Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Совершенствование адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

ЗАМЯТИН Александр Викторович

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ АДЪЮВАНТНОЙ ВНУТРИПУЗЫРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3454933 М

Уфа 2008

003454933

Работа выполнена на кафедре онкологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Берзян Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация: ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена Росмедтехнологий.

Защита состоится <_ декабря 2008г. _ч. на заседании диссертационного

совета Д208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 450000, г.Уфа-центр, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан « /3 » ноября 2008г.

доктор медицинских наук Ганцев Камиль Шамильевич, доктор медицинских наук Липатов Олег Николаевич

Ученый секретарь диссертационного совета

И. Р. Рахматуллина

Актуальность темы. Совершенствование методов лечения больных немышечно-инвазивяым раком мочевого пузыря остается одной из наиболее актуальных проблем онкологии и урологии.

В настоящее время отмечается увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря и удельного веса этой патологии среди онкологических больных (Б.П. Матвеев; И.Г. Русаков, 2003; В.Н. Журавлев, 1998). Согласно данным Национального института рака США (NCI) в течение последних 30 лет прирост заболеваемости раком мочевого пузыря составил 40%, (Ries LA, 2003).

По данным отечественных и зарубежных авторов, полученных за последние несколько десятилетий, немышечно-инвазивные опухоли диагностируются у 40 - 75% больных (Шевченко А.Н., 2000; Петров С.Б., 2002; Messing ЕМ, 1998; Oosterlink, 2008).

«Золотым стандартом» лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря является трансуретральная резекция (ТУР). Но после проведения только оперативного лечения частота рецидивов составляет от 50% до 90%, а прогрессия заболевания достигает 45% (H.A. Лопаткин, 2001; Мартов, 2001; K.M. Фигурин, 2006; М. Sanchez Carbayo с соавт., 1999). Высокий процент рецидивов и прогрессии заболевания связан с имплантацией опухолевых клеток во время операции, с диффузным характером неопластического процесса и наличием очагов Cancer in situ. Для снижения риска рецидива и прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря всем больным после оперативного лечения в настоящее время проводится адьювантная внутрипузырная химио- и иммунотерапия. Наиболее эффективным препаратом для проведения адъювантной внутрипузырной терапии является вакцина БЦЖ, однако ее применение ограничивается высокой токсичностью и возможностью развития тяжелых осложнений. Внутрипузырная химиотерапия значительно снижает частоту

рецидивов, но достигаемый результат недолговременен. Отсутствие ^ эффективного влияния внутрипузырной химиотерапии на прогрессию

немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и недостаточная длительность лечебного эффекта объясняются неглубоким проникновением химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря.

Вследствие этого для совершенствования внутрилузырной инсталляционной химиотерапии необходим поиск и разработка новых способов или методик, повышающих пенетрантность химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря.

Цель исследования заключалась в улучшении эффективности адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря путем усиления диффузии препаратов в стенку органа с помощью оригинального пенетранта - геля «Тизоль». Задачи исследования:

1. Изучить физические свойства и строение лекарственных композиций Тизоля с химиопрепаратами методом инфракрасной спектроскопии.

2. Оценить безопасность применения и влияние композиций Тизоля с химиопрепаратами на ткани мочевого пузыря лабораторных животных.

3. Изучить фармакокинетику лекарственных композиций Тизоля после их внутрипузырного введения при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря и определить их содержание в слизистой и мышечной оболочках мочевого пузыря у больных инвазивным уротелиальным раком.

4. Оценить эффективность применения композиций химиопрепаратов с Тизолем при адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска.

Научная новизна. Расшифрован механизм связи химиопрепаратов с Тизолем, позволяющий добиться их глубокой доставки в ткани организма без потери лечебных свойств. Им является образование водородных связей между молекулами Тизоля и химиопрепаратами. Установлены закономерности фармакокинетики лекарственных композиций при их введении в мочевой пузырь в водном 40% растворе Тизоля. Обнаружена

способность с помощью Тизоля глубокой и на длительное время доставки химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря. Адъювактная внутрипузырная химиотерапия с использованием Тизоля позволяет в 4,3 раза снизить рецидивы и на 25,7% повысить 2-летнюю безрецидивную выживаемость при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря.

Практическая значимость. Использование в качестве адъювантной внутрипузыряой химиотерапии композиций химиопрепаратов с оригинальным пенетрантом - гелем «Тизоль» (ООО «Олимп», г.Екатеринбург) позволяет значительно улучшить результаты лечения наиболее часто встречающегося варианта рака мочевого пузыря. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенных заседаниях кафедры онкологии и медицинской радиологии УГМА и на III Конгрессе Российского общества онкоурологов (2008г.). Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах печатного текста, из которых 120 основной текст, иллюстрирована 14 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 148 наименований, из которых 26 отечественных и 122 иностранных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы. Положения выносимые на защиту.

1. Методом инфракрасной спектроскопии установлено, что в лекарственных композициях водного 40% раствора Тизоля с химиопрепаратами образуются упорядоченные координационные комплексы вследствие возникновения водородных связей между их молекулами.

2. Введение лекарственной композиции водного 40% раствора Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина в мочевой пузырь лабораторных животных является безопасным для их жизни и не вызывает выраженного раздражающего действия на слизистую оболочку мочевого пузыря.

3. Инсталляция лекарственных препаратов в композиции с Тизолем в мочевой пузырь при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря приводит к углублению их проникновения, увеличению содержания (в 1,5 раза) и большей продолжительности пребывания в стенке мочевого пузыря (в 1,3 раза) по сравнению с инсталляцией их в составе физиологического раствора 0,9% №01.

4. Применение в качестве адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря композиций химиопрепаратов с Тизолем снизило частоту рецидивов в 4,3 раза, по сравнению с традиционной методикой инсталляций химиопрепаратов (р<0,05) и в 7 раз по сравнению с только оперативным лечением (р<0,05), и повысило 2-летнюю безрецидивную выживаемость больных на 25,7% (р<0,05) по сравнению с традиционной методикой и на 39,9% (р<0,05) по сравнению с только оперативным лечением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре онкологии (заведующий - профессор, д.м.н. С.А. Берзин) Уральской государственной медицинской академии, клинической базой которой является Свердловский областной онкологический центр (директор - к.м.н. В.Б. Шаманский).

