Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Патогенетическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе

На правах рукописп

ЖУРАВЛЕВА ЕКАТЕРИНА ВИКТОРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ПОВТОРНЫХ ПРЕЭКЛАМПСИЙ У ЖЕНЩИН С ТРОМБОФИЛИЕЙ И ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ В АНАМНЕЗЕ

14.01.01. Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ь Г:НВ ¿015

МОСКВА-2015

005558071

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

Член.-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор

Александр Давидович Макацария

Официальные оппоненты:

Академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России Серов Владимир Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России Торчинов Амирхан Михайлович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Защита состоится« » 2015 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 в ГБОУ ВПО Первый

МГМУ имени И.М. Сеченова (111991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49) и на сайте организации www.mma.ru.

Автореферат разослан « » 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Преэклампсия продолжает оставаться актуальной проблемой современного акушерства, являясь одной из главных причин материнской смертности и отдаленных неблагоприятных последствий [Pandey М, 2011]. Риск перинатальной смертности при данном заболевании увеличивается в 5 раз. Считается, что ПЭ является причиной 75 ООО материнских смертей во всем мире ежегодно [Lyall Fiona, Beifort Michael, 2007]. Проблема профилактики и лечения преэклампсий является чрезвычайно важной в виду исключительного влияния данного патологического процесса на неблагоприятные акушерские и перинатальные исходы беременности и отдаленные неблагоприятные последствия.

Если ранее акушерские осложнения (например, гестозы или преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) рассматривались в основном как симптомокомплекс, и лечение их носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности. В последние годы специалисты всё больше придерживаются той точки зрения, что ПЭ — мультифакториальное и мультигенное заболевание [Brenner В., Makatsaria A.D., 2013]. Во многом такой подход к акушерским осложнениям обусловлен освоением практической медициной современных достижений биологических наук. Особое место в генезе разнообразных акушерских осложнений отводится генетической и приобретенной тромбофилии [Forastiero R, Martinuzzo М, 2008]. Рядом западных исследователей преэклампсия стала рассматриваться с позиции генетических, скрытых форм тромбофилий [Henke P.K. et al., 2010, De Stefano V. et al., 2006]. Согласно

данным исследований, проведенных под руководством профессора А.Д.Макацария, а также данным мировой литературы, такие акушерские осложнения, как преэклампсия, ПОНРП, синдром потери плода, в 70-77% случаев ассоциированы с мультигенными и сочетанными формами тромбофилии [Brenner В, Макацария А.Д., Бицадзе В.О. 2013]. Преэклампсия может быть исключительным проявлением тромбофилии. Принимая во внимание, что пусковым механизмом в возникновении преэклампсии у беременных со скрытыми генетическими формами тромбофилии является состояние гиперкоагуляции (беременность, послеродовый/операционный период), актуальность профилактики данной патологии, применения антикоагулянтной, антиоксидантной терапий и витаминотерапии, на фоне планирования беременности и во время беременности, для благоприятного развития инвазии и прогрессирования беременности, не вызывает сомнений. Систематизированное ревю публикаций последнего десятилетия и наш собственный опыт свидетельствуют о высокой эффективности профилактического использования НМГ во время беременности у пациенток с тромбофилией. Отмечается значительное снижение частоты повторных репродуктивных потерь, ПЭ, СЗВРП и венозных тромбозов [Макацария 2012 и соавт., Robertson L. et al., 2008]. Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости современной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации профилактики преэклампсии в группах высокого риска и ведения у этих женщин беременности, нами были сформулированы цели и задачи. Фундаментальные работы по оценке патогенетической профилактики ПЭ у пациенток с тромбофилией и ПЭ в анамнезе отсутствуют, что и явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Основной целью исследования является совершенствование принципов патогенетической профилактики повторных преэклампсий у пациенток с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе.

4

Основные задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ акушерского, семейного акушерского, тромботического, семейного тромботического, гинекологического анамнеза пациенток с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе

2. Изучить спектр генетических форм тромбофилии, генетических полиморфизмов у пациенток с ПЭ в анамнезе.

3. Изучить спектр антифосфолипидных антител, а также частоту гипергомоцистеинемии у пациенток с преэклампсией в анамнезе

4. Оценить эффективность комплексной специфической терапии (антикоагулянтной, антиоксидантной, витаминотерапии) при подготовке и ведении беременности у пациенток с тромбофилией с преэклампсией в анамнезе

5. Изучит акушерские и перинатальные исходы у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе, получавших комплексную специфическую терапию.

