Автореферат диссертации по медицине на тему Основные принципы ведения беременных с анемией и тромбофилией
На правах рукописи
ЕГОРОВА ЕЛЕНА СЕРГЕЕВНА
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С АНЕМИЕЙ И ТРОМБОФИЛИЕЙ.
14.01.01 - Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
В АПР 2015
МОСКВА - 2015
005566926
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Бицадзе Виктория Омаровна Официальные оппоненты:
Шалина Раиса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет имени Н.И.Пирогова Минздрава России
Макаров Владимир Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией патологии и фармакологии гемостаза ФГБУ Гематологический Научный Центр Минздрава России
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический Университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России.
на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.03 в Первом Московском Государственном Медицинском Университете им. И. М. Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им И.М. Сеченова по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект,49 и на сайте организации www.mma.ru
Защита состоится
^и^Г 2015 г в-/^
часов
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Шулутко Александр Михайлович
Актуальность проблемы.
Актуальность данной проблемы связана с высокой частотой развития дефицита железа во время беременности (21-89 % при диагностике по уровню гемоглобина и 49-99 % - по уровню сывороточного железа), что приводит к развитию осложнений у матери и плода [Серов В. Н., Баркаган 3. С., Воробьев П. А., 2005г; Breymann С., 2012г]. Железодефицитная анемия (ЖДА) сопровождается развитием гемической гипоксии, которая способствует активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и цитокинового стресса, приводит к эндогенной интоксикации [Agarwal А., 2005г; Серов В.Н. и др., 2009г; Стрельцова B.JL, 2011г; Макаров В.А. 2012г ]. Этот механизм рассматривается как один из основных при развитии преэклампсии, плацентарной недостаточности, преждевременных родов, перинатального поражения плода и новорожденного [Arnold D.L., 2009г; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2010г; Шалина Р.И. 2013г]. По данным МЗ РФ, частота анемий у беременных в России за последние 10 лет возросла в 6,3 раза.
Реже встречается В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемия, но зачастую несвоевременная дифференциальная диагностика и, следовательно, неадекватное лечение, приводят к неблагоприятным исходам при данной патологии. В12- и фолатдефицитные состояния вызывают гипергомоцистеинемию, особенно при наличии генетических дефектов (дефицит MTHFR и др.), что является большим риском развития тромбозов, а во время беременности риск повышается в несколько раз [Гродницкая Е.Э., 20 Юг; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2012г].
В мировой и отечественной литературе в последнее время уделяется большое внимание анемии у беременных, хорошо изучен патогенез железодефицитных состояний, представлен перечень препаратов железа, схемы применения, методы профилактики. Параллельно широко идут исследования тромбофилических состояний в акушерской практике, достигнуты определенные успехи в диагностике генетических форм тромбофилии, изучается их роль в
возникновении различных акушерских осложнений, разрабатываются принципы противотромботической терапии.
Однако, особенности течения беременности, принципы терапии, профилактики осложнений при сочетании данных нарушений системы крови изучены недостаточно.
Таким образом, выявление и лечение анемии у беременных с наследственными и приобретенными формами тромбофилии является актуальной проблемой современного акушерства.
Цель исследования: Целью исследования является разработка оптимальной тактики профилактики гестационных осложнений у женщин с анемией и наследственной и/или приобретенной тромбофилией на основе комплексного клинико-лабораторного обследования и применения патогенетически обоснованной терапии. Задачи исследования:
1. Изучить структуру анемии у беременных, в том числе с осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом.
2. Изучить структуру тромбофилии у беременных с анемией и осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом с использованием современных молекулярных методов диагностики тромбофилии.
3. Изучить клинико-гемостазиологические особенности показателей системы гемостаза у беременных с анемией и осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом.
4. Определить частоту генетических маркеров наследственных форм тромбофилии у беременных женщин с анемией и отягощенным акушерским анамнезом.
5. Оценить особенности течения и исходов беременности у пациенток с наследственными формами тромбофилии и анемией.
6. Разработать принципы патогенетически обоснованной профилактики акушерских осложнений у беременных с анемией и тромбофилией.
Научная новизна.
Впервые изучены особенности течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями в сочетании с анемией.
Впервые с использованием современных перинатальных и иных медицинских технологий изучено состояние фетоплацентарного комплекса в динамике. На основании результатов проведенных исследований впервые разработана система пренатальной подготовки и родоразрешения женщин с тромбофилическими состояниями в сочетании с анемией.
Практическая значимость.
Впервые сформулированы основные методологические принципы ранней профилактики развития акушерских осложнений у беременных с тромбофилическими состояниями в сочетании с анемией.
Обоснована необходимость системного подхода к ведению беременности высокого риска по развитию тромботических осложнений при наличии анемии.
Результаты настоящего исследования имеют важное значение для практического здравоохранения, так как могут быть использованы для прогнозирования, предупреждения и лечения осложнений гестации у пациенток высокого риска по развитию тромботических осложнений в сочетании с анемией.
