Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:ЛЕЧЕНИЕ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

0Б20САФИУЛЛИН

Кадир Назипович

УДК 616.62-006.6-085

Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

(14.01.12-онкология)

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Карякин О.Б.

Обнинск - 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1. Обзор литературы 15

1.1. Трансуретральная резекция опухоли в лечении немы-шечно-инвазивного рака мочевого пузыря 17

1.2. Комбинированное оперативное лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 19

1.2.1. Фотодинамическая диагностика и ТУР

опухоли мочевого пузыря 19

1.2.2. Лазерная деструкция немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 23

1.3. Факторы прогноза 26

1.4. Оперативное лечение с адъювантной внутрипузырной терапией первичного и рецидивного немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 31

1.5. Лучевая терапия и цистэктомия в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 44

1.5.1. Лучевая терапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 44

1.5.2. Цистэктомия в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 47

1.6. Опухолевые маркеры в прогнозе рецидивов рака мочевого пузыря 53

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 59

2.1. Характеристика больных 61

2.2. Методы обследования 76

2.3. Методики лечения 84

2.4. Методы анализа и статистической обработки данных 111 ГЛАВА 3. Результаты лечения 115

3.1. Результаты эндоскопических методов лечения 115

3.2. Результаты комбинированного лечения в

зависимости от группы риска 125

3.3. Результаты комбинированного лечения рецидивов 134

3.4. Результаты лучевой терапии 139

3.5. Результаты радикальной цистэктомии 142 ГЛАВА 4. Клиническое значение опухолевых маркеров в

определении тактики комбинированного лечения

немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 147

ГЛАВА 5. Обсуяедение 160

ВЫВОДЫ 182

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 184

Список сокращений

АЛК - аминолевулиновая кислота БЦЖ - бацилла Кальметте-Герена Вт - ватт Гр - грей

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИГХ - иммуногистохимия

ЛДО - лазерная деструкция опухоли

ЛТ - лучевая терапия

мг - миллиграмм

ММС - Митомицин С

НМИРМП - немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

РМП - рак мочевого пузыря

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

Таш - Та множественное поражение

Tim - Т1 множественное поражение

ТУР - трансуретральная резекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФДД - фотодинамическая диагностика

XT - химиотерапия

ЦЭ - цистэктомия

AUA - American Urological Association CIS - карцинома in situ

CUETO - Club Urologico Espanol De Tratamiento Oncologico EAU - European Association of Urology

EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer High grade - высокая степень злокачественности Intermediate grade - умеренно-дифференцированный рак (G2)

Low grade - низкая степень злокачественности MRC - Medical Research Council P - выходная мощность PPIX - протопорфирин IX

PUNLMP - папиллярная уротелиальная опухоль с низким злокачественным потенциалом

SWOG - SouthWest Oncology Group

WHO - Всемирная организация здравоохранения

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 2,6% в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в России [52]. Более 90% случаев рака мочевого пузыря составляет уротелиальный, в 70-85% из них - немышечно-инвазивный рак. Своевременное правильное определение глубины прорастания опухоли является основополагающим моментом в выборе адекватной тактики лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП). Наиболее распространенным методом лечения больных в стадии Та-Т1 является трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря [13, 18, 25, 50]. Однако в течение первого года наблюдения, по данным различных авторов, у 30-80% больных развивается рецидив заболевания [13, 29].

При комбинированном анализе исследований, включенных в сеть клинических испытаний European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) вероятность возникновения рецидивирования и прогрессирования через 1 год после трансуретральной резекции колебалась от 15% до 61% и от < 1% до 17%, а через 5 лет от 31% до 78% и от < 1% до 45% соответственно [263].

Одной из многочисленных причин рецидива или продолженного роста является нерадикально выполненная операция, что связано с затруднением определения мелких или плоских опухолей, которые внешне выглядят как участки воспаления. В настоящее время для выявления и удаления этих участков применяется фотодинамическая диагностика (ФДД). Анализ результатов исследования показал, что чувствительность при ФДД составляет 97%, а специфичность - 61% [10]. Некоторые авторы сообщают о высокой эффективности ФДД в комбинации с ТУР при лечении опухоли ТЮЗ - 29,9% рецидивов против 56,6% после только ТУР [163]. Возможность

точечного удаления мелких опухолевых образований при помощи высокоинтенсивного лазерного излучения привела к более широкому применению метода. Общая частота рецидивов в стадии Т1 после лазерной деструкции опухоли (ЛДО) варьировала от 33% у первичных больных до 54% у пациентов с рецидивами заболевания [71]. В то же время другие авторы существенной разницы после ТУР и ЛДО не выявили [72].

Высокая вероятность рецидива в первые 3 месяца показывает, что ТУР опухоли не является достаточным лечебным мероприятием [80]. Поэтому необходимо рассматривать назначение адъювантной терапии всем пациентам.

В мета-анализе 7 рандомизированных исследований (1476 больных, с медианой наблюдения 3,4 года) однократное непосредственное введение химиопрепаратов после ТУР снижает количество пациентов с рецидивами на 12% (с 48,4 до 36,7%) и вероятность развития рецидива до 39% [261].