Научная новизна. Впервые у пациенток с преэклампсией в анамнезе будет изучен широкий спектр генетических форм тромбофилии и генетических полиморфизмов одновременно с определением полного спектра антифосфолипидных антител, уровня гомоцистеина и функции тромбоцитов. Впервые у пациенток с преэклампсией в анамнезе будет проведена комплексная проспективная оценка патогенетически обоснованной профилактической терапии, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности, которая будет применяться в течение всей беременности и после родоразрешения с динамическим контролем состояния системы гемостаза и постоянной коррекцией дозы антикоагулянтов. Данное исследование представляет особый интерес, учитывая скудные данные

5

мировой литературы по течению и ведению беременности и родов у женщин с преэклампсией в анамнезе. Проспективная оценка антитромботической терапии и её влияние на риск повторных преэклампсий, на исходы беременности для матери и плода у пациенток после перенесенной преэклампсии будет проводиться впервые. На основании данного исследования будет сделан вывод о значении генетических форм тромбофилии и антифосфолипидного синдрома для выработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с преэклампсией в анамнезе.

Практическая значимость. В результате анализа проведенного исследования определена роль генетических и приобретенных нарушений системы гемостаза в патогенезе преэклампсии, разработана тактика обследования и ведения беременности и послеродового периода у пациенток с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе, оценена эффективность системы патогенетической профилактики повторных преэклампсий и неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов, связанных с данным патологическим процессом.

Личный вклад автора.

В результате своей научно-практической деятельности автором был самостоятельно собран материал на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, «Медицинского Женского Центра» г.Москвы, родильных домов №67 и №4. Полученные результаты были сформулированы лично автором, автор самостоятельно дала им оценку и анализ с учетом современных представлений о проблеме тромбофилии и преэклампсии. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, разработке его целей, задач и плана, сборе, анализе, статистической обработке, обобщении полученных результатов и подготовке публикаций. Автор самостоятельно проводила консультирование пациентов, а также лично занималась вопросом внедрения в практическую деятельность

врачей акушеров- гинекологов результатов исследования. Все клинические обследования пациенток, их наблюдение в стационаре и в амбулаторных условиях, определение тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, назначение и коррекция исследуемой терапии осуществлялись при непосредственном участии автора. Автор непосредственно участвовала в подготовке научных статей, тезисов и устных докладов, которые были представлены на российских и международных конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 -«акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Важным патогенетическим фактором риска развития преэклампсии является сочетание генетической и приобретенной тромбофилии

2. Для прогнозирования угрозы развития преэклампсии и эффективности профилактики и терапии НМГ необходим динамический контроль уровней маркеров тромбофилии

3. Применение низкомолекулярного гепарина, натурального микронизированного прогестерона, антиоксидантов, высоких доз фолиевой кислоты (у пациенток с гипергомоцистеинемией и полиморфизмом генов фолатного цикла) и витаминов групппы В, начиная с момента планирования беременности и в течение всего гестационного процесса у пациенток с тромбофилией и ПЭ в анамнезе позволяет в абсолютном большинстве случаев осуществить профилактику повторного возникновения данного осложнения.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в повседневной практической работе и Родильного дома № 4 юго-западного округа г. Москвы, Родильного дома №32 центрального округа г. Москвы, «Медицинского Женского Центра» г. Москвы. Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и семинарских занятиях для студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертационного материала. Апробация работы состоялась 09.09.2014 г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной и зарубежной печати., в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 25 работ на русском языке и 190 работ на иностранных языках. Работа представлена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 19 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Было проведено клинико-гемостазиологическое обследование 151 пациентки. Ретроспективную группу составили 85 женщин с ПЭ и/или потерей плода в анамнезе. Ретроспективная группа разделена на 2 подгруппы: подгруппа 1-40 пациенток с потерей плода, у которых ПЭ имела место до 29 недель; подгруппа II - 45 пациенток, которых родоразрешили от

29 до 34 недель в связи с начавшейся ПЭ. Возраст обследованных колебался от 20 до 40 лет. Контрольную группу составили 50 женщин с неосложненным течением беременности, неотягощенным акушерско-гинекологическим и тромботическим анамнезом.

