Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Совершенствование урологических и онкологических методов профилактики и лечения рака мочевого пузыря

На правах рукописи

ЗИМИЧЕВ АЛЕКСАНДР АНАТОЛЬЕВИЧ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ УРОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.01.23- урология (медицинские науки) 14.01.12-онкология (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г 7 МАЯ 2015

Москва - 2015

005569313

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Чернышев Игорь Владиславович доктор медицинских наук, профессор Ганцев Шамиль Ханафиевич Официальные оппоненты:

Даренков Сергей Петрович, доктор медицинских наук, профессор (Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова» Департамента здравоохранения города Москвы), врач уролог. Атдуев Вагиф Ахмедович, доктор медицинских наук, профессор (Федеральное бюджетное учреждение здравоохранения «Приволжский окружной медицинский центр» Федерального медико-биологического агентства России), главный специалист по урологии. Русаков Игорь Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, (Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 57» Департамента здравоохранения города Москвы), заместитель главного врача по онкологии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2; moniki@monikiweb.ru

Защита состоится «11» ноября 2015 г. в_час. на заседании

диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова МЗ РФ (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д.Юа) и на сайте http://dissov.msmsu.ru Автореферат разослан« » 2015 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета д.м.н., профессор Акуленко Лариса Вениаминовна

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Среди всех злокачественных новообразований на долю рака мочевого пузыря в России приходится 2,4%, из них инвазивные формы переходно-клеточного рака мочевого пузыря у 40% больных (Матвеев Б.П. и др., 2010). Прогнозирование развития злокачественных новообразований является в настоящее время приоритетным. Профилактика развития злокачественных новообразований заключается в выявлении и устранении возможности действия на человека канцерогенных факторов окружающей среды и эндогенных факторов.

При инвазивных формах рака мочевого пузыря хирургические методы лечения (радикальная цистэктомия) обеспечивают более чем пятилетнюю выживаемость у 57% пациентов (Yafi F.A. et al,2011). Отдаленные результаты лечения инвазивного рака мочевого пузыря зависят от стадии, степени злокачественности и распространенности процесса, особенностей локализации опухоли, ее размеров, неоадъювантной и адъювантной терапии, а также выбора самого оперативного вмешательства. В среднем, по данным ряда авторов, безрецидивное течение болезни может быть достигнуто примерно у 60-80% пациентов после цистэктомии. В случае массивного рецидивирующего кровотечения проведение неоадъювантной химиотерапии оказывается невозможным. По мнению некоторых авторов, радикальная цистэктомия может выполняться при поверхностном раке мочевого пузыря (Sylvester R.J. et al, 2006). Показаниями является наличие многофокусного первичного и рецидивного рака G2-3, инвазия в шейку мочевого пузыря и уретру, неэффективность предшествующего комплексного лечения. Однако летальность после цистэктомии остается достаточно высокой (Матвеев Б.П. и др., 2010). Цистэктомия является подлинно радикальным методом лечения рака мочевого пузыря, и ограничение показаний к ней, стремление сохранить хотя бы часть мочевого пузыря связаны только со сложностью последующей деривации мочи, методы которой далеко еще не совершенны (Строганов А.Б., 2010) и приводят к снижению качества жизни больного, неблагоприятно влияя на прогноз. Немаловажно, что и качественные характеристики жизни у пациентов с различными формами отведения мочи после цистэктомии изменяются существенно (Biagioli М.С. et al, 2013). Поэтому не только

фактор выживаемости играет роль в оценке результатов операции. Таким образом, в настоящее время единого мнения о подходе к лечению рака мочевого пузыря не существует, и выбор метода лечения рака мочевого пузыря у конкретного пациента должен строиться на индивидуальном прогнозировании исхода заболевания. Поэтому поиск критериев прогноза результатов лечения рака мочевого пузыря и критериев прогноза риска развития заболевания остается актуальным.

Цель исследования

Цель исследования — улучшить результаты профилактики и лечения больных раком мочевого пузыря с помощью совершенствования прогнозирования риска заболевания и результата лечения, а также внедрения новых методов лечения.

Задачи исследования

1. Выявить роль тендерных, токсических, генетических и обструктивных факторов в развитии рака мочевого пузыря в различных возрастных группах.

2. Разработать математическую модель риска и модифицированную методику профилактики рака мочевого пузыря.

3. Улучшить результаты лечения неинвазивного рака мочевого пузыря за счет оптимизации хирургического лечения и внедрения новых схем внутрипузырной химиотерапии.

4. Разработать математическую модель прогнозирования отдаленных результатов органосохраняющего лечения неинвазивного рака мочевого пузыря.

5. Оптимизировать результаты лечения инвазивного рака мочевого пузыря путем применения комбинированной химиотерапии и совершенствования хирургического лечения.

6. Разработать меры совершенствования органосохраняющего и органоуносящего лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

7. Разработать новый математический способ прогнозирования отдаленных результатов органосохраняющего и органоуносящего лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

8. Создать нейронную сеть для совершенствования индивидуального прогнозирования отдаленных результатов лечения неинвазивного и инвазив-ного рака мочевого пузыря и оптимизации выбора метода лечения.

Научная новизна работы

Определено влияние тендерных, токсических, генетических и обструктивных факторов на риск возникновения инвазивных и неинвазивных форм рака мочевого пузыря различной гистопатологической градации у мужчин и женщин в разных возрастных группах с применением статистического анализа и математического моделирования.

Научно обоснован эффективный способ лечения неинвазивного рака мочевого пузыря с использованием пролонгированной внутрипузырной химиотерапии и модернизированной эндоскопической операции, позволяющий достичь в 97,5% случаев пятилетней безрецидивной выживаемости (патент на изобретение № 2457846 «Способ лечения при раке мочевого пузыря» от 05.07.2010).

Предложен метод органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря с проведением комбинированной химиотерапии (патент на изобретение № 2457846 «Способ лечения при раке мочевого пузыря» от 05.07.2010).

Разработан способ прогнозирования отдаленных результатов органосохраняющего и органоуносящего лечения рака мочевого пузыря с достоверностью 90% (патент на изобретение № 2456926 «Способ прогнозирования отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря» от 05.07.2010).

Разработана компьютерная программа для оценки эффективности применяемого лечения рака мочевого пузыря на основе псевдомного-факторного анализа (свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2009614486 от 20.09.2009).

Разработана компьютерная программа для оценки влияния эпидемиологических и клинико-морфологических факторов на прогноз рака мочевого пузыря. Коэффициент корреляции модели т =0,71 (Б наблюдаемая = 156,1; Б критическая = 2,0), (свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2009614487 от 20.09.2009).

Разработана компьютерная программа для определения исхода лечения рака мочевого пузыря с применением нейронной сети с погрешностью менее 4% (свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2010614903 от 28.07.2010).

Практическая значимость

Установлены факторы (курение табака, особенности питьевого режима, сопутствующие воспалительные заболевания мочеполовой системы, наличие инфравезикальной обструкции, профессиональных вредностей, генетической детерминации опухолевого новообразования, алиментарные особенности), влияющие на развитие рака мочевого пузыря в различных половозрастных группах, что является основой первичной и вторичной профилактики заболевания, позволяя разработать индивидуальную адаптированную среду для людей с повышенным риском развития заболевания и провести детальное обследование группы риска для ранней диагностики рака мочевого пузыря.

Внедренный метод лечения неинвазивного рака мочевого пузыря с применением комбинированной химиотерапии и совместного применения трансуретральной резекции опухоли и трансуретральной электровапоризации позволяет уменьшить количество осложнений и повысить безрецидивную выживаемость больных до 97,5%.

Внедренный метод лечения инвазивного рака мочевого пузыря стадии Т2а>ТОМ0 с проведением комбинированной химиотерапии в сочетании трансуретральной резекции и трансуретральной электровапоризации позволяет повысить безрецидивную выживаемость до 93%. При стадии Т2вК0М0 оправдано органосохраняющее комплексное лечение с химиолучевой терапией. При стадии ТЗЫОМО возможно применение цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией и илеоцистопластикой.

Разработанные методики прогнозирования отдаленных результатов органосохраняющего и органоуносящего лечения рака мочевого пузыря могут быть использованы для оценки исхода путем математического анализа влияющих факторов и разработки комплекса мер по третичной профилактике рака мочевого пузыря. Математические модели позволяют оценивать исход рака мочевого пузыря проспективно и подобрать необходимый объем лечения пациентам с высоким риском рецидива и летального исхода и дать рекомендации по послеоперационному мониторингу.

Внедрена методика и компьютерная программа на базе трехслойной нейронной сети, позволяющая выбрать адекватный объем лечения и меры третичной профилактики заболевания для наиболее эффективного индивидуального прогнозирования. Применение нейронной сети позволяет виртуально моделировать лечение рака мочевого пузыря до его начала и подобрать оптимальный объем терапии для конкретного пациента.

Основные положения, выносимые на защиту

Курение табака, особенности питьевого режима, сопутствующее воспалительные и обструктивные заболевания мочеполовой системы, профессиональные вредности, генетическая детерминация, алиментарные особенности влияют на возникновение инвазивных и неинвазивных форм рака мочевого пузыря различной гистопатологической градации, и их влияние различно в возрастных группах у мужчин и женщин.

Наиболее эффективным методом лечения поверхностного рака мочевого пузыря является трансуретральная резекция в сочетании с трансуретральной электровапоризацией и пролонгированной химиотерапией, что повышает безрецидивную выживаемость до 97,5% и уменьшает число осложнений.

В лечении инвазивного рака мочевого пузыря стад™ Т2аМ)М0 обеспечивает безрецидивную выживаемость 93% пациентов применение органосохранюящего лечения с комбинированной химиотерапией и проведение трансуретральной электровапоризации в сочетании с трансуретральной резекцией.

Лечение больного раком мочевого пузыря стадии Т2вШМ0 может быть также органосохраняющее, мультимодальное. Химиочувствительность опухолевой ткани улучшает результат лечения. Результаты лечения рака мочевого пузыря стадии ТЗИОМО равнозначны как при органосохраняющей, так и при органоуносящей тактике. Улучшить исход органоуносящего лечения позволит применение тазовой лимфаденэктомии и выбор адекватного метода деривации мочи.