В течение последних 5 лет подходы к лечению НМИРМП существенно изменились благодаря появлению балльной системы групп прогноза, а также различных вариантов применения оперативных вмешательств с адъювантной химио-, иммунотерапией или лучевым лечением. У пациентов с благоприятным прогнозом однократная, непосредственно после операции, инсталляция снижает риск рецидива. Тем не менее, для остальных больных данный объем лечения является недостаточным [2, 144, 257].

Мета-анализ данных EORTC и Medical Research Council (MRC) при сравнении внутрипузырной химиотерапии и только ТУР у больных с промежуточным прогнозом показал, что химиотерапия снижает количество рецидивов, но не прогрессирование заболевания [232]. Kulkarni G.S. и соавторы провели мета-анализ 11 исследований, включающих 2749 пациентов с промежуточным, высоким риском развития рецидива, где продемонстрировали, что бацилла Кальметте-Герена (БЦЖ) имеет статистически достоверное превосходство над Митомицином С (ММС)

относительно снижения частоты рецидивов опухоли: 46,4% с поддерживающей терапией ММС по сравнению с 38,6% леченных вакциной БЦЖ после 26 месяцев медианы наблюдения [179].

Трансуретральное оперативное лечение НМИРМП несет риск наличия остаточной опухоли после ТУР [115, 205]. После ТУР стадии Т1 остаточная опухоль определялась у 33-53% больных [79, 99, 123, 154, 155, 205, 240]. Опухоль может быть недостадирована при первоначальной резекции [99, 123]. Ошибка недостадирования Та, Т1 у 35-62% приводила к цистэктомии (ЦЭ), выполненной в связи с наличием рецидивных опухолей при неизвестной в большинстве случаев пре-цистэктомической терапии и отсутствии повторных ТУР [132, 193, 259].

При ЦЭ в качестве первичного лечения 10-летняя безрецидивная выживаемость достигает 80% и не отличается от выживаемости больных после ТУР и адъювантной длительной иммунотерапии вакциной БЦЖ [132, 197, 229, 259]. При наличии показаний к выполнению ЦЭ по поводу первого рецидива больные с немышечно-инвазивным раком и выявленным рецидивом в течение 2-х лет после первой ТУР и БЦЖ-терапии имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты, у которых уже развился инвазивный рак [142]. У пациентов, которые не ответили или имели частичный ответ, отмечается высокий риск прогрессирования опухоли - от 33 до 67% [147].

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) пациентам немышечно-инвазивной формой заболевания проводится крайне редко [48]. Имеются лишь отдельные работы, в которых показано положительное влияние лучевой терапии (ЛТ) на исход заболевания.

В настоящее время известно более сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров [23]. Проведены многочисленные исследования опухолей мочевого пузыря, которые установили связь между степенью выраженности экспрессии маркеров и клиническим результатом. Однако стало очевидным, что

исследования одного какого-либо маркера не обеспечивают необходимой базы для прогнозирования течения заболевания [3, 5, 6, 23, 28, 104, 108, 174, 235, 275].

Следовательно, на сегодняшний день нет единого мнения по оптимальному сочетанию для разных групп больных различных факторов, воздействующих на опухоль, их количественных и временно-экспозиционных режимов. В связи с этим вопросы комбинированного оперативного лечения, методы адъювантной терапии, показания к ДЛТ и радикальной ЦЭ, прогнозирования течения заболевания приобретают особую значимость и являются предметом дальнейшего исследования.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения НМИРМП, основанного на применении сочетанных методов эндоскопических операций, разработанных схем адъювантной химио-, иммунотерапии и радикальных хирургических вмешательств.

Задачи исследования:

1. Разработать метод комбинированного эндоскопического вмешательства с последовательным применением ТУР опухоли, ФДД и Nd-YAG лазерной деструкции у пациентов НМИРМП.

2. Определить возможности эндоскопической Nd-YAG лазерной деструкции рецидивов с ФДД немышечно-инвазивного рака в органосохранной тактике лечения.

3. Изучить эффективность адъювантной терапии у больных с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

4. Разработать и оценить эффективность адъювантной внутрипузырной терапии у пациентов рецидивами немышечно-инвазивного рака.

5. Оценить эффективность ДЛТ у больных НМИРМП.

6. Определить показания к радикальной ЦЭ у пациентов с НМИРМП, изучить продолжительность и качество жизни.

7. Определить клиническое значение опухолевых маркеров в тактике лечения и мониторинге НМИРМП.

Научная новизна

Разработана методика комбинированного эндоскопического вмешательства с последовательным применением ТУР, ФДД и Ыё-УАв лазерной деструкции НМИРМП, сформулированы показания к методике. Разработаны показания к адъювантной терапии у пациентов с рецидивами, а также дозы и длительность внутрипузырного лечения. Применение ее привело к снижению однократных рецидивов при химиотерапии до 34,2%, а при иммунотерапии до 15%. Показано прогностическое значение исследуемых опухолевых маркеров и их роль в тактике лечения и мониторинге НМИРМП. Продемонстрирована эффективность и безопасность

длт.