Все пациентки обследованы ретроспективно, обследование включало клинические, лабораторные и инструментальные методы, анализ акушерско-гинекологического, тромботического, в том числе и семейного тромботического анамнеза.

В проспективную часть исследования из ретроспективной были включены 35 пациенток с преэклампсией в анамнезе, обратившихся на этапе планирования беременности (1а подгруппа), а так же 31 пациентка с ПЭ в анамнезе, обратившиеся уже будучи беременными (на сроке от 6 до 13 недель) - IIa подгруппа. Все пациентки 1а подгруппы наблюдались с фертильного цикла, а пациентки IIa погруппы с момента обращения; нами проводилась комплексная профилактическая подготовка к беременности в зависимости от результатов клинико-гемостазиологического обследования и анамнестических данных. Пациентки проспективной группы наблюдались в течение всего гестационного периода до родоразрешения.

У всех пациенток было проведено исследование системы гемостаза, включая определение АЧТВ, протромбинового времени (ПВ), тромбинового времени (ТВ), уровня фибриногена, антитромбина III (AT III), тромбоэластографию (ТЭГ) (Hellige, Германия), определение агрегации тромбоцитов (Payton, США), уровней D-димера (латекс-тест Dimertest, Agen, Австралия), растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), уровней гомоцистеина (иммуноферментный анализ, реактивы Axis®, Axis-Shield AS, Норвегия, прибор ANTOS 2020), определение глобальной функции протеина С («Парус»-тест, прибор «START 4», Stago, Франция), определение генетических форм тромбофилии методом ПЦР (мутации MTHFR С677Т, FV Leiden, протромбина G20210A, полиморфизмы генов, регулирующих

9

систему фибринолиза: PAI-1 675 4G/5G, фактора XIII 163G/T, t-PA I/D, фактора Хагемана 46С/Т, фибриногена -455G/A; полиморфизмы генов тромбоцитарных рецепторов: Gpla 807С/Т, GpIIIa 1565Т/С, Gplba 434С/Т, полиморфизмы генов рецептора ангиотензина II 1-го типа 1166А/С, ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) I/D, гена ангиотензиногена 1-го типа 704Т/С.

Критерии тромбофилии (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Brenner В., 2006): Наличие АФА, мутаций FV Leiden, протромбина G20210A, гипергомоцистеинемии, их комбинации

• >3 гомозиготных генетических полиморфизмов

• >5 гетерозиготных генетических полиморфизмов

Диагностика АФС включала определение АФА, их кофакторов (анти-бета2-гликопротеин I, анти-протромбин, анти-аннексин V) (ELISA; Stago, Asserachrom АРА), волчаночного антикоагулянта (ВА) в 3 этапа (с использованием времени разведенного яда гадюки Рассела, Stago, Франция).

Статическая обработка данных проводилась с использованием программы IBM® SPSS® Statistics Версия 19. Использовались двусторонний критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, точный критерий Фишера, критерий Крускала-Уоллиса, Колмогорова-Смирнова, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и post-hoc анализ. Различия между величинами считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

В первую очередь хочется обратить внимание на особенности репродуктивной функции пациенток ретроспективной группы. Частота неблагоприятных акушерских исходов и осложнений беременности у данной группы пациенток была высока, об этом свидетельствует тот факто, что среди обследованных пациенток первобеременных было 9 (10,6%), повторнобеременных 14 (16,5%), первобеременных первородящих 10

ю

(11.7%), повторнобеременные первородящие 38 (44.7%), повторнобеременные повторнородящих 14 (16,6%), но подгруппам 0 (0%), 14 (35%). 0 (0%). 21 (52.5%). 5 (12,5%) и 9 (20%). 0 (0%), 10 (22.2%), 17 (37,8%), 9 (20%), соответственно, частота акушерских осложнений у пациенток ретроспективной группы велика. Рассмотрим каждое осложнение в отдельности: частота уфозы прерывания беременности в 1, И подгруппах и в общем в ретроспективной группе было у 40 (100%), 45 (100%) и 85 (100%) пациенток, соответственно; СЗРП: 32 (80%). 14 (31%) и 46 (54.1%), соответственно; ПОНРП: 18 (45%). 5 (11)% и 23 (27%). соответственно; преждевременные ролы и антенатальная гибель плода встречалась у 9(22.5%). 32 (71%), 41(48.2%) и у 6(15%), 0(0%) и 6 (7%), соответственно (рисунок 1).