Общий дизайн исследования заключался в изучении физических свойств Тизоля и его композиций с химиопрепаратами из группы противоопухолевых антибиотиков (доксорубицин, митомицин), оценке влияния этих композиций на слизистую оболочку мочевого пузыря лабораторных животных и больных немышечно-инвазивным уротелиальным раком, в установлении распределения Тизоля в стенке мочевого пузыря и определении фармакокинетики лекарственных препаратов при их внутрипузырном введении в композиции с Тизолем, в анализе и сравнении результатов лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого

пузыря традиционными методами и с использованием для внутрипузырной инсталляционной терапии композиций химиопрепаратов с Тизолем.

Тизоль представляет собой гелевый препарат аквакомллекс глицеросольвата титана ТЮ^СэЦОг'СзНзОзЧОНгО, способный легко проникать в ткани через кожу и слизистые оболочки и доставлять лекарственные вещества к патологическому очагу. Уникальным свойством Тизоля является возможность образования лекарственных композиций с другими препаратами, что усиливает их: пенетрантность в ткани при местном применении без потери эффективности. Тизоль рекомендован к применению МЗ РФ в качестве лекарственного средства (Р 001667/01 - 2002).

В соответствии с критериями Качественной клинической практики (ICH GCP) были проведены I и II фазы клинических испытаний препарата «Тизоль» и его композиций с химиопрепаратами (доксорубицин, митомицин) на здоровых добровольцах и больных немышечно-инвазивным раком, которые подтвердили безопасность (отсутствие токсичности и летальности) и эффективность их применения. Это определило целесообразность проведения Ш фазы клинического исследования Тизоля в качестве проводника химиопрепаратов при адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

Для изучения строения и физических свойств Тизоля и его композиций с химиопрепаратами из группы противоопухолевых антибиотиков (доксорубицин, митомицин) мы использовали метод инфракрасной спектроскопии. При этом был проведеп анализ в отдельности каждого компонента: Тизоля, глицерина, доксорубицина, митомицина и воды. Инфракрасную спектроскопию отдельных компонентов и композиций проводили с помощью прибора Specord ~ М80 в диапазоне частот 4000 - 200 см"1.

Безопасность применения и влияние на стенку мочевого пузыря инсталляций химиопрепаратов с Тизолем изучали путем введения композиций водного 40% раствора с доксорубицином (0,1%) в мочевой

пузырь белых крыс (самки) линии Вистар, массой 175-200г. Из них было сформировано 3 группы (2 опытных и 1 контрольная). Каждая группа состояла из 10 особей.

Изучалось воздействие на них следующих растворов:

• водный 40% раствор Тизоля - первая группа;

• лекарственная композиция: водный 40% раствор Тизоля с доксорубицином (0,1%) - вторая группа;

• физиологический раствор (0,9% №С1) - третья группа.

Лабораторным животным по катетеру вводили в дозе 0,5 мл: водный 40% раствор Тизоля - первая группа, водный 40% раствор Тизоля с доксорубицином (0,1%) - вторая группа. Животным контрольной группы вводили только физиологический раствор (0,9% №С1). В каждой группе растворы вводили 1 раз в сутки в утренние часы в течение 10 дней.

В процессе курсового введения препарата наблюдали за поведением животных. При этом оценивали: активность питания, питья, чистки (грумминг), состояние шерстистого покрова, двигательную активность, массу тела и суточный объем мочи.

После 10-дневного курса введения препаратов животных декапитировали под эфирным наркозом и далее в каждой группе изучали макро- и микроструктуру мочевого пузыря, мочевыводящего протока и влагалища.

Для оценки распределения Тизоля в стенке мочевого пузыря больных уротелиальным раком после внутрипузырных инсталляций тизоля в виде водного 40% раствора мы определяли содержание титана (Т1) как в слизистой, так и в мышечной оболочке органа. Для исследования были выбраны 4 пациента с раком мочевого пузыря в стадии сТ2-ЗаМ)М0. При этом 2 пациента не подвергались, а 2 - подвергались внутрипузырным инсталляциям водного 40% раствора Тизоля (50мл). Инсталляции водного 40% раствора Тизоля (50мл) проводились в течение 7 дней перед оперативным вмешательством с частотой 1 раз в сутки. Экспозиция разовой

дозы составляла 1 час, после чего пациент самостоятельно опорожнял мочевой пузырь. Последнюю инсталляцию выполняли за 24 часа до операции и опорожняли мочевой пузырь с помощью катетера.

В дальнейшем после выполнения больным радикальной цистэктомии исследовались пробы тканей мочевого пузыря. У каждого больного проводили забор материала из слизистой (1 проба) и мышечной (1 проба) оболочек мочевого пузыря. Всего было исследовано 8 проб тканей, Содержание титана (Ti) в пробах определяли атомно-эмиссионным методом химического анализа с индуктивно-связанной плазмой на оптическом спектрометре Optima 4300 DV фирмы PerKin Elmer. Пробу 6-8г растворяли в азотной кислоте (20мл) и доводили до объема 25мл дистиллированной водой. Определение титана (Ti) проводили по его спектральной линии длиной волны 334,940пм.

Фармакокинетика лекарственных препаратов инсталлируемых в мочевой пузырь в композиции с Тизолем была изучена путем сцинтиграфии радиоактивного изотопа технеция-99т, входящего в состав радиофармацевтического препарата (РФП) диагностического назначения технефита, который вводили в смеси с Тизолем при рецидиве немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря c(r)TlN0M0Gl. Технефит представляет собой коллоидный раствор радиоактивного изотопа технеция-99т (лиофилизированная смесь фитина (соли инозитгексафосфорной кислоты, М=180,16г/моль (15,0 мг), двухлористого олова (0,25 мг) и двузамещехгаого фосфата натрия)). Препарат готовился непосредственно перед инсталляцией добавлением во флакон с реагентом 5 мл элюата радиоактивностью 350 МБк из генератора технеция-99т. Затем изотоническим раствором хлористого натрия (0,9% NaCl) объем препарата доводился до 50 мл, после чего проводилась внутрипузырная инсталляция раствора через уретральный катетер Фоли.

