более благоприятной и компенсированной, чем у женщин с уточненной тромбофилией.

При анализе методов родоразрешения выяснилось, что у женщин I группы родоразрешение через естественные родовые пути произведено только у 50 (33%) женщин (р < 0,001). Показаниями к оперативному родоразрешению во всех случаях были: у 40 (26,7%) прогрессирующая хроническая плацентарная недостаточность при незрелых родовых путях или недоношенности; у 10 (6,7%) гестоз тяжелой степени и у 21 (14%) женщин гестоз средней степени при неэффективности проводимого лечения; у 2 (1,3%) ПОНРП; у 8 (5,3%) наличие рубца на матке после кесарева сечения (6 (4%) женщин) и после консервативной миомэктомии (2 (1,3%) женщины); у 10 женщин возраст женщины более 30 лет, отягощенный акушерско -гинекологический анамнез; у 8 (5,3%) женщин слабость родовой деятельности и отсутствие эффекта от родоусиления утеротониками (окситоцин, энзапрост); у 4 (2,7%) - дискоординация родовой деятельности, отсутствие эффекта от лечения (спазмолитики, наркотические анальгетики). Значит, 100 (67%, р <

0,001) женщин были родоразрешены путем операции кесарева сечения, что нашло подтверждение в аналогичных исследованиях (Макацария А.Д., Белобородова Е.В. Баймурадова СМ., Бицадзе В.О.. 2005; Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Г.М. Савельева., 2007; Larciprete G., Gioia S., Angelucci P.A., et al., 2007).

Итогом настоящего исследования явилась оценка способа и метода родоразрешения у женщин с коагулопатией неясного генеза. Выяснилось, что 25 (25%)(р > 0,05) женщин II группы были родоразрешены путём операции кесарева сечения: показанием у 11 (7,3%) женщин явились акушерские показания, непосредственно не связанные с коагулопатией: у 3 (2%) женщин -незрелые родовые пути и отхождение околоплодных вод, у 2 (1,3%) -неправильное положение плода, у 3 - крупный плод и клинически узкий таз, у 1 женщины - вторичная слабость родовой деятельности, отсутствие эффекта от родоусиления утеротониками, у 2 женщин - рубец на матке после консервативной миомэктомии и имеющихся двух рубцов на матке после кесарева сечения; у 12 женщин (12%) прогрессирующая внутриутробная гипоксия плода; у 2 (2%) гестоз средней степени при неэффективности лечения. У женщин с прогрессирующей внутриутробной гипоксией плода выявлена первичная плацентарная недостаточность, следовательно проводился контроль в динамике функционально состояния системы мать - плацента -плод, назначалась терапия, нормализующая агрегантное состояние крови, антиоксидантная и антигипоксантная терапия. Однако у 14 (14%) женщин II группы, несмотря на интенсивную терапию, произошла суб-/декомпенсация хронической плацентарной недостаточности, потребовавшая экстренного родоразрешения в интересах плода. У 2 (2%) женщин произошла неполная непрогрессирующая преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, родоразрешение произведено через естественные родовые пути с мониторингом интранатального состояния плода (кардиотокография). При анализе особенностей осложненного течения родов не выявлено достоверного отличия у женщин I группы и в контроле. Обращает внимание, что только у 12 (12%) (р < 0,05) женщин II группы отмечено гипотоническое кровотечение, что превышало показатели как в I группе - 8 (5,3%)(р > 0,05) случаев, так и в группе контроля 6 (6%) случаев. При количественной оценке кровопотери в родах, учитывая наличие коагулопатических нарушений, выяснилось следующее. У женщин I группы кровопотеря составила 595,8 ± 296,4 мл, что превышало показатели в группе контроля - 210,0 ± 108,3 мл (р < 0,001). Однако кровопотеря 8 - 10 мл/кг выявлена только у 11 (7,3%) женщин при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, где объем кровопотери обусловлен усугублением коагулопатическими нарушений вследствие отслойки плаценты, была объяснима, и не превышала указанные параметры вследствие профилактических мероприятий.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что у 12 (12%)(р < 0,05) женщин II группы роды осложнились гипотоническим кровотечением и объем кровопотери был значительно больше, чем в группе контроля - 510,8 ± 24,2 (р < 0,001), и сопоставим со средним объемом кровопотери в I группе. Объяснима кровопотеря 8-10 мл/кг у 2 (2%) женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Но у 14 (14%) женщин кровопотеря может быть трактована ятрогенной нормоволемической гемодиллюцией при проведении ДЭА. Действительно, выполнение ДЭА обеспечивает дробный симпатолизис, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, что

