Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Состояние здоровья и системы гемостаза у детей от матерей с тромбофилией

На правах рукописи

Плюшкин Валерий Александрович

СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ ОТ МАТЕРЕЙ С ТРОМБОФИЛИЕЙ

14.01.08 - педиатрия 14.01.01 - акушерство и гинекология

1 2 [j.A? ZG12

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005015280

Новосибирск - 2012

005015280

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Белоусова Тамара Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Маринкин Игорь Олегович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Суворова Александра Владимировна

(Алтайский государственный медицинский университет, профессор кафедры педиатрии № 1 с курсом детских инфекций)

доктор медицинских наук, профессор Соколова Татьяна Михайловна

(Новосибирский государственный медицинский университет, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии стоматологического факультета)

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (634050, г. Томск, Московский тракт, 2)

Защита диссертации состоится «'7Р- » Тй 2012 г. в в часов на за-

седании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, д. 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирский государственный медицинский университет (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, Д. 52).

Автореферат разослан «^ Л-л-А 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

К. Ю. Макаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Одним из приоритетных направлений национального проекта «Здоровье» является повышение рождаемости, снижение показателей перинатальной, младенческой смертности и предупреждение инвалиди-зации детей, а также развитие медицинских направлений, которые позволят улучшить качественные характеристики здоровья детей, начиная с периода внутриутробного развития. В этой связи особое значение приобретают вопросы изучения влияния различных патологических процессов со стороны материнского организма на формирование качественных характеристик здоровья ребенка и возможностей раннего выявления отклонений в состоянии здоровья (Володин Н. Н., 2007). Одним из актуальных и недостаточно изученных процессов в перинатальной медицине являются гемостазиологические расстройства, в частности, тромбофилии беременных, их влияние на течение гестацион-ного процесса, исходы беременности, а также, что особенно важно, на состояние здоровья детей и их систему гемостаза (Макацария А. Д., 2007, Айлама-зян Э. К. с соавт., 2010, Веекзта Р. А. е1 а1., 2012). Не менее актуальны вопросы изменений в системе гемостаза, связанные с мутацией генов, определяющих тромботические осложнения на разных этапах жизни человека (наследственные тромбофилии) (Репина М. А., 2008, Серов В. Н., 2011, РодНат Ь. й а1., 2010). В настоящее время именно данные вопросы, связанные с состоянием здоровья и системы гемостаза у детей, родившихся от матерей с тромбофилией, остаются недостаточно изученными, что обусловлено, в том числе, «техническими» трудностями исследования показателей системы свертывания в неонатальном периоде, этическими, деонтологическими и правовыми аспектами (Суворова А. В. с соавт., 2010).

Указанные обстоятельства, связанные с перинатальными гемостазиоло-гическими аспектами послужили основанием для проведения данного исследования и определили его цель и задачи.

Цель работы. Оценить состояние здоровья и системы гемостаза у детей, родившихся от матерей с тромбофилией, с учетом особенностей течения геста-

ционного процесса и полиморфизма генов системы гемостаза.

Задачи исследования

1. Провести анализ структуры тромбофилии у беременных и осложнений течения гестационного процесса.

2. Изучить структуру патоморфологических изменений в последе при наличии тромбофилии во время беременности.

3. Оценить состояние здоровья новорожденных от матерей с тромбофи-

лией.

4. Изучить показатели системы гемостаза у новорожденных от матерей с тромбофилией.

5. Исследовать полиморфизм генов системы гемостаза (БП, БУ, МТЫБЯ, РАІ-1, вРШа) у детей и матерей с тромбофилией.

6. Определить наличие взаимосвязей изучаемых параметров у детей и их матерей с тромбофилией.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка влияния тромбофилии беременных на состояние трехкомпонентной системы мать-плацента-ребенок. Показано, что структура тромбофилии у беременных гетерогенна, беременность осложняется формированием ФПН, угрозой прерывания беременности, гестозом, формирующиеся осложнения гестационного процесса определяют необходимость оперативного родоразрешения в половине случаев. Указанные состояния сопровождаются нарушением созревания плаценты, развитием воспаления (преимущественно продуктивного характера) и инволютив-но-дистрофическими изменениями. Впервые установлено, что гемостаз у детей, родившихся от матерей с тромбофилией, характеризуется гиперкоагуляцион-ными сдвигами во внешнем и внутреннем механизмах свертывания крови, ги-перагрегационным синдромом, высоким уровнем тромбинемии, гиперфибрино-генемией и гипокоагуляцией на конечном этапе свертывания, что ассоциируется с развитием в раннем неонатальном периоде осложнений в виде (по-ли)органных дисфункций и тромбогеморрагического синдрома.

