Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Совершенствование диагностики и медикаментозной терапии пароксизмальной мерцательной аритмии, наджелудочковых тахикардий, экстрасистолии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

МОСКОВСКИ» МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ОЛЕЙНИКОВ Валентин Эливич

УДК 615.22+616.12-008.318.-072.7

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ, НАДЖЕЛУДОЧКОВЫХ ТАХИКАРДИИ, ЭКСТРАСИСТОЛИИ

14.00.06 — Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА 1995

Работа выполнена в Пензенском государственном институте усовершенствования врачей.

Научные консультанты;

доктор медицинских наук, профессор А. Э. Радзевич; доктор медицинских наук, профессор И. П. Татарченко.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. Л. Дощицин; доктор медицинских наук, профессор В. С. Задионченко; доктор медицинских наук, профессор М. А. Гуревич.

Ведущее учреждение:!

Учебно-научный центр Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации.

Защита состоится «_» __ 1995 года.

в «_» часов, на заседании диссертационного Совета Д084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте.

Адрес: г. Москва, уд. Долгоруковская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (ул. Ву-четича, 10-а).

Автореферат разослан «_» _■ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор Л. Л. Кириченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение нарушений сердечною ритма, осложняющих течение многих сердечно-сосудистых заболеваний и отягощающих их прогноз, является одним из наиболее актуальных вопросов современной кардиологии (Дощицин В. Л. и соавт., 1993; Недоступ А. В. и соавт., 1930; Сметнев А. С. и соавт., 19ЭЗ; Zipes D„ 198S; Yoshida S„ Fukuda M., 1993).

3 центре внимания остается проблема эффективной профилактики пароксизмальной формы мерцательной аритмии ШМА). Наиболее распространенная из пароксизмаль-ных нарушений ритма, БМА, вследствие гсолиэтиологичности, еклонкости к прогрессированию и переходу в постоянную форму с сопутствующими расстройства?.® центральной гемодинамики, чаще другая аритмий приводит к утрате работоспособности и инвалидности (Замотаев И. П. и соавт., 1SS0; Suttorp М. et al., 1993; Chun J. et aL, 1993). Поиск средств для рациональной профилактики 1ША сп ряжен с трудностями, обусловленными эпизодическим характером пароксизмов и отсутствием, в большинстве случаев, явных провоцирующих факторов. Поэтому понятен интерес, проявляемый в последнее время к оценке эффективности профилактической терапии с помощью' провокационных тестов с ЧПЭС (Абдаляа Аднан и соавт., 1992; Никулин И. А. и соавт., 1993; Turco Р. et aL, 1S94). Между тем специфичность и чувствительность метода ЧПЭС в индуцировании ПМА исследована недостаточно, что препятствует его активному применегада для индивидуального подбора противоаритмической терапии. Кроме того, предлагаемые критерии эффективности (Бобров В. А. и соавт, 1989; Inoue D. et al., 1992; Ishibashi К et al., 1993) не вполне адекватны поставленной задаче и значительно ограничивают информативность метода. Поэтому заслуживает внимания разработка качественных и количественных критериев оценки антиаритмического действия лекарственных средств в этой группе больных. Безусловный интерес представляет также исследование механизмов провоцировать ПМА при стимуляции предсердий, в непосредственной связи с электрофизиологическими и морфологическими факторами, предрасполагающими к возникновению аритмии (Villeeo A. et al, 1992; Tanigawa М. et al., 1994).

Среди причин, приводящих к появлению ПМА, определенная роль принадлежит СССУ. Возможности медикаментозной профилактики пароксизмов, осложняющих СССУ, весьма ограничены, что побуждает к поиску новых дифференциально-диагностических критериев выбора адекватных методов медицинской помощи больным с синдромом бради-тахикардии.

Совершенствование - медикаментозной терапии аритмий возможно в нескольких направлениях. Одно из них, ориентированное на создание оригинальных лекарственных средств, способствовало появлению в клинике боннекора и ал-лапинина. Определение места этих препаратов в современном арсенале антиаритмических средств требует дальнейшего изучения. Второе направление представлено наметившейся тенденцией к комбинированному применению противо-аритмических препаратов. В большинстве случаев поиск рациональных комбинаций в клинике ведется эмпирическим путем (Забела П. В., 1988; Bolognesi R, 1991}. Между тем представляется оправданным предварительное изыскание эффективных сочетаний в эксперименте на различных моделях аритмий с сопутствующим исследованием электрофшиолошческшс механизмов их действия.

По мере усовершенствования методов диагностики аритмий постоянному пересмотру, в сторону ужесточения, подвергаются критерии оценки эффективности антиаритмических средств (Сыркин А. Д, Преображенский В. Ю., 1S92; Deedwania Р. et aL, 1987). Поскольку корректность выводов о действии препаратов определяется полнотой информации о характере их влияния на сердечный ритм, создание соответствующих приборов заслуживает серьезного внимания (Барановский А. А. и соавт., 1993; Bethge К, Goxxska В, 1988; Kuhn Р., 1988). Разрабатываемая для этих целей аппаратура должна отвечать современным требованиям к представлению данных в доступной, легко трактуемой форме.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось комплексное исследование возможных путей и способов совершенствования диагностики и медикаментозного лечения различных нарушений сердечного ритма.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

L Изучить чувствительность, специфичность и нрогностаче-скую ценность результатов теста © ЧПЭС при различных режимах стимуляции в провоцировании имеющих клиническое значение ПМА.

2. Уточнить морфологические и электрофнзиологяческие факторы, предрасполагающие к развитию ПМА.

3. Разработать количественные и качественные критерии оценки эффективности антиаритмических средств в профилактике ПМА.

4. Разработать дифференциально-да«, иостаиесгсиз критерии целесообразности консервативного лечения болшых с

синдромом брада- тахикардии.

5. Изучить спектр антиаритмического действия ал-лапигаша и бокнекора в сравнении с другими препаратами и возможность их включения в комбинации.

6. Научить в эксперименте на различных моделях аритмий противоаритмическую активность комбинаций препаратов одного и разных классов.

7. Исследовать эффективность ряда комбинаций при рефрактерных к ионотерапии нарушениях сердечного ритма.

8. Оценить возможность снижения частоты побочных реакций при лечении аритмий комбинациями препаратов в уменьшенных доз ах.

9. Повысить качество диагностики аритмий с помощью разработанных при нашем участии оригинальных анализаторов сердечного ритма.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что высо-каяспецифичность,чувствительность, прогностическая ценность и безопасность теста сЧПЭС у больных, страдающих ГОЛА, позволяет использовать его неоднократно для подбора эффективной профилактической терапии. Показано, что плавно-нарастающая и сверхчастая стимуляция при ЧПЭС позволяет индуцировать ПМА значительно чаще, чем Бс ЭФИ. Впервые отмечено комплексное влияние факторов риска, определяющих возникновение спонтанны:. ПМА, провоцируемых электростимуляцией, каждый из которых имеет ограниченное значаще. Впервые определена группа критериев оценки профилактического действия антиарлтгогсеских препаратов при ПМА, в числе которых косвенный показатель уязвимости предсердий - частотный порог 1Л!дуцированш1 аритмии (ЧПИА). Предложен оптимальный набор препаратов, из числа которых в процессе индивидуального тестировать следует выбирать наиболее эффективные средства. Впервые предложено использовать у больных с синдромом бради-тахикардии анализ совокупного влияния препаратов на функцию синусового уз л г. и ЧПИА для оценки эффективности и безопасности антиаритлшческой терапии.

Впервые в эксперименте на нескольких моделях аритмий определены некоторые эффективные комбинации противо-аритмичееких средств. Получено электрофизиолопгчеекое обоснование механизмов потенцирования анпгаритмичсской • активности при сочетании препаратов 1А и 1В классов. Впервые в клишгке изучена эффективность и переносимость ряда комбинаций препаратов одного и разных классов в лечении ЖЭ, НЖТ и ПМА. Показано значение комплексного влияния комбинаций на проводимость и рефрактерность в предупреж-

дении устойчивых к ¡ионотерапии аритмий. Установлено, что новые препараты бошекор и особенно аллапинин являются весьма перспективными компонентами для комбинированной терапии. Впервые показано, что фоновая антиаритмическая терапия повышает эффективность самостоятельного пероралыюго купирования аритмий.

Разработаны оригинальные алгоритмы автоматической диагностики аритмий, которые были использованы при конструировании новых образцов анализаторов сердечного ритма.

Практическая значимость работы. Полученные данные способствуют совершенствованию методов лечения нарушений сердечного ритма, в том числе рефрактерных к ионотерапии аритмий. Разработанные критерии оценки эффективности профилактической терапии у больных, страдающих ПМА и синдромом бради-тахикардаш, значительно сокращают сроки индивидуального выбора адекватного медикаментозного или хирургического лечения. Предложенные критерии позволяют с высокой достоверностью производить оперативную оценку эффективности новых лекарственных средств в этой группе больных.

В сравнительном исследовании показано, что новые препараты бонлекор и аллапинин сопоставимы по антиаритмическому действию при ЖЭ с этацизином, причем аллапинин высокоэффективен также в профилактике ШКТ и ПМА.

Применение комбинаций антиаритмических препаратов расширяет возможности лечения рефрактерных к монотерапии ЖЭ, реципрокных и эктопических предсердных тахикардий, ГОДА, уменьшая, вместе с тем, частоту и выраженность побочных реакций. Определение некоторых механизмов потенцирования антиаритмической активности комбинаций способствует дальнейшему целенаправленному поиску оптимальных сочетаний. Использование метода самостоятельного перорального купирования НЖТ и ПМА снижает аффективное напряжение, благодаря чему урежаются спонтанные пароксизмы и улучшается качество жизни больных. Систематическая антиаритмическая терапия повышает эффективность этого метода при реализации его по предложенным схемам

Предложено для серийного производства два оригинальных анализатора сердечного ритма, один из которых удостоен серебряной медали ВДНХ (1989 г.)