Фармакокинетику индикатора в стенке мочевого пузыря оценивали цо результатам радиометрических измерений его активности. Основным

измеряемым параметром служила активность изотопа Тс99"1 с учетом значений фона и периода полураспада Тс99т. Период полураспада ядер Тс99т составляет 6 часов. Активность препарата (технефита объемом 5 мл) до его введения в мочевой пузырь принимали за единицу (активность приготовленных растворов).

Исследование состояло из двух этапов:

а) на первом этапе в мочевой пузырь вводили технефит (5мл), разведенный в 45мл физиологического раствора 0,9% NaCl; после экспозиции в течение 90 минут препарат эвакуировали и проводили оценку накопления индикатора в тканях мочевого пузыря путем измерения активности оставшегося в них препарата. Далее осуществляли замеры активности индикатора в тканях мочевого пузыря через 6 и 24 часа с момента инсталляции;

б) на втором этапе исследования, который начинался с момента окончания последних измерений, проводили повторную инсталляцию технефита (5мл), но разбавленного водным 40% раствором Тизоля (45мл). После 90 минут экспозиции мочевой пузырь больного опорожняли с помощью катетера и снова проводили измерения остаточной активности индикатора через те же промежутки времени, как и на первом этапе исследования.

При оценке результатов этого двухэтапного исследования определялось соотношение показателей кинетики индикатора в стенке мочевого пузыря.

В основу клинического исследования эффективности адъювантной внутрипузырной химиотерапии положено изучение материалов проспективного наблюдения (истории болезни, амбулаторные карты, данные эндоскопических, ультразвуковых и других методов исследования) 121 больного, лечившегося в период с 2004 по 2007 годы в онкоурологическом отделении СООД (г.Екатеринбург). Анализировались и сравнивались результаты лечения после использования различных методов.

Всем больным до начала лечения проводились комплексные диагностические мероприятия. Клиническая стадия определялась на

основании данных цистоскопии и ультразвукового исследования. Для стадирования заболевания использовалась классификация ТИМ, 1997г.

Критерии включения больных в исследование были следующие: морфологически подтвержденный диагноз поверхностного уротелиального рака мочевого пузыря в I стадии (Тав2 и ТЮ1-2), отсутствие метастазов в лимфатические узлы (N0) и отдаленные органы (МО) по данным клинических и лучевых методов диагностики.

На первом этапе лечения больных применяли трансуретральную или открытую резекцию мочевого пузыря по общепринятой методике.

В последующем, всех больных, включенных в исследование, разделили на три группы в зависимости от метода лечения:

1) первая группа: однократная непосредственно послеоперационная инсталляция химиопрепарата с последующим 6-ти недельным курсом внутрипузырной химиотерапии доксорубицином 50мг или митомицином 40мг, растворенных в 50мл физиологического раствора 0,9% №С1 (традиционная методика);

2) вторая группа: однократная непосредственно послеоперационная инсталляция химиопрепарата и последующий 6-ти недельный курс внутрипузырной химиотерапии доксорубицином 50мг или митомицином 40мг, растворенных в водном 40% растворе Тизоля объемом 50мл (изучаемая методика);

3) третья группа: больные, которым адъювантная терапия не проводилась (только оперативное лечение с последующим диспансерным наблюдением).

В табл. 1 приведена общая характеристика больных, описаны размеры, локализация, степень инвазии и дифференцировки опухолевого процесса. Как видно из табл.1, во второй группе, где применялась изучаемая нами методика инсталляций химиопрепаратов с тизолем, число пациентов имеющих умеренно-дифференцированные опухоли (р02) оказалось

наибольшим (79,5%). При этом все больные имели инвазию в подслизистый слой (рТ1-100%).

Таблица 1

Характеристика больных и опухолевого процесса _в зависимости от метода лечения_

Характеристика пациентов Группа 1 (традиционная методика инсталляций) Группа 2 (инсталляции химиопреларатов с Тизолем) Группа 3 Контрольная группа (наблюдение)

Кол-во больных, п (%) 39 (32,2) 38 (31,5) 44 (36,3)

Средний возраст 61 60 63

Кол-во мужчин, п (%) 30 (76,9) 31 (81,5) 32 (72,0)

Кол-во женщин, п (%) 9(23,1) 7(18,5) 12 (28,0)

Солитарная опухоль, п (%) >30мм <30мм 18 (46,1) И (61Д) 7 (38,9) 21 (55,2) 14 (58,3) 7(41,7) 20 (45,4) 7(35) 13 (65)

Мультифокальный процесс, п (%) 21 (53,9) 17 (44,8) 24(55,6)

Первичный, п (%) 31 (79,4) 29 (76,3) 40 (91)

Рецидивный, п (%) 8 (20,6) 9 (23,7) 4(9,0)

1-й рецидив Повторные рецидивы 5 (62.5) 3 (37,5) 2(22,2) 7 (77,8) 3(75) 1(25)

Степень Т, п (%) Тав2 ТЮ1-2 8 (20,5) 31 (79,5) 0(0,0) 38 (100) 2(4,5) 42(95,5)

Степень дифференцировки, п (%) в2 26 (66,6) 13 (33,6) 8 (20,5) 30 (79,5) 24 (55,5) 20 (41,6)

Время наблюдения, мес. (среднее) 8-36 (25) 7 - 46(25) 7-42(26)

Для внутрипузырной химиотерапии использовали следующие препараты: доксорубицин-ЛЭНС и Веро-митомицин, производитель -компания «Веро - Фарм» (Россия). Тизоль предоставлен ООО «ОЛИМП» г. Екатеринбург (Россия).

Первая инсталляция химиопрепарата во всех случаях проводилась непосредственно сразу после операции. В дальнейшем курс внутрипузырной химиотерапии продолжали через 7-14 дней после оперативного лечения и проводили в следующем режиме: 1 инсталляция в неделю, в течение 6 недель, разовая доза химиопрепарата составляла 50мг доксорубицина или 40мг митомицина.