Впервые установлены взаимосвязи в системе мать-плацента-ребенок ме-

жду нарушениями в системе гемостаза и полиморфизмом генов у беременных с тромбофилией, состоянием фетоплацентарного комплекса, состоянием здоровья, полиморфизмом генов и системой гемостаза новорожденных.

Практическая значимость работы. На основании полученных результатов выявлены факторы риска формирования и развития в раннем неонаталь-ном периоде патологических состояний и нарушений в системе гемостаза у детей, родившихся от матерей с тромбофилией. Важно принимать во внимание, что период адаптации к постнатальной жизни у них протекает с развитием осложнений в виде дисфункций ишемического характера в нескольких системах организма (ЦНС, сердечно-сосудистой, дыхательной) и тромбогеморрагическо-го синдрома, определяя тяжесть состояния при рождении. Обоснована необходимость осуществления скринингового контроля за показателями системы гемостаза (АПТВ, ПВ, ТВ, ОФТ, АДФ-агрегация, количество тромбоцитов, фибриноген) в связи с высоким риском развития у этих детей тромбогеморрагиче-ских нарушений. Указанные обстоятельства должны учитываться при проведении лечебно-профилактических мероприятий. Обоснована также необходимость углубленного исследования системы гемостаза и полиморфизма генов как у детей от матерей с тромбофилией, так и у самих матерей. Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки практических рекомендаций по уменьшению влияния антенатальных факторов на состояние здоровья и показатели гемостаза в анте- и постнатальном периодах. Обоснована целесообразность создания регионального регистра женщин с тромбофилией с целью разработки единых подходов к предупреждению возникновения возможных осложнений гестационного процесса и состояния здоровья новорожденных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Состояние здоровья детей, родившихся от матерей с тромбофилией, характеризуется развитием осложнений в раннем неонатальном периоде в виде дисфункций ишемического характера в нескольких системах организма (ЦНС, сердечно-сосудистой, дыхательной) и тромбогеморрагического синдрома, а

также их сочетанием.

2. Система гемостаза у детей от матерей с тромбофилией характеризуется гиперкоагуляционными сдвигами во внешнем и внутреннем «каскадах» свертывания крови, гиперагрегационным синдромом, высоким уровнем тромбине-мии, гиперфибриногенемией и гипокоагуляцией на конечном этапе свертывания, что клинически проявляется в виде ишемически -тромбогеморрагического симптомокомплекса.

3. Выявленные изменения в состоянии здоровья детей, их системе гемостаза взаимосвязаны с нарушениями в системе гемостаза и полиморфизмом генов у беременных с тромбофилией и состоянием фетоплацентарного комплекса.

Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены, представлены и обсуждены на ежегодных конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2006, 2008, 2009, 2010, 2011), на Дальневосточном симпозиуме «Проблемы перинатальной медицины» (Хабаровск, 2009), на IV междисциплинарной конференции по акушерству, перина-тологии и неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (г. Санкт-Петербург, 2009), на V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2010), на XV Конгрессе педиатров России (Москва, 2011), на III Международной научно-практической конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011).

Внедрение в практику результатов исследования. Полученные результаты используются в работе отделения патологии новорожденных Государственной Новосибирской областной клинической больницы, в работе отделения патологии доношенных новорожденных и отделения реанимации и интенсивной терапии Детской городской клинической больницы № 4 им. В. С. Гераськова, в учебном процессе кафедр факультетской педиатрии и неонатологии, акушерства и гинекологии педиатрического факультета Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 6 - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 10 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, изложением результатов собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 220 источников, из них 150 отечественных и 70 зарубежных.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР на кафедрах факультетской педиатрии и неонатологии (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Т. В. Белоусова) и акушерства и гинекологии педиатрического факультета (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор И.О. Марин-кин) Новосибирского государственного медицинского университета (ректор -доктор медицинских наук, профессор И.О. Маринкин), а также на базе отделений Государственной Новосибирской областной клинической больницы (главный врач - Е.А. Комаровский). Изучение полиморфизма генов системы свертывания крови выполнено в группе Фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (зав. группой фармакогеномики - к.б.н. M.JI. Филиппенко).