Личное участие автора.
Автором в результате своей научно-практической деятельности самостоятельно собран материал на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, родильных домов ГКБ № 67, №32, № 4 и «Медицинского Женского Центра» г. Москвы. Автор самостоятельно сформулировала полученные результаты, дала им оценку и анализ с учетом современных представлений о проблеме сочетания анемии и тромбофилии у беременных и родильниц. Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, анализе и обобщении результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Автор самостоятельно проводила консультирование пациентов, а также лично занималась вопросом
внедрения в практическую деятельность врачей акушеров-гинекологов результатов исследования. Все клинические обследования пациенток, их наблюдение в стационаре и в амбулаторных условиях, определение тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, назначение и коррекция исследуемой терапии осуществлялись при непосредственном участии автора. Автором изучены отечественные и иностранные литературные источники по теме исследования. Автор непосредственно участвовала в подготовке научных статей, тезисов, постерных презентаций и устных докладов, которые были представлены на российских и международных конференциях. Обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, анализ и оценка научной информации проведены лично автором.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. У беременных женщин с отягощенным семейным и акушерским анамнезом выше частота встречаемости генетических и приобретенных маркеров наследственных форм тромбофилии .
2. Беременные женщины с наследственной или приобретенной тромбофилией в сочетании с анемией имеют высокий риск развития тромботических осложнений.
3. У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза, выше процент самопроизвольных абортов, преждевременных родов и таких осложнений беременности как преэклампсия, ПОНРП, антенатальная гибель плода.
4. Контроль системы гемостаза в процессе ведения беременных женщин группы высокого риска по развитию акушерских осложнений является важнейшим условием для идентификации выраженности тромбофилии, оценки эффективности противотромботической профилактики в течение гестационного процесса и в послеродовом периоде, для своевременного предотвращения геморрагических и тромботических осложнений.
5. Патогенетически обоснованное применение трехвалентного железа, низкомолекулярного гепарина и витаминов группы «В» у беременных и родильниц с анемией и тромбофилией позволяет значительно снизить риск развития акушерских осложнений, снижает тромбогенный потенциал и риск тромбозов во время гестации и в послеродовом периоде.
Внедрение результатов работы в практику. Полученные данные внедрены в практическую работу гинекологического отделения городской клинической больницы № 67, Медицинского Женского Центра, родильных домов №4, №32 г. Москвы.
Апробация диссертационного материала.
Состоялась 27.08.2014г. на заседании кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 5 научных журналах и изданиях, из которых 3 работы входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий. Соответствие паспорту научной специальности.
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.01 — Акушерство и гинекология.
Формула специальности: Акушерство и гинекология-наука о женском здоровье, медицинской помощи при беременности, родах и заболеваниях органов репродукции в сочетании с перинатологией. Оптимизация репродуктивного здоровья женщины, профилактика, ранняя диагностика и лечение гинекологических заболеваний, совершенствование медицинской помощи беременным женщинам, их плодам и новорожденным способствуют улучшению здоровья популяции.
Область исследований: Физиологические и осложненные беременность, роды и послеродовый период у женщины. Разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактики осложненного течения беременности, родов и послеродового периода.
Структура и объем работы. Диссертация изложена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 67 работ на русском языке и 85 работ на иностранных языках. Работа представлена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 28 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Работа выполнялась в два этапа на протяжении 2007 - 2014 г.г. Всего было обследовано 451 пациентка.
На первом этапе проведено ретроспективное изучение историй беременности и родов 189 женщин (I группа) с выявленной анемией и различными гестационными осложнениями на сроке от 28 до 41 недели беременности. Был проведен анализ выполненного лабораторного обеспечения по материалам родильного отделения 67 ГКБ, являвшегося клинической базой кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
II группа - проспективная, ее составили 112 беременных женщин с выявленной анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (длительное бесплодие, невынашивание беременности, тяжелые формы преэклампсии, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и т.д.).
В зависимости от сроков начала лечения мы разделили II группу на 2 подгруппы.
II А группа (п = 62) - женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, получившие комплексную патогенетическую предгравидарную подготовку в фертильном цикле и наблюдавшиеся с ранних сроков беременности.
II В группа (п = 50) - беременные женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, поступившие под наблюдение после 12 нед беременности.
Контрольную группу составили 150 беременных с физиологическим течением гестационного процесса.
Из исследования были исключены женщины с хромосомными нарушениями.
Для диагностики анемии мы использовали рекомендации ВОЗ:
• снижение уровня Hb <110 г/л и RBC< 3,7x10/л у беременных;
• Hb <100 г/л - у родильниц, соответственно.
Степень тяжести анемии оценивали по рекомендации ВОЗ:
• Hb — 90-110 г/л — легкая степень для беременных.
• Hb - 90-100 г/л - для родильниц;
• 89-70 г/л - средняя степень
• <70 г/л - тяжёлая степень.