приводит к увеличению объема сосудистого русла. Проводимая с целью восполнения ОЦК объему сосудистого русла инфузионная терапия сопряжена с возникновением нормоволемической гемодиллюцией, риском развития коагулопатии. Вследствие ДЭА местный анестетик (наропин) усиливает коагулопатические нарушения, так как способствует не только стабилизации клеточных мембран вообще, но и стабилизации мембран тромбоцитов, что уменьшает их агрегационные свойства, и приводит к ухудшению в системе гемостаза. При наличии исходной коагулопатии, хотя и неясного генеза, подобный ятрогенный эффект может реализоваться с большим риском.

Нами так же проведено сравнение исходов родоразрешения для новорожденного, оцененного неонатологом на 5-е сутки жизни. Если в I группе состояние новорожденных в 35 (23,3%) случаев расценено как удовлетворительное (здоровые новорожденные), то у 53 (35,3%) выявлялась неврологическая патология различной степени выраженности, что находит объяснение в рассмотрении особенностей осложненного течения беременности по триместрам, явившимися причиной преждевременных родов, средне -тяжелого течения гестоза, прогрессирующей плацентарной недостаточности на фоне хронической, ПОНРП.

У женщин с тромбофилией неутонченной исход родов для новорожденного в итоге оказался более благополучным: только в 15 (15%) наблюдений выявлена патология ЦНС (церебральная ишемия I степени, синдром возбуждения), и в 22 (22%) наблюдений новорожденные были лишь угрожаемыми по неврологической патологии. Такое значительно более благоприятное течение периода новорожденное™ можно обосновать в перспективе влияния тромбофилий тем, что наиболее значимые по риску тромбофилические осложнения идентифицированы, и в литературе присутствуют многочисленные исследования, посвященные изучению влияния основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) на частоту и сроки репродуктивных потерь, течение беременности и послеродового периода у женщин с привычным невынашиванием беременности и обоснованы дифференцированные лечебно-профилактические мероприятия (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Блинецкая C.JI., 2006; Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д., Джобава Э.М., 2006; Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акинынина С. В., 2006; Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Акинынина C.B., 2007; Asherson R. А., Cervera R., de Groot P. G. et al., 2003; Cleary-Goldman J., Bettes В., Robinson J.N., et al., 2—7; Badawy A. M., Khiary M., Sherif L. S., 2008). Итогом настоящего исследования явилась необходимость дальнейшей идентификации тромбофилических состояний у женщин, способных отразиться на гестационных процессах, выбора индивидуальной тактики ведения предгравидарной подготовки и беременности.

Выводы

1. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с тромбофилиями неясного генеза более благополучное, чем у женщин с установленными (наследственными) тромбофилиями, и достоверно более осложненное, чем в группе контроля, что говорит о несомненной фундаментальности нарушений в системе гемостаза при наследственных тромбофилиях.

2. Тромбоэластография является методом скрининга тромбофилий различного генеза. Для доклинического выявления повышенной активности системы гемостаза, оценки скрытой от скрининговых тестов и до времени не проявляющейся клинически повышенной активности плазменного гемостаза, необходимо в I триместре беременности определять уровень фибрин-мономера и О-димера.

3. Для наследственных тромбофилий характерны относительно низкие показатели параметров допплерометрии маточно - хорионального кровообращения. При тромбофилиях неясного генеза данные параметры также снижены, но более благоприятные, чем в I группе, и достоверно хуже, чем в группе контроля. При оценке течения послеродового периода отмечено, что при тромбофилиях неясного генеза чаще наблюдается гипотоническое кровотечение, чем при наследственных тромбофилиях, и в ряде случаев кровопотеря может быть трактована ятрогенной нормоволемической гемодиллюцией при проведении ДЭА. Исход родов для новорожденных при наследственных тромбофилиях достоверно более тяжелый, чем тромбофилиях неясного генеза.