Работа прошла экспертизу локального этического комитета Государственной Новосибирской областной клинической больницы, протокол заседания № 27 от 07.05.2008г., получено информированное добровольное согласие родителей на медицинское вмешательство (на проведение вышеназванных исследований).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для реализации поставленной цели в исследование включены 454 пациента (225 беременных и 229 новорожденных), находившихся в отделениях Государственной Новосибирской областной клинической больницы в период с

2005 по 2010 год. На первом этапе исследования проведен ретроспективный анализ медицинских карт стационарного больного (форма 003) и историй родов 131 женщины с тромбофилией (форма 096), 133 историй развития новорожденных (форма 097). На втором этапе осуществлено проспективное наблюдение и обследование 96 новорожденных и 94 женщин (матерей этих детей) с различными формами тромбофилии.

В группу проспективного наблюдения и обследования включены доношенные новорожденные, в т.ч. с легкой степенью ЗВУР, родившиеся от матерей с тромбофилией и сами женщины (их матери).

Методы исследования системы гемостаза. На 3-5 сутки жизни проводилась оценка лабораторных показателей системы гемостаза:

1. Подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии по К. П. Зак и Н. И. Науменко (1962).

2. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, по Born/O'Brien в модификации В. Г. Лычева и О. И. Толочко.

3. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по

Caen.

4. Протромбиновое время (ПВ) по Quick.

5. Тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane.

6. Определение концентрации фибриногена хронометрическим по Clauss.

7. Определение концентрации РФМК (растворимые фибрин-мономерные комплексы) в плазме с помощью ОФТ (ортофенантролиновый тест) по В. А. Елыкомову и А. П. Момоту.

Исследование коагуляционного звена системы гемостаза осуществлялось на автоматическом коагулометре ACL-200 Instrumentation Laboratory -IL (США) с использованием стандартизированных методик и наборов реактивов. Для сравнения полученных результатов использовались нормативные значения - группа контроля (И. В. Пикалов, 1998 г., исследования гемостаза проводились в одной и той же лаборатории Государственной Новосибирской обла-

стной клинической больницы на однотипном оборудовании и реактивах).

Методы молекулярно-генетической диагностики полиморфизма генов системы гемостаза. Изучение полиморфизма генов системы свертывания крови проведено 173 пациентам - 86 женщинам с тромбофилией и 87 их новорожденным. Молекулярно-генетическое тестирование ДНК клеток буккального эпителия выполнено методом ПЦР и включало в себя исследование полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла: протромбина -FII (20210 G/A), фактора V (1691 G/A или мутация FV Leiden), метилентетра-гидрофолатредуктазы - MTHFR (677 С/Т), ингибитора активатора плазминоге-на - PAI-I (675 4G/5G) и тромбоцитарного гликопротеида - GpIIIa (1565 Т/С). Исследования проводились в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК.

Математическая обработка проведена с использованием пакета программ «BIOSTAT» (версия 4.03). Анализ результатов выполнен с помощью сравнения вариационных рядов, параметрического критерия Стьюдента. Непараметрические критерии - критерий соответствия (%2) - «хи-квадрат»; точный критерий Фишера (для групп с общим числом наблюдений менее 100). Проведен корреляционный анализ с вычислением коэффициента Спирмена (г). Для определения вклада тромбофилии матерей в изменения системы гемостаза и риск развития осложнений у их новорожденных проводили логистический регрессионный анализ - рассчитывали отношение шансов (OR) и его доверительный интервал (C.I. 95 %). Расчеты выполняли с помощью статистического пакета «genetics» (R-project (version 2.11.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На основании проведенного исследования были получены следующие результаты: структура нарушений в системе гемостаза при тромбофилии у беременных гетерогенна и представлена АФС у 37 (17,3 %) женщин, ГАС выявлен у 57 (25,3 %), гиперфибриногенемия у 134 (60 %), тромбинемия у 180 (80 %), ги-перкоагуляционный синдром диагностирован у 18 (8 %) беременных, наруше-