При клиническом обследовании с помощью стандартных методик у всех женщин изучены данные соматического статуса, гинекологического и акушерского анамнеза. Внимание уделяли характеру питания, наличию заболеваний желудочно-кишечного тракта, очагов хронической инфекции, кровопотери и анемии в анамнезе. Традиционные исследования включали общий осмотр, оценку окраски, влажности кожных покровов и слизистых; измерение массы тела и роста, артериального давления и частоты пульса.
Инструментальные методы исследования включали УЗИ, допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины, маточных артериях, кардиотокография в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ. Оценивался инфекционный профиль.
Лабораторные исследования включали клинический анализ крови: количество RBC, концентрацию Hb в периферической крови, показатель Ht, MCV, МСН, МСНС, RDW; биохимический анализ крови: (уровень сывороточного железа, ферритина, % насыщения трансферина, общий белок, мочевина, креатинин, общий билирубин, холестерин, АЛаТ, АСаТ, глюкоза), общий анализ мочи.
У всех пациенток было проведено исследование системы гемостаза, включая определение АЧТВ, протромбинового индекса (ПИ), тромбинового времени, уровня фибриногена, уровня AT III, тромбоэластографии («Hellige», Германия), определение агрегации тромбоцитов (Рау1;оп, США), уровней D-димера (латекс-тест Diniertest, Agen, Австралия), растворимых комплексов
мономеров фибрина (РКМФ), уровня гомоцистеина (иммуноферментный анализ, реактивы Axis®, Axis-ShieldAS, Норвегия, прибор ANTOS 2020), определение глобальной функции протеина С («Парус»-тест, прибор «START 4», Stago, Франция), определение генетических форм тромбофилии методом I IUP (мутации MTHFR С677Т, FV Leiden, протромбина G20210A, полиморфизмы генов, регулирующих систему фибринолиза: PAI-14G/5G, фактора XIII 163G/T, t-PA I/D, фактора Хагемана 46С/Т, фибриногена -455G/A.
Критерии тромбофилии (Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и Brenner В., 2006): Наличие АФА, мутации FV Leiden, протромбина G20210A, гипергомоцистеинемии, их комбинаций
>3 гомозиготных генетических полиморфизма
>5 гетерозиготных генетических полиморфизма
Диагностика АФС включала определение АФА, их кофакторов (Антител к бета-2 гликопротеину I, Антител к протромбину, Антител к аннексину V) (ELISA; Stago, Asserachrom АРА), волчаночного
антикоагулянта (ВА) в 3 этапа (с использованием времени разведенного яда гадюки Рассела, Stago, Франция).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы IBM® SPSS® Statistics Версия 19. Использовались двусторонний критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, точный критерий Фишера, критерий Крускала-Уоллиса, критерий Колмогорова-Смирнова, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и post-hoc анализ. Различия между величинами считались достоверными при уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.
Ретроспективно нами было установлено, что в структуре экстрагенитальных заболеваний у обследованных пациенток преобладали инфекционно-воспалительные заболевания (острые респираторные вирусные инфекции - ОРВИ, тонзиллит, отит, бронхит и др.). По сравнению с группой контроля в I и II группах достоверно чаще ( р<0,001) встречались заболевания ЛОР-органов-26,7%, и заболевания ЖКТ- 8,8%. Достоверно чаще (р<0,05 ) регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы: пролапс митрального клапана диагностирован у 40 (13,2%) пациенток. Также достоверно чаще по сравнению с группой контроля зафиксировано варикозное расширение вен нижних конечностей- у 37 (12,2%) женщин.
Доказано, что при анемии в зависимости от ее тяжести отмечается угнетение иммунной реактивности организма. Иммунологические сдвиги проявляются в виде снижения фагоцитарной активности лейкоцитов и комплементарной активности сыворотки крови, дефицита циркулирующих Т-лимфоцитов, а случаях тяжелой формы анемии - снижения уровня В-лимфоцитов.
Мы получили интересные результаты данных аллергоанамнеза. Было установлено, что он был отягощен у 42 (13,9%) женщин ретроспективной группы и 69 (22,9%) у пациенток проспективной группы, что также может свидетельствовать о нарущении функционирования иммунной системы у наших пациенток с анемией и тромбофилией. Личный тромботический анамнез был отягощен у 4 (3,6%) пациенток II группы: в течение последних пяти лет, предшествовавших настоящей беременности у них был диагностирован тромбоз глубоких вен, который сочетался с варикозным расширением вен нижних конечностей. Наибольшее число обследованных пациенток имели отягощенный семейный анамнез по гипертонической болезни -74 (24,5%), у 53 (17,6%) был отягощен семейный тромботический анамнез (ранние инфаркты миокарда, инсульты, тромбозы, ТЭЛА у ближайших родственников), что по нашему мнению, косвенно может свидетельствовать о наличие наследственного генеза тромбофилии у данной категории пациенток.