4. Трехмерная эхография маточно-плацентарного кровотока, проведенная до 8 недель беременности, является высокоинформативным методом выявления на ранних стадиях осложнений гестации у женщин с тромбофилиями различного генеза и способствует их своевременной профилактике.

5. Вследствие разработанного комплекса диагностических и профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями, не выявлено достоверного отличия осложненного течения родов у женщин I группы и в группе контроля, что говорит о неоспоримой эффективности данного комплекса.

Практические рекомендации

- При постановке на учёт в женскую консультацию у всех беременных рекомендуется выявлять тромбофилические состояния: определение наследственных тромбофилий методом ПЦР; изучение параметров коагулограммы, исследование уровня гомоцистеина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ); исследование системы гемостаза на основании тромбоэластографии. При нарушении в системе гемостаза и отсутствии наследственных тромбофилий проводить профилактику тромбофилических осложнений, хронической плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, гестоза (антитромбоцитарные дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы фибринолиза по показаниям) во всех триместрах беременности.

- При наличии экстрагенитальной патологии (артериальной гипертензии, варикозном расширении вен (нижних конечностей, наружных половых органов, влагалища) с дебютом варикозных изменений при беременности (предыдущей или настоящей), приеме системной гормонотерапии в предгравидарном периоде проводить исследование системы гемостаза. При нарушении в системе гемостаза и отсутствии наследственных

тромбофилий в фертильном цикле проводить профилактику тромбофилических осложнений (антитромбоцитарные дезагреганты, антикоагулянты по показаниям).

- Для доклинического выявления повышенной активности системы гемостаза оценивать в I - III триместрах беременности уровень фибрин-мономера и D-димера. При увеличении в I триместрах беременности уровня фибриногена, РФМК и D - димера, во II триместре фибриногена, 111 В, АПТВ, АЧТВ, РФМК и D- димера индивидуально решать вопрос о назначении антитромбоцитарных дезагрегантов, антикоагулянтов, ингибиторов фибринолиза.

- Использовать тромбоэластографию как метод скрининга тромбофилий различного генеза: для наследственных тромбофилий характерно укорочение «К» до 4,5 ± 0,28 мин (р < 0,001); для тромбофилий неуточнённых - 6,4± 0,25 мин (р < 0,001); показатель функциональной способности тромбоцитов, количества и качества фибриногена увеличение Ма до 56,2 ± 0,54 шш (р < 0,001 ) при наследственной тромбофилии, увеличение Ма до 52,0 ± 0,53 mm (р < 0,001) для тромбофилий неуточнённых.

- Всем беременным группы риска в I триместре беременности до 8 недель производить трехмерную эхографию маточно-плацентарного кровотока. При снижении индекса васкуляризации VI , индекса кровотока F1, васкуляризационно-поточного индекса при отсутствии наследственной тромбофилии неоднократно оценивать активность системы гемостаза в I -III триместрах беременности в плане выявления тромбофилии неуточненного генеза.

- У женщин с тромбофилией различного генеза проводить профилактику ятрогенной нормоволемической гемодиллюции при проведении ДЭА.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Акопова К. А. Современные подходы к оценке функционального состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с сахарным диабетом / Новикова В. А., Беслангурова 3. А., Федорович О. К. // Кубанский научный медицинский вестник № 5 (110) 2009.-Краснодар, - С. 48-54.

2. Акопова К. А. Оценка функционального состояния маточно-плодово-плацентарного комплекса при различных вариантах преиндукции и индукции родов / Новикова В. А., Горбулина О. А., Федорович О. К., Лебеденко Е. С.// Кубанский научный медицинский вестник № 5 (110) 2009.- Краснодар, - С. 48-54.

3. Акопова К. А. Сравнительная оценка состояния маточно-плодово-плацентарнои гемодинамики при коагулопатии у женщин с доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников / Скопец В. В., Новикова В. А., Федорович О. К. II Кубанский научный медицинский вестник № 9 (114) 2009, с 121 -127.