ния в системе протеина С имели 33 (14,7 %) женщины, установлены также со-четанные нарушения в системе гемостаза в 149 (66,2 %) случаях. Зарегистрированы единичные случаи гиперпродукции VIII и IX факторов свертывания и тромбофилии метаболического генеза. Беременность у женщин с тромбофили-ей в большинстве случаев сопровождалась гестозом - у 150 (66,7 %), угрозой прерывания - 130 (57,8 %), фетоплацентарной недостаточностью - 157 (69,8 %) и в 35 (15,6 %) случаях осложнилась развитием внутриутробной гипоксии плода. Родоразрешение путем операции кесарева сечения было проведено 105 (46,7 %) роженицам.

При патоморфологическом исследовании последа патологические изменения установлены в 181 (81,4 %) случае наблюдения. Преимущественно выявлено наличие признаков нарушения созревания плаценты - у 110 (48,8 %) женщин, а также воспалительные изменения - 115 (51,1 %), в основном продуктивного характера - 76 (66,1 %).

Доношенными родились 218 (95,2 %) детей, недоношенными - 11 (4,8 %), 22 (9,6 %) новорожденных имели ЗВУР легкой степени. Крайне тяжелое, тяжелое и средней степени тяжести состояние при рождении отмечено у 31 (13,5 %) ребенка. Тяжесть состояния была обусловлена патологической неврологической симптоматикой у 29 (93,5 %) детей, морфофункциональной незрелостью у 12 (38,7 %), расстройствами функции внешнего дыхания у 20 (64,5 %) новорожденных. В раннем неонатальном периоде у 139 (60,1 %) детей развились осложнения в виде (поли)органных дисфункций ишемического характера (церебральной ишемии I-III ст. - 75 (32,8 %), СПГД ССС - 63 (27,5 %), СДР -21 (9,2 %)). Тромбогеморрагический синдром выявлен у 63 (27,5 %) новорожденных. Сочетанный характер указанных осложнений установлен у 54 (23,6 %). В структуре ТГС у 45 (71,4 %) новорожденных зарегистрирован КГС, кефало-гематомы - у 10 (15,9 %), гематемезис - у 8 (12,7 %), ВЧК - у 4 (6,3 %) и тромбозы сосудов - у 4 (6,3 %), у 1 ребенка развился синдром ДВС крови, у И (17,5 %) новорожденных установлено сочетание различных клинических проявлений ТГС.

Таким образом, тромбофилия беременных сопровождалась развитием ишемически-геморрагических патологических состояний у их новорожденных. Выявленные изменения в системе гемостаза у новорожденных (табл. 1) характеризовались тенденцией к гиперкоагуляции по внешнему и внутреннему механизмам свертывания крови, гиперагрегацией тромбоцитов, а также высоким уровнем тромбинемии и фибриногена, что свидетельствует о высоком риске развития тромботических осложнений у детей данной группы и нашло подтверждение в структуре патологических состояний в раннем неонатальном периоде. В то же время у большинства новорожденных выявлена тенденция к ги-покоагуляции на конечном этапе свертывания, что может являться компонентом частичной компенсации вышеуказанных сдвигов и определять геморрагический синдром у этих детей.

Таблица 1

Показатели системы гемостаза у детей от матерей с тромбофилией (М ± ш)

Показатели Группа исследования (п = 75) Группа контроля (п = 42)

АПТВ, с 32,2 ± 0,5** 57,2 ±2,5

ПВ, с 12,9 ±0,2** 33,0 ±1,1

ТВ, с 16,2 ±0,4** 12,2 ±0,1

АДФ-агрегация, с 10,7 ±0,5** 24,7 ± 2,4

ОФТ, хЮ"2 г/л 22,3 ± 0,7** 12,8 ± 0,04

Фибриноген, г/л 4,0 ±0,1** 2,8 ± 0,2

Тромбоциты, хЮ^/л 244,1 ±6,9 275,0 ±20,5

Примечание: ** р < 0,001.