Акушерско-гинекологический анамнез был отягощен у всех пациенток в I и во II группе (критерий включения).
Среднее число гинекологических заболеваний на 1 женщину составило в I группе 2,2, и во II группе 2,9, что достоверно больше (р<0,001), чем в контрольной группе. Мы обнаружили, что у 144 (47,8%) пациенток I и II группы имел место хронический сальпингоофорит, у 39,3% имелся эндометрит в анамнезе, вторичное бесплодие у 16 (5,3%) пациенток. У пациенток ретроспективной и проспективной группы нами был проведен анализ спектра бактериальных и/или вирусных инфекций, выявленных при проведении микро-
или молекулярно-биологического обследования мочеполовых органов. Чаще определяли следующие микроорганизмы: бактерии условно-патогенной флоры (82, или 27,2%), дрожжевые грибы рода Candida (265, или 88,03%), вирус простого герпеса и цитомегаловирус (17, или 5,6%), хламидии (23, или 7,6%), микоплазмы (14, или 4,6%) и уреаплазмы (7, или 2,3%). При этом частота моноинфекции равнялась 21 (6,9%) случаям, смешанной - 76 (25,24%).
Таким образом, у обследованных пациенток в абсолютном большинстве случаев зафиксирован высокий инфекционный индекс, наиболее часто -у 63 (20,9%) женщин диагностирована специфическая микс-инфекция и активация условно-патогенной флоры.
Такой высокий процент воспалительных заболеваний органов малого таза может быть обусловлен отсутствием адекватной реакции иммунной системы на внедрение инфекционного агента, обусловленной наличием анемии. В ответ на внедрение и персистенцию вирусных и/или микробных агентов (прежде всего урогенитальных), наблюдается избыточная продукция провоспалительных цитокинов и прежде всего TNF-a, при этом угнетается продукция эндогенного эритропоэтина. В свою очередь неадекватно низкая продукция эритропоэтина является одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии, то есть формируется своеобразный порочный круг, результатом которого является анемия хронических заболеваний, что наглядно показал в своей работе D.Benyo и соавт ., 2011г.
Анализируя репродуктивную функцию пациенток, мы выявили, что из всех обследованных женщин повторнобеременных было 216 (71,7%), из них в группе 1-113 (59,7%), во II группе - 103 (91,6%). Первобеременных было - 85 (28,2%) женщин, из них в I группе 76 (40,2%) женщин, во II группе 9(8,0%) пациенток. Первородящих в группе I было 130 (43,1%) женщин, во II группе 89 (79,4%). Повторнородящих в группе I было 59 (31,2%) женщин, во II группе - 23 (20,5%). При анализе родов в анамнезе установлено, что процент своевременных родов был достоверно выше у женщин I группы - 19,5%, чем во II - 5,3% (р<0,0015).
При этом частота преждевременных родов у пациенток I группы и пациенток II группы достоверно выше (р<0,001), чем в группе контроля. При анализе методов родоразрешения, мы установили, что через естественные родовые пути были родоразрешены 247 (82,0%) женщин, путем операции кесарева сечения родоразрешены 54 (17,9%) пациентки. Анализируя исходы предыдущих беременностей, мы установили, что у 57,1% обследованных женщин проспективной группы диагностирована 1 беременность на протяжении жизни, при этом всего лишь 9,3% женщин отмечали, что применяли различные методы контрацепции, при этом в чаще всего применялся ритмический метод - у 5,2% пациенток. Следует отметить, что в 73,8% наблюдений беременность у пациенток II группы протекала с угрозой прерывания в первом триместре, 52,2% женщин на протяжении беременности были госпитализированы в стационар, где получали терапию, направленную на сохранение беременности в полном объеме.
Проведя анализ состояния системы гемостаза, мы обнаружили наличие тромбофилического состояния у 112 (100%) обследованных пациенток проспективной группы. У всех пациенток (100,0%) имелось повышение средней концентрации комплексов ТАТ, П+2, свидетельствующей о наличии у них тромбофилии и повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при беременности, также было повышено содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ), в частности Б-димера, фрагментов Х-У и фибринмономеров. Таким образом, у пациенток проспективной группы мы обнаружили признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствовавшие хронической (компенсированной) форме ДВС-синдрома, что заставило нас провести исследования, включавшие выявление антифосфолипидных антител и генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу. Проведенное нами исследование у женщин с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом показало наличие генетических форм тромбофилии в абсолютном большинстве - у 109 (97,32%) пациенток.