Математическое моделирование выявило, что на результат органо-сохраняющего лечения влияют глубина инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря, гистологический тип рака мочевого пузыря, гистопатологическая

градация, чувствительность опухоли к системной полихимиотерапии, объем проведенного лечения, наличие сопутствующих заболеваний мочеполовой системы, приводящих к инфравезикальной обструкции, локализация опухоли, коэффициент множественной корреляции ЯуЛ2_^ =0,71 (Б наблюдаемая = 156,1; Р критическая = 2,0). На прогноз органоуносящего лечения влияет возраст пациента, объем оперативного пособия, функциональное состояние почек, коэффициент множественной корреляции Д>12..т = 0,66 (Р наблюдаемая = 12,8; Р критическая = 2,7).

Индивидуальное прогнозирование исхода рака мочевого пузыря целесообразно проводить на базе нейросетевого анализа, для чего наиболее оптимальна трехслойная нейронная сеть, дающая погрешность менее 4%. Применение нейронной сети позволяет виртуально моделировать лечение рака мочевого пузыря до его начала и подобрать оптимальной объем терапии для пациента.

Внедрение результатов диссертации

Результаты проведенного исследования используются в практической работе клиники урологии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская медико-санитарная часть № 1», урологического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская городская клиническая больница № 1 », Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская областная клиническая больница № 2», а также в учебном процессе кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российский Федерации и кафедре урологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российский Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы урологии», проводимой совместно с ФГУ «НИИ урологии» Росмедтехнологии (Самара, 2007); на региональной научно-практической конференции «Оптимизация оказания высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня», проводимой совместно с ФГУ «НИИ урологии» Росмедтехнологии (Самара, 2009); на региональной научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике урологических заболеваний», проводимой совместно с ФГУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России (Самара, 2011), Результаты исследования доложены на заседаниях областного научного общества урологов Самарской области. Диссертация апробирована на заседании координационного совета ФГБУ НИИ Урологии Минздрава России (2014), на заседании кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (2015) и на заседании кафедры урологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России (2015).

Связь с планом научно-исследовательской работы

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 67 печатных работ, из них 18 в рецензируемых изданиях, в том числе получено 2 патента на изобретение -№ 2456926 и № 2457846 и 3 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ (свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2009614486 от 20.09.2009; № 2009614487 от 20.09.2009; № 2010614903 от 28.07.2010).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 272 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 311 источников. Работа иллюстрирована 106 таблицами и 29 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено в Самарском государственном медицинском университете, на базах кафедры урологии: клиники урологии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская медико-санитарная часть № 1» и урологического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская городская клиническая больница № 1».

Целью исследования явилось совершенствование урологических и онкологических компонентов профилактики и лечения больных раком мочевого пузыря. Для этого нами определен вклад эпидемиологических влияний на развитие рака мочевого пузыря, оценено влияние диагностических критериев и подходов к лечению, а также морфологических особенностей опухоли на исход заболевания. Из всех изучаемых факторов выявлен комплекс наиболее значимых, и с учетом полученных данных составлена математическая модель прогноза рака мочевого пузыря на основе корреляционно-регрессионного и нейросетевого анализов.

Исследование проводилось ретроспективным методом. Критериями включения в группу явились прооперированные больные раком мочевого пузыря, мужского или женского пола, в возрасте от 30 до 80 лет.

Исключались из исследования пациенты с раком мочевого пузыря, которым не выполнено оперативное лечение, больные с регионарными и отдаленными метастазами.

Исходными материалами для исследования служили 1395 пациентов, получавших лечение в урологических отделениях Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская

медико-санитарная часть № 1» и Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская городская клиническая больница № 1» в период 1995-2010 гг. и 507 условно здоровых человек контрольной группы, выявленных в результате диспансеризации работающего населения в рамках федеральной программы. Для получения сведений о возникновении у пациентов рецидива пациенты обследовались в течение 5 лет после лечения методом ультразвукового исследования мочевого пузыря и цистоскопии.

В выборке исследования по риску возникновения рака мочевого пузыря использовано 544 пациента с раком мочевого пузыря и 507 условно здоровых человек. Информация о роли условий жизни, производственной деятельности, наследственной предрасположенности, вредных привычках, предшествующих заболеваниях органов мочеполовой системы в возникновении злокачественных новообразований мочевого пузыря получена с помощью ретроспективного метода «случай-контроль», основанного на сопоставлении частоты изучаемых факторов у пациентов с раком мочевого пузыря и у условно здоровых людей.

В выборке исследования отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря проанализированы исходы 565 больных с неинвазивным раком мочевого пузыря и 830 человек с инвазивным раком мочевого пузыря.

На стадии опухоли ТШ0М0С1 на лечении было 183 пациента. Всем больным выполнено органосохраняющее лечение. Причем резекция мочевого пузыря выполнена у 102 пациентов, а ТУР - у 81 человека. На стадии опухоли ТШ0М0С2 на лечении было 315 больных. Органосохраняющее лечение выполнено 311 пациентам, а цистэктомия - 4 больным. Резекция мочевого пузыря выполнена 166 пациентам, а ТУР - 145. На стадии опухоли ТШОМОСЗ на лечении было 67 человек. Органосохраняющее лечение выполнено 60 пациентам, а цистэктомия — 7. Резекция мочевого пузыря выполнена 32 больным, а ТУР - 28.

На стадии опухоли Т2аМ)М001 на лечении было 82 пациента. Органосохраняющее лечение выполнено у 80 человек, а у 2 - цистэктомия. Причем резекция мочевого пузыря выполнена у 52 пациентов, а ТУР у 28 человек. На стадии опухоли Т2аМ0М0С2 на лечении было 248 человек. Органосохраняющее лечение выполнено 239 пациентам, а цистэктомия -9 больным. Резекция мочевого пузыря выполнена 172 пациентам, а ТУР -

67 больным. На стадии опухоли T2aN0M0G3 на лечении было 85 человек. Органосохраняющее лечение выполнено 75 пациентам, а цистэктомия - 10. Резекция мочевого пузыря выполнена 62 больным, а ТУР - 13. На стадии опухоли T2bN0M0G1 на лечении находилось 79 пациентов. Органосохраняющее лечение выполнено у 68 человек, а у 11 - цистэктомия. На стадии опухоли T2bN0M0G2 на лечении было 135 человек. Органосохраняющее лечение выполнено 118 пациентам, а цистэктомия - 17 больным. На стадии опухоли T2bN0M0G3 на лечении было 94 человека. Органосохраняющее лечение выполнено 75 пациентам, а цистэктомия - 19. На стадии опухоли T3N0M0G1 на лечении больных нами не наблюдалось. На стадии опухоли T3N0M0G2 на лечении было 35 больных. Органосохраняющее лечение выполнено 24, а цистэктомия - 11 больным. На стадии опухоли T3N0M0G3 на лечении было 72 человека. Органосохраняющее лечение выполнено 38 пациентам, а цистэктомия - 34.

Оценка роли клинической и морфологической особенности опухоли и выбранной лечебной тактики на возникновение рецидива или летального исхода после лечения рака мочевого пузыря получена с помощью ретроспективного метода «случай-контроль», основанного на сопоставлен™ частоты изучаемых явлений у пациентов с рецидивом рака мочевого пузыря или умерших пациентов и пациентов с благоприятным исходом. По программированным картам обследовано 1395 больных с опухолью мочевого пузыря, разделенные на 2 группы в зависимости от возникновения рецидива в пятилетний период после операции: контрольная группа - пациенты с благоприятным исходом, у которых рецидив отсутствовал, и опытная группа - больные с неблагоприятным исходом, у которых обнаружен рецидив. Опытная группа в зависимости от пятилетней выживаемости также разделена на 2 подгруппы: пациенты с рецидивом и пятилетней выживаемостью и больные, умершие в течение 5 лет. Опрос и осмотр пациентов проводился в урологическом отделении МСЧ № 1 и амбулаторно в областном онкологическом диспансере и поликлинике.

Статистическая обработка проводилась на ЭВМ Intel Pentium 4, с использованием программного обеспечения корпорации Microsoft: Microsoft Access 2007, Microsoft Excel 2007, Statistika for Windows и при помощи специально разработанных прогностических программ в среде Visual basic,

позволяющей рассчитывать коэффициенты корреляции и построить математическую модель прогноза рака мочевого пузыря.

Количественная характеристика риска заболевания и неблагоприятного исхода, связанных с воздействием изучаемых факторов, определялась относительным риском (СЖ) и границами его возможных колебаний (С1).

Кроме того, определены парные коэффициенты корреляции Еух, характеризующие степень тесноты связи между величинами х, у. Коэффициент множественной корреляции используется для характеристики тесноты связи между зависимой величиной у и несколькими независимыми величинами хх,хг ...,хт. Осуществлена процедура проверки статистических гипотез.

Для оценки влияния метода лечения на исход заболевания разработан и применен метод псевдомногофакторного анализа. По сути, влияние на исход заболевания различного объема хирургического и применение комбинированного и комплексного лечения - это многофакторный анализ. Однако комбинации уровней факторов можем трактовать как различные уровни фактора подхода к лечению больного раком мочевого пузыря, что позволяет использовать расчетные методики однофакторного дисперсионного анализа. Последнее, по-видимому, можно назвать псевдомногофакторным анализом. Для выявления того, существенно ли различаются дисперсии и , следует проверить нулевую гипотезу #0: згфакт = .ч2ат с использованием критерия Фишера при уровне значимости а = 0,95.

В работе применен регрессионный анализ, который устанавливает соответствие между случайными величинами. При использовании множественной регрессии проведена стандартизация величии, т.к. стандартизированные коэффициенты уравнения регрессии можно непосредственно сравнивать между собой.

Необходимость выбора оптимальной тактики лечения, стандартизации и оптимизации послеоперационного диспансерного наблюдения за пациентами определяет актуальность применения нейросетевого анализа данных и моделирования, которое отличается высокой прогностической точностью. Прогноз основывается на матрице данных реальных клинических случаев, что определяет его высокую прикладную ценность. Нейронные сети представляют собой нелинейные системы, позволяющие гораздо лучше классифицировать данные, чем обычно используемые линейные методы.