При изучении полиморфизма генов системы свертывания крови у матерей с тромбофилией и их детей обнаружена высокая частота полиморфных вариантов генов, ассоциированных с тромботическими осложнениями (РП, БУ, МТНР11, РА1-1, вРШа). При этом частота различных сочетаний полиморфных вариантов исследуемых генов преобладает над изолированными (табл. 2). У новорожденных с осложненным течением раннего неонатального периода чаще отмечалось наличие сочетания полиморфных вариантов генов системы гемо-

стаза и фолатного цикла в отличие от детей, у которых ранний неонатальный период протекал без осложнений (р < 0,05).

Таблица 2

Частота полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у детей и их матерей с тромбофилией

Полиморфизм гена Вариант генотипа Женщины с тромбофилией Новорожденные

FII (протромбин) 20210 G/A 0 1 (1,1 %)

FV Leiden 1691 А/А 1 (1,2%) 0

1691 G/A 2 (2,3 %) 5 (5,7 %)

MTHFR 677 Т/Т 14 (16,3 %) 11 (12,6%)

677 С/Т 43 (50 %) 48 (55,2 %)

GpIIIa 1565 С/С 2 (2,3 %) 1 (1,1 %)

1565 Т/С 15(17,4%) 30 (34,5 %)

PAI-I 675 4G/4G 21 (24,4 %) 24 (27,6 %)

675 4G/5G 54 (62,3 %) 43 (49,4 %)

Из них: - изолированные варианты 24 (27,9 %) 30 (34,5 %)

- комбинированные варианты 58 (67,4 %) 55 (63,2 %)

Отсутствие полиморфизма по данным генам 4 (4,7 %) 2 (2,3 %)

ВСЕГО 86(100%) 87 (100 %)

На основании проведенного корреляционного анализа были выявлены определенные взаимосвязи в системе мать-плацента-ребенок между нарушениями в системе гемостаза у беременных с тромбофилией, состоянием фетоп-лацентарного комплекса, а также состоянием здоровья и системой гемостаза новорожденных. В частности, установлено, что чем выше уровень тромбине-мии у женщин в III триместре, тем чаще регистрировался у их новорожденных СПГД ССС (|г| = 0,27; р < 0,05). При этом дети имели высокий уровень фибриногена в крови. ГКС (укорочение ПВ) у женщин с тромбофилией ассоциировано с признаками хронической ФПН (|г| = 0,34; р < 0,05), которая, в свою очередь, сопровождалась развитием ЗВУР плода (|г| = 0,29; р < 0,05), а дети имели более низкую массу и длину тела при рождении (|г( = 0,32; р < 0,05). При высоком уровне фибриногена у беременных с тромбофилией отмечена большая масса плаценты (|г| = 0,36; р < 0,05) и частота развития СПГД ССС у новорожденных (|г| = 0,25; р < 0,05). Было также установлено, что у женщин с ГАС дети родились менее зрелыми к сроку гестации (|г| = 0,26; р < 0,05). Аналогичная ситуация регистрировалась при более выраженной АДФ-агрегация тромбоцитов в

12

III триместре беременности (|r| = 0,36; р < 0,05), которая при этом была ассоциирована с большей частотой СПГД ССС у детей (|г| = 0,27; р < 0,05). При более выраженной ристомицин-агрегации тромбоцитов у матерей их новорожденные имели высокий уровень тромбинемии (|г| = 0,6; р < 0,05). Наличие тромбофилии метаболического генеза у женщин ассоциировано с развитием церебральной ишемии у новорожденных (|г| = 0,24; р < 0,05). Наличие гестоза у беременных ассоциировалось с гиперкоагуляцией на конечном этапе свертывания у их детей (|г| = 0,24; р < 0,05).

У женщин с ожирением дети имели расстройства функции внешнего дыхания (|г( = 0,29; р < 0,05) и признаки ЗВУР (|г| = 0,26; р < 0,05), при этом, дети рождались тем менее зрелыми и с более низкой массой тела, чем больше была масса тела у их матерей (|г| = 0,21; р < 0,05).