Анализируя данные 189 историй беременности и родов женщин ретроспективной группы, у 24 (12,6%) железодефицитная анемия впервые была выявлена в 1-ом триместре, у 112 (59,2%) - во Н-ом, и у 53 (28%) - в Ш-ем триместре. Анемия легкой степени выявлена у 69,4% женщин, средней степени - у 28,5%, тяжелой степени - у 2 1,8% больных. Степень тяжести анемии оценивался по уровню гемоглобина в сыворотке крови, согласно общепринятой классификации: I степень или легкая - уровень гемоглобина менее 110 до 90 г/л, II степень (средняя) - гемоглобин 89-70 г/л, III степень (тяжелая) - гемоглобин менее 70 г/л. Анемия у 70,6 % больных была, гипохромной, с достаточно низким содержанием уровня СЖ, СФ на фоне повышения ОЖСС, ЛЖСС, трансферриновых рецепторов, что доказывало железодефицитный генез анемии. У 29,4% пациенток с сопутствующей гипергомоцистеинемией был выявлен дефицит фолатов в организме, что и было дополнительной причиной развития анемии.
По данным разных авторов [Блошанский Ю.М. и др., 2006г; Коноводова Е.Н., 2008г; Серов В.И. и др., 2009г; Логутова Л.С. и др., 2009г; Боровкова Л.В. и др., 2010г; ВеисЬег в. и др., 2011г], у беременных с анемией преэклампсия встречается в 1,5 раза чаще, преждевременное прерывание беременности составляет 15^-2%, в том числе и преждевременные роды, многоводие, маловодие, несвоевременное излитие околоплодных вод наблюдается у каждой 3-й беременной, слабость родовой деятельности - у 15%, повышение кровопотери в родах - у 10%, послеродовые септические осложнения - у 12%, гипогалактия - у 39% женщин.
Неблагоприятное влияние оказывает анемия беременных на внутриутробное развитие плода и течение раннего неонатального периода. У детей в период новорожденное™ наблюдается большая потеря массы тела и более медленное ее восстановление, запоздалое отпадение пуповинного остатка и отсроченная эпителизация пуповинной ранки, длительное течение физиологической желтухи.
Также по данным мировой литературы, у пациенток с тромбофилией
акушерские осложнения (преэклампсия, задержка роста плода (ЗРП), хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременные роды) встречаются, по крайней мере, в 2 - 3 раза чаще, чем в общей популяции [Brenner В., 2004г; Govindaiah V. и др., 2009г; Bujold Е. и др. 201 Ог]. Результаты, полученные в нашем исследовании, подтвердили высокую частоту акушерских и перинатальных осложнений у больных с сочетанием анемии и наследственной и/или приобретенной тромбофилии.
В нашем исследовании угроза прерывания беременности в I триместре диагностирована у 34 (17,98%) пациенток I группы и 46 (41,0%) женщин II группы, что достоверно (р=0,001) выше показателей пациенток группы контроля.
По данным литературы, число случаев маловодия в популяции составляет 0,3 — 0,4 % от всех родов [Arnold D.L., 2009г]. Маловодие диагностировано нами у 19 % женщин I группы и 6,2 % больных II группы. Механизм развития маловодия при хронической гипоксии плода до конца не изучен, но, возможно, происходит индуцированное кислородной недостаточностью рефлекторное перераспределение крови с преимущественным шунтированием её в жизненно важные органы (мозг, сердце, надпочечники), минуя почки, которые являются основными источниками амниотической жидкости в конце беременности [Arnold D.L., 2009г]. Выявленное нами количество преждевременных родов 31,0% и 24,09% в ретроспективной и проспективной группе соответственно, совпало с данными литературы о высокой - до 59 % частоте данного осложнения у пациенток с тромбофилическими состояниями [Brenner В., 2004г; Govindaiah V. и др., 2009г; Bujold Е. и др. 2010г]. Отмечалось небольшое увеличение частоты преждевременных родов в ретроспективной группе (31,0 %) по сравнению с проспективной группой (24,09 %). Вероятно, это связано с несколько большим числом осложнений течения гестационного процесса, требовавших досрочного прекращения беременности у пациенток ретроспективной группы. Это предположение косвенно подтверждают данные о том, что при преждевременных родах (100 %) доля оперативных вмешательств составила
68,9% в ретроспективной группе и 75,3 % в проспективной группе. При этом оперативное родоразрешение путем кесарева сечения на сроке до 37 недель в большинстве случаев производилось в экстренном порядке, что также свидетельствует о наличие осложнений. Средняя частота преждевременных родов в нашем исследовании составила 22,1 %. Для сравнения в разных странах частота данного осложнения в популяции колеблется от 5% -13% (Россия) до 10 % (США, Германия). Такая высокая частота преждевременных родов (в 4 - 5 раз превышающая общепопуляционную) у больных с анемией и тромбофилией несомненно вносит свой весомый вклад в перинатальную заболеваемость и смертность.