Наблюдение за состоянием больных проводилось в течение от 7 до 46 месяцев с момента начала лечения, в среднем 25 месяцев.

Обследование больных в ходе диспансерного наблюдения было комплексным и обязательно включало в себя цистоскопию с биопсией подозрительных участков слизистой. Первое обследование проводили через 2 месяца после операции или окончания курса лечения. Контрольное обследование пациентов проводили 1 раз в 3 месяца в течение первых 2 лет наблюдения, затем I раз в 6 месяцев в течение 3 лет.

Оценка эффективности предложенной нами методики заключалась в сравнении и статистическом анализе результатов лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска, полученных в 3-х группах пациентов.

В группах, где использовались традиционная методика инсталляций химиопрепаратов и методика введения химиопрепаратов в композиции с Тизолем, и в группе наблюдения (без адъювантного лечения) оценивались частота рецидивов, прогрессии заболевания и 2-летняя выживаемость. Различия считались достоверными при уровне р<0,05.

Характер и частоту развития побочных эффектов после применения различных методик внутрипузырной химиотерапии определяли в ходе только курса лечения, каждая инсталляция оценивалась в отдельности. Наряду с этим у некоторых больных оценивали состояние морфологической структуры мочевого пузыря до начала адювантпого лечения и через 2-6 месяцев после окончания 6-недельного курса адъювантной внутрипузырной химиотерапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Инфракрасный спектр водного 40% раствора Тизоля по сравнению со спектром чистого Тизоля характеризуется большей интенсивностью полос поглощения, ответственных за валентные и деформационные колебания атомов в молекуле воды, что свидетельствует о наличии в молекулах Тизоля ковалентных и координационных связей - ОН.

Для получения информации о межмолекулярном взаимодействии в растворах лекарственных препаратов с Тизолем сняты инфракрасные спектры поглощения следующих композиций:

а) водный 40% раствор Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина;

б) Тизоль с содержанием 10% доксорубицина;

в) водный 40% раствор Тизоля с содержанием 0,1% митомицина;

г) Тизоль с содержанием 10% митомиципа.

Расшифровка и анализ полученных спектров показали, что в данных растворах проявляется ряд характеристических полос поглощения, обусловленных колебаниями функциональных групп в молекуле доксорубицина и митомицина. Наличие большого количества функциональных групп в молекулах доксорубицина и митомицина приводит к взаимодействию между молекулами этих препаратов и Тизоля. В результате в растворах образуются упорядоченные координационные комплексы, между молекулами которых действуют водородные связи. При этом установлено, что Тизоль не разрушает молекулы химиопрепаратов.

В результате апробации лекарственной композиции водного 40% раствора Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина на лабораторных животных выявлено следующее.

После первых инсталляций растворов в мочевой пузырь животные всех групп вели себя несколько агрессивно. Однако эти изменения в поведении крыс опытных групп не отличались от таковых у крыс контрольной группы,

что косвенно свидетельствовало об отсутствии местно-раздражающего действия используемых растворов на слизистую мочевого пузыря, и было связано непосредственно с процедурой проведения инсталляций. В течение трех суток животные адаптировались к исследуемым растворам и оставались в подобном состоянии до конца курса инсталляций. Существенных изменений в весе, суточном объеме мочи, морфологической структуре слизистой оболочки мочевого пузыря не обнаружено.

При гистологическом исследовании тканей мочевого пузыря было установлено, что у 3 из 10 особей после внутрипузырных инсталляций композиций Тизоля с доксорубицином (0,1%)в слизистой оболочке мочевого пузыря отмечены изменения в виде незначительной лимфоидной гиперплазии и инфильтрации слизистого и подслизистого слоя. Характер инфильтрата преимущественно лимфоцитарный. В остальных случаях различий структуры стенки у особей опытных и контрольной групп не было.

На основании полученных данных сделан вывод, что применение водного 40% раствора Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина не оказало отрицательного влияния ни на организм в целом, ни на слизистую оболочку мочевого пузыря исследуемых животных.

Распределение Тизоля в различных слоях стенки мочевого пузыря больных инвазивным уротелиальным раком нами было изучено с помощью метода химического анализа содержания титана (Т1). Содержание титана (П) определяли как в слизистой, так и в мышечной оболочке: в оперативно удаленных мочевых пузырях пораженных мышечно-инвазивным раком (рТ2).

Концентрация титана, пропорциональная содержанию Тизоля в различных слоях мочевого пузыря, в зависимости от характеристик исследуемого материала представлена в табл. 2.

Таблица 2

Концентрация титана (Т1) в различных слоях мочевого пузыря в зависимости от характеристик исследуемого материала

Материал для пробы (мочевой пузырь) Кол-во проб Содержание И, мкг/г (средняя величина)

Без Тизоля Слизистая оболочка 2 0,055

Мышечная оболочка 2 0,011

С Тизолем Слизистая оболочка 2 1,7

Мышечная оболочка 2 0,7

Как видно из таблицы, концентрация титана в слизистой оболочке мочевого пузыря у пациентов после применения Тизоля в среднем составила 1,7мкг/г, и была примерно в 30 раз выше, чем у больных, которым не проводилось инсталляций (0,055мкг/г).

После применения тизоля концентрация титана в мышечной оболочке составила в среднем 0,7 мкг/г и была в 63 раза выше, чем у больных без инсталляций (0,011мкг/г).

Концентрация титана в стенке мочевого пузыря снижалась с увеличением глубины забора материала. У больных, которым не проводились инсталляции Тизоля, наибольшая концентрация титана фиксировалась в слизистой оболочке и в среднем приблизительно в 5 раз превышала его концентрацию в мышечной оболочке. После инсталляций Тизоля наибольшая концентрация титана также наблюдалась в слизистой оболочке, и была в среднем в 2,4 раза выше, чем в мышечной оболочке.