Применение нейронных сетей дает ряд преимуществ по сравнению с традиционным подходом к решению подобных задач, позволяя: одновременно учитывать большое количество влияющих параметров, воздействующих на множество зависимых величин; по имеющимся базам данных автоматически синтезировать высокосложные аналитические модели, наиболее полно отражающие характерные для исследуемой системы причинно-следственные связи между влияющими и зависимыми параметрами; автоматически оценить степень влияния каждого из множества воздействующих параметров на зависимые величины; корректировать полученную аналитическую модель с появлением новых данных путем «доучивания» нейронной сети.

Описанные методики позволяют нам определить влияние каждого из изучаемого фактора на исход рака мочевого пузыря при помощи расчета относительного риска рецидива и летального исхода, расчета коэффициента корреляции и доверительных его интервалов. Процедура проверки статистических гипотез позволяет судить о достоверности полученных данных.

В результате проведенного исследования определена роль экзогенных (профессиональные вредности, вредные привычки, особенности питания и питьевого режима) и эндогенных (наследственность и сопутствующие заболевания мочеполовой системы) эпидемиологических факторов в возникновении рака мочевого пузыря у мужчин и женщин. В результате работы выявлены факторы, способствующие появлению рака мочевого пузыря (табл. 1).

Таблица 1

Влияние эпидемиологических факторов на риск возникновения рака

мочевого пузыря в популяции и отдельно у мужчин и женщин

Эпидемиологический фактор (Ж (С1)

В популяции Мужчин Женщин

Профессиональный фактор 2,90 (1,3-6,4) 2,67 (1,1-6,4) 2,29 (0,4-13,6)

Фактор курения табака 5,79 (3,1-10,9) 6,38 (3,1-12,9) 10,18(1,1-96,6)

Несбалансированное питание 1,46 (0,7-2,8) 1,07 (0,5-2,4) 14,43 (3,3-62,4)

Скудный питьевой режим (менее 1 л жидкости в сутки) 18,48(4,9-70,1) 18,21 (4,0-83,2) 19,42 (3,3-114,3)

Отягощенный онкологический анамнез 3,47 (1,6-7,5) 3,89 (1,6-9,2) 4,87 (0,9-27,8)

Воспалительные заболевания мочеполовой системы 3,22(1,7-6,1) 2,51 (1,2-5,2) 7,85 (2,0-30,8)

Инфравезикальная обструкция 2,82(1,6-5,1) 3,59(1,8-7,0) -

Коэффициент корреляции между возникновением заболевания и действием профессиональных факторов = 0,25 (0,23-0,27), является статистически достоверным при пороге = 0,06 (выборка 1051 человек). При проверке статистической гипотезы Я0 : R = 1 F наблюдаемая = 72,6, что больше F критической = 6,6, таким образом, гипотеза принимается, и корреляция имеет место. Курение достоверно способствует развитию рака мочевого пузыря. Коэффициент корреляции курения и возникновения рака мочевого пузыря = 0,57 (0,55-0,59) при пороге 0,06 и является статистически достоверным, т.к. при проверке статистических гипотез оказалось, что F наблюдаемое = 518,7. Влияние особенностей питания пациента на появление злокачественного новообразования не получено. Коэффициент корреляции Ryx= 0,02 (0,0-0,4) при пороге 0,06, а при этом F наблюдаемая = 0,5, что меньше F критической = 6,66. Суточный объем выпиваемой больным жидкости является очень важным фактором в возникновении рака мочевого пузыря, если количество употребляемой жидкости менее 1 литра в сутки. При определении корреляции особенностей питьевого режима пациента и развития заболевания = 0,38 (0,36-0,40), a F наблюдаемое = 182,8. Получены данные о связи генетической детерминации опухоли с развитием заболевания. Расчеты показали, что коэффициент корреляции между генетической детерминацией опухоли и исходом рака мочевого пузыря = 0,30 и статистически достоверен, т.к. F наблюдаемая = 103,5. Статистически достоверно и достаточно значительно влияет на появления рака мочевого пузыря сопутствующая патология мочеполовой системы, в частности ДГПЖ и воспалительные заболевания. Коэффициент корреляции между заболеваниями мочеполовой системы, приводящими к нарушению оттока мочи, и исходом рака мочевого пузыря = 0,61, a F наблюдаемая = 619,1, при F критической = 6,6. Значение коэффициента корреляции между хроническим воспалительными заболеваниями мочеполовой системы и исходом рака мочевого пузыря немного меньше, но статистически достоверно R= 0,35, a F наблюдаемая = 144,2.

После изучения влияния на возникновение рака мочевого пузыря эпидемиологических факторов целесообразна разработка математической модели прогноза развития рака мочевого пузыря, учитывающей совместное влияние наиболее значимых и весомых факторов. Для решения поставленной задачи использована выборка, состоящая из данных 1057 больных. Каждой

из входящих и выходящей переменных было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления переменной для каждого пациента. В качестве выходной (зависимой) величины 7 принято состояние здоровья пациента. При отсутствии заболевания принято 7=1. Если у пациента выявлен рак мочевого пузыря, то 7 принимает значения от 2 до 16 в зависимости от глубины инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря и ее гистологической структуры. В качестве входящих переменных использованы экзогенные и эндогенные эпидемиологические факторы, влияющие на развитие рака мочевого пузыря. В зависимости от того, имели место или нет профессиональные вредности, пациентам присвоены элементы натурального ряда 1 для не имевших профессиональную вредность, 2 - для имевших профессиональную вредность. В зависимости от количества выкуренных сигарет в сутки пациентам присвоены элементы натурального ряда: 1 - для некурящих, 2 - выкуривающих до 10 сигарет в сутки, 3 - выкуривающих 10-20 сигарет, 4 - выкуривающих 20-30 сигарет, 5 - выкуривающих более 30 сигарет. В зависимости от рациона питания пациентам присвоены элементы натурального ряда 1, 2, 3, 4. В зависимости от количества употребляемой жидкости в сутки пациентам присвоены элементы натурального ряда 1, 2, 3,4, 5 при употреблении больше 3 литров, от 2 до 3 литров, от 1,5 до 2 литров, от 1 до 1,5 литров, менее 1 литра соответственно. В зависимости от возраста пациентам присвоены элементы натурального ряда 1, 2, 3, 4, 5, 6 для возраста менее 40 лет, от 41 до 50 лет, от 51 до 60 лет, от 61 до 70 лет, от 71 до 80 лет, старше 80 лет соответственно. Пациентам присвоены элементы натурального ряда 1, 2, 3, 4 при отсутствии онкологических заболеваний, при наличии злокачественных новообразований у кровных родственников, при наличии злокачественных новообразований мочеполовой системы у кровных родственников, при наличии первично-множественного рака соответственно. В зависимости от отношения адекватного оттока мочи пациентам присвоены элементы натурального ряда: 1 - при отсутствии обструкции, 2 — при наличии обструкции, но при отсутствии остаточной мочи, 3 - при наличии обструкции с остаточной мочой. В зависимости от наличия воспалительных заболеваний пациентам присвоены элементы натурального ряда 1, 2, 3 при отсутствии хронических воспалительных заболеваний МПС, при наличии хронических воспалительных заболеваний, при наличии МКБ соответственно.

Исследования были выполнены с использованием методов корреляционного и регрессионного анализа. Методы корреляционного анализа позволяют вычислить коэффициент корреляции между теми или иными факторами. Регрессионный анализ устанавливает соответствие между случайными величинами. На первом этапе регрессионного анализа вычисляются частные коэффициенты корреляции для всех информационных признаков х} и выходящей переменной у. Далее рассматривается вопрос мультиколлинеарности, которая вызывает технические трудности, связанные с уменьшением точности оценки тех или иных параметров или даже с невозможностью оценки вообще. Для определения наличия мультиколлинеарности были вычислены парные коэффициенты корреляции между всеми объясняющими переменными. Можно говорить о линейной регрессии, если выходная случайная величина У (предикатор) является зависимой переменной, входная (объясняющая) величина X (регрессор) является точно заданной независимой переменной и связь между Х,У является линейной. Наряду с линейной регрессией различают и множественную линейную регрессию - при нескольких входных переменных Х„ / = 1 ,п, п - число входных переменных.

21

у = а0+а,хх + а2х2+... + атхт (2)

У-1

При использовании множественной регрессии рекомендуется стандартизировать (нормировать) величины по формулам:

V' У — У , X. — Х: . : У =-, -2=1, И,

В, Ъ

где У, X. - средние (оценки математического ожидания); бу, я, -

стандартные отклонения (квадратные корни из оценок дисперсии), а затем использовать МНК. Стандартизированные коэффициенты уравнения регрессии можно непосредственно сравнивать между собой, т.к. они вычислены в одном масштабе.

При разработке мер профилактики следует учитывать не только влияние входного фактора X, на выходную переменную Г через частный коэффициент корреляции Дух,, но и влияние между отдельными входными факторами X., Х], г Ф ] через частный коэффициент корреляции .

Наибольший интерес представляет ситуация, в которой Яухп Яух1 и Их,х]

достаточно велики одновременно. В силу того, что увеличение негативности, например фактора X,, приводит, с одной стороны, к увеличению негативности выходного фактора У, а с другой — к увеличению негативности фактора X}, что, в свою очередь, вновь приводит к увеличению негативности

фактора У. Оценки параметров модели и значения частных коэффициентов корреляции Яух1 для мужчин приведены в таблице 2, для женщин - в таблице 3. Объем выборки для мужчин составил 816 пациентов, для женщин — 241 пациент.