Анализ состояния новорожденных выявил достоверно более частое рождение недоношенных детей (32 ребенка) в среднетяжелом и тяжелом состоянии в ретроспективной группе по сравнению с проспективной, где дети с признаками незрелости родились у женщин, получивших патогенетическое лечение, начиная со второго триместра беременности (ПВ группа). Также дети матерей ретроспективной группы и матерей 1ГВ группы получили более низкую среднюю оценку состояния новорожденных по шкале Апгар на 1 минуте (7,1±2,1 балла) и (7,4±0,6 баллов) по сравнению со НА подгруппой (8,1±0,2 балла) и группой контроля (8,9±1,1 баллов). Таким образом, сочетание анемии с наследственной и /или приобретенной тромбофилией можно считать факторами риска рождения детей в среднетяжелом и тяжелом состоянии.
Состояние тромбофилии в отличие от тромбоза и геморрагии не диагностируется физикальными способами. Осложняет ситуацию также возможность существования тромбофилического состояния на фоне гипо- и изокоагуляции, что обуславливает непригодность общеоценочных тестов системы гемостаза (АЧТВ, АВР, ИТП и др.). Разработанная в последние годы техника выявления скрытой тромбофилии с применением молекулярных маркеров внутрисосудистой коагуляции рекомендуется в силу своей чувствительности и надежности [СоутсЫаЬ V. и др. 2009г; Макацария А.Д.,
Бицадзе В.О. и др., 2011 г;]. Молекулярные маркеры системы гемостаза являются протеинами или пептидами, появляющимися при физиологических или аномальных процессах, происходящих при формировании тромба, тромбозе и сосудистых повреждениях .
К основным молекулярным маркерам тромбофилии в настоящее время
относят неактивный энзимный комплекс тромбин-антитромбин III (TAT),
фрагменты протромбина Fl+2, D-димер, фибринопептид А, реже - неактивный
энзимный комплекс плазмин-антиплазмин, по которому можно судить об
активности системы фибринолиза [Pierangeli SS и др. 2008г; Govindaiah V. и др.
2009г; Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др., 2011 г;]. Неактивные фрагменты F1+2
протромбина образуются в результате превращения протромбина в тромбин.
Образующийся тромбин в дальнейшем может либо далее расщеплять
фибриноген с образованием фибринопептида А (FPA) либо связываться со своим
основным антагонистом - антитромбином III, образуя стабильные неактивные
комплексы тромбин-антитромбин (TAT). TAT и Fl+2 являются маркерами
избыточного образования фактора Ха и тромбина. При этом Fl+2
свидетельствует об образовании фактора Ха и протромбина, а TAT и FPA
являются маркерами образования тромбина. Обнаружение высокого содержания
TAT в крови прямо свидетельствует о повышении прокоагулянтной активности и
потреблении активного антитромбина III (AT III). Определение Д - димера -
одного из продуктов деградации фибрина под действием плазмина - в последнее
время стало использоваться наиболее широко из-за относительной простоты
метода и высокой чувствительности, особенно при иммуноферментной технике
определения. Повышенные концентрации Д - димера указывают на наличие ДВС
- синдрома, активацию фибринолиза, тромбоз.
Критериями тромбофилии в нашем исследовании являлись комплекс TAT и Д - димер.
Для исследования эффективности проводимой противоанемической и противотромботической профилактики 112 пациенток с выявленной анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (длительное бесплодие,
невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и т.д.) были разделены на 2 группы в зависимости от времени выявления тромбофилии и лечебной тактики. ПА группу составили 62 пациентки, которые были нами консультированы и обследованы до наступления беременности или на ранних сроках беременности и затем велись в течение всей беременности вплоть до родоразрешения и послеродового периода. 50 беременных, которые были обследованы, консультированы и получали терапию со II триместра беременности (II В группа).
Гемостазиологические исследования показали, что у беременных с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, начиная с ранних сроков беременности, выявляется гиперактивация системы гемостаза в виде хронометрической гиперкоагуляции, повышения концентраций молекулярных маркеров тромбофилии (в 2 - 3 раза) и агрегационной активности тромбоцитов, не соответствующей параметрам физиологически протекающей беременности. До проведения антикоагулянтной терапии во II триместре у всех пациенток (100 %) ПВ группы было диагностировано тромбофилическое состояние. Уровень маркеров тромбофилии (ТАТ, Д - димер) достоверно (р=0,001) в 4 - 4,5 раза превышал аналогичные показатели и в I группе (с ранним началом терапии НМГ), и в контрольной группе. При этом у женщин во II В группе уровень маркеров реальной тромбофилии (ТАТ, Д-димер) значительно превышали таковые по сравнению с пациентами ПА группы, получавшими антитромботическую профилактику, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности.
В качестве противоанемического средства мы назначали Ферлатум в дозе 800 мг 2 раза в сутки. Ферлатум - железа протеинсукцинилат, в 1 флаконе 15 мл (800 мг) - 40 мг железа. Выбор Ферлатума в качестве противоанемического средства был обоснован тем, что железа протеинсукцинилат не обладает прооксидативными свойствами. Это крайне важно, так как свободные радикалы
являются факторами повреждения эндотелия, что сопровождается усугублением тромбофилии, повышением сосудистого тонуса (вследствие снижения естественной вазодилататорной функции эндотелия) и развитием или утяжелением преэклампсии и других осложнений беременности.