Частота осложнений в раннем неонатальном периоде более высока при наличии гомозиготного состояния аллеля 4G в -675 положении гена PAI-1 у их матерей. Количество аллелей 677Т гена MTHFR у женщин ассоциировано с развитием СДР у их детей (|г| = 0,22; р < 0,05). СПГД ССС и высокий уровень тромбинемии их новорожденных чаще выявлялись у детей от матерей с гетерозиготным состоянием аллеля 1565С гена GpIIIa.

В результате проведенного логистического регрессионного анализа была получена статистически значимая ассоциация сочетанных нарушений в системе гемостаза у женщин с наличием тромбогеморрагического синдрома у их детей (OR [СЛ. 95 %] = 1,08 [1,02 - 1,14], р = 0,01). Статистически значимая ассоциация с повышенным риском развития тромбогеморрагического синдрома у детей, в целом и тромбозов, в частности, была также получена для тромбофилии метаболического генеза у матерей (OR [C.I. 95 %] = 1,44 [1,05 - 1,96], р = 0,02 и OR [СЛ. 95 %] = 1,27 [1,17 - 1,39], р = 1,63 х Ю"7, соответственно). Вместе с тем, установлена статистически значимая взаимосвязь более тяжелого течения периода новорожденности (сочетанные осложнения) с преждевременными родами (OR [СЛ. 95 %] = 1,95 [1,43 - 2,66], р = 4,45 * 10"5), для которых, в свою очередь, выявлена статистически значимая ассоциация с ГАС у женщин

(OR [C.I. 95 %] = 1,08 [1,01 - 1,15], p = 0,0223) и внутриутробной гипоксией плода (OR [C.I. 95 %] = 1,08 [1,002 - 1,17], р = 0,0467).

ВЫВОДЫ

1. Структура нарушений гемостаза при тромбофилии у беременных представлена АФС (17,3 %), гиперагрегационным синдромом (25,3 %), гипер-фибриногенемией (60 %), нарушениями в системе протеина С (14,7 %), тром-бофилией метаболического генеза (3,6%), гиперпродукцией VIII (1,3%) и IX (1,8 %) факторов свертывания крови.

2. Гестационный процесс при тромбофилии осложнился формированием ФПН в 69,8 % случаев наблюдения, гестозом у 66,7 % беременных, угрозой прерывания беременности у 57,8 %, хронической внутриутробной гипоксией плода в 15,6 %. Оперативное родоразрешение проведено в 46,7 % случаев.

3. В структуре патоморфологических изменений в последе выявлены нарушения созревания плаценты (48,8 %), инволютивно-дистрофические (30,7 %) и воспалительные изменения (51,1 %) преимущественно продуктивного характера.

4. Состояние здоровья детей в раннем неонатальном периоде характеризовалось развитием осложнений в виде (поли)органных дисфункций ишемиче-ского характера (церебральной ишемии I-III ст. у 32,8 %, СПГД ССС у 27,5 %, СДР у 9,2 %). Тромбогеморрагический синдром отмечен у 27,5 % детей, имел гетерогенный характер и представлен КГС у 71,4 %, кефалогематомами у 15,9 %, гематемезисом у 12,7 % детей, ВЧК и тромбозами сосудов в 6,3 % случаев, у 17,5 % детей - их сочетанием.

5. Система гемостаза у детей от матерей с тромбофилией характеризовалась гиперкоагуляционными сдвигами во внешнем и внутреннем механизмах свертывания крови, ГАС, высоким уровнем тромбинемии, гиперфибриногене-мией и гипокоагуляцией на конечном этапе свертывания.

6. Выявлена высокая частота полиморфизма генов системы гемостаза у 97,7 % новорожденных и 95,3 % их матерей с тромбофилией. Сочетания полиморфных вариантов генов FII (20210G/A), FV Leiden (1691 G/A), MTHFR

(677С/Т), GpIIIa (1565T/C), PAI-I (675 4G/5G) преобладали над изолированными - у 63,2 % и 67,4 % соответственно.