Внедрение. Предложенные методы оценки эффективности антиаритмической терапии при ПМА, методические подходы к лечению больных с синдромом бради-тахик. рдии и трепетанием предсердий, а также апробированные комбх нации антиаритми-

ческих средств внедрены в клиническую практику Пензенского областного антиаритмического центра, в больнице скорой медицинской помощи, в Медсанчасти N5 2 (г. Пенза), в Московском Центре Кардиостимуляции Института им. А. В. Вишневского (г. Москва), во 2-й Дорожной клинической больнице (г. Харьков), в отделетт нарушений ритма и проводимости 4-й клинической больницы (г. Саранск). Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре терапии № 1 Ш'ЙУВа.

Апробация работы. Материалы и положе1шя диссертации доложены и обсуждены на: Всесоюзной конференции по вопросам применения радиоэлектроники в медицине (Куйбышев, 1938), Пленуме правления Всероссийского НМОК (Пенза, 1988), IV Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), Всесоюзной конференции "Оценка фармакологической активности хгош-ческих соединений" (Москва, 1989), IV Всероссийском съезде кардиологов (Пенза, 1591), П Международном симпозиуме по боннекору (Москва, 1991), I и П Международных славянских конгрессах по клинической электрофизиология сердца, 3-й и 4-й Всероссийских конференциях по электростимуляции (С.-Петербург, 1992, 1995), I Конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993), Всероссийской научной конференции "Кардиология: успехи, проблемы и задачи" (С.-Петербург, 1993).

По теме диссертации опубликована 41 работа, получено 2 патента на изобретения и 4 авторских свидетельства.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 343 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 39 рисунками. Диссертация состоит из введешь, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследований, 6 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 588 источников, в том числе 2133 отечественных и 355 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клшпгчесхсая часть. Представленная работа основана на данных 9-летнего наблюдения за 514 большими в Пензенском областном Алтиаритмическом центре. Из них 303 мужчины и 211 жегацшг в возрасте от 15 до 72 лет (средний возраст 51+4 года). Контрольную группу составили 20 человек, не имевших нарушений сердечного ритма.

Этиологический диагноз устанавливался на основании жалоб больного, анамнеза заболевания, комплексного клинико-инструментального обследования, включавшего клинический.

биохимический, электролитный анализ крови, холтеровское монкторирование ЭКГ, эхокардиографшо, рентгенографию сер-дцаидр.

Таблица 1.

Распре дел гтхе больных в зависимости от характера основного заболевания

Основное заболевание Характер нарушений сердечного ритма Всего

ПМА ТП ЖЭ НЖТ Прачке

ИБС, в том числе иоепшфактный кардиосклероз 126 79 56 9 8 278

Инфаркт миокарда - 4 - - - 4

Ревматизм, митральный порок 6 4 . 10

Миокардитичеекий кардиосклероз 11 7 8 3 2 31

Пролапс митрального клапана 6 5 7 . 18

Гипертоническая болезнь Д7 4 8 4 33

Дшигащюнкая КМП 3 2 1 - 1 7

Хроническое легочное сердце 3 4 . - 6 13

Нейроциркуля-горнал дистоиия 6 . 2 , 8

Болезни ЖКТ 5 - 2 2 1 10

I Тиреотоксикоз 10 2 - - - 12

Прочие 4 г 1 46 - 63

Идиопатичесхие нарушения ритма 17 4 14 . 2 37

Всего: 214 117 59 64 20 514

Распределение больных в зависимосч I от характера основного заболевания и наблюдавшихся нарушений ритма представ-

ленов табл. 1.

Идиопатический характер нарушений сердечного ритма у 37 больных (7,2%) определялся после исключения органических поражений миокарда и иных возможных причин появления аритмий.

Клинические признаки недостаточности кровообращения 1-П стадии (по классификации Н. М. Мухарлямова) имелись у 52 больных.

Для диагностики нарушений сердечного ритма и оценки эффективности антиаритмической терапии использовали метод холтеровского мониторирования ЭКГ (система Custo-Mega, Сивк^Бк, ФРГ).

Эффективность препаратов при ЖЭ и характер их влияния на показатели ЭКГ оценивали в ОЛГ, используя для записи электрокардиограф ЭКЧМП-Н-3051. Методика ОЛТ заключалась в разовом приеме лекарственного средства в дозе, составляющей половину суточной, что позволяет оперативно оценивать его антиаритмическое действие и характер побочных реакций. Препараты применяли в случайной последовательности с интервалом в 24-48 час. Критерием полного эффекта в ОЛТ являлось устране!ше ЖЭ 3,4-й градаций по Лауну при уменьшении общего числа экстрасистол более чем на 90%; частичного - устранение более чем на 75% экстрасистол 3, 4-й градаций при снижении общего числа ЖЭ более чем на 50%. Наблюдаемый эффект должен был продолжаться не менее чем 45 мин.

Эффективность курсового лечения контролировали суточным мониторированием ЭКГ. Результаты считали положительными, если общее число ЖЭ снижалось более чем на 75% при уменьшении 3,4- й гр адаций не менее чем на 90%.

У больных, страдавших пароксизмами НЖТ, для уточнения диагноза и изучения эффективности антиаритмических средств использовали ЧПЭС по общепринятой методике (Жданов А. М. и соавт., 1989). Электросгимуляцию левого предсердия осуществляли с помощью мультипрограммного стимулятора иГО-20 ("Шо^ошс", Австрия) с усилением сигаала через ЗКСП-Д. Для регистрации ЭКГ и однополюсной пищеводной электрограммы использовали "Мт^о^га^З-!".

При тестировании лекарственных средств на 4-5 день применения каждого препарата программу ЭФИ повторяли. Критериями эффективности антиаритмической терапии являлись- невозможность индуцирования НЖТ; провоцирование коротких (менее 60 сек) пароксизмов.

У больных, страдавших ПМА, протокол чреспшцеводного ЭФИ включал дополнительно;

1) частую и плавной ар астающую стимуляцию в диапазоне 100-400 mm/мин;

2) сверхчастую стимуляцию со ступенчато (по 100 имп/ мин.) нарастающей частотой в диапазоне 400-1200 ими/мин.

Длительность стимуляции на каждой ступени 7-8 сек. Трактовка результате» ЭФИ у больных с ПМА. изложена в разделе 2.

Внутрисердечное ЭФИ у 32 больных с ШЛА выполнено частично на системе "Reeor-Epcor" ("Simens- Elema", ФРГ), йссле-дованио включало стимуляцию различных отделов правого предсердия в режимах программированной (1-4 экстрастимулами), конкурентной, плавнонарастающей и сверхчастой стимуляции в диапазоне 100-1000 имп/мин. Определяли ЭРП правого предсердия, дисперсию ЭРП правого предсердия, длительность зоны уязвимости, время внутрипредсердного и межпредсердного проведения.

При подозрении на СССУ проводили пробу А. Jose (1968). "Диагноз СССУ ставился на основании общепринятых критериев.

Ультразвуковое исследование проводили на допплерэхо-кардиографе SAL50ASDL ("Toshiba", Япония) для определения линейных размеров структур сердца и диагностики морфологических изменений клапанного аппарата. При наличии показаний проводили ультразвуковое сканирование щитовидной железы, надпочечников, точек, печени и желчного пузыря.

Побочные реакции, определяемые как все виды проявления действия препаратов, не отвечающие задачам лечения, оценивались по данным клигапсо-инструментального обследования и субъективно больными в дневниковых записях.

В исследовании использовали следующие препараты для пероралыюго приема: кинилентии (750 мг/сут), ритмилен (600 мг/сут), новокаикамид (2000 мг/сут), неогилуритмал (100 мг/сут), боннекор (225 мг/сут), этацизин (150 мг/сут), ал-лапикин (75 мг/сут), обзидан (80-120 мг/сут), финоптин (240 мг/сут). Лечение кордароном проводили по схеме, включающей насыщающие и поддерживающие дозировки препарата.

Экспериментальная часть. Экспериментальный раздел работы выполнен на 82 беспородных собаках обоего пола массой 7-15 кг и 37 кошках массой 2,0-3,2 кг. Животных наркотизировали этаминалоы-натрия (40 мг/кг внутрибрюшишш).

Желудочковая аритмия у собак в поздней стадии (24 час) экспериментального инфаркта миокарда, моделированного ПКА, характеризуется стабильностью и значительной продолжительностью, что позволяет достаточно объективно оценивать эффективность испытуемых препаратов и их комбинаций. Аритмии типа "re-entry" чаще возникают в ранние

S

сроки после ПКА, а для поздней стадии более характерен гете-ротопный автоматизм (Розенштраух JLB. и соавт., 1987).

Аритмия, вызванная у собак введением токсических доз строфантина К (95+7 мкг/кг), проявляется нарушениями АВ-проводимости, сочетающимися с политопной ЖЭ.

ТП у собак моделировали путем механического повреждения области соустья полых вен и электрической стимуляцией правого предсердия (Burn J., 1960).

Ранние реперфузионные аритмии вызывали у кошек временной (на 30 мин) ОКА. Восстановление кровотока сопровожда- , лось появлением частой ЖЭ и в ряде случаев фибрилляцией желудочков. Достоинством этой модели считается значительная адекватность условиям клинической патологии /Manning- A et al, 19S5/.

Статистическая обработка проведена с использованием критерия t Стыодента, критерия хи-квадрат, непараметрического критерия Вилкоксона и коэффициента корреляции (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1 Сравнительная оценка терапевтической эффективности ряда антиаритмических средств. Обследовано 137 больных в возрасте от 15 до 72 лет (в среднем 48+5 лет). У 62 больных регистрировалась ЖЭ градаций 2-4Б по Лауну. Пароксизмы НЖТ возникали у 64 больных, эктопической предсерд-ной тахикардии - у IL У каждого пациента применялось от 3 до 7 препаратов (4,1+0,8 препарата).

Существегашх различий в эффективности препаратов IA и 1С подклассов у больных с ЖЭ не выявлено (табл. 2). При сопоставлении результатов лечения одних и тех же больных (28 человек) препаратами IA и 1С подклассов в 78% случаев отмечалась перекрестная эффективность и в 22% - индивидуальная восприимчивость к отдельным представителям I класса.