Рисунок I: Акушерский анаинеч паииенпюк ретроспективной группы

■ подгруппа I

■ подгруппа II •егго

Обращает на себя внимание и отягощенный громботичсский анамнез (тромботические осложнения у кровных родственников, возникшие до 55 лет). Так. самой распространенной патологией при анализе семейного

11

тромботического анамнеза является варикозное расширение вен нижних конечностей - 48 (56,5%), на втором месте по частоте встречаемости стоит инфаркт миокарда- 37 (43,5%), инсульт отмечался у родственников обследованных пациентов в 37,6% случаев, а ТЭЛА в 11,8%. Так же имело место и сочетание нескольких тромботических осложнений у одного из родственников. Отягощенный акушерский анамнез у кровных родственников имел место у 47 пациенток: 32 из I подгруппы и 15- II подгруппы. Самым частым акушерским осложнением в обеих группах был гестоз, на втором месте синдром потери плода, затем преждевременные роды и ПОНРП.

Результаты анализа данных исследования отягощенного семейного и личного акушерского и тромботического анамнеза у пациенток с преэклампсией (ПЭ) говорят о немаловажной роли дефектов гемостаза в структуре причин невынашивания беременности и репродуктивных потерь.

Было проведено исследование частоты и спектра тромбофилии у пациенток с ПЭ в анамнезе (рисунок 2).

Мутация фактора V Leiden в гомозиготной форме была выявлена у 2 (4%) пациенток I подгруппы, и 1(2,2%) пациентки II подгруппы. У пациенток с гомозиготной формой мутации в анамнезе были тромбозы, а у матерей 2 из 3 пациенток так же была обнаружена мутация V Leiden, а так же ПЭ в анамнезе. В гетерозиготной форме данная мутация обнаружена у 7 (17,5%) и 3 (6,7%) пациенток I и II подгрупп, соответственно. Что же касается частоты данной мутации в контрольной группе, то она не обнаружена ни у одной из участниц.

Частота полиморфизма протромбина в гомозиготной форме была следующей: в I погруппе 0, во второй 0, в контрольной группе таковой так же не обнаружено. Что касается гетерозиготной формы данного полиморфизма, то распределение было следующим: всего из 85 пациенток он обнаружен у 3(3,5%): у 2(4%) в I подгруппе и у 1 (2,2%) во II. В контрольной группе

12

гетерозиготной формы гак же не было ни у одной из участниц.

Рисунок 2: Структура и частота тромбофшии у паииенток ретроспективной группы по сравнению с контрольной группой:

Гомозиготная форма полиморфизма РАМ у обследованных пациенток выявлена в 27,1% (23): в I подгруппе- у 14 (36%), во II- у 9 (20%) пациенток. В контрольной группе данный полиморфизм был обнаружен у 4 (8%) участниц. Гетерозиготная форма встречалась у 34 (40%): 21 (52.5%) и 12 (28.9%) в I н II под фу п пах, соответственно.

Что же касается полиморфизма гена фибриногена, распределение следующее: гомозигогная форма выявлена всего у 6 (7,1%) пациенток: у 4 (10%) и 2 (4,4%) - в I и IIподгруппах, соответственно, в контрольной группе у I (2%); гетерозиготная форма 12 (14,1%), 8 (20%)б 4 (8.9%). 3 (6%), соответственно.

Самым частым из исследуемых полиморфизмов был полиморфизм гена

\1TIIFR: из всех участниц ретроспективной группы гомозиготная форма

данного полиморфизма встречалась в 27.1% (у 23 пациенток): из них у 14

(35%) в I подгруппе и у 9 (20%) во II. В контрольной группе гомозиготный

и

полиморфизм встречался у 8 (16%) пациенток. Что же касается таковых цифр для гетерозиготной формы, то они следующие: 43 (50,%), 28 (70%) и 15 (33,3%), соответственно; в контрольной группе - 12 (24%). Всем пациенткам с данными полиморфизмами проводилось исследование на крови на наличие гипергомоцистеинемии. У всех пациенток с гомозиготным полиморфизмом данного гена имела место гипергомоцистеинемия (в средней или тяжелой степени тяжести), в контрольной группе у 4 (8%) имела место гипергомоцистеинемия средней степени тяжести. Из всех участниц с гетерозиготной формой полиморфизма МТИРИ, гипергомоцистеинемия выявлена у 19 (22,3%) (в легкой или средней степени), в контрольной группе у 3 (6%) имела место гипергомоцистеинемия легкой степени тяжести.