Следовательно, внутрипузырные инсталляции Тизоля приводили к значительному увеличению концентрации титана в слизистой (в 30 раз) и

мышечной (в 60 раз) оболочках, что указывает на глубокое проникновение препарата во все слои стенки мочевого пузыря.

Изучение фармакокинетики лекарственной композиции Тизоля с технефитом, который мы использовали как «метку» возможного на его месте химиопрепарата, в стенке мочевого пузыря при рецидиве пемышечпо-инвазивного рака мочевого пузыря, показало следующее:

Результаты сравнения фармакокинетики коллоида (технефита 5мл), меченого технецием-99ш, и разведенного в 45мл физиологического раствора 0,9% ЫаС1 (1-й этап) и смеси того же коллоида с водным 40% раствором Тизоля, но разведенного в 45мл водного 40% раствора тизоля (2-й этап) при его внутрипузырном введении растворов представлены в виде диаграммы на рис. 1.

Накопление индикатора в слизистой оболочке мочевого пузыря

время с момента введения в мочевой пузырь П 1-й этап Технефит, Тс 99т в 2-й этап Технефтг, Тс 99т + Тизоль

Рис. 1. Нормированные значения активности индикатора в стенке мочевого пузыря в зависимости от времени

Как видно из рис. 1, на первом этапе исследования (через 90 минут с момента инсталляции и после эвакуации препарата) показатель накопления индикатора, разведенного физиологическим раствором 0,9% ШС1, в мочевом пузыре составил 0,546. После введения лекарственной композиции технефита с водным 40% раствором Тизоля - 0,791. Следовательно, при использовании композиции технефита с Тизолем накопление индикатора после 90 минут экспозиции в мочевом пузыре оказалось в 1,5 раза выше, чем при введении технефита в составе физиологического раствора.

Через 6 часов от момента инсталляции показатели накопления индикатора в стенке мочевого пузыря при использовании технефита, разведенного в физиологическом растворе, и композиции технефита с Тизолем снизились и составили 0,215 и 0,421, соответственно.

При использовании композиции технефита с Тизолем накопление индикатора через 6 часов от момента инсталляции в стенке мочевого пузыря снизилось в 1,8 раза, а при введении технефита в составе физиологического раствора - в 2,5 раза.

Через 24 часа от начала первого и второго этапов исследования нормированные показатели активности индикатора в зонах интереса не превышали 0,05.

Следовательно, при введении лекарственного препарата в композиции с Тизолем его остаточная концентрация в стенке мочевого пузыря с течением времени оказывается более высокой по сравнению с введением этого же препарата в составе физиологического раствора.

На рис.2 в виде диаграмм представлено распределение содержания индикатора в правой и левой гемисферах мочевого пузыря. Отсчет времени проводился с момента введения индикатора в мочевой пузырь.

Равномерность накопления индикатора в стенке мочевого пузыря

|Им\пправая 1\2 Шм\п левая 1\2 [

Рис. 2. Характер распределения индикатора в слизистой оболочке мочевого пузыря в зависимости от времени

Данные на рис. 2 указывают на очаговую гиперфиксацию индикатора преимущественно в правой половине мочевого пузыря. При использовании для инсталляции композиции технефита с водным 40% раствором Тизоля (второй этап исследования) наблюдалось практически равномерное распределение индикатора в правой и левой гемисферах мочевого пузыря.

Ассиметрия накопления индикатора и его очаговая гиперфиксация в правой половине мочевого пузыря, зафиксированная методом сцинтиграфии на первом этапе исследования, обусловлена наличием у больного в этой области клинически определяемых рецидивных опухолей: в области правого устья мочеточника и на передней стенке справа, размером не более 10-15мм в диаметре.

Напротив, при введении в мочевой пузырь того же коллоида с Тизолем распределение индикатора в стенке мочевого пузыря было достаточно равномерным. В последующем при проведении у данного больного ТУР мочевого пузыря по поводу рецидива дополнительно, кроме двух

наибольших рецидивных опухолей, было выявлено множество мелких отсевов размером до 0,3мм на левой боковой и задней стенке мочевого пузыря.

Результаты, полученные двумя независимыми методами исследования, свидетельствуют о том, что применение Тизоля в качестве проводника лекарственных препаратов способствует углублению их проникновения, увеличению содержания (в 1,5 раза) и продолжительности пребывания их в стенке мочевого пузыря (в 1,3 раза) по сравнению с инсталляциями препаратов, разведенных физиологическим раствором 0,9% NaCl.

Далее мы изучили эффективность применения композиций водного 40% раствора Тизоля с химиопрепаратами (доксорубицин, митомицин) в качестве адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска.

Для этого сравнили результаты лечения больных немышечно-инвазивным уротелиальным раком мочевого пузыря в 3-х группах -леченных композициями химиопрепаратов с водным 40% раствором Тизоля, с физиологическим раствором 0,9% NaCl и не получавших адъювантной терапии.

За время наблюдения (в среднем 25 месяцев) из 121 больного во всех группах суммарно рецидив заболевания установлен у 36 (30,5%) больных. Прогрессия заболевания отмечена у 5 (2,1%).

В табл. 3 обобщены результаты лечения больных в исследуемых группах.

Из табл. 3 видно следующее:

Результаты лечения больных первой группы (традиционная методика инсталляций). В данную группу включено 39 пациентов, которым после оперативного лечения была проведена адыовантная внутрипузырная химиотерапия по традиционной методике: разведение химиопрепарата (доксорубицин 50мг или митомицин 40мг) в физиологическом растворе 0,9%

Таблица 3

Частота рецидивов, прогрессии немышечно-иивазивного рака мочевого пузыри и 2-летияя выживаемость больных в исследуемых группах

Группы Кол-во больных Рецидив (%) Прогрес сия (%) 2-летняя выживаемость

Общая Безреци дивная Скоррек тирован ная

Первая группа: традиционная методика 39 33,5 5Д 100 66,5 100

Вторая группа: химиотерапия с Тизолем 38 7,8 0 100 92,2 100

Третья группа: только оперативное лечение 44 47,7 6,8 97,7 52,3 97,7

№С1 (50мл). Рецидивы заболевания выявлены у 13 (33,5%) пациентов. Среднее время до установления рецидива составило 9,6 месяцев. Прогрессия до мышечной инвазии отмечена у 2 (5,1%) больных. Анализ 2-летней выживаемости больных показал, что в данной группе общая выживаемость составила 100%, безрецидивная — 66,5%, скорректированная (раково-специфическая) -100%.