Время развития максимального эффекта для этацизина составляло 1,2+0,43 часа, аллапшпша - 1,0+0,38 часа, боннекора -1,1+0,35 часа, неогилуритмала - 1,1+0,43 часа. По продолжительности действия значимых различий также не установлено. В среднем терапевтический эффект этацизина регистрировался 7,5+2,3 часа, неогилуритмала - 7,2+2,2 часа, аллапинина - 7,0+2,9 часа, боннекора - 6,9+2,8 часа.

Эффективность остальных включенных в исследование препаратов была существенно (Р < 0,05) ниже.

Аритмогенное действие (Zipes. D., 1988) наблюдалось в 15 тестах (8,5%), причем если этацизин спровоцировал значительное учащение ЖЭ в 3 случаях (6,5%), то боннекор только в 1 (2,7%).

Таблица 2.

Эффективность антиарнтшпеских препаратов' при лечении желудочковой экстрасистолии

Препарат Острый лекарственный тест Курсовое лечение

Всего Соль, шга Доз» кг/еут. С ПОЛОЖИтельный аф-ф«к- 85 Побоч-ни« реак- 85 Всего больных Доза иг/еут. С поло, житель-ним эффектом (X) Побочные реакции <50

Этацизин 45 100 82,6 43,5 30 150 90,0 33,3

Неогилуритмад 38 60 81,6 26,3 22 100 81,8 18,9

Аллатшш 36 50 81,0 41,7 20 75 80,0 20,0

Бскнекор 36 100 76,0 30,6 26 225 76,0 19,2

Дифенкв 28 300 46,4 32Д • - - -

АДкалкн 20 100 35,0 30,0 - - - -

ТримекаинСг/в) 18 120 389 22£ - - - -

Высокая прогностическая ценность результатов ОЛТ подтвердилась при длительном (4-36 мес) лечении ЖЭ у 37 больных (табл. 2). Данные о продолжительности действия препаратов в ОЛТ позволяли определять рациональную кратность приема с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики, что немаловажно, так как у 24% больных длительность эффекта существенно отличалась от его среднего значения. Наличие перекрестной эффективности препаратов I класса позволяло чередовать их применение у 27 пациентов.

: Больные с НЖТ, на основании данных ЭКГ и результатов чреспищеводного ЭФИ, были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 26 человек, у которых по известным критериям была установлена РУГ; 2-ю - 88 больных с синдромом \¥Р\У.

У больных с РУТ оценивали профилактическое действие 8 препаратов (рис. 1), наиболее эффективными из которых были этацизин и финоптин. Этацизин достоверно (Р < 0,05) увеличивал ЭРП медленного пути, тогда как снижение т. Венкебаха отмечалось на фоне применения обоих препарат ов.

У 24 человек во 2-й 1руппе при ЧЛЭС были выявлены признаки предвозбуясдения желудочков и индуцирована в 21

случае ортодромная и в 3 - антидромная тахикардия. В предупреждении пароксизмов у больных с явным и латентным синдромом (рис. г) несколько выше была эффективность не-огилуритмала, этацизина и аллапинииа - 56,3%, 54,8%, 45,8% наблюдений соответственно. У 14 больных 2-й группы по данным ЭФИ были выявлены скрытые аномальные пути проведения. Эффективность всех лекарственных средств в профилактике тахикардий, обусловленных скрытым синдромом но превышала 50%, несколько уступая результатам лечения больных с явным синдромом (рис. 1).

В целом применение метода ЧПЭС позволило выбрать эффективные средства профилактики у 92,3% больных с РУТ и у 68,4% пациентов с синдромом \VP\V.

У 11 больных с непрерывно-рецидивирующими эктопическими нредсердными тахикардиями для их купирования и профилактики использовали этацизим, аллапинин, боннекор, обзидан и кордарон. Этацизин и аллапинин устраняли аритшга в 36,4% наблюдений, обзидан и кордарон - в 27,3%.

На основании собственных наблюдений и литературных данных можно констатировать, что эффективность новых противоаритмических средств - аллапинииа и боннекора при ЖЭ и аритмиях при синдроме сопоставима с действием

%

80 70 60 50 40 . 50 23 10

А

II

*

*

//

2 3 4 5 6

3 1

4 6

8 9

' -Рис 1. Эффективность антиаритмичеекпх средств в профилактике РУТ (I) и тахикардий при явном (II) и скрытом (штриховка) синдроме

1 - этацизин, 2 - финоптик, 3 - иеогнлуритмал, 4 - кордарон, б - аллапшшн, 6 - боннекор, 7 - ритмилек, 8 - обзидан, 9 - новокаииамвд; * - достоверные (Р < 0,05) различия с двумя последними в шкале препаратами.

I

и

этацизина и неогилуритмала (Сметнев А. С. и соавт., 1988; Абдал-ла Адаан и соавт., 1988). Между тем, с увеличением арсенала антиаритмических препаратов, вследствие наличия индивидуальной чувствительности к отдельным из них, значительно расширяются возможности дифференцированной терапии нарушений сердечного ритма.

Безусловно, антиаритмическую эффективность невозможно рассматривать вне связи с частотой и выраженностью побочных реакций, вызываемых соответствующим средством. (Замота-ев И. П. и соавт., 1989). Анализ результатов применения наиболее эффективных препаратов показал, что именно они часто вызывают нежелательные реакции, лимитирующие возможности длительного использования. Кроме того, в достаточно многочисленной группе больных с ЖЭ, синдромом \VP\V и хроническими предсердными тахикардиями монотерапия была неэффективна.

2. Пути совершенствования методов лечения и профилактики фибрилляции и трепетания предсердий. Обследовано 208 больных (средний возраст 56+3 года), страдавших ПМА, которые в зависимости от частоты пароксизмов были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли 145 человек, у которых пароксизмальные нарушения ритма возникали от нескольких раз в сутки до 2-3 раз в месяц. 2-ю группу составили 35 больных с редкими (менее 1 раза в мес.) ПМА. Хотя рассматриваемые нарушения ритма во 2-й труппе возникали нечасто, у 31 человека (¿8,6%) были выявлены заболевания сердечно-сосудистой системы. 3-я группа "включала 28 пациентов с впервые возникшими ПМА. Контрольную группу составили 26 человек (средний возраст 57+4 года), у которых по данным анамнеза и результатам обследования пароксизмальные нарушения ритма не выявлялись

Всем пациентам было проведено ЧПЭС по описанной ранее методике. При развитии устойчивого ПМА (более 60 сек) исследование прекращали. Частоту стимуляции, на которой возникало мерцание предсердий, определяли как ЧПИА. Если после стимуляции во всех режимах синусовый ритм сохранялся, констатировали невозможность индуцирования аритмии.

При развитии устойчивого ПМА, не сопровождавшегося выраженными субъективными и клиническими признаками недостаточности кровообращения, больного наблюдали в течение 80 мин. Если аритмия не прекращалась спонтанно, нарушения ритма купировали медикаментозно.

В 1-й группе устойчивые ПМА были индуцированы у 123 больных (84,8%) при среднем ЧПИА 292+27 1 мп/мин (рис. 2). По

ЗКГ-призиакам аритмии не отличались от спонтанных. Поскольку у 28 человек (22,8%) имелись клинико-электрокардиографи-ческие признаки СССУ, результаты обследования этих лиц представлены отдельно. У 22 человек (15,2%) вызвать аритмии не удавалось даже спустя 10-20 мин после самопроизвольной нормализации ритма при спонтанных пароксизмах, а также после медикаментозной денервации синусового узла.

Из 35 больных с редкими ПМА устойчивые нарушения ритма были спровоцированы у 28 человек (80%) при среднем' ЧПИА 762+58 имп/мин. В 7 наблюдениях вызвать аритмию не удалось.

У больных с впервые возникшими ПМА нарушения ритма индуцировались реже чем в 1-й и 2-й группах - у 12 пациентов (42,8%), причем ЧПИА был значительно выше - 950+38 имп/мин (Г <0,001).

В контрольной группе только у 6 человек (23,1%) вызваны непродолжительные (10-80 сек) ПМА при стимуляции с частотой 1000-1200 имп/мин. У 2 больных возникли устойчивые нарушения ритма, купировавшиеся спонтанно через 20-30 мин. ,

Рнс. 2. Индуцирование ПМА в изучаемых группах болышх и в контрольной группе (К). По оси ординат - количество больных с индуцированной аритмией (в %); По оси ординат - ЧПИА (имп/мин).

Чувствительности метода в индуцировании характерных для больного ПМА у больных с частыми и редкими пароксизмами составила 83,9%. Специфичность теста существенно, возрастает (от 76,9% до 90,9%), если клинически значимыми, считать вызванные пароксизмы длительностью более 60 сек. Предсказующая ценность положительного результата также увеличивается до 96,1% при использовании этого критерия. Отрицательный результат теста требует критической оценки в связи с его ограниченной прогностической ценностью (57 Д%).

Для выявления факторов, предрасполагающих к инициации устойчивых ПМА, у 32 больных с частыми пароксизмами выполнено Бс ЭФИ. Из них у 20 человек аритмия индуцировалась методом ЧПЭС (ЧПЭС+), а у 12 - неоднократные попытки провоцирования ПМА закончились безрезультатно (ЧПЭС-). Критерием деления больных на 4 группы послужила возможность провоцирования ПМА тем или иным методом.

Отмечено, что у 25% больных нарушения ритма индуцируются как методом ЧПЭС, так и при Бс V 87,5% обследованных ЧПЭС вызывала, аритмию, тогда как при Вс ЭФИ провоцировать пароксизм не удалось. В 9,4% наблюдений, напротив, ПМА индуцировались только при Вс ЭФИ. В ¿8,1% случаев применение обоих методов не позволило спровоцировать характерные для больных аритмии.

Таким образом, сравнение "агрессивности" двух методов в зависимости от точек приложения стимулирующих электродов указывает на большую уязвимость левого предсердия, чем правого. Об этом свидетельствует возможность провоцирования аритмии у 62,5% включенных в исследование больных при ЧПЭС и лишь у 34,4% - при Вс ЭФИ.