При анализе частоты АФС среди пациенток ретроспективной группы, было выявлено, что АФС достоверно чаще встречается у пациенток I подгруппы - 37,5%, во II подгруппе эта цифра равно 15,3%, в контрольной же группе ни у одной пациентки не было обнаружено АФС.

Стоит отметить тот факт, что при анализе структуры тромбофилии у пациенток обращает на себя внимание наличие большого числа мультигенных форм тромбофилии. Из всех пациенток ретроспективной группы таковые встречаются у 69 (81,2%): в I группе у 36(90%), во II- у 33 (73,3%) пациенток.

Что же касается комбинированных форм (т.е. сочетания генетической тромбофилии и АФА), то в контрольной группе не было выявлено ни одного случая, в I группе- у 14 (35%) пациенток, а во II группе у 7 (15,3%).

Подводя итог, стоит отметить, что при анализе спектра тромбофилических состояний у пациенток ретроспективной группы выявлена очень высокая частота различных генетических и приобретенных форм тромбофилии по сравнению с контрольной группой (рисунок 5). Тромбофилические состояния

у пациенток ретроспективной группы обнаруживаются в 88,2% по сравнению с контрольной группой-14%. Так же достоверно выше частота мультигенных тромбофилий у пациенток ретроспективной группы по сравнению с контрольной группой- 81,2% против 10%. АФА у всех исследованных пациенток ретроспективной группы выявляются в 23,5% , а у участниц контрольной группы лишь в 6%. Гипергомоцистеинемия у пациенток I и II групп выявлена в 49,5%, а в контрольной группе в 14%, причем в контрольной группе не было ни одного случая тяжелой формы гипергомоцистеинемии.

Кроме того, в контрольной группе достоверно реже выявлялись гомозиготные формы тромбофилии, а также в контрольной группе не было выявлено ни мутации фактора V Leiden, ни мутации протромбина G20210A-наиболее тромбогенных мутаций.

Вышеизложенные данные позволяют сделать вывод о роли тромбофилии в патогенезе развития ПЭ: частота тромбофилии у пациенток ретроспективной группы достоверно выше недели у пациенток контрольной группы. Таким образом, встает вопрос целесообразности патогенетически обоснованных мер профилактики данных осложнений.

Учитывая то, что нарушения, связанные с тромбофилией, начинают проявляться еще на этапе имплантации яйцеклетки и инвазии трофобласта, целесообразным и своевременным представлялось назначение профилактической терапии ещё до зачатия, начиная с фертильного цикла.

В проспективной группе у пациенток с выявленными генетическими и/или приобретенными формами тромбофилии проводился комплекс профилактической терапии, включавший: НМГ, антиоксиданты (Витрум® Кардио Омега-3), витамины группы В (Мульти-табс B-комплекс), фолиевую кислоту (фолацин) начиная с фертильного цикла, аспирин (по показаниям за

исключением I триместра беременности и периода лактации), утрожестан по показаниям. Доза НМГ варьировала от минимальной профилактической до полной терапевтической с учетом контроля изменений состояния системы гемостаза в динамике. Терапия фолацином, содержащим высокие дозы фолиевой кислоты (5 мг), и препаратом Мульти-табс В-комплекс применялась с целью коррекции гипергомоцистеинемии. Аспирин в низких дозах (50-75 мг в сутки) назначался при гиперагрегации тромбоцитов при условии регулярного контроля их функции, у пациенток с АФС. Терапию аспирином начинали с фертильного цикла, затем проводили в течение II и III триместра беременности и продолжали максимально до 34-35 недели беременности. При наличии выраженной гиперагрегации тромбоцитов низкие дозы аспирина также использовались и в I триместре беременности. Утрожестан применяли в фертильном цикле и в I триместре и далее по показаниям в течение II триместра беременности в дозе от 100 до 600 мг вагинально у пациенток синдромом потери плода, при угрозе прерывания беременности, при дефиците прогестерона, в том числе у пациенток с АФС. Утрожестан назначали при условии адекватной терапии НМГ и тщательного контроля маркеров тромбофилии. НМГ отменяли за 24 часа до операции кесарева сечения или с началом развития родовой деятельности и возобновляли через 6-8 часов после родов. Антикоагулянтная терапия с применением НМГ после родоразрешения проводилась под контролем гемостазиограммы в течение минимум 6 недель. Дозы НМГ корректировались в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов и веса женщины.