Заказ № 259. Объем 1п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru

Тромбофилические состояния - гетерогенная группа заболеваний и синдромов, характеризующихся повышенной свертываемостью крови и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Различают первичную (наследственную) и вторичную (приобретенную) тромбофилию (Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 1995, Окороков А.Н., 2001). В течение последних двух десятилетий значительный интерес вызывают тромбофилические осложнения при беременности (первичная и вторичная плацентарная недостаточность, синдром потери плода, гестоз и др.), родов (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, аномалии родовой деятельности, интранатальная внутриутробная гипоксия плода), послеродового периода (Савельева Г. Ms, 1986; Серов В. Н., Макацария А. Д., 1987; Сидельникова В. М., Милованов А. П., Кирющенков П. А., 2000; Озолиня JL А., Шайкова Д. А., 2008). Наиболее часто при наследственных тромбофилиях выявляются мутация фермента метилентетрагидрофолатре-дуктазы (MTGFR), мутация фактора V Leiden и II (протромбина) (Бицадзе В. О., 2004; Макацария А. Д., Белобородова Е. В., Баймурадова С. М., 2005). Согласно данным, представленным в Национальном руководстве «Акушерство» (2007), мутацию гена протромбина обнаруживают у 2 - 5% здорового населения, наследственный дефицит антитромбина III отмечается с частотой 200 - 500 случаев на 1 млн. населения. Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска по развитию венозных и артериальных тромбозов (относительный риск возникновения венозных тромбозов - 2,5). Гипергомоцистеинемия выявляется у 25% женщин с рецидивирующими тромбозами, у 10% с первичным эпизодом тромбоза.

У женщин с наследственными тромбофилиями высок риск привычного невынашивания, бесплодия; часто наблюдается осложненное течение беременности ( в 35% происходят самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, гестоз). Роды могут осложняться преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты с массивным кровотечением. В послеродовом периоде значительно чаще отмечается коагулопатическое, гипотоническое кровотечение, послеоперационные тромбоэмболические и гнойно-септические осложнения. Наиболее частой причиной приобретенной коагулопатии является тромбоцитопения, гиповитаминоз (снижение уровня витамина К вследствие длительной терапии антикоагулянтами), ан-тифосфолипидный синдром (Кирющенков П. А., 1989; Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2003; Сидельникова В. М., Кирющенков П. А., 2004; Зайну-лина М. С., Корнюшина Е. А, Степанян М. JL, Мозговая Е. В., Александрова JI. А., 2005).

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные тромбо-филиям и особенностям коагулопатий в акушерской практике, до настоящего времени нет четких рекомендаций по ведению беременности по триместрам, родоразрешению и ведению послеродового периода при тромбо-филических состояниях различного генеза, что и послужило основой для выполнения настоящего исследования.

Цель настоящего исследования: сравнить влияние основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) и тромбофилий неясного генеза на течение беременности и исход родов; усовершенствовать комплекс своевременной диагностики и рациональной коррекции нарушений в системе гемостаза при тромбофилических состояниях различного генеза [врожденных и приобретенных).

Задачи:

1. Определить особенности течения беременности в различные её триместры, родов в зависимости от вида тромбофилического состояния.

2. Выявить при тромбофилии неясного генеза прогностически значимые маркеры осложненного течения гестации, определить оптимальные сроки их выявления.

3. Определить степень влияния тромбофилии различного генеза при беременности на: характер маточно-плодово-плацентарного кровотока в антенатальном и интранатальном периодах; степень кровопотери в послеродовом периоде; состояние новорожденного в раннем неонаталь-ном периоде.

4. Усовершенствовать комплекс диагностических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями.

5. Оценить эффективность разработанного комплекса диагностических и профилактических мероприятий, направленных на снижение патологического течения беременности и родов, развития плацентарной недостаточности в антенатальном и интранатальном периоде у женщин с различными вариантами тромбофилических состояний.

Научная новизна.

Расширено представление о возможности влияния тромбофилических состояний различного генеза на течение беременности и исход родов как для матери, так и для плода.

Впервые определены особенности течения беременности в различные её триместры, родов в зависимости от тромбофилических состояний различного генеза.

Впервые изучены состояние маточно-плодово-плацентарного кровотока в различные триместры беременности при различных вариантах тром-бофилических состояний.

Впервые оценен риск формирования синдрома гемодиллюционной коагулопатии у женщин с тромбофилией неясного генеза.

Практическая значимость.