Анализ результатов Вс ЭФИ (табл. 3) показал, что в группе больных, у которых оба метода стимуляции провоцировали ПМА, дисперсия ЭРПпп значительно превосходила значение этого показателя у пациентов, которым индуцировать аритмию не удавалось. Другим фактором, обуславливающим возможность инициации этих нарушений ритма, очевидно, служит уязвимость предсердий (Chen P. et aL, 1988; Kumagai К. et aL, 1991). Из приведенных в табл. 3 данных видно, что у больных 1-й и S-й подгрупп продолжительность зоны уязвимости существенно превышала величину этого показателя по сравнению с подгруппами больных, у которых ПМА не индуцировались при Вс ЭФИ. Кроме того, у 5 больных (24%) 2-й и 4-й подгрупп зона уязвимости не определялась

Между тем, программированная стимул щия не раскрывает всех возможностей электростимуляции ле; ого предсердия в

провоцировании ПМА. Из представленных данных (рис. 3) видно, что именно стимуляция с плавнонарастазощей частотой до максимально усвояемой предсердиями и сверхчастая стимуляция индуцируют ПМА. в 74,9% случаев, когда аритмию удается вызвать.

Таблица 3.

Электрофизиологические показатели сердца у. больных, страдающих ПМА по данным Вс ЭФИ (п=32) (М+ш)

ЭФИ показатели Подгруппы больных

1 2 3 .4

ЧПЭСО) Вс(+) ЧПЭС(+) Вс(-) ЧПЭС(-) Вс(+) ЧПЭСС-) Ы-)

(п-8) (n—12) (п-3) (п-9)

ЧССвмкн 74+7 70+6 68+7 73+6

ВЗФСУ, ме 1202+38 1311+42 1286+35 1248+37

КВВФСУ, мс 354+25 368+31 348+27 361+24

Т. Венкебаха 161+19 155+16 148+18 153+13

ЭРПа-в, мс 286+18 254+16 272+17 .295+16

ЭРПпп, ме 226+18 241+14 245+12 277+7 Pl-4<0,05

Дисперсия ЭРПпп, ме 67+S Pl-4 <0,001 53+6 Рг-4< 0,001 42+4 19+6

Зона уязвимости, КС 41+7 Pl .4<0,91 16+3 Рг-з<о,05 31+6 Рг.<<0,01 12+5 Pl-4«K001

ЧПИА 268+35 291+29 256+23

Примечание: (+) - аритмия индуцирована; (-) - аритмия не индуцирована; л - количество больных в группе.

Существует несомненная связь между степенью уязвимости предсердий, частотой спонтанных пароксизмов и ЧПИА. Характер изменений этого показателя, в зависимости qt частоты спонтанных пароксизмов (рис. 2), указывает, как и следовало ожидать, на большую уязвимость предсердий у больных с частыми ПМА. При редких пароксизмах для индуцирования характерных для больного нарушений ритма приходилось прибегать к

t I

стимуляции в наиболее-"агресикных" режимах, что связано, вероятно, с явлением ускользания ранимой фазы, обусловленным как ее незначительной продолжительностью в этой группе больных, так и частотнозависимой вариабилыюстью ЭРП предсердий (КиЫкатр V. Л а1„ 1993; 1Ш1М. et а1., 1993).

А х -

80» 70. 60 ' 60 403020 10«

1 2 3 4 Б

Рис 3. Частотные характеристики режимов стимуляции, индуцирующих ПМА у больных с частыми пароксизмами.

Режимы стимуляции: 1 - программированная; 2 - конкурентная;

3 - частая; 4 • плавнонарастающая; б • сверхчастая.

Представленные данные позволили считать индивидуальные значения ЧПИА косвенным показателем степени уязвимости предсердий. Практическая ценность этой информации несомненна, поскольку, в отличие от НЖТ, при ПМА точное определение продолжительности уязвимой зоны методом ЧПЭС технически неосуществимо.

Исследования, проведенные повторно в период от б до 24 мес у 25 больных, показали высокую воспроизводимость результатов ЧПЭС. Следует отметить, что ПМА индуцировались у всех пациентов,'причем существенных различий в индивидуальных значениях ЧПИА не выявлено.

При эхокардиографическом исследовании в группе больных, у которых аритмии воспроизводились ютодом ЧПЭС, отмечено высокодостоверное (Р < 0,001) увеличение размеров левого

предсердия (39,3+1,85 мм) по сравнению с пациентами, у которых индуцировать нарушения сердечного ритма не представлялось возможным (31,3+1,01 мм). Вместе с тем, не отмечено достоверных различий в значеш1ях этого показателя между последними и группой контроля (28,1+0,91 мм). Таким образом, значительное увеличение левого предсердия оказывает неблагоприятное влияние па электрическую гомогешюсть миокарда предсердий, что является фактором не только повышающим их уязвимость, но и способствующим развитию устойчивых нарушений ритма.

Поскольку стимуляция предсердий в значительной степени моделирует естественные условия инициации ПМА, метод ЧПЭС позволяет оценить влияние препаратов как на предрасположенность предсердий к возникновению аритмий, так и на длительно поддерживающие ее механизмы. После сопоставлений результатов повторных ЧПЭС с клиническим эффектом были определены следующие критерии профилактического действия лекарственных средств: отсутствие спонтанных пароксизмов; невозможность индуцирования ПМА; индуцирование неустойчивых пароксизмов (менее 60 сек); более чем двухкратное повышение ЧПИА при индуцировании устойтавых ПМА.

С применением вышеуказанных критериев изучено профилактическое действие ряда антиаритмических средств у 76 больных с частыми ПМА, не связанными с СССУ. Результаты, полученные во время ЧПЭС на фоне антнаритмической терапии различными препаратами, сравнивали с исходными данными и между собой. У каждого пациента проведено тестирование 3-8 препаратов (4,1+0,8).

Установлено, что на фоне действия лекарственных средств из 438 тестов ПМА индуцированы в 18 (4,1%) случаях при программированной стимуляции, в 24 (5,5%) - при частой, в ЗВ2 (87,2%) - при плавнонарастающей и сверхчастой стимуляции, а в 14 (3,2%) наблюдениях провоцировать нарушения ритма не удалось.

Таким образом, под влиянием эффективных препаратов уязвимость предсердий снижалась, однако в подавляющем большинстве случаев сохранялась возможность индуцирования' аритмии у больных с частыми ПМА при использовании плавнонарастающей и сверхчастой стимуляции.

Эффективные средства были подобраны у 55 (72,4%) больных, причем на фоне их применения значение ЧПИА составляло 654+41 имп/мш, что значительно превосходило исходную величину этого показателя - 292+27 имп/мин (Р < 0,001).

Использованные препараты существенно разлтпались по своей профилактической эффективности. Так, применение кор-дарона, ритмилена, кинилеитина, иовокаинамида, аллапинина,

этацизина и обзидана доиводито к значительному увеличению ЧПИА Св среднем для группы больных), тогда как при назначении боннекора, неопилуритмала и аймалина параметры ЧПИА практически не изменялись. Анализ перекрестной и избирательной эффективности показал, что рациональный набор медикаментов, предназначенных для профилактики ПМА, должен включать кинилентин, ритмилен, этацизин, аллапинин, корда-рон, так как эффективными могут оказаться лишь 1-2 из этих средств, которые и следует подобрать путем тестирования.

Для профилактического приема препараты назначали по результатам тестирования. При динамической оценке результатов проводимой терапии мы использовали коэффициент снижения эффективности (КСЭ) лечения. За 1-й год наблюдений результаты оценивались как хорошие у 72,7%, удовлетворительные - у 21,8% и неудовлетворительные - у 5,5% больных. КСЭ со временем увеличивался и к &-му году составил 14,3%. Отчасти это было связано, очевидно, с прогрессированием основного заболевания, что у 5 больных привело к развитию постоянной формы мерцательной аритмии.

Представленные в настоящем разделе результаты исследований свидетельствуют о возможности оптимизации процесса индивидуального подбора эффективной терапии у больных, страдающих частыми ПМА. Использование метода ЧПЭС позволяет оперативно получать данные, с высокой степенью достоверности предсказывающие результаты длительного лечения больных выбранными в ходе тестирования препаратами. На основании данных клинической апробации лекарственных тестов с ЧПЭС в сопоставлении с отдаленными результатами лечения в Роспатенте запатентован "Способ профилактики сердечных аритмий". Патент № 2021750, приоритет от 31.05.89.

Предлагаемая методика лекарственных тестов с ЧПЭС с успехом использована для оценки эффективности новых лекарственных препаратов. Этот способ, существенно сокращающий сроки оценки действия лекарственных средств и повышающий достоверность выводов, запатентован в Роспатенте как "Способ оценки эффективности антиаритмического препарата для профилактики пароксизмов мерцания (трепетания) предсердий". Патент № 2014001, приоритет от 06.08.30.

У 28 больных с синдромом бради-тахикардии исследована возможность подбора рациональной профилактики ПМА методом ЧПЭС. Кроме приведенных выше критериев эффективности, в этой группе больных учитывали характер влияния препаратов на функцию синусового узла. Было выделен * 4 типа совокупной динамики этих показателей. Первый из них характеризовался

увеличением ВВФСУ и ЧПИА (Р < 0,001), при втором типе изменения носили разнонаправленный характер - ВВФСУ резко возрастало (Р < 0,001), а ЧПИА снижался. При третьем типе реакции существенная динамика изучаемых показателей отсутствовала, что, в частности, указывало на неэффективность профилактической терапии. Очевидно, что явное угнетение функции синусового узла либо отсутствие профилактического действия исключало возможность медикаментозного лечения больных, у которых вэ всех лекарственных тестах отмечались реакции 1-3 типов. Поэтому 8 пациентам, у которых. нарушения ритма сопровождались выраженными клиническими проявлениями дисфункции синусового узла (синкопе, прогрессирующая сердечная недостаточность и др.), были имплантированы ЭКС.

Реакция четвертого типа, характеризовавшаяся увеличением ЧПИА. на 231% (Р < 0,001), при повышении ВВФСУ только на 11% отмечалась на отдельные лекарственные средства у 8 больных (28,6%). Этот тип совокупной динамики показателей позволял проводить длительное консервативное лечение подобранными во время исследования препаратами.

Профилактике ПМАу больных с СССУ нередко препятствует негативное влияние антиаритмических средств на синусовый узел и центры вторичного автоматизма, что нашло подтверждение и в настоящем исследовании. Вместе с тем, установлена возможность дифференцированного выбора метода коррекции дисритмий в сжатые сроки с использованием повторных тестов сЧПЭС.