До назначения НМГ всем пациенткам проспективной группы проводилось исследование структуры тромбофилических нарушений. В параметрах гемостазиограммы исследованных пациенток были следующие изменения: повышение Д-димера отмечалось более чем у половины пациенток (53%),

повышение уровня комплекса TAT у 57.5%, агрегацнонная активность тромбоцитов у 62.1%, ВА выявлялся у 10 пациенток- 15.2%, повышение уровня PAI-1 в 53% случаев. Повышенной геморрагической наклонности не было выявлено ни у одной пациентки.

Положительная динамика данных показателей наблюдалась уже при первичной оценке состояния системы гемостаза на фоне начатой терапии НМГ. Рассмотрим эту динамику на примере Д-димера (рисунок 3). и динамики снижения АФЛ-кофакторов (рисунок 4).

Рисунок 3: Линамика мншня Л-димаш после нишачения НМ1' hui К) день) 3--------

гл —щт,-

2--■

уровень Д-днмера до уровень Ддммера терапин(мкг/нд) после илидчення ННГ

Рисунок 4: Динамика снижения уровня А ФА-кофакторов У пациенток пртпективнои группы на dtoiic терапии

Помимо мониторинга лабораторных данных, пациенткам проспективной группы проводился контроль эффективности терапии и клинико-функциональными методами. Например, для оценки состояния маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока на сроке 30-32, 34-36 и 38 недель проводилось УЗИ с допплерометрией.

В таблице 1 представлена структура осложнений течения и исходов беременностей у пациенток проспективной группы.

Таблииа 1: Структура осложнений течения и исходов беременностей у пациенток проспективной группы

Показатель Проспективная группа Контрольная группа (п=50)

Подгруппа 1а, п=35 Подгруппа Па, п=31 Всего, п=66

Нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А 1 (2,9%) 4 (13%) 5 (7,6%) 1 (2%)

СЗВРП 2 (5,7%) 5(16,1%) 7(10,6%) 2 (4%)

Гестоз, п (%) 1 (2,9%) 6(16,1%) 7(10,6%) 5(10%)

-легкий 1 (2,9%) 4 (13%) 5 (7,6%) 5(10%)

-средний тяжести 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

ПЭ 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

-легкой степени тяжести 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

- средней степени тяжести 0 0 0 0

- тяжелой степени 0 0 0 0

Угроза прерывания беременности, п(%) 1 (2,9%) 5 (16,1%) 6(9,1%) 5(10%)

Досрочное родоразрешение, п (%) 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

Кесарево сечение, п(%) 35 (100%) 31 (100%) 66(100%) 12 (24%)

Экстренное кесарево сечение, в связи с критическим состоянием матери/плода, п (%) 0 0 0 0

В результате течение и исходы беременностей у пациенток данной группы были следующими: СЗВРП наблюдалось у 7 пациенток из группы, у 2 пациенток из подгруппы 1а и 5 - Па подгруппы. Угроза прерывания беременности в проспективной группе пациенток была у 6 (9,1%): 1 (2,9%) и 6 (16,1%) в подгруппах 1а и На, соответственно. Досрочного родоразрешения в 1а подгруппе не было ни у одной пациентки, в подгруппе Па — у 2 (6,5%), в контрольной группе так же не было ни у одной пациентки. Экстренного Кесарева сечения не производилось ни у одной пациентки: ни проспективной группы, ни группы контроля. Что же касается гестоза: гестоз легкой степени имел место у пациенток 1а, На и контрольной групп- 1 (2,9%), 6 (16,1%) и 5 (10%), соответственно. Распределение данных по гестозу средней степени тяжести: 0, 2(6,5%), 0, соответственно. ПЭ средней и тяжелой степеней удалось предотвратить, тогда как ПЭ легкой степени имела место лищь у 2 пациенток На группы, ни в 1а подгруппе, ни в контрольной группе случаев ПЭ не было. Таким образом, мы видим, что число акушерских осложнений значительно выше в подгруппе пациенток, наблюдение которых началось уже в период беременности, а не с фертильного цикла (как в подгруппе 1а).