Динамическая оценка эффективности ферротерапии проводилась каждые 2 недели по данным гематологических показателей, а при их нормализации - 1 раз в месяц. Было установлено, что нормализация показателей красной крови наступила у 87,3% через 4 недели. Минимальный уровень гемоглобина в исследуемой группе составил 73,9 г/л, на 3-ей неделе лечения этот показатель повысился до 107,6+/-6,8 г/л. Анализ динамики цветового показателя, определяемого по уровню среднего содержания гемоглобина в эритроците и среднего объема эритроцита, свидетельствует о переходе состояния гипохромии к нормохромной характеристике. Гематокрит увеличился в среднем с исходного значения 26,0+/-2,3% до 39,1+/-2,3% после проведенного лечения. Содержание сывороточного ферритина до лечения составляло 6,0+/-0,4 мкмоль/л, после лечения через 4 недели достоверно увеличилось до 13,1+/-1,4 мкмоль/л (р<0,0001), ОЖСС, ЛЖСС пришли к норме через 4 недели у абсолютного большинства -109 (97,3%) больных. При диагностировании наследственной мультигенной или комбинированной формы тромбофилии назначалась дифференцированная противотромботическая профилактика в зависимости от причины и степени её выраженности, наличия гомо- или гетерозиготной формы мутаций, приводящей к состоянию тромбофилии, а также в зависимости от выявления циркуляции и уровня маркеров тромбофилии (TAT, Д-димер) и агрегационной активности тромбоцитов.
В процессе подготовки к беременности пациенткам II А группы назначалась витаминотерапия. Поддерживающая витаминотерапия включала
фолиевую кислоту ( Фолацин минимум 1 мг в сутки), антиоксиданты -витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3).
Пациенты с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией получали
более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы «В» в таблетированной форме. В фертильном цикле и с наступлением беременности пациенткам к проводимой ранее терапии добавлялся низкомолекулярный гепарин (НМГ) фраксипарин в профилактической дозе (от 0,3 до 0,6 мл 1 раз в сутки подкожно), реже назначались препараты НМГ -клексан и фрагмин. 56 пациенток из II А группы получали, кроме того, утрожестан вплоть до 14-16 недель беременности в связи с выявленной у них прогестероновой недостаточностью.
В качестве противотромботической терапии мы применяли НМГ (в большинстве случаев надропарин кальция). Доза препарата корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, веса женщины. Терапия НМГ (в большинстве случаев надропарин кальция) проводилась в непрерывном режиме в течение всей беременности, аспирин - в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов. Всем пациенткам до назначения НМГ, а затем через 10 дней и далее ежемесячно проводился контроль уровня маркеров тромбофилии (TAT, Д-димер), измерялся уровень гомоцистеина в плазме, агрегационная активность тромбоцитов, а также значения MHO по данным глобального теста оценки функции протеина С, уровень PAI-1. Это было необходимо с точки зрения определения исходного уровня тромбофилии, выбора исходно адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта и контроля эффективности и безопасности применения препаратов.
В результате терапии с использованием НМГ как базового препарата по лабораторным данным отмечалось снижение уровня маркеров тромбофилии (TAT, Д-димер), нормализация функции тромбоцитов. В III триместре на фоне антикоагулянтной терапии уровень исследуемых маркеров тромбофилии TAT, Д-димера во IIA группе был сравним с таковым в контрольной группе пациенток с физиологическим течением беременности и составил, соответственно, в среднем 3,4±0,2 и 0,5±0,04 мкг/мл ( р<0,05), а во II В группе в большинстве
случаев оставался повышенным. Следует особо отметить, что положительная динамика снижения маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов зафиксирована по истечению 7-10 дней после назначения анти коагулянта.
При оценке уровня маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов во II А группе мы наблюдали статистически достоверное снижение уровня маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов уже через 7 дней (р<0,001). Во II А группе снижение маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов было более достоверно значимо, чем у пациенток IIВ группы ((р<0,001). Лучшие исходы беременности мы наблюдали у пациенток II А группы.
Результаты исследования показали, что чем раньше начата антикоагулянтная терапия у пациенток с тромбофилией и сопутствующей анемией, тем благоприятнее течение беременности. Поздно начатая терапия надропарином кальция не смогла предотвратить осложнения гестации, но позволила избежать тромботических осложнений, риск которых многократно увеличивается во время беременности у данной категории женщин.
Таким образом, пациентки с анемией и тромбофилией относятся к группе высочайшего риска по возникновению различных осложнений соматического и акушерского характера, угрожающих здоровью и жизни, как матери, так и плода. Патогенетическая коррекция нарушений системы гемостаза в сочетании с адекватной антианемической терапией позволяют снизить частоту и степень тяжести акушерских и перинатальных осложнений.
ВЫВОДЫ.