Влияние некоторых антиаритмических средств на электрофизиологические показатели сердца у больных с частыми ПМА. Все препараты I класса угнетали проведение по предсердно-желудочковой проводящей системе, что проявлялось в явном (Р < 0,05) удлинении интервала Р(}. Отмечено также достоверное увеличение продолжительности комплекса (ДОЗ. На фоне действия ангиаритмических средств I класса у больных с нормальной функцией синусового узла показатели его функционального состояния существенно не изменялись, только боннекор увеличивал ЧСС на 12% (Р < 0,05). Практически не отмечено влияния препаратов этого класса на продолжительность рефрактерных периодов АВ-системы и предсердий.

Обзидаи и кордарон, вследствие блокады бета-андреноре-цепторов, вызывали урежение сердечного ритма на 19-22%. Угнетающее действие обзидана на АВ-систему проявилось в удлинении интервала Р(} и снижении т. Венкебаха. На фоне применения кордарона достоверно (Р < 0,05) снизилась т. Венкебаха, увеличился интервал и ЭРП АВ-системы и предсердий,

что свидетельствовало о влиянии препарата на продолжительность рефрактерных периодов предсердий и желудочков.

Существенные различия в характере действия антиаритмических средств на электрофизиологические показатели сердца формируют благоприятные условия для дальнейшего совершенствования дифференцированной и индивидуализированной терапии аритмий. Немаловажные для понимания природы нарушений сердечного ритма и механизмов действия противо-аритлшчесхих средств; эти данные приобретают особое значение в свете намечающейся тенденции к их комбинированному применению.

Сочетанное применение ЧПЭС и антиаритмических средств для купирования трепетания предсердий. Проанализированы результаты лечения 140 эпизодов ТП, возникших в период от 1 до 208 дней (в среднем 21±8 дней) у 117 больных. При попытке медикаментозного купирования ТП синусовый ритм был восстановлен в 11 случаях (11,3%) из 97.

Программа купирования ТП включала:

1) частую и сверхчастую стимуляцию в диапазоне 200-1200 имп/мин;

2) инфузию дигоксина (0,25-0,5 мг) с новокаинамидом (12 мг/кг) и повторную ЧПЭС при ТП; .

3) при сохраняющемся ТП проводили дигитализацто средним темпом насыщения, при фибрилляции предсердий -хинидинотерапию;

4) ЭИТ р азрядом 4- 5 кВ.

Реализация всех пунктов программы позволила восстановить синусовый ритм в 94,2% случаев, причем в 71,3% наблюдений ключевую роль играло совместное применение лекарственных средств и ЧПЭС. Новокаинамид урежал волны Р (Р < 0,05), что обеспечивало более благоприятные условия для блокирования экстрастимулом пути возвратного возбуждения. Однако, по нашим данным, струйная инфузил препарата в 1/3 наблюдений приводила к опаысым осложнешзям - продолжительной асистолии, гипотонии, тахисистолии с шоком, внутрижелудочковым блокадам. Поэтому мы сочли целесообразным несколько видоизменить известную схему купирования ТП (Сметнев А. С. и соавт., 1990), сочетая быструю (15-20 мин.) капельную инфузию новокаинамида с дигоксином, что, по нашим данным, позволяло полностью предотвратить описанные осложнения.

3. Экспериментальное исследование комбинаций антиаритмических средств и элехстрофизкологичесхаие механизмы их де11ствня. В ряде работ, выполненных совместно с фармакологами (В. П. Балашов, Э. И. Геиденштейн, Я. В. Костин,

Е. А. Сосунов, 1988,1990,1991), мы изучили ряд комбинаций, составленных с учетом различного влияния препаратов на трансмембранные ионные токи. Задача состояла в изыскании эффективных комбинаций препаратов для коррекции экспериментальных желудочковых аритмий. Препараты и их сочетания вводили энтерально, либо внутривенно. В различных сериях опытов отгитровьшали эффективную и подпороговую дозы и в комбинациях использовали лекарственные средства только в подпороговых дозах. '

Как видно (табл. 4), сочетания аитиари,тмических средств, относящихся к разным классам, как, например, NILAB и анаприлина (IA и П классы), КЛАВ и финоптина (IA и IV классы) или представителей IA и Di подклассов - ШТАБ и триме-каина, 1С и Ш подклассов - этацизина и тримекаина значительно усиливают противоаритмическое действие. Данные о комбинированном применении NIIAB и этмозина не дают оснований для заключения о целесообразности их совместного применения.

При изучении спектра действия комбинации NILAB и тримекаина, как одной из наиболее эффективных, на моделях сердечных аритмий различного генеза установлено, что потенцирование противоаритмического действия проявлялось при возникавших у кошек ранних реперфузионных аритмиях, стро-фантиновой аритмии у собак, моделированном ТП у собак. Следует подчеркнуть, что антиаритмический эффект, равнозначный наблюдавшемуся при раздельном применении препаратов, достигался в комбинации при снижении доз компонентов в 2-3 раза.

Для характеристики влияния этих препаратов на электрофизиологические параметры миокарда в опытах на папиллярных мышцах правого желудочка сердца крысы изучали изменения скорости деполяризации мембран кардиомиоцитов (V макс.), длительность ПД и ЭРП. Помимо этого исследовали изменения частоты спонтанной активности субэндокардиаль-ных волокон Пуркинье миокарда собаки (Дремин С. А. и соавт., 1986). Потенциал отводили внутриклеточно, используя стандартную микроэлектродную технику (Сосунов Е. А. и соавт., 1989; Cohen С. J. et aL, 1984).

Результаты экспериментов на папиллярных мышцах правого желудочка крысы показали, что оба препарата уменьшают скорость быстрой деполяризации мембран кардиомиоцитов (V макс.). Под влиянием комбинации препаратов, использованных в минимальных дозах, длительность ПД возрастала на 25%, а ЭРП, измеренный программной стимуляцией, увеличился на 50%,

что может быть одним из факторов, определяющих противо-аритмический эффект (Бердяев С. Ю., 1987).

Таблица 4.

Противоаритшгаеское действие лекарствешплх средств и их комбинаций при желудочковой аритмии у собак в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда (М+га)

Условия оаыта Доза от/кг Число животных Время Наступления ППАЭ, мин Продолжительность ППАЭ, мин

в серии с ППАЭ

11 6 2 7 7 6 69+J2 562+73

Тримекаин Тримекаин Тримекаин (а/в) 120 50 ' 8 10 10 6 10 . 1 38+2 20 74+8 50

NHAb+ . Тримекаин • 2 60 11 8 65+12 212+51

Этацизии (в/в) Эгацизин (в/в) ft,5 0Д 7 7 Б 2 З-б 7 10+1 1,5+0,5

Эгацизин (в/в)+ Тримекаин (в/в) 0,3 8 6 6 3-5 18+2,6

Анаарилин 2 8 0 - -

Ш1АБ+ Анаприлик 2 2 7 4 71+11 126+59

Финоптин 30 & 0 - -

1ШАБ+ Финоптин 2 "15 6 4 93+2S 129+62

Этмозкн Этмозин 20 10 5 5 4 1 113+9 95 103+24 65

NIIAE+ Этмозин 2 10 , 8 3 37+2 113+67

Примечание: ППАЭ - полный противоаритмический эффект; (в/в) - внутривенное введение.

В экспериментах на препарате миокарда собаки оба средства обнаружили способность несколько угнетать спонтанную

активность субэндокардиальных волокон Пуркинье. Комбинация антиаритмических средств заметно усиливала этот эффект, которому придают значение в реализации противоаритмическо-го действия препаратов I класса при желудочковой аритмии в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда (Дремин С. А. и соавт., 1986).

Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что при сочетании NIIAB и тримекаина происходит потенцирование их противоаритмического действия, проявившееся на моделях аритмий, обусловленных различными механизмами.

4. Клиническое исследование комбинированной антиаритмической терапии. В группе больных, у которых отмечалась рефрактерность ко всем использованным средствам либо последние вызывали побочные реакции, исключавшие возможность их длительного применения, представлялось целесообразным применение комбинаций антиаритмических средств, тем более что к этому были получены определешше экспериментальные обоснования.

Обследовано 78 больных, из которых у 49 человек выявлена ЖЭ градаций 2-4Б по Лауну, у 22 - явный или скрытый синдром WPW, у 7 - хроническая суправентрикулярная тахикардия.

У больных с ЖЭ курсовое лечение комбинацией этацизина и дифенина в полных дозах приводило к положительному эффекту достоверно (Р < 0,05) чаще, чем их раздельное использование (табл.5). Полный эффект наблюдался у 5 больных, частичный -у 3. Следует заметить, что у этих пациентов ранее отмечалась рефрактерность к монотерапии компонентами комбинации. Исследование эффективности сочетания этацизина с дифейином в уменьшенных дозах проводили у 12 больных, с положительным эффектом у 9 (75%).

Комбинацию неогилуритмала и дифенина в полных дозах использовали у 18 человек с положительным эффектом в 10 наблюдениях (76,9%) (табл. 5). Так как при снижении дозировок изменилось соотношение больных с полным и частичным эффектом в пользу последних, для длительного лечения оба средства использовали в полных дозах, что способствовало стабильному угнетению ЖЭ у 9 (69,2%) из 13 больных.

Антиаритмическую эффективность комбинаций, включавших тримекаин, исследовали в ОЛТ и при курсовом лечении. Действие сочетания тримекаина с этацизином оценивали у 15 больных. Эффективность препаратов при раздельном применении была невысокой (табл. 5), причем у 3 больных в ОЛТ с этацизином возникли нарушения проводимости. Во втором ОЛТ

Таблица 5.