Все пациентки были разрешены путем операции кесарева сечения. В контрольной группе лишь 12 (24%) были разрешены путем операции Кесарева сечения, в большинстве своем в плановом порядке: из-за наличия миопии высокой степени, рубца на матке после операции кесарева сечения, тазового предлежания плода.

Родилось 66 живых детей, средней массой 3250±250 г, рост 51±2 см, оценка по шкале Апгар 75%- 8-9 баллов и 25%- 7-8 баллов. Ранний неонатальный период проходил без особенностей.

Что касается дальнейшего наблюдения и терапии пациенток проспективной группы: как уже говорилось выше, за сутки до операции препараты НМГ отменялись, возобновляя терапию через 8 часов после операции. Причем дозы НМГ варьировали в зависимости от наличия тромботического анамнеза пациенток: при отягощенном анамнезе пациентки получали препараты в дозе 0,6-0,9 мл, при неотягощенном- 0,3 мл. Через месяц осуществлялся переход на варфарин, продолжительность терапии и составляла 6 месяцев (целевые показатели МНО 2,0-3,0).

Все пациентки наблюдались в раннем и позднем послеродовом периоде, проводился анализ клинических симптомов и контроль молекулярных маркеров тромбофилии. К 8-10 суткам после операции значения последних снижались, так же как и показатели внутрисосудистого свертывания. Тромбогеморрагических осложнений (послеродового кровотечения, гематометры, субинволюции матки) не выявлено не у одной из пациенток, так же не было разницы и в объеме кровопотери между пациентками проспективной и контрольной групп, так же как и в необходимости гемотрансфузии, что говорит о безопасности применения НМГ во время беременности и в послеродовом периоде.

Из приведенных данных становится очевидным, что раннее начало

терапии НМГ у пациенток проспективной группы позволило достигнуть

перинатальных исходов статистически сравнимых с таковыми в контрольной

группе (таблица 2). У всех пациенток имело место неосложненное течение

беременности и благоприятные перинатальные исходы. Таким образом,

можно вывести, что для оптимизации ведения следующей беременности и

возможности своевременного начала адекватной профилактической терапии,

20

всем пациенткам с ПЭ в анамнезе необходимо проводить исследование системы гемостаза на наличие генетических и приобретенных форм тромбофилий.

Таблица 2: Перинатальные исходы у пациенток проспективной группы и контрольной группы

Показатель Проспеетивная группа Контрольная группа(п-50)

Подгруппа 1а, п=35 Подгруппа Па, п=31 Всего, п=66

Антенатальная гибель плода, п(%) 0 0 0 0

Рождение живого ребенка, п, (%) 35 (100%) 31 (100%) 66 (100%) 50(100%)

Масса при рождении (г), среднее ±СО 3250(±250) 3250(±250) 3250(±250) 3350(±505,5)

8-9 баллов 29 (83%) 20 (65,5%) 49(75%) 38 (76%)

7-8 баллов 6(17%) 11 (34,5%) 17(25%) 12(24%)

6 и менее баллов 0 0 0 0

Необходимость в переводе в специализированный стационар для выхаживания новорожденных, п{%) 0 0 0 0

Успешное течение беременности у данной группы пациенток, а так же благоприятные перинатальные исходы на фоне антитромботической терапии могут свидетельствовать об этиопатологической роли нарушений тромбофилической направленности у пациенток с ПЭ.

Выводы

1. Семейный тромботический анамнез был выявлен у 65% пациенток с ПЭ в анамнезе, отягощенный акушерский анамнез у кровных родственников имел место в 55,4%, личный акушерский анамнез был отягощен у всех пациенток с ПЭ в анамнезе (100%).

2. У пациенток с ПЭ в анамнезе обнаруживаются разнообразные формы тромбофилии в 88,2%: генетическая тромбофилия выявлена у 82,8%. Среди генетических форм тромбофилии, мутация фактора V Leiden выявляется в 15,3%, FII в 3,5%, самым частым из исследуемых полиморфизмов был полиморфизм гена MTHFR, часота которого -77,6%, частота полиморфизма гена PAI-1 - 67%.