Благодаря разработанному комплексу профилактики снижена частота развития патологического течения беременности и родов у женщин с наследственными тромбофилиями. Доказано влияние тромбофилии неясного генеза на осложненное течение беременности и родов: у 9 (12%) (р < 0,05) женщин отмечено гипотоническое кровотечение, объем кровопотери составил 510,8 ± 24,2 мл (р < 0,001), у 14 (14%) женщин кровопотеря может быть трактована ятрогенной нормоволемической гемодиллюцией при проведении ДЭА. Состояние новорожденных в 1 группе в 35 (23,3%) случаях расценено как удовлетворительное (здоровые новорожденные), но у 53 (35,3%) выявлялась неврологическая патология различной степени выраженности. У женщин с тромбофилией неуточненной исход родов для новорожденного более благополучный: только в 15 (15%) наблюдениях выявлена патология ЦНС (церебральная ишемия I степени, синдром возбуждения).

Положения, выносимые на защиту:

- У всех женщин в фертильных менструальных циклах и в I триместре беременности необходимо выявлять тромбофилические состояния: определение наследственных тромбофилий методом ПЦР; изучение параметров коагулограммы; исследование уровня гомоцистеина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ); исследование системы гемостаза на основании тромбоэластографии. При нарушении в системе гемостаза и отсутствии наследственных тромбофилий проводить профилактику тромбофилических осложнений, хронической плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, гестоза (антитромбоцитарные дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы фибринолиза по показаниям) во всех триместрах беременности.

- Факторами риска по тромбофилическим осложнениям при беременности являются: 1) экстрагенитальная патология (артериальная гипертен-зия, варикозное расширение вен (нижних конечностей, наружных половых органов, влагалища) с дебютом варикозных изменений при беременности (предыдущей или настоящей), прием системной гормонотерапии в предгравидарном периоде; 2) повышенная активность системы гемостаза в I триместре беременности ( повышение уровня фибрин-мономера и Б-димера); 3) изменение параметров тромбоэластографии (укорочение «К», «Я», увеличение Ма; 4) при снижении индекса васку-ляризации VI , индекса кровотока П, васкуляризационно-поточного индекса при отсутствии наследственной тромбофилии неоднократно оценивать активность системы гемостаза в I - III триместрах беременности в плане выявления тромбофилии неуточненного генеза.

- При тромбофилии различного генеза увеличен риск ятрогенной нормо-волемической гемодиллюции при проведении ДЭА.

Внедрение результатов исследования.

Практические рекомендации, результаты проведенных исследований, комплекс диагностических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями, используются в лечебнопрофилактических учреждениях Краснодарского края (г. Краснодара, Перинатальные центры г. Сочи, г. Адлера, г. Армавира, г. Ейска).

Методика выявления тромбофилий различного генеза при беременности внедрена на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии ФГЖ и ППС КГМУ: в Краевом Перинатальном центре МУЗ ГБ № 2 «КМЛДО», родильном доме БСМП, МУЗ родильном доме № 4, что значительно улучшило исход беременности и родов.

Материалы исследований широко используются на занятиях с врачами-интернами, клиническими ординаторами, курсантами кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета. По материалам проведенного исследования опубликованы 3 печатные работы.

Апробация работы.

Работа обсуждена на клинической конференции кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО КГМУ. Основные положения диссертации доложены на краевых и городских научно-практических конференциях и съездах: «Непрерывное образование через всю жизнь» Министерства здравоохранения Ставропольского края (г. Ставрополь, декабрь 2006); «Мать и дитя» (г. Сочи, май 2008); Юбилейная конференция, посвященная 25-летию КМЛДО (г.Анапа, декабрь 2008); кафедральные конференции (2005-2009).

Публикация результатов исследования.

По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, анализа полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. В диссертации имеются 32 таблицы, 20 рисунков. Список литературы содержит 206 отечественных и 48 иностранных источников. В первой главе представлен обзор литературных данных о состоянии вопроса на сегодняшний день. Во второй главе дана клиническая характеристика обследованных женщин, описаны применяемые диагностические методы исследования и возможность статистической обработки полученных результатов. В третьей главе приведены результаты исследования с их анализом. В четвертой главе излагается обсуждение полученных результатов исследования в сравнении с имеющимися традиционными представлениями о влиянии тромбофилических состояний на перинатальное состояние плода и исходы родов для матери и новорожденного.

выводы

1. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с тромбофилиями неясного генеза более благополучное, чем у женщин с установленными (наследственными) тромбофилиями, и достоверно более осложненное, чем в группе контроля, что говорит о несомненной фундаментальности нарушений в системе гемостаза при наследственных тромбофилиях.