1. У пациенток с сочетанием железодефицитной анемии и тромбофилии патогенетически обосновано и высокоэффективно одновременное применение препаратов трехвалентного железа, низкомолекулярного гепарина и витаминов группы В.
2. У 70,6% пациенток с анемией выявлена гипохромная ее форма с низким содержанием сывороточного железа и ферритина, что доказывает железодефицитный характер анемии. У 10,4% пациенток железодефицитная анемия сочеталась с фолатдефицитной. У 19% выявлена изолированная фолатдефицитная анемия.
3. У абсолютного большинства пациенток (90%) с гипергомоцистеинемией и фолатдефицитной анемией выявлены полиморфизмы генов фолатного цикла. В 68% гетерозиготные и в 22% гомозиготные формы.
4. У 97,3% беременных женщин с анемией и осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом выявляется активация внутрисосудистого свертывания и наличие тромбофилического состояния, маркерами которого являются: высокий уровень Д-димера (в 90% случаев), снижение уровня активности антитромбина III (в 76,4% случаев), высокий уровень фрагментов f 1+2 ( в 73,2% случаев), гиперреактивность тромбоцитов (в 84,7% случаев).
5. Контроль эффективности противоанемической терапии и противотромботической профилактики должен осуществляться по уровню гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, ферритина, Д-димера, фрагментов f 1+2 и антитромбина III, а в случае фолатдефицитной анемии и гипергомоцистеинемии так же по уровеню фолатов и гомоцистеина.
6. Раннее начало (с I триместра) противоанемической терапии и противотромботической профилактики у беременных женщин с анемией и осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом
приводит к значительному снижению акушерских осложнений (особенно тяжелых форм).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. В процессе обследования пациенток с анемией и тяжелыми осложнениями беременности в анамнезе (преэклампсия, эклампсия, ПОНРП, синромом потери плода) необходимо уточнить характер анемии и исключить наличие тромбофилического состояния.
2. Начинать обследование и лечение в данной группе пациенток необходимо на этапе планирования беременности или (если пациентка обратилась уже с беременностью) в I триместре.
3. При выявлении фолатдефицитной анемии показано определение концентрации гомоцистеина в плазме крови.
4. При выявлении железодефицитной анемии в сочетании с тромбофилией показано назначение трехвалентного железа («Ферлатум») в дозе 800мг 2 раза в сутки до нормализации уровня гемоглобина. Затем лечение продолжить в профилактической дозе - 800мг 1 раз в сутки в течение всей беременности и лактации.
5. В случае выявления фолатдефицитной анемии или сочетанной с дефицитом железа, гипергомоцистеинемии показано назначение фолиевой кислоты (не менее 4 мг в сутки), витаминов группы В (В6, В12) на этапе подготовки к беременности и в течение всей беременности.
6. При выявлении повышения концентрации маркеров тромбофилии (AT III, фрагментов f 1+2 и Д-димера) показано назначение антикоагулянтной терапии с использованием низкомолекулярных гепаринов начиная с фертильного цикла. Терапия низкомолекулярными гепаринами должна проводиться пациенткам с тромбофилией в течение всей беременности.
Доза препарата подбирается в зависимости от уровня маркеров тромбофилии.
7. Во всех случаях сочетания анемии и тромбофилии показано назначение антиоксидантов (витамин Е, полиненасыщенные жирные кислоты).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Егорова Е.С., «Принципы эффективной и безопасной профилактики и лечения анемии у беременных с тромбофилией»// Ж. «Русский Медицинский Журнал», 2006, специальный выпуск, с. 40-43.
2. Egorova Е, Saidova R «Hemostatic disorders and abnormal uterin bleeding»//Moscow 2013 XI World Congress of Perinatal Medicine, poster 1757.
3. Egorova E, «Patogenetic approach to the treatment of patients with combination of anemia and thrombophilia »//Moscow 2013 XI World Congress of Perinatal Medicine, poster 1759.
4. Бицадзе B.O., Хизроева Д.Х., Макацария H.A., Егорова Е.С., Баймурадова С.М., Машкова Т.Я. «Антифосфолипидные антитела, их патогенетическое и диагностическое значение при акушерской патологии»// Ж. «Акушерство Гинекология Репродукция», 2014, Том 8, № 2, с. 39-45.
5. Егорова Е.С. «Основные принципы лечения анемии и тромбофилического состояния у беременных и родильниц»// Ж. «Акушерство Гинекология Репродукция», 2014, Том 8, № 3, с. 59-64.
Список сокращений
АФА - антифосфолипидные антитела АФС - антифосфолипидный синдром
ДВС - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания АЧТВ -
активированное частичное тромбопластиновое время MHO - международное
нормализованное отношение НМГ - низкомолекулярный гепарин
ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
СЗРП - синдром задержки роста плода
СПП - синдром потери плода
ТАТ - комплекс тромбин-антитромбин
Подписано в печать 24.02.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ №2540-2-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39