3. У пациенток с ПЭ в анамнезе в 26% был выявлен АФС. АФА были выявлены в 23,5%, при этом ВА выявлялись в 14,1%, ß2GPl в 16,5%, AT к аннексину V в 10,6%, AT к протромбину - 9,4%. В 81,2% выявляются комбинированные формы тромбофилии. Гипергомоцистеинемия выявлена в 49,5%.

4. Патогенетическая профилактика повторных ПЭ была высокоэффективной при её начале с фертильного цикла. Данная терапия включала НМГ, фолиевую кислоты, витамины группы В, микронизированный прогестерон и антиоксиданты. Отмена НМГ за 24 часа до планируемой операции кесарева сечения и возобновление его применения спустя 10 часов после операции позволила во всех случаях избежать тромботических и геморрагических осложнений.

5. Акушерские и перинатальные исходы исследуемой когорты пациенток при применении патогенетической профилактической терапии были сравнимы с таковыми в контрольной группе. Данная терапия позволила предотвратить развитие повторных ПЭ у абсолютного большинства пациенток с тромбофилией и ПЭ в анамнезе. У абсолютного

большинства — потому что в подгруппе пациенток, терапия которых началась уже в I триместре беременности, было 2 случая ПЭ легкой степени.

Практические рекомендации

1) В период подготовки к беременности у пациенток с ПЭ в анамнезе, а так же отягощенным тромботическим анамнезом (личным и семейным) необходимо проводить исследования на предмет наличия генетических и приобретенных форм тромбофилии.

2) Для пациенток с ПЭ в анамнезе в течение всей беременности характерно тромбофилическое состояние и повышенный риск рецидивов тромботических осложнений уже начиная с ранних сроков гестации, для оценки которых наиболее эффективным является определение уровней молекулярных маркеров тромбофилии (Д-димера), а так же агрегационной активности тромбоцитов.

3) Для своевременной патогенетически обоснованной профилактики повторных ПЭ рекомендовано начать терапию, включающую антикоагулянтную, антиагрегантную терапию в сочетании с микронизированным прогестероном, фолиевой кислотой, антиоксидантами и витаминами группы В, с фертильного цикла или ранних сроков беременности (до завершения процессов плацентации и инвазии трофобласта), в течение всего гестационного процесса и в послеродовом периоде.

4) Необходим комплексный и регулярный контроль эффективности и безопасности терапии, включающий оценку клинических (отсутствие признаков геморрагических осложнений, тромбозов, отсутствие признаков СЗВРП при фетометрии, нарушения маточно-плацентарного кровотока при допплерометрии, симптомов ПЭ) и лабораторных (снижение уровней маркеров тромбофилии (прежде всего Д-димера), отсутствие признаков нарастающей тромбоцитопении) параметров. Условием безопасности

терапии НМГ является его отмена за 24 часа до операции кесарева сечения или с началом родовой деятельности и возобновление через 8-10 часов после родов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бацадзе В.О., Макацария А.Д., Акиныпина С.В., Яшенина Е.В. Тромбофилия и преэклампсия. Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины, Москва, 16-18 июня 2011 г., с. 60-61

2. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария H.A., Яшенина Е.В. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Журнал практическая медицина, №5(60), 2012г.; с. 22-30

3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария H.A., Яшенина Е.В. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител. Журнал практическая медицина, №5(60), 2012г.; с. 9-12

4. Makatsaria N., Bitsadze V., Panfilova О., Zhuravleva Е. Maternal and paternal hyperhomocysteonemia and prophilaxis of reccurent antenatal fetal death. Материалы XI Всемирного конгресса по перинатальной медицине, Москва, июнь 2013 г., 1272

5. Vorobev A., Ambrieva М.М., Khamani I., Kapanadze D., Zhuravleva E. Материалы XI Всемирного конгресса по перинатальной медицине, Москва, июнь 2013 г., 1267

6. Vorobev A., Atabaeva Kh.L., Zhuravleva Е. Материалы XI Всемирного конгресса по перинатальной медицине, Москва, июнь 2013 г., 1270

7. Журавлева Е.В. Противотромботическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией. Журнал акушерство, гинекология, репродукция, том 8 №2, 2014г.; с. 11-17.

Подписано в печать 22.12.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 7444-12-14 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39