Эффективность комбинаций антиаритмасческих средств у больных е желудочковой экстрасистолией

Препараты Количество больных Количество больных с положительным эффектом Побочные реакции

1-Я препарат 2-й препарат Ионотерапия Комбинация 2-х препаратов

1-й препарат 2-й препарат в полных доз. 1/2-1/3 дозы

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Дифенин I Этацнзнк Неогилуришал 12 13 2 3 16,6 23Д 4 4 33,3 30,7 7/8 10/13 87,5* 76,9» 9/12 8/13 75,0* 61,5 1 0 8,3 0

Тримекаии Этацизин 15 3* 20,0 6 40,0 10/12 83,3* 11/15 73,3 2 13,3

Хинидин 20 6* 30,0 7 35,0 13/16 81,3« 14/20 70,0* . 2 10,0

Неогнлуитмал 14 3* 21,4 5 35,7 11/14 78,6* 9/14 64,3 1 7Д

Примечание: дробно указано отношение больных с положительным эффектом к получавшим комбинацию; * - наблюдался только частичный эффект;" - дотоверность отличия от исходных значений (Р< 0,05).

с тримекаином на фоне курсового лечения этацизином полный эффект наблюдался у 7 человек, частичный - у б, что превосходило (Р < 0,05) влияние на аритмию каждого из препаратов в отдельности.

Исследование сочетаний тримекаина с хшшдином и не-огилуритмалом также выявило синергизм антиаритмического действия (табл. 5). Важно отметить, что во время ОЛТ с тримекаином на фоне действия препаратов I класса эффект был значительно (Р < 0,01) более продолжительным.

У больных с синдромом \VPVV сочетание обзидана с боннеко-ром обеспечивало полный эффект в 6 случаях (46,2%) из 13, частичный - в 2 (15,4%). Совместное применение этих препаратов было наиболее эффективно у пациентов, получавших, ранее один или оба компонента сочетания с положительным результатом, что сопровождалось, однако, побочными реакциями. Необходимо отметить, что в комбинации препараты использовали в неэффективных при мототерапии дозах.

Комбинацию этацизина и кордарона использовали для профилактики аритмий у 6 больных со скрытым синдромом \VP\V и у 8 больных с явными признаками предвозбуждения желудочков. Монотерапия была неэффективна у 7 человек (50%). При сочетанном применении этих препаратов в сшикенных дозах нарушения ритма не провоцировались методом ЧПЭС у 9 больных (64,3%),частичный эффект наблюдался у 2 (14,2%). Следует подчеркнуть, что комбинация обеспечивала профилактическое действие у 4 рефрактерных к монотерапии пациентов.

При эктопических моно-миогофокусных тахикардиях, устойчивых к монотерапии, комбинация аллапинина с кордаро-ном была эффективна в 42,9% наблюдений.

У 53 больных с ПМА исследовано действие 6 комбинаций антиаритмических средств, которые в 77 случаях применяли при рефрактерных к ионотерапии пароксизмах и в 53 - при наличии побочных реакций на один из компонентов сочетания. Комбинированную терапию проводили по 3 схемам, 1-я из которых предполагала использование препаратов в полных дозах 2-я схема также предназначалась для лечения рефрактерных ПМА, однако при этом препараты I класса применяли в дозе, составлявшей 2/3 от полной. 3-ю схему использовали при наличии побочных реакций на эффективный препарат, причем оба средства назначали в дозах, составлявших 1/2-2/3 от полной. У каждого больного изучено действие 2-5 комбинаций.

Лечение по 1-й схеме комбинированной терапии проводили у 4 пациентов сочетанием обзидана с аллапинином и у 5 - кордарона с этацизином. Хотя антиаритмическая эффективность воз-

растала (до 77,8%), однако высокая частота побочных реакций и их характер препятствовали длительному применению препаратов в полных дозах.

В дальнейшем комбинации использовали по 2-й и 8-й схемам. При сочетании препаратов IA и 1С классов с кордароном полный антиаритмический эффект был достигнут в 29 случаях (67,4%) применения 2-й схемы. Комбинация ритмилена с кордароном, в частности, с успехом использовалась при феномене "ускользания эффекта" в процессе длительного лечения кордароном.

У10 из 13 пациентов (76,9%), получавших комбинацию кор-дарона с аллатншном, отмечался антиаритмический эффект, о чем свидетельствовало значительное урежение ПМА и увеличение среднего значения ЧПЫА с 274^28 имп/мин до 573+42 ram/мин (Р < 0,001). Побочные реакции - легкая слабость, головокружение беспокоили 2 человек (16,3%).

Сочетание эгацизина с кордароном обеспечило прогнво-аритмический эффект у 10 из 16 больных (62,5%). Высокая эффективность этой комбинации подтверждалась результатами последующего длительного применения (3-18 мес.), в течение которого частота возникновения аритмий снизилась на 75%. Побочные реакции отмечались у 3 человек, но лишь у 1 больного появление ЭКГ-признаков СССУ явилось препятствием для дальнейшего лечения.

В 31 случае сочетания кордарона с препаратами I класса использовали по 3-й схеме с положительным эффектом в 70,9% наблюдений. Частота побочных реакций значительно снизилась (до 25%), причем наблюдавшиеся явления - легкий дискомфорт при мочеиспускании, эпизодическая головная боль не препятствовали лечению.

Сочетания ритмилена, этацизина и аллапинина с обзида-ном использовали для лечения рефрактерных ПМА в 34 наблюдениях. Применение_ препаратов по 2-й схеме обеспечило антиаритмический эффект в 50% случаев, а наиболее эффективной была комбинация обзидана с аллапиником (58,3%). Следует отметить, что развитие терапевтического действия сопровождалось урежением синусового ритма на 15-20%, тогда кик характерным для неэффективной терапии являлось отсутствие указаний на достаточную степень блокады бета-андренорецеп-торов.

Побочные реакции отмечались в 20,1% случаев, несколько чаще при сочетании обзидана с ритмиленом, хотя выявленные ранее, при использовании 1-й схемы, нарушения АВ-про-водимости не регистрировались.

Лечение по 3-й схеме комбинацией обзидана с препаратами I класса сопровождалось профилактическим эффектом в 63,6% наблюдений.

Исследование купирующего действия хикидина, ново-каинамида и ритмилена в сравнении с плацебо при 67 эпизодах ИМА, возникших до лечения антиаритмическими средствами, подтвердило сложившиеся представления о высокой эффективности хинидина (71,150, тогда как результаты использования других препаратов не отличатись достоверно от "плацебо-эффекта", хотя и имелась нолоасительнг-я тенденция в сторону лекарственных средств.

Вторая группа включала 169 эпизодов ЛМА, возникших спонтанно или индуцированных ЧПЭС в период курсового лечения различными противоаритмическими срздствами. В этой группе эффективность всех тфепаратов, применявшихся ддя купирования аритмэтг, повысилась и не только хинидин, но и но-Еокаинамид достоверно чащо (Р < 0,05) приводил к восстановлению синусового ритма. Поскольку нормализация ритма являлась следствием совместного влияния препаратов, есть основания рассматривать этот эффект как вариант позитивного взаимодействия противоаритмических средств.

Таким образом, клиническая апробаций ряда комбинаций антиаритмических средств у больных с ЯСЭ, суправентрикуляр-ными аритмиями различного генеза и ПМА продемонстрировала значительные перспективы этого направления в медикаментозной терапии нарушений сердечного ритма. В клинике нашли ;. ' подтверждение экспериментальные данные о потенцировании действия при сочетанием применении препаратов, относящихся к разным подклассам или классам антиаритмических средств по классификации УаизЬап УПШахзд (1984). Между тем, интимные механизмы более высокой эффективности комбинированной терапии требуют дальнейшего детального изучения (Белоусов Ю. Б, 1989; ЭЬеа Р. ег а1,1986).

5. Разработка и клиническая апробация кардиомонито-ров для диагностики нарушений сердечного ритма. Результатом деятельности, направленной на совершенствование методов диагностики аритмий, явилось создание и клиническая апробация специализированных устройств, предназначенных для выявления нарушений сердечного ритма. Базовая разработка представлена анализатором сердечного ритма "Электроника АСР-01" В основу работы этого монитора положены оригинальные алгоритмы идентификации (ДО-комплексов ЭКС и анализа экстрасистол (А. с. >й 1377030 "Детектор экстрасистол", А, с. >В 1364298 'Устройство для выделения и анализа К-зубцов элект-

рокардиосигаала", А. с. М 1528445 "Детектор формы кардиоимттульсов"), кроме того предложен новый способ адаптации к индивидуальным особенностям конкретного ЭКС и алгоритм дифференцирования политопных желудочковых экстрасистол.

Принцип действия анализатора основан на совокупном анализе формы фй-комплексов переменных соотношений между интервалами й-И ЭКС. "Электроника АСР-ОГ содержит вход-ноо устройство, узел выбора нормы, устройство анализа формы ОНЗ-комплексов, устройство анализа временных соотношений, устройство подсчета и индикации нарушений ритма, узел синхронизации. Индикатор амплитуды входного сигнала дает возможность достаточно точно представить форму ЭКС при выборе нормального фй-комплекса, что повышает достоверность анализа нарушений сердечного ритма у каждого конкретного пациента.

При клинической апробации опытного образца кардиса-нализатсра значение погрешности обнаружения комплексов ЭКС составляло 0,95%, погрешности выделения экстрасистол по ритму - 2,8%, погрешность распознавания между собой по форте нормальных и аберрантных ОЕЗ-комплексов ЗКС - 2,62%, что удовлетворяет современным требованиям к уровню медицинской техники. Кардиоанализатор обеспечивал высокую производительность диагностических исследований, включавших анализ динамики сердечного ритма, при проведе1гии ОЛТи в палате интенсивной терапии.

В 1992 г. выпущена опытная партия усовершенствованных кардиоанализаторов "АНСРП-К1", отличающихся улучшенными техническими характеристик ами и расширенными возможностями анализа нарушений сердечного ритма и проводимости. В настоящее время эта медель АСР рассмотрена в Коми тете по новой медицинской технике МЗ РСФСР и направлена на Государственные приемочные и клинические испытания.

Таким образом, исследование поставленных в настоящей работе вопросов позволило выявить определенные резервы для совершенствования медикаментозной терапии наиболее распространенных нарушений сердечного ритма. Полученные результаты способствуют повышению качества специализированной помощи больным с аритмиями и определяют перспективные направления для дальнейших поисков высокоэффективных методов коррекции и диагностики аритмий.