Результаты лечения больных второй группы

В данную группу включено 38 больных, которым проводилось химиопрофилактическое лечение инсталляциями композиций химиопрепаратов с Тизолем. Рецидив выявлен у 3 (7,8%) пациентов. Среднее время до раззития рецидива во второй группе составило 14 месяцев. Прогрессии заболевания не отмечено. Анализ 2-летней выживаемости больных показал, что общая выживаемость во второй группе составила -100% безрецидивная выживаемость - 92,2%, скорректированная (раково-специфическая) —100%.

Результаты лечения больных третьей группы (без адъювантной терапии, только оперативное лечение). Адъювантное лечение у 44 пациентов данной группы не проводилось по таким причинам как: отказ от лечения, пожилой возраст и наличие выраженной сопутствующей патологии, подозрение на перфорацию мочевого пузыря во время операции, а также, в некоторых случаях, после проведения открытой резекции мочевого пузыря. У 21 (47,7%) больного установлен рецидив заболевания. Среднее время до развития рецидивов составило 9,7 месяцев. Прогрессия заболевания после оперативного лечения выявлена у 3 (6,8%) из 44 больных. У одного больного установлена прогрессия заболевания в виде появления мышечной инвазии (рТ2в) и множественных метастазов в печень. Больной умер через 9 месяцев после проведения оперативного лечения от прогрессирования заболевания. Анализ 2-летней выживаемости больных в третьей группе показал, что общая выживаемость составила - 97,7%, безрецидивная - 52,3%, скорректированная (раково-специфическая) - 97,7%.

Показатели общей и скорректированной выживаемости в сравниваемых группах практически не отличались друг от друга (от 97,7% до 100%), р>0,05. Отсутствие статистически достоверных различий в общей и скорректированной выживаемости между группами, вероятнее всего, связано с относительно небольшим сроком наблюдения (2 года) за данной категорией больных.

На рис. 3 отражены кривые 2-летней безрецидивной выживаемости больных в исследуемых группах.

Из представленных данных видно, что в группах, где проводилась адъювантная внутрипузырная химиотерапия, отмечены более высокие показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой (92,2% и 66,5% против 52,3% в контрольной группе). В третьей группе 2-летняя безрецидивная выживаемость составила всего лишь 52%.

£ 120

1 2 3 4 5 8 7 8 9 1011 12 13 14 1516 17 1 8 19 20 21 22 23 24 25 ыесяц>1

Группа1 -'"традиционная методика адъювантной терапии '"Группа 2 -адъювантная терапия с Тизолем ■ Группа 3 - без адъювантного лечения

Рис. 3. Безрецидивиая 2-летаяя выживаемость больных пемышечно-инвазявным раком мочевого пузыря в зависимости от проведенного лечения.

Наилучшие показатели 2-летней безрецидивной выживаемости получены во второй группе больных, получавших инсталляции химиопрепаратов с Тизолем (92,2%). Они только в ней оказались достоверно отличающимися от группы, в которой адъювантного лечения не проводилось совсем (р<0,05).

Таким образом, назначение в качестве адъювантной терапии внутрипузырных инсталляций химиопрепаратов с Тизолем снизило частоту рецидивов в 4,3 раза, по сравнению с традиционной методикой инсталляций химиопрепаратов (7,8% против 33,5%; р<0,05) и в 7 раз по сравнению с только оперативным лечением (7,8% против 47,7%; р<0,05), а также повысило 2-летнюю безрецидивную выживаемость больных на 25,7% (р<0,05) по сравнению с традиционной методикой адъювантной терапии и на 39,9% (р<0,05) по сравнению с только оперативным лечением.

Побочные эффекты курсовой адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных первой и второй групп представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4. наиболее частыми побочными эффектами адъювантной внутрипузырной терапии являлись дизурия (учащенное мочеиспускание, рези, болезненность), микрогематурия и острый химический небактериальный цистит. Реже отмечались аллергические

реакции, мышечные боли, недомогание, лихорадка и макрогематурия (однократно). Выраженность вышеперечисленных симптомов была умеренной, а их длительность не превышала 1 суток, что не требовало назначения терапии.

Таблица 4

Побочные эффекты курсовой адъювантной внутрипузырной

химиотерапии в зависимости _от методики инстилляций химиопрепаратов_

Токсичность Традиционная методика (всего 234 инсталляции) Абс. (%) Инсталляции химиоперапратов с Тизолем (всего 228 инстилляций) Лбе. (%)

Мочеполовой системы

цистит (небактериальный) 7 (2,9%) 3 (1,3%)

учащенное мочеиспускание 18 (7,6 %) 13 (5,7%)

Гематурия Микро-Макро- 23 (9,8%) 22 1 15 (6,5%) 14 1

Аллергические реакции

Аллергия 1 (0,4%) 3 (1,3%)

Гриппоподобный синдром

лихорадка в отсутствие инфекции (включая лекарственную) 1 (0,4%) 1(0,8%)

Миалгия 2 (0,8%) 1 (0,4%)

простуда, познабливание 3 (1,2%) 3 (1,2%)

Всего 55 (23,5%) 39 (17,1)%

Сравнение частоты побочных эффектов адъювантной внутрипузырной химиотерапии в первой и второй группах показало, что при использовании традиционной методики инстилляций побочные эффекты развивались в 1,3 раза чаще, чем при использовании для инстилляций композиций химиопрепаратов с Тизолем (23,5% против 17,1%; р>0,05).

25

Выводы

1. Изучение инфракрасных спектров Тизоля, доксорубицина, митомицина и лекарственных композиций водного 40% раствора тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина или 0,1% митомицина показало, что молекулы противоопухолевых препаратов в композициях с Тизолем не разрушаются. Вследствие образования между молекулами химиопрепаратов и Тизоля водородных связей из них формируются упорядоченные координационные комплексы.