Таблица 2

Оценки параметров модели и значения частных коэффициентов корреляции у мужчин

№ Входной фактор ап 2 = 1,8 Входной фактор Яух,

1. Инфравезикальная обструкция 0,5392 Инфравезикальная обструкция 0,5407

2. Курение табака 0,2644 Курение табака 0,2710

3. Питьевой режим 0,0759 Питьевой режим 0,1126

4. Профессиональный фактор 0,0454 Профессиональный фактор 0,0647

5. Воспалительные заболевания 0,0269 Воспалительные заболевания 0,0408

6. Генетическая детерминация 0,0124 Генетическая детерминация 0,0176

7. Особенности питания 0,0048 Особенности питания 0,0063

8. Возраст 0,0033 Возраст 0,0048

При уровне значимости а=0,05 были проверены нулевые гипотезы #„: Яух: =0, г = 1,8 при конкурирующих Я,: Яух, * 0 с использованием распределения Стьюдента с к = т-2 степенями свободы, где т — объем выборки. Для мужчин оказалось, что первые три фактора являются значимыми и должны войти в список факторов наибольшего риска в силу того, что начиная с Яух4 = 0,0647 конкурирующие гипотезы Я,: Яух1 Ф 0, г = 4,8 были отвергнуты в пользу нулевых Я0: Яух1 - 0. В обоих случаях были вычислены коэффициенты множественной корреляции, которые оказались следующими: Я = 0,7627 и Я = 0,7607 соответственно.

Таблица 3

Оценки параметров модели и значения частных коэффициентов корреляции у женщин

№ Входной фактор а„ /' = 1,7 Входной фактор Яух,

1. Курение табака 0,3051 Курение табака 0,3503

2. Возраст 0,2687 Возраст 0,3274

3. Питьевой режим 0,2364 Питьевой режим 0,2666

4. Воспалительные заболевания 0,2262 Воспалительные заболевания 0,2666

5. Генетическая детерминация 0,0338 Генетическая детерминация 0,0434

6. Профессиональный фактор 0,0097 Особенности питания 0,0123

7. Особенности питания 0,0087 Профессиональный фактор 0,01174

После проверки нулевых гипотез #0: Яух: = О, г = 1,7 при уровне

значимости а=0,05 оказалось, что для женщин первые четыре фактора являются значимыми и должны войти в список факторов наибольшего риска. В обоих случаях были вычислены коэффициенты множественной корреляции, которые оказались следующими: Л = 0,7494 и Я = 0,7492 соответственно.

Приведенные расчеты по выявлению факторов наибольшего риска выполнены фактически различными способами, а именно: а) с использованием уравнения множественной линейной регрессии для стандартизированных данных; б) с использованием методов корреляционного анализа. Практическое совпадение итогов свидетельствует о достоверности полученных результатов.

В разных половых группах были вычислены частные коэффициенты корреляции Ях.х., относящиеся к различным этиопатогенетическим

факторам, и при уровне значимости а=0,05 были проверены нулевые гипотезы #0: Ях:х. = 0 при конкурирующих Hi: Их*. Ф 0.

Частный коэффициент корреляции Лг,х2 для мужчин оказался равным 0,470 и значимым, что указывает на наличие связи между курением сигарет и развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При систематическом курении меняется гормональный баланс организма, нарушается кровоснабжение, снижается функциональная активность защитных

систем организма, что может способствовать развитию доброкачественной гиперплазии простаты. В этом случае получено я, +а2Лс,х2 =0,6832, что в 1,255 раза больше значения я, =0,5442 для инфравезикальной обструкции. Полученный факт еще в большей мере повышает уровень риска инфравезикальной обструкции.

Частный коэффициент корреляции Кх2х5 для мужчин оказался равным 0,269 и значимым, что свидетельствует о влиянии курения на протекание воспалительных процессов. Из полученного выше следует, что воспаление не попадает в список факторов риска. Однако расчеты показывают, что а} + а2Ях2х5 = 0,1064, что в 3,97 раза превышает найденное значение я5 = 0,0269 для воспаления, а сам фиктивный коэффициент а5 + а2Ях2х5 больше я3 = 0,0759 в 1,4 раза. Данные таблиц показывают, что оценки параметров а1 уравнения [1] не превосходят частные коэффициенты корреляции Яух,. Входной фактор, имеющий Яух1 = 0,1064, является значимым при уровне значимости а=0,05. На основании полученного можно сделать вывод, что воспаление следует включить в список факторов риска для мужчин.

Частный коэффициент корреляции Кхгх4 для женщин оказался равным 0,294 и значимым, что указывает на наличие связи между питьевым режимом пациента и воспалительными заболеваниями мочеполовой системы. Незначительное употребление жидкости приводит к увеличению концентрации мочи, что ведет к постоянному раздражению слизистой мочевыводящей системы и поддерживает воспалительный процесс. В этом случае получено а4 + а^Ях1х4 = 0,2968, что незначительно меньше значения а, = 0,3072 при курении. Последнее означает практически одинаковую значимость питьевого режима и воспалительных заболеваний мочеполовой системы по отношению к курению, а воспалительные заболевания мочеполовой системы выходят на второе место в списке факторов риска.

В исследовании нами также отмечено, что в различных возрастных группах пациентов также неравномерно воздействие различных экзогенных и эндогенных факторов на развитие рака мочевого пузыря. В таблице 4 представлено влияние в различных возрастных группах эпидемиологических факторов на развитие рака мочевого пузыря у мужчин.

Таблица 4

Оценки параметров модели и значения частных коэффициентов корреляции у мужчин различных возрастных групп

Этиопатогснетическнн фактор Возраст

<50 (131) 50-60 (185) 61-70 (354) >70 (141)

а, Ях.у а; Ях.у а/ Ях .у а\

Инфравезикальная обструкция 0,33 0,41 0,54 0,62 0,85 0,72 0,24 0,25

Курение 0,35 0,36 0,245 0,21 0,01 0,051 0,5 0,42

Питьевой режим 0,45 0,54 0,18 0,27 0,01 0,11 0,027 0,03

Профессиональная вредность 0,11 0,15 0 0,16 0,09 0,14 0,05 0,07

Воспалительные заболевания 0,001 0,001 0,29 0,34 0,01 0,06 0,006 0,009

Генетическая детерминация 0,12 0,16 0,07 0,1 0,01 0,018 0,13 0,172

В таблице 5 представлено влияние в различных возрастных группах эпидемиологических факторов на развитие рака мочевого пузыря у женщин.

Таблица 5

Оценки параметров модели и значения частных коэффициентов корреляции у женщин различных возрастных групп

Этиопатогенетический фактор Возраст

<60(131) >60(141)

а> Ех,у а, Их ¡у

Курение 0,85 0,95 0,33 0,3

Питьевой режим 0,3 0,76 0,26 0,26

Профессиональная вредность 0,009 0,026 0,3 0,3

Воспалительные заболевания 0 0,099 0,028 0,027

Генетическая детерминация 0 0,12 0,052 0,061

Алиментарные особенности 0 0,17 0,17 0,18

В результате математического моделирования риска возникновения рака мочевого пузыря выявлены наиболее весомые факторы у мужчин — наличие инфравезикальной обструкции, курение, питьевой режим, воспалительные заболевания мочеполовой системы; у женщин - курение, употребление жидкости, воспалительные заболевания мочеполовой системы.

Причем наиболее весомыми факторами у мужчин до 50 лет оказались питьевой режим пациента и курение сигарет. С возрастом наиболее значимыми факторами в развитии рака мочевого пузыря становятся наличие инфравезикальной обструкции и воспалительные заболевания мочеполовой системы. В возрастной группе старше 70 лет лидирующее место занимает курение сигарет и наличие инфравезикальной обструкции. У женщин во всех возрастных группах лидирующее место в возникновении рака мочевого пузыря занимает курение сигарет. В группе до 60 лет водный режим пациента занимает второе место по значимости, а в группе старше 60 лет возрастает влияние воспалительного процесса на развитее опухоли. Таким образом, меры по профилактике рака мочевого пузыря должны разрабатываться с учетом этих данных. С помощью специально разработанной программы и прогностической таблицы может быть рассчитан индивидуальный риск возникновения рака мочевого пузыря по основным параметрам для каждого человека, модель позволяет выделить группу риска для более детальной диагностики и разработать комплекс мер по первичной и вторичной профилактике заболевания.

Не существует однозначного подхода к тактике лечения рака мочевого пузыря, даже неинвазивных его форм.

В результате дисперсионного псевдомногофакгорного анализа выяснено, что результаты лечения больных с локализацией рака мочевого пузыря в различных его отделах неодинаковы (гипотеза Н0 : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, Рнз5л = 7,2, Бкр = 2,6). Наиболее хорошие результаты получены у больных с локализацией опухоли на боковой стенке мочевого пузыря (средняя М = 1,34), практически аналогичные результаты получены при локализации опухоли в области дна, передней или задней стенки (средняя М= 1,38). Хуже результат лечения в группе пациентов с опухолью на боковой стенке с вовлечением устья мочеточника (средняя М = 1,50). И совсем неудовлетворительные результаты отмечены при расположении рака мочевого пузыря в шейке (средняя М = 1,60).

Проведен анализ, показавший достоверное различие отдаленных результатов лечения пациентов раком мочевого пузыря в зависимости от мультифокальности поражения (гипотеза Н0: М(Х,)=М(Х2)=... =М(Хп) отвергнута, Рна6л = 25,1, Ркр = 3,0). Наиболее хорошие результаты получены у пациентов с одиночной опухолью (средняя М = 1,38), хуже результат лечения

у пациентов с 2 опухолями (средняя М = 1,68) и совсем неудовлетворительные результаты отмечены при наличие 3 и более новообразований в мочевом пузыре (средняя М = 2,02).