ВЫВОДЫ

1 Сравнительная оценка в ОЛТ эффективности препаратов

I класса при желудочковой экстрасистолии показала, что наиболее эффективными являются: этацизии (82,6%), нео-галуритмал (81,0%), аллаиишн (81%), CotnteKop (75%). В 78% наблюдений отмечается перекрестная эффективность препаратов I класса, в 22% - избирательное действие отдельных лекарственных средств.

2. Оценка эффективности антиаритмических средств I, П и Ш классов в повторных тестах с ЧПЭС выявила наиболее эффективные препараты для профилактики РУГ - этацизин (83,3%), финоптин (75%), неогалуритмал (70 53), кордарон (69,2%); для профилактики тахикардии при синдроме WPW - неогалуритмал (56,3%), этацизин (54,8%), аллагапшн (45,8%), кордарон (45,2%).

3. Чувствительность метода ЧПЭС в выявлении ПМА составляет 83,9%, специфичность - 80,6%, предсказуюш.ая ценность положительного результата - 86,1%. У больных с частыми ПМА в 74,9% случаев аритмия провоцируется только плавнонарастаю-щей и сверхчастой стимуляцией.

4. Инициация и устойчивое течение ПМА, как показали результаты инвазивного и неинвазивногс ЭФИ, определяются комплексом факторов, включающих: выражекьую дисперсию ЭРП в различных отделах правого предсердия, наличие значительной зоны уязвимости в предсердиях, нарушение адаптации ЭРП предсердий к учащающей стимуляции, гипертрофию левого предсердия.

5. Результаты ЧПЭС позволяют прогнозировать зф-' фективность длительного лечения больных с ПМА выбранными в

процессе тестирования препаратами. Критериями положительного эффекта являются: отсутствие спонтанных пароксизмов; невозможность индуцирования аритмии; индуцирование неустойчивых пароксизмов (менее 60 сек); увеличение ЧПИА более чем в 2 раза. ЧПИА является косвенным количественным критерием оценки уязвимости предсердий.

6. Рациональный набор лекарственных средств, из числа которых следует выбирать эффективное средство индивидуальной профилактики ПМА, должен включать кордарон, ритмилен, кинилентин, аллапинин и этацизин.

7. У больных с синдромом бради-тахикардии выявлено 4 типа совокупного влияния препаратов на функциональное состояние синусового узла и уязвимость предсердий. Реакции 1-го и 2-го типов, характеризующиеся резким угнетением функции синусового узла, исключают возможность консервативного лечения. При реакции 4-го типа противоаритмическое действие не сопровождается депрессивным влиянием на синусовый узел, что

позволяет прободать медикаментозную профилактику ПМА.

8. На эксперимгнтальной модели желудочковой тахиарит-мии показано, что при комбинации препаратов 1А и 1В, 1С и ЕВ подклассов, 1А и П, 1А к IV классов антиаритмических средств происходит потсниирова1ие противоаритмического эффекта. Механизм потенцирования действия комбинации, включающей препараты 1А и Ш подклассов, определяется увеличением длительности ПД и ЭРП, а также снижением спонтанной активности субэндокардиальных волокон Пуркшгье.

9. Высокоэффективными комбинациями для лечения желудочковой экстрасистолии являются сочетания неогилуритмала или этацизина с дифсгетком или тримекаином, а также хинидина с тримекаином; для профилактики тахикардий при синдроме \rVTW - сочетание этацизина с кордароном; для профилактики ПМА - сочетания аллагганича, этацизина, ритмилена с кордароном, а также кшшлентана или аллалинина с обзиданом; для купирования и профилактики хронических предсердных аритмий - сочетание аллаговд-.ша с кордароном.

10. Синергизм действия комбинаций, включающих препараты 1С класса и кордарон, обусловлен одновременных! влиянием компонентов на функцию проводимости и рефрактерность миокарда.

11. Фоновая антиаритпическая терапия значительно повышает эффективность самостоятельного перорального купирова-1шя ПМА, для чего целесообразно использовать хмнидин (до 1,2 г) илиновокаинамид (до 3 г).

12. Разработглшые на основе оригинальных алгоритмов анализаторы сердечного ритма повышают качество лечебно-диагностических мероприятий у больных с различными нарушениями сердечного ритм а.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Проведение ОЛТ у больных с желудочковой акс-трасистолией позволяет в сжатые сроки оценить действие ле-карственгшх средств, возможные побочные реакции при курсовом лечении и необходимую кратность приема препаратов. Следует учитывать перекрестную эффективность актиаритмичес-ких средств для последующей их взаимозаменяемости при длительном лечекии.

При КЖТ и ПМА ускоренному выбору эффективной профилактической терапии способствуют тесты с ЧПЭС, позволяющие оценить влияние препаратов как на предрасположенность к возникновению аритмии, гак и на длительно поддерживающие ее механизмы. У больных с ПМА комплексной

оценке действия лекарственных средств способствует применение разработанных критериев профилактической эффективности в этой группе больных. У больных с синдромом бради-тахикардии выявление при иеиивазивиом ЭФИ депрессивного влияния препаратов на функцию синусового узла при наличии явных кшптческих признаков дисфункции синусового узла указывает на целесообразность имплантации ЭКС.

Вольных с редкими ПМА, не сопррвождающимися ге-модинамическими расстройствами, следует обучать самостоятельному пероралыюму купированию пароксизмов, используя для этих целей хинидин или нозокаинамид. При частых ПМА оправдана даже относительно эффективная систематическая терапия, как потенцирующая действие препаратов, применяемых для пероралыюго купирования пароксизмов.

Успешному купированию ТП методом ЧПЭС способствует предшествующая быстрая капельная инфузия дигоксина с ново-каинамидом, ■что исключает развитие побочных реакций, сопутствующих струйному введению новокаинамида.

Клинический поиск рациональных комбинаций следует сочетать с экспериментальным исследованием антиаритмического действия комбинаций, что позволяет углубленно изучить механизмы взаимодействия препаратов и избежать явлений антагонизма в клинике.

Определяющими критериями для применения комбинированной антиаритмической терапии у больных с суправентрику-лярными аритмиями и ПМА является снижение качества жизни из-за пароксгизмальных нарушений ритма при рефрактерности к монотерапии или ограничивающих ее побочных реакциях. Достижение эффекта у этих больных возможно при использовании предложенных сочетаний антиаритмических средств. При длительной терапии препараты 1С, П и Ш классов следует включать в комбинации в сниженных на 1/2-1/3 дозах, что исключает нарушения функции проводимости. .

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСР-анализатор сердечного ритма ВВФСУ- время восстановления функции синусового узла Вс ЭФИ - внутрисердечное электрофизиологическое исследование

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

НЖТ - наджелудочковаяреципрокная тахикардия

ЖГАБ - К-пропилаймалинбромид

ОКА - окклюзия коронарной артерии

ОЛТ - острый лекарственный тест

ПД- потенциал действия

ПКА - перевязка нисходящей ветви левой коронарный артерии

ПМА - пароксизмальная мерцательная аритмия

РУТ - реципрокная узловая тахикардия

ТЛ - трепетание предсердий

ЧИПА - частотный порог индуцирования аритмии

ЧПЭС - чреспищеводная электростимуляция левого предсердия

ЭКС - электрокардиосишал

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Способы повышения антиаритмической эффективности тримекаина / Всесоюзн. конф. "Актуальные проблемы профилактики, лече!шя сердечно-сосудистых заболеваний" г М., 1986. -с. 65.

2. Новые возможности клинического применения тримекаина / XIX Всесоюз. съезд терапевтов: Тез. докл. - Ташкент, 1986. - с. 172-173. (Соавт. Татарченко И. П., Животовская Г. Г.).

8. Противоаритмическое действие комбинированной терапии / VI Наушые чтения памяти акад. II. Н. Бурденко: Тез. докл. - Пенза, 1988. - с. 153-161. (Соавт. Переварин А. В, Татарченко И. П., Животовская Г. Г.).

4. Устройство для длительного анализа сердечгоп: аритмии / Всесоюз. конф. "Актуальные «опросы применения радиоэлектроники в медицине": Тез. докл. - Куйбышев, 1988. - с. 31 (Соавт. Полубабкин Ю. В., Кривоногов Л. 10.}.

5. Пути совершенствования фармакологической коррекции нарушений ритма сердечной деятельности / Пленум правления Всероссийского НМОК: Тез. докл. - Пенза, 1988. - с. 113-117. (Соавт. Костин Я. В., Генденштейн Э. И., Балашов В. П., Маркелова Н. Н., Переварин А. В., Волкова Н. Д., Цыбусов А. П., Кузнецова В. А.).

6. Оценка результатов чресптцеводной стимуляции в комбинированном лечения трепетания предсердий / Пленум правления Всероссийского НМОК: Тез. докл. - Пенза, 1988. - с. 141143. (Соавт. Татарченко И. П., Животовская Г. Г., Переварин А. В., Рахматуллов Ф. К.).

7. Оценка острых лекарственных тестов в терапии желудочковых аритмий / Пленум правления Всероссийского НМОК: Тез. докл. - Пенза, 1988. - с. 143-146. (Соавт. Татарченко II П., Переварин А. В., Осипова В. В.).

8. Новый прибор для анализа некоторых нарушений ритма / Пленум правления Всероссийского НМОК: Тез. докл. - Пенза, 1988. - с. 162-164. (Соавт. Истомина Т. В., Татарченко И. П., Криво-

ногов Л. Ю., Полубабкин Ю. В.).

9. Оценка аитиаиптального и антиаритмического действия нового гтропарата рокорнал (трапедил) / Пленум правления Всероссийского НМОК: Тез. докл. - Пенза, 1988. - с. 172-175. (Соавт. Татарчешсо И. П, Ермолаева Н. Л, Переварин А. В.).

10. Комбинация антиарнтмиков - перспективный способ повышения эффективности лекарственной коррекции сердечных аритмий / VI Всесоюз. съозд фармакол.: Тез. докл. - Ташкент, 1988. - с. 85. (Соавт. Генденштейн Э. И., Балашов В. П, Сосунов Е. А,, Татарченко И. П., Кузнецов В. А.).

11. Новые препараты в лечении наджелудочковых тахикардий / Всесоюз. науч. конф. "Оценка фармакологической активности химических соединстшйлринципы и подходы": Тез. докл. - М., 1989. - с. 321 (Соавт. Татарченко И. П., Ермолаева Н. П.).