2. Применение внутрипузырных инсталляций композиции водного 40% раствора Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина лабораторным животным выявило их безопасность и для общего состояния и для состояния слизистой оболочки мочевого пузыря.

3. После внутрипузырных инсталляций водного 40% раствора Тизоля больным раком мочевого пузыря он обнаруживается не только в слизистой, но и в мышечной оболочке органа, что указывает на возможность с его помощью более глубокой доставки химиопрепаратов.

4. Радионуклидным методом установлено, что инсталляция в мочевой пузырь при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря радиоактивного изотопа технеция-99ш в композиции с Тизолем способствует увеличению в 1,5 раза его содержания и в 1,3 раза продолжительности пребывания в стенке мочевого пузыря по сравнению с его инсталляцией в физиологическом растворе 0,9% NaG. Это указывает на возможность более интенсивного и более длительного контакта доставленных Тизолем химиопрепаратов с опухолью.

5. Применение в качестве адъювантной внутрипузырной терапии у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска композиций химиопрепаратов с Тизолем снизило частоту рецидивов в 4,3 раза по сравнению с использованием традиционных растворов (р<0,05) и в 7 раз по сравнению с только оперативным лечением (р<0,05), и повысило 2-летнюю безрецидивную выживаемость больных на

25,7% (р<0,05) по сравнению с традиционной методикой адъювантной терапии и на 39,9%) (р<0,05) по сравнению с только оперативным лечением.

6. Частота побочных эффектов адъювантной впутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря композициями препаратов с Тизолем - ниже, чем при использовании композиций с физиологическим раствором.

Практические рекомендации Адъювантпую внутрипузырную химиотерапию больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска целесообразно проводить инсталляциями композиций химиопрепаратов (доксорубицин 50мг, митомицин 40мг) с водным 40% раствором Тизоля в следующем режиме: однократная инсталляция цитостатика непосредственно после оперативного лечения с последующим 6-ти недельным курсом введения химиопрепаратов с частотой - 1 раз в неделю.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска / A.B. Замятин, В.О. Магер, С.А. Берзин. А.И. Рожин II Уральский медицинский журнал. - 2007. - №9(37). - С.46-49.

2. Проблема отсутствия мышечного слоя в патоморфологическом материале при трансуретральной резекции мочевого пузыря / А.И. Рожин, О.С. Коган, И.В. Борзунов, В.О. Магер, A.B. Замятин // Уральский медицинский журнал. -2007.- №9(37). -С.43-45.

3. Адъюваятная внутрипузырная химиотерапия терапия больных поверхностным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска с использованием традиционной методики инсталляций и с применением 40% водного раствора Тизоля / A.B. Замятин, В.О. Магер, С.А. Берзин., А.И. Рожин, Д.В. Тевс, К.И. Ильин, // Материалы III Конгресса Российского общества онкоурологов. - М.: Российское общество онкоурологов. - 2008. -С.96-97.

4. Применение тахокомба в ходе выполнения радикальной цистэктомии с целью снижения риска несостоятельности в зоне уретероилеоанастомоза / В .О. Матер, A.B. Замятин, С.Е. Завацкий, К.И. Ильин // Материалы III Конгресса Российского общества онкоурологов. - М.: Российское общество онкоурологов. - 2008. - С.102.

5. Опыт применения отечественного препарата «Аласенс» в диагностике и лечении поверхностного уротелиального рака мочевого пузыря / В.О. Магер, А.И.Рожин // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2007. - №2. - С.250-252.

ЗАМЯТИН Александр Викторович

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ АДЫОВАНТНОЙ ВНУТРИПУЗЫРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.11.08. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать плоская. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,8. Усл. кр.-отт. 1,8. Уч.-изд. л. 1,7. Тираж 100 экз. Заказ № 526.

ГОУ ВПО Уфимский государственный авиационный технический университет Центр оперативной полиграфии 450000, Уфа-центр, ул. К.Маркса, 12

Актуальность темы:

Совершенствование методов лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря остается одной из наиболее актуальных проблем онкологии и урологии.

В общей структуре онкологических заболеваний рак мочевого пузыря составляет 3 — 4%, а среди онкоурологических заболеваний встречаются у 40 - 50% больных (Лопаткин Н.А., 1998; Лоран О.Б., 2001; Коган М.И. 2002; Kirkali, 2005). Ежегодно в мире раком мочевого пузыря (РМП) заболевают 335,8 тыс. человек, а умирает 132,4 тыс. больных (Kirkali, 2005г.), в России соответственно 12,6 тыс. и 6,9 тыс. пациентов (М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2005г.)

В настоящее время отмечается увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря и удельного веса этой патологии среди онкологических больных (Б.П. Матвеев; И.Г. Русаков, 2003; В.Н. Журавлев, 1998). Согласно данным Национального института рака США (NCI) в течение последних 30 лет прирост заболеваемости раком мочевого пузыря составил 40%, (Ries LA, 2003), что связано с латентным влиянием курения табака, нарастанием в окружающей среде промышленных канцерогенов и общим старением популяции. В России за период с 1990г. по 1998г. число больных с впервые диагностируемым раком мочевого пузыря увеличилось на 17%, и прирост заболевания составил 34,8% у мужчин и 14,4% у женщин (Матвеев с соавт., 1999; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2005).

Наибольший удельный вес среди всех впервые выявленных случаев рака приходится на так называемый немышечно-инвазивный рак, который соответствует по классификации TNM (2002г.) заболеванию в стадии Та, Т1 и CIS: опухолям, распространяющиймся в пределах слизистой и подслизистого слоя мочевого пузыря без поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов. По данным отечественных и зарубежных авторов, полученных за последние несколько десятилетий, немышечно-инвазивные опухоли диагностируются у 40 - 75% больных (Шевченко А.Н., 2000; Петров С.Б., 2002; Messing ЕМ, 1998; Oosterlink, 2008).