Применение сочетания ТУР и ТУЭВ мочевого пузыря может улучшить результаты лечения. В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что исход лечения больных раком мочевого пузыря различного размера зависит от выбранного объема хирургического лечения. Гипотеза Н0: М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, т.к. при ее проверке Рнабл = 12,1, что превышает = 1,8. Наиболее оптимальные результаты лечения рака мочевого пузыря с размером опухоли меньше 2 см получены у пациентов, которым выполнена ТУР и ТУЭВ мочевого пузыря (средняя М = 1,15), несколько хуже результат ТУР мочевого пузыря (средняя М = 1,27), результаты же сегментарной резекции в данной группе пациентов оказались самыми негативными (средняя М = 1,43). В результате анализа выяснено, что в группе больных с размером опухолевого новообразования от 2 до 4 см также наилучшим образом показало сочетание трансуретральной электровапоризации с резекцией мочевого пузыря (средняя М = 1,18) и оказалось намного лучше сегментарной резекции (средняя М = 1,51) и трансуретральной резекции (средняя М = 1,63). В группе больных ТУР мочевого пузыря выполнена у 14 пациентов, при этом рецидив выявлен у 12 (85,7%) человек. Сегментарная резекция мочевого пузыря предпринята у 43 больных, и у 23 (53,5%) пациентов возник рецидив рака мочевого пузыря. Трансуретральная резекция с трансуретральной электровапоризацией применена у 34 человек и у 8 (23,5%) больных отмечен рецидив. В группе пациентов с размером опухоли более 4 см также наиболее оптимально применение ТУЭВ с ТУР мочевого пузыря (средняя М = 1,27), в то время как результаты просто ТУР совсем неудовлетворительные (средняя М = 2,21). Проведение сегментарной резекции мочевого пузыря в отдельных случаях оправдано, т.к. ее результаты вполне приемлемы (средняя М = 1,74).

При проведении трансуретральных оперативных пособий нами были отмечены следующие осложнения: перфорация мочевого пузыря, профузное кровотечение, ставшее в дальнейшем причиной выполнения сегментарной резекции мочевого пузыря, повреждение устья мочеточника. Перфорация мочевого пузыря при ТУР отмечена у 22 (8,7%) пациентов, а при сочетании ТУР с ТУЭВ - лишь у 5 (3,2%) больных. При проведении только транс-

уретральной резекции кровотечения встречались у 23 (9,1%) человек, а при совместной трансуретральной вапоризации - у 4 (2,6%) пациентов. Повреждение устья мочеточника после проведения ТУР отмечено у 16 (6,3%) больных, а после сочетания ТУР с ТУЭВ - у 14 (9,1%) человек.

Применение вапоризации в лечении рака мочевого пузыря позволяет снизить вероятность перфорации органа с 8,7 до 3,2%. Этот факт связан с тем, что попеременное применение ТУР и ТУЭВ позволяет добиться лучшей визуализации опухоли, ее основания и соотношения со стенкой мочевого пузыря, особенно для опухолей больших размеров. Это и позволяет снизить вероятность перфорации мочевого пузыря. Применение трансуретральной электровапоризации в сочетании с резекцией позволяет снизить и вероятность кровотечения из опухоли с 9,1 до 2,6%, особенно больших размеров, что связано с глубоким коагуляционным некрозом опухоли, с одной стороны, и техническими особенностями вапоризации, которая сначала производится в области основания опухоли, с другой стороны. При локализации опухоли в области устья мочеточника на стадии освоения методики достаточно часто встречалось повреждение устья мочеточника (в 9,1%), что выше, чем просто при ТУР (6,3%). Это приводило к уретерогидронефрозу на стороне поражения и требовало дополнительного хирургического вмешательства. Поэтому последние 18 ТУЭВ опухолей в области устья мочеточника проводилось с предварительной катетеризацией или стентированием мочеточника. В этих случаях не наблюдалось ни одного осложнения после удаления катетера или стента.

Улучшить результаты лечения больных с неинвазивным раком мочевого пузыря позволяет пролонгированная внутрипузырная химиотерапия. Проведение ТУР мочевого пузыря с трансуретральной электровапоризацией, а затем в течение 2 лет проведение внутрипузырной химиотерапии доксорубицином по разработанной нами схеме (патент на изобретение № 2457846). Схема внутрипузырной химиотерапии включает инсталляцию сразу после ТУР+ТУЭВ, 4 инсталляции по 40 мг в первый месяц с интервалом в 1 неделю, а затем - инсталляции 1 раз в месяц первый год по 40 мг, последующий год - по 20 мг 1 раз в месяц.

Применение в лечении пациентов с раком мочевого пузыря стадий ТШОМО ТУР+ТУЭВ и пролонгированной внутрипузырной адъювантной

химиотерапии докеорубицином по схеме позволяет снизить частоту рецидива до 2,4% случаев и достигнуть безрецидивной выживаемости 97,5%.

В настоящее время однозначного подхода к тактике терапии инвазивного рака нет.

В зависимости от локализации процесса и заинтересованности устьев мочеточников различны и результаты лечения больных (гипотеза Н„: М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, Рнабл = 13,0, Р^, = 2,6). Наиболее хорошие результаты получены у больных с локализацией опухоли на боковой стенке мочевого пузыря (средняя М = 1,33), практически аналогичные результаты получены при локализации опухоли в области дна, передней или задней стенки (средняя М = 1,36). Хуже результат лечения в группе пациентов с опухолью на боковой стенке с вовлечением устья мочеточника (средняя М = 1,56). И совсем неудовлетворительные результаты отмечены при расположении рака мочевого пузыря в шейке (средняя М = 1,80). Что касается количества опухолей в мочевом пузыре, то проведенный дисперсионный анализ показал достоверное различие отдаленных результатов лечения пациентов (гипотеза Н0 : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, Рнабл = 26,6, Ркр = 3,0). Наиболее хорошие результаты получены у пациентов одиночной опухолью (средняя М = 1,38), хуже результат лечения у пациентов с 2 опухолями (средняя М = 1,77), и совсем неудовлетворительные результаты отмечены при наличие 3 и более новообразований в мочевом пузыре (средняя М = 2,15).

В зависимости от объема проведенной терапии на различных стадиях рака мочевого пузыря и разных размеров опухоли различался и исход заболевания. Выяснено, что исход лечения больных раком мочевого пузыря различного размера зависит от выбранного объема хирургического лечения (гипотеза Н0 : М(Х1)=М(Х2)=...=М(Х„) отвергнута, Рнабл = 9,6, Ркр = 1,8). Наиболее оптимальные результаты лечения рака мочевого пузыря с размером опухоли меньше 2 см получены у пациентов, которым выполнена ТУР и ТУЭВ мочевого пузыря (средняя М = 1,13), несколько хуже результат ТУР мочевого пузыря (средняя М = 1,23), результаты же сегментарной резекции в данной группе пациентов оказались самыми негативными (средняя М = 1,29).

В группе больных с размером опухолевого новообразования от 2 до 4 см также наилучшим образом показало сочетание трансуретральной электровапоризации с резекцией мочевого пузыря (средняя М = 1,18),

показалось намного лучше сегментарной резекции (средняя М = 1,43) и трансуретральной резекции (средняя М = 1,56). В группе пациентов с раком мочевого пузыря размерами 4 см и более также наиболее оптимально применение ТУЭВ с ТУР мочевого пузыря (средняя М = 1,28), в то время как результаты просто ТУР совсем неудовлетворительные (средняя М = 2,18). Проведение сегментарной резекции мочевого пузыря в отдельных случаях оправдано, т.к. ее результаты вполне приемлемы (средняя М = 1,70).

Применение вапоризации в лечении рака мочевого пузыря стадии Т2а>ЮМ001-3 позволяет снизить вероятность перфорации органа с 9,2 до 3,4%, вероятность кровотечения из опухоли - с 11,1 до 3,4%. При локализации опухоли в области устья мочеточника достаточно часто встречалось повреждение устья мочеточника (в 9,5%), что выше, чем просто при ТУР (6,5%), чего можно избежать, применив предварительную катетеризацию или стентирование мочеточника.

Мы рассмотрели целесообразность применения при раке мочевого пузыря Т2аМ0М0С1-3 ТУР мочевого пузыря с трансуретральной электровапоризацией или резекции мочевого пузыря, системной полихимиотерапии и проведение в течение 2 лет внутрипузырной химиотерапии доксорубицином по схеме. На стадии опухоли Т2аМ)М001 выяснено, что результаты лечения больных различаются достоверно (гипотеза Н0: М(Х1)=М(Х2)=...=М(Х„) отвергнута, Рнабл=9,1 Рк.р=2,7). Наиболее оптимальным методом лечения больных явилось сочетание ТУР с комбинированной системной и внутрипузырной химиотерапией (средняя М= 1,0), немного хуже результаты у комплексного лечения (средняя М = 1,25). При сочетании операции с проведением системной полихимиотерапии средняя М = 1,46. Если пациенту проведено только оперативное лечение - результаты неутешительны (средняя М = 2,14). В результате дисперсионного псевдо-многофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии Т2аШМ002 различны (гипотеза Д.: М(Х,)=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, ¥т6л = 10,4 Ркр = 2,4). Наиболее оптимальным методом органосохраняющего лечения явилось проведение ТУР + ТУЭВ с комбинированной химиотерапией (средняя М = 1,07) и окончатая резекция мочевого пузыря с комбинированной химиотерапией (средняя М = 1,11), хорошие результаты получены для комплексного органосохраняющего лечения (средняя М = 1,26), неплохие результаты

получены для комбинированного органосохраняющего лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М = 1,50). Намного хуже применение изолированного оперативного вмешательства (средняя М = 2,44). На стадии опухоли Т2аМ)МООЗ также получена разница в результатах лечения больных (гипотеза Н0 : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, РнабЛ = 3,4, = 2,4). Наиболее оптимальным методом лечения оказалось проведение комбинированной химиотерапии в сочетании с сегментарной резекцией мочевого пузыря (средняя М = 1,12) и ТУР + ТУЭВ в сочетании с комбинированной системной и внутрипузырной химиотерапией (средняя М = 1,20). Несколько хуже сочетание операции с системной полихимиотерапией и лучевой терапией (средняя М = 1,42), еще хуже результаты оперативного лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М = 1,74). Совсем неудовлетворительные результаты отмечены при проведении изолированного оперативного вмешательства (средняя М = 3,0).

Применение в лечении пациентов с раком мочевого пузыря стадий Т2аМ0М0 ТУР+ТУЭВ, системной полихимиотерапии и внутрипузырной адъювантной химиотерапии доксорубицином по схеме позволяет достичь безрецидивной выживаемости в 93,0% случаев.

Когда речь заходит о лечении больного раком мочевого пузыря стадии Т2Ь-ЗМ)М001-3, то основной вопрос: каков должен быть объем хирургического лечения — органоуносящее или органосохраняющее.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии Т2вМ)М0С1-3 различаются достоверно (гипотеза Но : М(Х])=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, Р„абл= 9,1 ¥^,= 2,1).