12. Современные принципы скрининга новых антиаритмиков / Всесоюз. науч. конф. "Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы": Тез. докл. - М., 1689. - с. 79. (Соавт. Коегнн Я. И., Генденштейн. Э. И, Цыбусов А. П., Татарченко И. П., Балашов В. П.).

13. Комбинированное действие некоторых противоаритми-ческих средств / Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1980. - №1- с. 104. (Соавт. Генденштейн Э. И., Костин Я. В., Балашов В. П.).

14. Противоаритмическое действие комбинаций И-про-пилаймалинбромида с противоаритмическими препаратами разных классов // Фармакол. и токсикол,- 1990. - 1. - с. 30-32. (Соавт. Генденштейн Э. П., Балашов В. П., Костин Я. В.).

15. Влияние некоторых антиаритмических средств на желудочковые аритмии, возникшие вследствие нарушений кровоснабжения миокарда // Фармакол. и токсикол. - 1990. -М4,-с. 28-30. (Соавт. Коетин Я. В., Генденштейн Э. И, Балашов В. П, Маркелова Е Н„ Переварин Ф. В.).

16. Клиническая оценка антиангиналыюго и антиаритмического действия нового препарата рокорнал (трапедил) // Кардиология. - 1990. - № 5. - с. 87-83. (Соавт. Татарченко И. П., Переварин А. В., Ермолаева К П.).

17. Примените чрестпцеводной электростимуляции сердца для оценки ангиаритшгческой терапии у больных с пароксизмами мерцания и трепетания предсердий // Кардиология. - 1990. - М 7. - с. 98-99. (Соавт. Татарченко И. П, Рахматуллов Ф. К.).

18. Оценка острого лекарственного теста в дифференцированной терапии желудочковой экстрасистолии // Кардиология. - 1990. - >2 9. - с. 84-85. (Соавт. Татарченко И. П., Переварин А. В.).

19. Эффективность комбинаций антиаритмиков различных классов / VI съезд фармакол. УССР: Тез. докл. - Харьков, 1990. -с. 65-66. (Соавт. Костин Я. В., Генденштейн Э. И, Балашов В. П.).

20. Острый лекарственный тест как метод оценки токсичности и эффективности противоаритмических средств / Всесоюз. конф. "Актуальные проблемы лекарственной токсикологии": Тез. докл. - М., 1990. - с. 68. (Соавт. Ермолаева Н. П., Татар-ченко И. IL).

2L Купирование трепетания предсердий чреспжцеводной электрической стимуляцией // Советская медицина. -1991. - № 3. - с. 60-62. (Соавт. Татарченко И. IL, Рахматуллов Ф. К, Животов-скаяГ.Г.).

22. Эффективность противоаритмических средств при желудочковых аритмиях, возникающих в разтае периоды после на-рушетш коронарного кровообращения Ц Бюлл. экспер. биол. и мед. - 199L - М1. - с. 106. (Соавт. Генденштейн Э. И., Костин Я. В., Маркелов Н. Н.,Балашов В. П., Переварин А. В.).

23. Эффективная профилактика пароксизмов мерцания предсердий, сочетающихся с синдромом слабости синусового узла / VI Всеросс. съезд кардиол: Тез. докл. - Пенза, 199L - с. 108. (Соавт. Рахматуллов Ф. К.}.

24. Пероральный купирующий эффект некоторых антиаритмических средств при пароксизмах фибрилляции предсердий / Vi Всеросс. съезд кардиол: Тез. докл.-Пенза, 1991 - с. 122. (Соавт. Рахматуллов Ф. KJ.

25. Анализатор сердечного ритма "Электроника АСР-01" / VI Всеросс. съезд кардиол: Тез. докл. - Пенза, 199L - с. 147. (Соавт. Татарченко II П., Истомтша Т. В., Кривоногов Л. Ю., Переварин А. В., Сидорова М. А.).

26. Первые результаты клинической оценки эффективности лидокаина отечествешгого производства / VI Всеросс. съезд кардиол: Тез. докл. - Пенза, 1991. - с. 149. (Соавт. Татарченко IL П., Морозова О. Ю-

27. Оценка нового антиариташческого препарата боннекор / VI Всеросс. съезд кардиол^ Тез. докл. - Пенза, 199L - с. 150. (Соавт. Татарченко И. П., Ермолаева Н. Н., Переварин А. В., Рахматуллов Ф. К.).

28. Влияние комбштций N-пропилаймалиноромида и тримекаина на аритмии сердца различного генеза и элект-ррфизиологаческие параметры миокарда // Фармакол. и токсикол. - 199L - № 4. - с. 30-33. (Соавт. Генденштейн Э. II., Сосунов Е. А., Балашов В. П., Костин Я. В.).

29. Сравнительное исследование эффективности боннекора и этацизина при некоторых нарушениях сердечного ритма //

Клиническая медицина. -1991 - М 8. - с. 60-62. (Соавт. Татарченко И. П., Переварин А. В., Рахматуллов Ф. К, Ермолаева Н. Н.).

30. Изучение клинической эффективности лидокаина отечественного производства У/ Кардиология. -1991 - >й 9. - с. 98-100. (Соавт. Татарченко И. П., Морозова О. И.}.

31 Информативность чреспищеводной электростимуляции в оценке антиаритмической терапии у больных с пароксизмами мерцания предсердий /1 Международный Славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 3-я Всерос. конф. по электростимс и клин, элект-

^офизиологии сердца: Тез. докл. - С.-Петербург, 1992. - с. 98-99.

Иоавт. Рахматуллов Ф. К, Осипова В. В, Капелович В. Ю.).

32. Сравнительное изучение боннекора и этацизина // "Новый антиаритмический препарат боннекор": Сб. трудов. / Под ред. Е В. Кавериной и Г. Г. Чичканова. - М. ВИНИТИ, 1992.-с. 208-213. (Соавт. Татарченко И. П., Переварин А. В, Ермолаева Н. Н, Рахматуллов Ф. К).

33. Сравнительная оценка внутрисердечных и чресшпцевод-ных электрофизиологических методов исследования у больных с частыми пароксизмами мерцательной аритмии / I Конгресс кардиологов Центральной Азии. - Бишкек, 1993. - с. 281-282. (Соавт. Татарченко И. П., Рахматуллов Ф. К).

34. Клиническая эффективность боннекора / I Конгресс кардиологов Центральной Азии. - Бишкек, 1993. - с. 276. (Соавт. Ермолаева Н.Н.). !

35. Применение чреспищеводной кардиостимуляции для диагностики ишемической болезни сердца, осложненной частыми пароксизмами мерцательной аритмии / Всерос. науч. конф. "Кардиология: успехи, проблемы и задачи (вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий)": Тез. докл. -С.-Петербург, 1993. - с. 185-187. (Соавт. Татарченко И. П, Рахматуллов Ф. II).

86. Профилактика пароксизмов мерцания предсердий, осложняющих течение синдрома слабости синусового узла // Кардиология. - 1993. - >3 11 - с. 55-57. (Соавт. Татарченко И. П., Рахматуллов Ф. К).

37. Специализированные кардиомониторы для непрерывного анализа нарушений сердечного ритма и проводимости / П Международный Славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 4-я Всерос. Конфер. по электростим. и клин, электрофизиол. сердца: Тез. докл. - С.-Петербург, 1995. - с. 98. (Соавт. Истомина Т. В, Кривоногов Л Ю., Сидорова М. А).

38. Возможности инвазшного и неинвазивиого элект-

рофизиологического исследования в индуцировании пароксиз-мальной мерцательной аритмии / П Международный Славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 4-я Всерос. Конф. по электростим. и клин, электрофизиол. сердца; Тез. докл. - С.-Петербург, 1995. - с. 175-176. (Со&вт. Рахматуллов Ф. К).

39. Прогностические критерии эффективности антиарит-шгческой терапии у больных с пароксизмами мерцательной аритмии / П Международный Славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 4-я Всерос. Конф. по электростим. и клин, электрофизиол. сердца; Тез. докл. - ¿.-Петербург, 1995. - с. 191 (Соавт. Татарченко И. П., Капелович В. Ю.Д>ахматуллоа Ф. К).

40. Возможности различных методов чреспихцеводной кардиостимуляции в диагностике пароксизмов наджелудочко-вой тахикардии / П Международный Славянский Кошресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 4-я Всерос. Конф. по электростим. и клин, электрофизиол. сердца: Тез. докл. - С.-Петербург, 1995. - с. 195. (Соазт. Татарченко И. П., Рахматуллов Ф.К.).

41. Профилактика пароксизмов мерцательной аритмии комбинациями антиаритмических средств / П Международный Славянский Кошресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 4-я Всерос. Конф. по электростим. и клин, электрофизиол. сердца: Тез. докл. - С.-Петербург, 1995. -с. 243-244. (Со авт. Татарченко И. П., Рахматуллов Ф. К).

СПИСОК ПАТЕНТОВ Ж АВТОРСКИХ СВИДЕТЕЛЬСТВ

42. Способ профилактики сердечных аритмий // Патент РФ № 2021750 (Соавт. Рахматуллов Ф. Й, Татарченко И. П.).

43. Способ оценки эффективности антиаритшгческого препарата для профилактики пароксизмов мерцания (трепетания) предсердий // Патент РФ № 2014001 (Соавт. Рахматуллов Ф. К, Татарченко И. П.).

44. Детектор экстрасистол // А. с. У& 1377030, (Соавт. Истомина Т. В., Татарченко И. П., Шевченко В. II., Шляндин В. М.).

45. Устройство для выделения и анализа Е^зубцов электро-кардиосишала // А. с. № 1364298, (Соавт. Истомина Т. В., Татарченко И. П, Шевченко В. П., Шляндин В. Ю.

46. Способ лечения нарушений сердечного ритма // А. с. М1454470, (Соавт. Гендегпптейн Э. И, Татарченко И. П, Костин Я. В., Сернов Л. Н).

47. Детектор формы кардиоимпульсов // А. с. № 1528445, (Соавт. Истомина Т. В., Кривокогов Л. Ю, Полубабкин Ю. В.).