Золотым стандартом» лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря является трансуретральная резекция (ТУР). Но после проведения только оперативного лечения частота рецидивов составляет от 50% до 90%, а прогрессия заболевания достигает 45% (Н.А. Лопаткин, 2001; Мартов, 2001; К.М. Фигурин, 2006; М. Sanchez Carbayo с соавт., 1999). Отдаленные результаты исследований показывают, что частота рецидивов через 5, 10 и 15 лет наблюдения составляет 65, 81 и 88%, соответственно (Lamm DL, 1992).

Высокий процент рецидивов и прогрессии заболевания связан с имплантацией опухолевых клеток во время операции, с диффузным характером неопластического процесса и наличием очагов Cancer in situ. Для снижения риска рецидива и прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря всем больным после оперативного лечения в настоящее время проводится адъювантная внутрипузырная химио- и иммунотерапия. Наиболее эффективным препаратом для проведения адъювантной внутрипузырной терапии является вакцина БЦЖ, однако ее применение ограничивается высокой токсичностью и возможностью развития тяжелых осложнений (Oosterlink 2007; Tolly, 2006; Матвеев Б.П., Фигурин К.М., 2003; Русаков И.Г., 2005). Внутрипузырная химиотерапия значительно снижает частоту рецидивов, но достигаемый результат недолговременен (Sylvester R., 2004; Solsona Е., 1999; Hinotsu S., 1999; Pawinski A., 1996; Huncarek M., 2000).

Отсутствие эффективного влияния внутрипузырной химиотерапии на прогрессию немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и недостаточная длительность лечебного эффекта объясняются неглубоким проникновением химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря (Wientjes, М., 1991; Au J.L., 1991; Chai М., 1994; Badalament R.A., 1993).

Вследствие этого для совершенствования внутрипузырной инсталляционной химиотерапии необходим поиск и разработка новых способов или методик, повышающих пенетрантность химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря.

Цель исследования заключалась в улучшении эффективности адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря путем усиления диффузии препаратов в стенку органа с помощью оригинального пенетранта - геля «Тизоль». Задачи исследования:

1. Изучить физические свойства и строение лекарственных композиций Тизоля с химиопрепаратами методом инфракрасной спектроскопии.

2. Оценить безопасность применения и влияние композиций Тизоля с химиопрепаратами на ткани мочевого пузыря лабораторных животных.

3. Изучить фармакокинетику лекарственных композиций Тизоля после их внутрипузырного введения при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря и определить их содержание в слизистой и мышечной оболочках мочевого пузыря у больных инвазивным уротелиальным раком.

4. Оценить эффективность применения композиций химиопрепаратов с Тизолем при адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска.

Научная новизна. 1. Расшифрован механизм связи химиопрепаратов с Тизолем, позволяющий добиться их глубокой доставки в ткани организма без потери лечебных свойств. Им является образование водородных связей между молекулами Тизоля и химиопрепаратами. 2. Установлены закономерности фармакокинетики лекарственных композиций при их введении в мочевой пузырь в водном 40% растворе Тизоля. 3. Обнаружена способность с помощью Тизоля глубокой и на длительное время доставки химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря. 4. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия с использованием Тизоля позволяет в 4,3 раза снизить рецидивы и на 24% повысить 2-летнюю безрецидивную выживаемость при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Практическая значимость. Использование в качестве адъювантной внутрипузырной химиотерапии композиций химиопрепаратов с оригинальным пенетрантом - гелем «Тизоль» (ООО «Олимп», г.Екатеринбург) позволяет значительно улучшить результаты лечения наиболее часто встречающегося варианта рака мочевого пузыря. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенных заседаниях кафедры онкологии и медицинской радиологии УГМА и на III Конгрессе Российского общества онкоурологов (2008г.). Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах печатного текста, из которых 123 основной текст, иллюстрирована 14 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 148 наименований, из которых 26 отечественных и 122 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Изучение инфракрасных спектров Тизоля, доксорубицина, митомицина и лекарственных композиций водного 40% раствора тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина или 0,1% митомицина показало, что молекулы противоопухолевых препаратов в композициях с Тизолем не разрушаются. Вследствие образования между молекулами химиопрепаратов и Тизоля водородных связей из них формируются упорядоченные координационные комплексы.

2. Применение внутрипузырных инстилляций композиции водного 40% раствора Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина лабораторным животным выявило их безопасность и для общего состояния и для состояния слизистой оболочки мочевого пузыря.

3. После внутрипузырных инстилляций водного 40% раствора Тизоля больным раком мочевого пузыря он обнаруживается не только в слизистой, но и в мышечной оболочке органа, что указывает на возможность с его помощью более глубокой доставки химиопрепаратов.

4. Радионуклидным методом установлено, что инсталляция в мочевой пузырь при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря радиоактивного изотопа технеция-99т в композиции с Тизолем способствует увеличению в 1,5 раза его содержания и в 1,3 раза продолжительности пребывания в стенке мочевого пузыря по сравнению с его инсталляцией в физиологическом растворе 0,9%) NaCl. Это указывает на возможность более интенсивного и более длительного контакта доставленных Тизолем химиопрепаратов с опухолью.

5. Применение в качестве адъювантной внутрипузырной терапии у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска композиций химиопрепаратов с Тизолем снизило частоту рецидивов в 4,3 раза по сравнению с использованием традиционных растворов (р<0,05) и в 7 раз по сравнению с только оперативным лечением (р<0,05), и повысило 2-летнюю безрецидивную выживаемость больных на 25,7% (р<0,05) по сравнению с традиционной методикой адъювантной терапии и на 39,9% (р<0,05) по сравнению с только оперативным лечением.

6. Частота побочных эффектов адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря композициями препаратов с Тизолем — ниже, чем при использовании композиций с физиологическим раствором.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Адъювантную внутрипузырную химиотерапию больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска целесообразно проводить инсталляциями композиций химиопрепаратов (доксорубицин 50мг, митомицин 40мг) с водным 40% раствором Тизоля в следующем режиме: однократная инсталляция цитостатика непосредственно после оперативного лечения с последующим 6-ти недельным курсом введения химиопрепаратов с частотой - 1 раз в неделю.