Наиболее оптимальным методом лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии Т2аШМ0С1 явилось комплексное лечение (средняя М = 1,31). При сочетании операции с проведением системной полихимиотерапии средняя М = 1,61. При проведении органоуносящей операции средняя М = 2,40. Если пациенту проведено только оперативное органосохраняющее лечение - результаты неутешительны (средняя М = 2,67).

На стадии Т2аИ0М0С2 наиболее приемлемым явилось проведение комплексного органосохраняющего лечения (средняя М = 1,27), неплохие

результаты получены для комбинированного органосохраняющего лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М=1,54). Намного хуже применение изолированного оперативного вмешательства (средняя М = 3,0). Полученные результаты органоуносящего лечения рака мочевого пузыря (М = 2,41) имеют преимущество только перед изолированным хирургическим лечением.

Достаточно удовлетворительные результаты лечения больных раком мочевого пузыря на стадии Т2вЫ0М0СЗ получены при проведении комплексного органосохраняющего лечения (средняя М = 1,41), неплохие результаты получены для комбинированного органосохраняющего лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М = 1,76). При проведении цистэктомии средняя М составила 2,47. И совсем неудовлетворительные результаты отмечены при проведении изолированного оперативного вмешательства (средняя М = 3,0).

Наиболее оптимальные результаты резекции мочевого пузыря получены у пациентов с размером опухоли меньше 2 см (средняя М = 1,28), намного хуже результат в группе пациентов с раком мочевого пузыря от 2 до 4 см (средняя М = 1,46), а при размере рака мочевого пузыря более 4 см (средняя М = 1,71). Результаты органоуносящего лечения значительно хуже и совсем не зависят от размера опухоли: при размере 2-4 см средняя М = 2,50, при опухоли более 4 см средняя М = 2,44.

Удовлетворительные результаты получены у больных с локализацией опухоли на боковой стенке мочевого пузыря (средняя М = 1,53), практически аналогичные результаты получены при локализации опухоли в области дна, передней или задней стенки (средняя М = 1,54). Хуже результат лечения в группе пациентов с опухолью на боковой стенке с вовлечением устья мочеточника (средняя М = 1,75). И совсем неудовлетворительные результаты отмечены при расположении рака мочевого пузыря в шейке (средняя М = 2,0). Наиболее хорошие результаты получены у пациентов с одиночной опухолью (средняя М = 1,58), намного хуже результат лечения у пациентов с 2 опухолями (средняя М = 2,28) и практически аналогичные данные при наличие 3 и более новообразований в мочевом пузыре (средняя М = 2,41).

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии ТЗШМ002 не различаются (гипотеза Н„ : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) принята,

т.к. при ее проверке Рнабл =1,7 меньше, чем = 3,3). Это означает, что результаты лечения в группах не различаются, что мы видим и при сравнении М средних. При проведении комплексного органосохраняющего лечения (средняя М = 1,93), для комбинированного органосохраняющего лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М = 2,50). Такие же результаты получены и для органоуносящего лечения (средняя М = 2,45).

Аналогичная ситуация наблюдается и при лечении больных раком мочевого пузыря стадии ТЗШМООЗ (гипотеза Н0 : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) принята, т.к. при ее проверке Р„абЛ =1,9 меньше, чем Ркр = 2,7). Результаты лечения в группах не различаются, что мы видим и при сравнении М средних. При проведении комплексного органосохраняющего лечения (средняя М = 2,0), для комбинированного органосохраняющего лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М = 2,33), при проведении только операции средняя М = 3,0. Такие же результаты получены и для органоуносящего лечения (средняя М = 2,35).

Результат лечения в группе пациентов с раком мочевого пузыря от 2 до 4 см (средняя М = 1,86) и при размере опухоли более 4 см (средняя М = 2,04) совпадают (гипотеза Но : М(Х!)=М(Х2)=..=М(ХП) принята, Рнабл = 0,8, Ркр = 3,9). Результат лечения в группе пациентов с раком мочевого пузыря на боковой стенке (средняя М = 1,94) совпадает с результатом лечения рака с вовлечением устья мочеточника (средняя М = 2,03), с локализацией в шейке (средняя М = 2,20) и совпадает с исходом лечения опухоли, расположенной в дне мочевого пузыря, на передней или задней его стенке (гипотеза Но : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) принята, Р„абл = 0,4, Ркт = 2,7). В результате дисперсионного псевдомного-факторного анализа выяснено, что результаты лечения больных на стадии ТЗ>ГОМ002-3 единичной и мутьтифокальной опухоли совпадают (гипотеза Н0 : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) принята, Рнабл = 0,8, Ркр = 3,1). Результат лечения у пациентов с однофокусным раком мочевого пузыря (средняя М = 1,97) не отличается от результатов лечения мультифокального (средняя М = 2,27 и средняя М = 2,33).

Мы оценили результаты лечения инвазивного рака мочевого пузыря в зависимости от степени регрессии опухоли после проведения неоадъювантной химиотерапии. В результате исследования доказано, что результаты комплексного и комбинированного лечения больных стадии

Т2Ы0М0 достоверно зависят от чувствительности опухоли к проводимой полихимиотерапии (гипотеза Ц,: М(Х!)=М(Х2)=...=М(Хп) отвергнута, Р[абл = 19,0, Ркр = 2,6). Наиболее хорошие результаты получены у пациентов, которым проведено комплексное лечение и опухоль чувствительна к системной полихимиотерапии (средняя М = 1,17), примерно аналогичный результат получен и для комбинированного лечения с регрессией опухоли после ПХТ (средняя М = 1,19). Совершенно другая картина наблюдается, если опухоль химиорезистентна — при проведении комплексного лечения средняя М = 1,30, а при проведении комбинированного лечения средняя М = 1,57. Результаты комплексного и комбинированного лечения больных стадии Т31Ч0М0 не зависят от чувствительности опухоли к проводимой полихимиотерапии (гипотеза Н„ : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) принята, Рнабл = 2,5, меньше Екр = 2,8). Таким образом, на исход рака мочевого пузыря у данной группы пациентов химиочувствительность или химиорезистентность опухоли не влияет.

Нами разработана математическая модель прогноза результатов органосохраняющего лечения, учитывающая совместное влияние наиболее значимых и весомых факторов. Для решения поставленной задачи использована выборка, состоящая из данных 1248 больных. В качестве входящих (независимых) переменных х} использованы клинико-морфологи-ческие информативные признаки: своевременность начала лечения, размер опухоли, ее локализация, характер роста рака мочевого пузыря, количество опухолей, функциональное состояние почек, степень распространенности рака, объем проведенного лечения и его сроки, объем оперативного пособия, чувствительность рака мочевого пузыря к проводимой системной полихимиотерапии, гистологическая структура опухоли и ее гистопатологическая градация, инвазия рака в стенку мочевого пузыря и в лимфатические и венозные сосуды, пол и возраст пациента, рецидивный характер опухоли, наличие сопутствующих обструктивных заболеваний мочеполовой системы. Всего 19 входящих переменных. В качестве выходящей (зависимой) переменной у примем уровень состояния здоровья пациента. Каждой из входящих и выходящей переменных было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления переменной для каждого пациента. Выходящая переменная — исход заболевания принимала числовые значения натурального ряда от 1 до 3: 1 — пациент живет без рецидива более 5 лет; 2 - больной жив, но у него в

течение 5 лет возник рецидив рака мочевого пузыря; 3 - летальный исход вследствие генерализации ракового процесса.

На первом этапе исследования были вычислены парные коэффициенты корреляции по формуле для всех информационных признаков х) и выходящей переменной у. Наименее информативными признаками (/?>т < 0,09) оказались следующие: пол пациента, объем проведенного оперативного вмешательства. Данные факторы из исследования были удалены. Далее устранена мультиколлинеарность, т.к. размер опухоли и характер ее роста, функциональное состояние почек, инвазия в венозные и лимфатические сосуды, время, прошедшее с момента заболевания до начала лечения, достоверно коррелируют с глубиной инвазии рака мочевого пузыря. Рецидивный характер опухоли коррелирует с гистопатологической градацией. Количество опухолей достоверно связано с локализацией. Характер предоперационного и постоперационного лечения коррелирует с объемом проведенного лечения. Достоверная корреляция отмечена между возрастом пациента и наличием инфравезикальной обструкции. Поэтому признаки, практически не оказывающие влияния на зависимую переменную у, а также факторы, коррелированные между собой, из исследования были исключены и всего было использовано 7 признаков (т = 7).

Далее найдены значения коэффициентов уравнения множественной линейной регрессии (2), для которых сумма квадратов отклонений опытных и теоретических значений зависимой переменной (табл. 6).

Таблица 6

Коэффициенты соотношения различных прогностических факторов

для органосохраняющего лечения

Признаки А

Свободный член -1,3536

Глубина инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря 0,2628

Гистологический тип рака мочевого пузыря 0,2235

Гистопатологическая градация рака мочевого пузыря 0,1315

Чувствительность опухоли к ПХТ 0,4667

Объем проведенного лечения 0,3702

Заболевания мочеполовой системы, приводящие к инфравезикальной обструкции 0,1536

Локализация опухоли 0,0633

Для рассматриваемых данных коэффициент множественной корреляции оказался равным ,2 т = 0,71 (Б наблюдаемая = 156,1; Р критическая = 2,0), что указывает на высокую тесноту связи между величинами у и х1,х2 ...,хт и является косвенным оправданием выбора функции в виде уравнения множественной линейной регрессии (2).

Для нахождения прогноза, если коэффициенты а0,а1,...,ат найдены по МНК, достаточно в соотношение (2) подставить отдельные значения признаков пациента в виде вектора х, и вычислить у. Использование данной методики позволяет рассчитать индивидуальный прогноз возможности применения органосохраняющего лечения для каждого пациента проспективно. Используя программу, можно разработать комплекс мер по третичной профилактике заболевания, подобрать необходимый объем терапии, учитывающий индивидуальные особенности.