7. Установлены взаимосвязи в системе мать-плацента-ребенок между нарушениями в системе гемостаза и полиморфизмом генов у беременных с тромбофилией (ГАС, тромбинемия, гиперфибриногенемия, ГКС, тромбофилия метаболического генеза, гомозиготное носительство аллеля 4G в -675 положении гена PAI-1, гетерозиготное носительство аллеля 1565С гена GpIIIa, количество аллелей 6111 гена MTHFR), состоянием фетоплацентарного комплекса (масса плаценты, ФПН), состоянием здоровья (параметры физического развития, степень зрелости, церебральная ишемия, СПГД ССС, СДР, ТГС) и системой гемостаза новорожденных (гиперфибриногенемия, тромбинемия, гиперкоагуляция).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям, родившимся от матерей с тромбофилией, необходимо осуществлять скрининговое исследование показателей системы гемостаза (АПТВ, ПВ, тромбиновое время, ОФТ, АДФ, фибриноген) в раннем неонатальном периоде (3-5 сутки жизни) для контроля за состоянием коагуляционного статуса с целью диагностики тромбофилии и профилактики возникновения тромбоге-моррагических нарушений.

2. Дети, рожденные от матерей с тромбофилией, нуждаются в диспансерном наблюдении в группах риска по развитию сердечно-сосудистой патологии, патологии ЦНС и нарушений системы гемостаза (тромбогеморрагических и ишемических состояний).

3. Необходимо осуществлять генетическое исследование системы гемостаза методом ПЦР для установления наличия мутаций генов данной системы всем детям, родившимся от матерей с тромбофилией, для определения риска развития тромботических осложнений на разных этапах их жизни.

4. Женщинам, планирующим беременность, требуется медицинское обследование на выявление наличия тромбофилии (комплексное исследование системы гемостаза, а при ее обнаружении ДНК-тестирование на носительство

полиморфных вариантов генов FII (20210 G/A), FV Leiden (1691 G/A), MTHFR (677 С/Т), GpIIIa (1565 Т/С), PAI-1 (675 4G/5G) - как факторов риска развития осложнений не только гестационного процесса, но и ишемически-геморрагичесих расстройств у детей).

5. Для профилактики развития осложнений в состоянии внутриутробного плода и, в последующем, новорожденного ребенка, необходимо обеспечение постоянного мониторинга коагуляционного статуса у женщин в течение гестационного процесса для обеспечения своевременной терапевтической коррекции.

6. Информацию о результатах генетического тестирования беременных и детей с тромбофилией следует передавать главным внештатным специалистам-гематологам для создания единого регионального регистра, разработки программы профилактических мероприятий и единых подходов к предупреждению возможных осложнений гестационного процесса и патологических состояний у новорожденных, а также своевременного лечения таких осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маринкин И.О., Белоусова Т.В., Плюшкин В.А. Перинатальные аспекты тромбофилических состояний у беременных // Сибирское медицинское обозрение. 2010. № 5 (65). С. 61-63, автора - 0,13 п.л.

2. Белоусова Т.В., Маринкин И.О, Максутова А.К., Плюшкин В.А. Нарушения системы гемостаза у новорожденных с врожденной генерализованной инфекцией ДНК-вирусной этиологии // Сибирский медицинский журнал. 2010. Том 25. № 1. С. 57-61, автора - 0,15 пл.

3. Плюшкин В.А. Этические и правовые аспекты оказания медицинской помощи в перинатологии // Аспирантский вестник Поволжья. 2010. № 3-4. С. 159-162, автора - 0,50 п.л.

4. Маринкин И.О., Белоусова Т.В., Плюшкин В.А. Перинатальные аспекты тромбофилий беременных (о состоянии «здоровья» новорожденных) // Мать и дитя в Кузбассе. 2011. № 2 (45). С. 24-28, автора - 0,20 п.л.

5. Маринкин И.О., Белоусова Т.В., Плюшкин В.А. Роль нарушений в системе гемостаза и полиморфизма генов в патологии гестационного процесса и перинатального периода // Вестник Новосибирского государственного

16

университета. 2011. Том 9, № 4. С. 106-110, автора - 0,20 п.л.