2. Тромбоэластография является методом скрининга тромбофилий различного генеза. Для доклинического выявления повышенной активности системы гемостаза, оценки скрытой от скрининговых тестов и до времени не проявляющейся клинически повышенной активности плазменного гемостаза, необходимо в I триместре беременности определять уровень фибрин-мономера и Б-димера.

3. Для наследственных тромбофилий характерны относительно низкие показатели параметров допплерометрии маточно — хорионального кровообращения. При тромбофилиях неясного генеза данные параметры также снижены, но более благоприятные, чем в I группе, и достоверно хуже, чем в группе контроля. При оценке течения послеродового периода отмечено, что при тромбофилиях неясного генеза чаще наблюдается гипотоническое кровотечение, чем при наследственных тромбофилиях, и в ряде случаев кровопотеря может быть трактована ятроген-ной нормоволемической гемодиллюцией при проведении ДЭА. Исход родов для новорожденных при наследственных тромбофилиях достоверно более тяжелый, чем тромбофилиях неясного генеза.

4. Трехмерная эхография маточно-плацентарного кровотока, проведенная до 8 недель беременности, является высокоинформативным методом выявления на ранних стадиях осложнений гестации у женщин с тромбофилиями различного генеза и способствует их своевременной профилактике.

5. Вследствие разработанного комплекса диагностических и профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофили-ческими состояниями, не выявлено достоверного отличия осложненного течения родов у женщин I группы и в группе контроля, что говорит о неоспоримой эффективности данного комплекса.

Практические рекомендации

- При постановке на учёт в женскую консультацию у всех беременных рекомендуется выявлять тромбофилические состояния: определение наследственных тромбофилий методом ПЦР; изучение параметров коа-гулограммы, исследование уровня гомоцистеина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ); исследование системы гемостаза на основании тромбоэластографии. При нарушении в системе гемостаза и отсутствии наследственных тромбофилий проводить профилатику тромбофилических осложнений, хронической плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, гестоза (антитромбоцитарные дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы фибринолиза по показаниям) во всех триместрах беременности.

- При наличии экстрагенитальной патологии (артериальной гипёртензии, варикозном расширении вен (нижних конечностей, наружных половых органов, влагалища) с дебютом варикозных изменений при беременности (предыдущей или настоящей), приеме системной гормонотерапии в предгравидарном периоде, проводить исследование системы гемостаза. При нарушении в системе гемостаза и отсутствии наследственных тромбофилий в фертильном цикле проводить профилатику тромбофилических осложнений (антитромбоцитарные дезагреганты, антикоагулянты по показаниям).

- Для доклинического выявления повышенной активности системы гемостаза оценивать в I - III триместрах беременности уровень фибрин-мономера и Б-димера. При увеличении в I триместре беременности уровня фибриногена, РФМК и Б - димера, во II триместре- фибриногена, ПТВ, АПТВ, АЧТВ, РФМК и Б- димера, индивидуально решать вопрос о назначении антитромбоцитарных дезагрегантов, антикоагулянтов, ингибиторов фибринолиза.

- Использовать тромбоэластографию как метод скрининга тромбофилий различного генеза: для наследственных тромбофилий характерно укорочение «К» до 4,5 ± 0,28 мин (р < 0,001); для тромбофилий неуточ-нённых - 6,4± 0,25 мин (р < 0,001); показатель функциональной способности тромбоцитов, количества и качества фибриногена - увеличение Ма до 56,2 ± 0,54 шш (р < 0,001 ) при наследственной тромбофи-лии, увеличение Ма до 52,0 ± 0,53 шш (р < 0,001) при тробофилиях не-уточнённых.

- Всем беременным группы риска в I триместре до 8 недель производить трехмерную эхографию маточно-плацентарного кровотока. При снижении индекса васкуляризации VI , индекса кровотока Б1, васкуляри-зационно-поточного индекса при отсутствии наследственной тромбо-филии неоднократно оценивать активность системы гемостаза в I - III триместрах беременности в плане выявления тромбофилии неуточнен-ного генеза.

- У женщин с тромбофилией различного генеза проводить профилактику ятрогенной нормоволемической гемодиллюции при проведении ДЭА.