Отдельно мы изучили влияние на исход органоуносящего лечения рака мочевого пузыря отдельных факторов и разработали математическую модель прогноза. Для решения поставленной задачи использована выборка, состоящая из данных 147 больных. В качестве входящих (независимых) переменных х] использованы клинико-морфологические информативные признаки: своевременность начала лечения, размер опухоли, ее локализация, характер роста рака мочевого пузыря, количество опухолей, функциональное состояние почек, степень распространенности рака, объем проведенного лечения, объем оперативного пособия, чувствительность рака мочевого пузыря к проводимой системной полихимиотерапии, гистологическая структура опухоли и ее гистопатологическая градация, инвазия рака в стенку мочевого пузыря и в лимфатические и венозные сосуды, пол и возраст пациента. Всего 15 входящих переменных. В качестве выходящей (зависимой) переменной у примем выживаемость пациента. Каждой из входящих и выходящей переменных было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления переменной для каждого пациента. Выходящая переменная -исход заболевания принимала числовые значения натурального ряда от 1 до 2: 1 - пациент жив более 5 лет; 2 -летальный исход. Были вычислены парные коэффициенты корреляции по формуле (1) для всех информационных

признаков х] и выходящей переменной у. Наименее информативными признаками < 0,20) оказались следующие: своевременность начала лечения, размер опухоли, локализация, характер роста, количество опухолей, степень распространенности рака, объем проведенного лечения, чувствительность рака мочевого пузыря к проводимой системной полихимиотерапии, гистологическая структура опухоли и ее гистопатологическая градация, инвазия рака в стенку мочевого пузыря и в лимфатические и венозные сосуды, пол пациента. Поэтому признаки, практически не оказывающие влияния на зависимую переменную у, из исследования были исключены и всего было использовано 3 признака (т = 3). В качестве модели принято уравнение множественной линейной регрессии и найдены МНК-оценки коэффициентов соотношения (табл. 7).

Таблица 7

Коэффициенты соотношения различных прогностических факторов

для органоуносящего лечения

Признаки А

Свободный член -2,207

Возраст 0,0636

Объем оперативного пособия 0,977

Функциональное состояние почек 0,2867

Для рассматриваемых данных коэффициент множественной корреляции оказался равным ЛЛ2_„=0,66 (Р наблюдаемая = 12,8; Р критическая = 2,7), что указывает на высокую тесноту связи между величинами у и х1,х2...,хт и в связи с этим может служить косвенным оправданием выбора функции в виде уравнения множественной линейной регрессии (2). Изложенная методика может быть использована для прогнозирования исхода органосохраняющего лечения у отдельно взятого пациента. Для нахождения прогноза, если коэффициенты а0,а1,...,ат найдены по МНК, достаточно в соотношение (2) подставить отдельные значения признаков пациента в виде вектора х, и вычислить у. Для вычисленного прогноза у может быть построен доверительный интервал для уровня значимости а=0,01 с использованием неравенств у - <у<у- ¡/аие, где

а - квантиль ?-распределения при заданном уровне значимости а и числе степеней свободы / = п-т-1, ¡2е = ¿¡хХх'ху'х + я^тдеХ- матрица отдельных значений информативных признаков, символ «верхний штрих» означает операцию транспонирования, символ «-1» означает операцию вычисления обратной матрицы. Тогда с вероятностью Р = 0,99 (1-а) можно утверждать, что истинное значение у при фиксированных значениях признаков х отдельного пациента находится в этом интервале.

Использование данной методики позволяет рассчитать индивидуальный прогноз возможности применения органоуносящего лечения для каждого пациента проспективно и подобрать необходимый объем терапии, учитывающий индивидуальные особенности.

Одним из вопросов в онкоурологии является целесообразность проведения тазовой лимфаденектомии. Нами проведен анализ, который показал достоверное различие отдаленных результатов лечения пациентов раком мочевого пузыря в зависимости от выполнения цистэктомии с аорто-подвздошной и запирательной ТЛАЭ или без нее (гипотеза Н„: М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП) отвергнута, Рнабл = 10,1, Ркр = 3,9). Наиболее хорошие результаты получены у пациентов, которым выполнена цистэктомия с ТЛАЭ (средняя М = 1,13), намного хуже результат лечения у больных, которым выполнена цистэктомия, но тазовая лимфаденэктомия не выполнялась (средняя М = 1,42). Серьезных интраоперационных осложнений при ТЛАЭ не наблюдалось. Диагностировано 2 случая лимфоцеле из всех перечисленных операций (5,1%). В последних сериях ТЛАЭ использовался метод инфильтрации тазовой клетчатки раствором Кляйна, который, расщепляя жировую клетчатку, способствует лучшей визуализации ЛУ, позволяет точнее оценить их размер и плотность, снижает капиллярное кровотечение из мелких уаэа уазогшп. Таким образом, ТЛАЭ является неотъемлемой частью радикальной операции при раке мочевого пузыря.

Кроме того, проанализированы исходы различных методов деривации мочи после выполнения цистэктомии: 34 пациентам выполнена цистэктомия с илеоцистопластикой, а 113 - цистэктомия с уретерокутанеостомией. Проведенный дисперсионный псевдомногофакторный анализ показал достоверное различие отдаленных результатов лечения в зависимости от выбранного метода деривации мочи (гипотеза Н0 : М(Х1)=М(Х2)=...=М(ХП)

отвергнута, FHa6jI = 20,4, F^ = 2,7) Наиболее хорошие результаты получены у больных, которым выполнена цистэктомия с операцией Бриккера (средняя М= 1,13), несколько хуже результаты при выполнении оперции Штуцера (средняя M = 1,17), намного хуже результат лечения у пациентов, которым выполнена цистэктомия с илеоцистопластикой по Aboi - Enein (средняя M =1,38), и совершенно неудовлетворительные результаты отмечены при уретерокутанеостомии (средняя M = 1,76).

Необходимость выбора оптимальной адъювантной терапии, стандартизации и оптимизации послеоперационного диспансерного наблюдения за пациентами определяет актуальность поиска новых, более совершенных прогностических систем на основании доступных и достаточно простых клинических и лабораторных критериев. Такую возможность дает применение нейросетевого анализа данных для прогнозирования исхода лечения рака мочевого пузыря (свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2010614903 от 28.07.2010). Исходная выборка состояла из 546 пациентов, Условно исход заболевания поделен на благоприятный — пятилетняя безрецидивная выживаемость, сомнительно благоприятный — пятилетняя выживаемость с рецидивом, неблагоприятный — летальный исход вследствие генерализации опухолевого процесса, и соответственно исходу присвоено цифровое дискретное значение 1,2, 3.

В качестве входного слоя нейронов использованы следующие параметры пациентов: пол, возраст, профессиональные вредности в анамнезе, время, прошедшее с момента заболевания, курение сигарет, алиментарные особенности, водный режим, генетическая детерминация опухолевого новообразования, заболевания, приводящие к инфравезикальной обструкции, воспалительные заболевания мочеполовой системы, стадия рака мочевого пузыря, гистологическая характеристика опухоли, глубина инвазии, наличие инвазии в венозные и лимфатические сосуды, локализация и размер новообразования, характер роста, количество опухолей, функциональное состояние почек, характер лечения, степень регрессии опухоли после неоадъювантной полихимиотерапии, характер оперативного пособия, использование нестандартных приемов и инструментов, наличие рецидивной опухоли. Каждому признаку присвоено то или иное цифровое дискретное значение в зависимости от степени проявления признака.

Для моделирования и решения задачи предсказания результата лечения рака мочевого пузыря использовалась нейронная сеть, архитектурное решение которой реализовано в виде многослойного (трехслойного) персептрона. Обобщенная структура нейронной сети показана на рис. 1.

Вход Первый слой

г

Второй слой

__а__

Третий слой _>--

5'

ч.

-V-

а1 =Г1(1\¥пр + Ь1) а2 = Г2(ь\У21а1+Ь2) а^Г'^'У+Ь1)

Рис. 1. Структура нейронной сети:

р — вектор входных наблюдений, в данном случае это результаты анализов в начале лечения. Один или несколько параметров входного вектора описывают используемый курс лечения. Размерность вектора р — Л; Г\УП - матрица весов входного слоя;

ГЛУ'-7 - матрица весов от слоя у к слою г; Ь' - вектор смещения г -го слоя;

функции активации г слоя; 5' - количество функций активации в г -м слое; у - выходной вектор, в данном случае прогнозируемый результат лечения при заданных результатах анализов в начале лечения и используемом методе лечения, заданных во входном векторе р.

В нейронной сети каждый элемент вектора входа (для входного слоя это вектор р, для остальных - вектор а', где г - номер предыдущего слоя) соединен со всеми входами нейрона и это соединение задается матрицей весов ГУУ11 для входного слоя и матрицей ЬЛУ'-' для остальных слоев. При этом каждый 1-й нейрон включает суммирующий элемент, который

формирует скалярный выход п(к),к = 1-Б'. Совокупность скалярных функций п(к) объединяется в 5' элементный вектор входа п' функции

активации z-ro слоя f '. Выходы слоя нейронов формируют вектор столбец а', и, таким образом, описание слоя нейронов имеет вид:

n = f(\V*p + b). (3)

В качестве функции активации, в соответствии с рекомендациями из [6], используется антисимметричная сигмоидальная функция вида:

/Ы = —--0,5. (4)

J \ ) 1 + еа, К )

Программа, реализующая нейронную сеть, имеет следующие модули: модуль предварительной обработки и нормализации экспериментальных данных; модуль обучения нейронной сети; модуль диагностики.

С помощью модуля предварительной обработки производится выявление противоречащих друг другу экспериментальных данных, исключение повторяющихся выборок, нормализация исходных данных. Нормализация проводится в соответствии с рекомендациями, и заключается в приведении исходных данных к линейному участку функции активации, а именно к диапазону - 0,5 -s- 0,5. Подобная нормализация позволяет значительно повысить скорость сходимости алгоритма обучения нейронной сети.