Сформулировано определение отсроченной и ранней ЦЭ, на основании полученных данных составлены показания к радикальной ЦЭ.

В настоящей диссертационной работе разработан комплексный подход к лечению пациента с момента установления диагноза, хирургического лечения, адъювантной терапии и лечения рецидивов НМИРМП на протяжении всего периода наблюдения с учетом сопутствующих заболеваний.

Практическая значимость

На основании полученных данных предложены оптимальные методики лечения больных НМИРМП с позиции органо сохранного лечения и профилактики рецидивов заболевания, обоснована целесообразность различных видов видеоэндоскопической хирургии и методов адъювантной терапии.

Разработанные методы позволяют внедрить и использовать их в научных центрах и учреждениях здравоохранения, занимающихся лечением онкоурологических пациентов. Правильная оценка факторов прогноза дает объективную возможность выбрать адекватный и наиболее безопасный метод терапии после оперативного лечения, что позволяет повысить качество жизни пациентов, сократить временные и финансовые затраты на лечение в лечебном учреждении на современном международном уровне. Проведение дистанционной лучевой терапии пациентам с противопоказаниями к радикальным оперативным вмешательствам позволяет у значительной части больных контролировать заболевание длительное время. Своевременно установленные показания к радикальной цистэктомии дают возможность избежать рецидива заболевания и сохранить хорошее качество жизни у большинства пациентов.

Учитывая, что значительное количество данного контингента онкологических больных являются трудоспособными и имеют высокие шансы на длительный безрецидивный период, результаты исследования позволяют решить и социальную проблему - восстановление трудоспособности и снижение инвалидизации у ряда больных.

Комплексный подход к лечению больных НМИРМП позволил улучшить непосредственные и отдаленные результаты, что дает возможность рекомендовать его для широкого применения в практическом здравоохранении.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России. Полученные данные расширили показания к органосохранному лечению при промежуточном и

неблагоприятном прогнозе заболевания, позволили дифференцированно подходить к применению адъювантной терапии, оптимизировать и индивидуализировать радикальные методы лечения больных НМИРМП.

Разработанные методы лечения применяются в клиниках Москвы, онкодиспансерах и урологических отделениях Калуги, Брянска.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндоскопические методы диагностики и лечения НМИРМП должны включать интраоперационную ФДД в органосохранной тактике лечения, что снижает частоту рецидивов, увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.

2. Хирургическое лечение и адъювантная внутрипузырная лекарственная терапия больных НМИРМП при органосохранной тактике должны проводиться с учетом факторов прогноза и экспрессии опухолевых маркеров.

4. Эффективность адъювантной терапии у пациентов с неинвазивными рецидивами зависит от сроков их наступления и назначения внутрипузырной терапии с учетом факторов прогноза заболевания. В случаях последующего рецидива заболевания повторное хирургическое лечение с адъювантной терапией увеличивает продолжительность жизни и возможность сохранения мочевого пузыря.

5. ДЛТ немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря используется в случаях наличия противопоказаний для радикальной хирургии.

6. Своевременно выполненная радикальная ЦЭ при НМИРМП позволяет у 90% больных добиться безрецидивной выживаемости в течение длительного времени. Показанием к ранней цистэктомии является высокая вероятность развития рецидива и прогрессирования.

Публикации и апробация работы

По материалам исследования опубликовано 48 работ, включая 14 статей в ведущих российских журналах, 11 из которых рекомендованы ВАК для докторских диссертаций. Основные положения диссертации доложены на 3 конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2-3 октября 2008г.), конференции Российского общества онкоурологов в Центральном Федеральном округе (Воронеж, 02 апреля 2010г.), на мастер-классе в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии (Алматы, 25-27 апреля 2012г.), на XII съезде Российского общества урологов (Москва, 18-21 сентября 2012г.) и на VII конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 3-5 октября 2012г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, главы «Обсуждение», выводов и указателя литературы. Работа изложена на 214 страницах, иллюстрирована 37 таблицами и 41 рисунком. Список литературы содержит 285 источников, в том числе отечественных - 55 и зарубежных - 230.

Работа выполнена в отделении лучевых и хирургических методов лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы (заведующий - профессор Карякин О.Б.) ФГБУ Медицинского радиологического научного центра Минздравсоцразвития России (директор - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор Цыб А.Ф.).

Завершая вводную часть диссертации, выражаю искреннюю благодарность сотрудникам, врачам, медсестрам и лаборанту-исследователю Молчановой Оксане Викторовне отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака

предстательной железы МРНЦ, без ежедневной многолетней плановой работы которых эта диссертационная работа была бы невозможной. Отдельные слова благодарности хочется выразить Олегу Викторовичу Рожкову - инженеру-программисту, принявшему непосредственное участие в создании базы данных по немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря и статистической обработке материала диссертации.

Решение поста