6. Маринкин И.О., Белоусова Т.В., Плюшкин В.А. Полиморфизм генов, состояние здоровья и системы гемостаза у детей от матерей с тромбофилией // Бюллетень СО РАМН. 2011. Том 31. № 4. С. 42-48, автора - 0,29 п.л.

7. Максутова А.К., Плюшкин В.А. Характер изменений гемостаза при врожденной инфекции ДНК-вирусной этиологии // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2010. Специальный выпуск № 2. С. 353-354, автора - 0,13 п.л.

8. Маринкин И.О., Белоусова Т.В., Плюшкин В.А. Перинатальные аспекты тромбофилий II Журнал акушерства и женских болезней. Том ЬХ. Спецвыпуск, 2011. С.72-73, автора - 0,08 п.л.

9. Плюшкин В.А. Нормативно-правовые аспекты оказания медицинской помощи детям с заболеваниями крови // Авиценна-2006 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2006. С. 301-302, автора - 0,25 п.л.

10. Плюшкин В.А. Структура перинатальной патологии при нарушениях в системе гемостаза у беременных // Авиценна-2008 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2008. С. 12-13, автора - 0,25 п.л.

11. Плюшкин В.А., Маринкин И.О., Белоусова Т.В. Состояние здоровья детей от матерей, имевших тромбофилические состояния во время беременности // Актуальные проблемы перинатальной медицины : сб. материалов I Дальневосточного симпозиума. Хабаровск : Изд. центр ИПКСЗ, 2009. С. 160-163, автора - 0,16 п.л.

12. Плюшкин В.А., Козлова Е.А., Пятибратова Н.Б.. Особенности течения беременности и родов, состояние здоровья новорожденных при тромбофи-лических состояниях у женщин // Авиценна-2009 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2009. С. 14-15, автора - 0,08 п.л.

13. Плюшкин В.А. Этические и деонтологические вопросы обследования детей от матерей с тромбофилическими состояниями в перинатальном периоде: нормативно-правовой аспект // Здоровая женщина - здоровый новорожденный : материалы IV междисциплинарной конференции по акушерству, перинатоло-

гии и неонатологии. СПб, 2009. С. 113-114, автора - 0,25 п.л.

14. Плюшкин В.А., Миропольская O.A. Характеристика патологических состояний у беременных и их новорожденных при тромбофилиях // Авиценна-2010 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. Новосибирск : Сибмедиздат, 2010. С. 11-12, автора - 0,13 п.л.

15. Плюшкин В.А., Маринкин И.О., Антонова Е.Ю., Сафронова В.Г. Структура тромбофилических состояний у беременных и особенности состояния здоровья их новорожденных // Клиническая медицина: инновационные технологии в практике здравоохранения: сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 80-летию городской клинической больницы № 1 (30 сентября - 1 октября 2010 г., г. Новокузнецк). В 2 т. Т.2. / гл. редактор Данцигер Д.Г. Красноярск, 2010. С. 154, автора - 0,03 п.л.

16. Плюшкин В.А. Подходы к прогнозированию патологических состояний в перинатальном периоде при тромбофилии // Авиценна-2011 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2011. С. 297-298, автора - 0,25 п.л.

17. Маринкин И.О., Белоусова Т.В., Плюшкин В.А. Некоторые аспекты влияния тромбофилий беременных на состояние здоровья детей и их системы гемостаза с учетом полиморфных вариантов генов системы свертывания крови // Педиатрия Алтая на рубеже тысячелентия : материалы научно-практической Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 45-летию педиатрического факультета АГМУ. Барнаул, 2011. С. 171-174, автора-0,16 п.л.

АФС

ВЧК

ГАС

ГКС

ЗВУР

КГС

СДР

ТГС ФПН

СПГД ССС

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

антифосфолипидный синдром внутричерепное кровоизлияние гиперагрегационный синдром гиперкоагуляционный синдром задержка внутриутробного развития кожный геморрагический синдром синдром дыхательных расстройств синдром постгипоксической дизадаптации сердечнососудистой системы тромбогеморрагический синдром фетоплацентарная недостаточность

Отпечатано в типографии Новосибирского Государственного технического университета 630092, г.Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, Тел./факс (383) 346-08-57 Формат 60 х 84/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 290. Подписано в печать 20.02.2012 г.