Модуль обучения реализует алгоритм обратного распространения ошибки. В процессе обучения используется выборка из экспериментальных данных, включающих набор входов р и желаемых целевых выходов t. Во

время этого процесса веса IW11 и смещения Ь настраиваются так, чтобы минимизировать некоторый функционал ошибки. Как правило, в качестве такого функционала для сетей с прямой передачей сигналов принимается среднеквадратичная ошибка между векторами выхода а и t:

^ ¿=1

где: J — функционал; Q - объем выборки; M - число слоев сети; q - номер выборки; S" - число нейронов выходного слоя; а* = \aq" j — вектор сигнала на выходе сети; t" =|f,?J - вектор желаемых (целевых) значений сигнала на выходе сети для выборки с номером q.

Рассмотрим выражение для градиента критерия качества по весовым коэффициентам для выходного слоя М:

да" да.Г

г 5", .Л 0 5".

(6)

где <2 - объем выборки; - число нейронов в слое; - к-й элемент вектора выхода слоя М для элемента выборки с номером д; I - номер нейрона; j - номер входа.

Если 5 " равен 1 (количество нейронов в выходном слое равно 1), то

Э.7 = Э Э< до?

Правило функционирования слоя М:

; /и

2»;

где А = 1,5"".

(7)

Если 5м равен 1 (количество нейронов в выходном слое равно 1), то

1)

Из уравнения (4) следует

кФг

_ I , " ' ' ; _ 1 гИ ; _ п ом-1

(8)

Если 5" равен 1 (количество нейронов в выходном слое равно 1), то

Э<

После подстановки (6) в (4) имеем:

Э< ...

Если равен 1 (количество нейронов в выходном слое равно 1), то

(9)

=-Е (с-<')/;, («г к

Если обозначить

ДГ = - а?м)/; (<м ), / = й®",

то получим

дг е _ _

Аналогично выводятся соотношения для настройки весов ¿у""1 слоя М-1.

у(,._„*«)/- И) э<' =

Я Я

Эв,,(*

е ?=1

(12)

где

дГ-.»=£ (,, _ йГ)/; (иГ („„«-„)=Г£ дГ V ), где.=^ (! 3)

* = 1 У

Для слоев М-2, М-3,..., 1 вычисление частных производных критерия ./ по элементам матриц весовых коэффициентов вьшолняется аналогично. В итоге общая формула будет выглядеть следующим образом:

Д7 0 _ ___

где г - номер слоя

дт = |/йг). =,

V*»' У

Для нейронной сети форма позволяет задать количество слоев, объем выборки Q и размер входного вектора наблюдений Я, количество нейронов в каждом слое, выбрать тип функций активации для каждого слоя (сигмоид или линейная) и задать ее параметры. Для процесса обучения задается максимальное число циклов (эпох), точность аппроксимации как максимальная разница значений критерия для двух последних итераций, скорость обучения. Также указывается, используется или нет в процессе обучения вектор смещения Ь'. В левой части формы в процессе обучения выводится значение критерия для каждой пятой итерации.

В процессе обучения использовалась генеральная совокупность 546 пациентов, прошедших лечение по поводу рака мочевого пузыря. Случайным образом из генеральной совокупности была сформирована обучающая выборка из 120 примеров. Оставшиеся 426 примеров вошли в проверочную (контрольную, тестовую) выборку. Количество нейронов во входном и промежуточном слоях было равно размерности входного вектора, Я = 51 = 52 =18. Количество нейронов в выходном слое 53=3, т.е. равно возможному числу исходов курса лечения. Поскольку для двухслойной сети после 80-й итерации наблюдается явление переобучения сети. При этом ошибка распознавания на тестовой выборке составила около 10%. Для трехслойной сети явление переобучения не наступало до 600 итерации. При этом погрешность распознавания на тестовой последовательности составила менее 4%.

Таким образом, моделирование прогноза лечения рака мочевого пузыря с помощью нейронной сети позволяет с высокой степенью достоверности предсказать отдаленный результат. При этом целесообразно применять трехслойную сеть с количеством нейронов в выходном слое, равном возможному числу исходов курса лечения. С помощью нейронной сети возможно выбрать оптимальную тактику лечения, меняя величину вектора входного слоя нейронов и оценивая величину выходного вектора.

ВЫВОДЫ

1. Разработана математическая модель для определения риска развития рака мочевого пузыря в различных половозрастных группах (11=0,7494).

2. Оптимальным методом лечения неинвазивного рака мочевого пузыря является трансуретральная резекции с трансуретральной электровапоризацией и пролонгированной двухлетней химиотерапией (патент на изобретение № 2456926 05.07.2010), что обеспечивает пятилетнюю безрецидивную выживаемость 97,5% больных.

3. Эффективным органосохраняющим методом лечения инвазивного рака мочевого пузыря на стадии Т2аШМ0 (пятилетняя безрецидивная выживаемость 93%) является комбинированная двухлетняя химиотерапия после

трансуретральной резекции с вапоризацией (патент на изобретение №2456926 05.07.2010).

4. Целесообразно в лечении больных с инвазивным раком мочевого пузыря при стадии Т2вМ)М0 применение органосохраняющего мультимодального лечения с химиолучевой терапией, а при стадии ТЗЫОМО оправдано проведение цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией и илеоцистопластикой.

5. Разработана математическая модель (^12 т=0,71) и компьютерная программа прогнозирования органосохраняющего лечения для оценки исхода и разработки комплекса мер по третичной профилактике рака мочевого пузыря и подбора необходимого объема лечения.

6. Разработана математическая модель (КуЛ2...„= 0,66) и компьютерная программа прогнозирования органоуносящего лечения рака мочевого пузыря, позволяющая подобрать необходимый объем лечения и рекомендации по послеоперационному мониторингу.

7. Разработана компьютерная программа трехслойной нейронной сети, позволяющая виртуально моделировать лечение рака мочевого пузыря до его начала и подобрать оптимальной объем терапии для конкретного пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные эпидемиологические факторы позволяют проводить детальное обследование выявленных пациентов для ранней диагностики рака мочевого пузыря и разработать индивидуальную адаптированную среду для людей с повышенным риском развития заболевания.

2. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря необходимо проводить с применением двухлетней внутрипузырной химиотерапии доксорубицином и сочетанного применения трансуретральной резекции с вапоризацией.

3. Целесообразно в лечении больных с инвазивным раком мочевого пузыря применение при стадии Т2Ы0М0 органосохраняющего лечения, при этом при стадии Т2аМ)М0 необходимо проводить комбинированную химиотерапию с трансуретральной резекцией и вапоризацией, а при стадии Т2вЫ0М0 оправдано мультимодальное лечение с химиолучевой терапией.

При стадии T3N0M0 возможно применение цистэктомии с тазовой лимфа-денэктомией и илеоцистопластикой.

4. Математические модели и компьютерные программы прогнозирования результатов органосохраняющего и органоуносящего лечения необходимо использовать для оценки исхода и разработки комплекса мер по третичной профилактике рака мочевого пузыря и подбора необходимого объема лечения и рекомендаций по послеоперационному мониторингу.

5. Компьютерная программа на базе трехслойной нейронной сети позволяет виртуально моделировать лечение рака мочевого пузыря и подобрать оптимальный объем терапии для конкретного пациента.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зимичев A.A. Оптимизация третичной профилактики рака мочевого пузыря на основе прогноза с использованием многофакторного корреляционно-регрессионного анализа / A.A. Зимичев, В.Н. Маклаков // Обозрение прикладной и промышленной математики. — 2006. — Т. 13, выпуск 1.-С. 96-98.

2. Пряничникова М.Б. Роль экзогенных факторов в возникновении рака мочевого пузыря / М.Б. Пряничникова, A.A. Зимичев // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2007. - Т. 2. -С. 105-108.

3. Пряничникова М.Б. Клинические факторы прогноза результатов лечения рака мочевого пузыря / М.Б. Пряничникова, A.A. Зимичев, P.C. Низамова, А.Г. Смирнов // Сборник тезисов докладов конференции «Актуальные проблемы современной урологии», посвященной 30-летию кафедры урологии СамГМУ. - Самара, 2007. - С. 34-35.

4. Зимичев A.A. Влияние курения и алиментарных особенностей на развитие рака мочевого пузыря и его исход / A.A. Зимичев, В.Н. Маклаков // Сборник тезисов докладов конференции «Актуальные проблемы современной урологии», посвященной 30-летию кафедры урологии СамГМУ. - Самара, 2007. - С. 36-38.

5. Климентьева М.С. Оценка развития и прогноза рака мочевого пузыря в зависимости от профессиональной группы / М.С. Климентьева, A.A. Зимичев,

В.Н. Маклаков // Сборник тезисов докладов конференции «Актуальные проблемы современной урологии», посвященной 30-летию кафедры урологии СамГМУ. - Самара, 2007. - С. 39-41.

6. Зимичев A.A. Возможности третичной профилактики рака мочевого пузыря / A.A. Зилтчев, O.A. Геллер, В.Н. Маклаков // Сборник тезисов докладов конференции «Актуальные проблемы современной урологии», посвященной 30-летию кафедры урологии СамГМУ. - Самара, 2007. - С. 47-49.

7. Зимичев A.A. Влияние некоторых экзогенных особенностей на развитие и исход рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.С. Климентьева, Н.В. Семенова, E.JI. Павлова // Сборник научных трудов научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине», посвященной 50-летию ММУ «Медико-санитарная часть № 2» г.о. Самара. -Самара, 2007.-С. 147-149.

8. Зимичев A.A. Применение математического моделирования в прогнозе исхода рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.С. Климентьева // Сборник научных трудов научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине», посвященной 50-летию ММУ «Медико-санитарная часть № 2» г.о. Самара. - Самара, 2007. — С. 150-152.

9. Зимичев A.A. Основы первичной профилактики рака мочевого пузыря I A.A. Зимичев, М.С. Климентьева // Сборник научных трудов научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине», посвященной 50-летию ММУ «Медико-санитарная часть № 2» г.о. Самара.

- Самара, 2007. - С. 153-155.

10. Павлова E.JI. Профессия и рак мочевого пузыря / E.JI. Павлова, Н.В. Семенова, A.A. Зимичев II Сборник научных трудов научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине», посвященной 50-летию ММУ «Медико-санитарная часть № 2» г.о. Самара.

- Самара, 2007. - С. 197-200.

11. Семенова Н.В. Прогнозирование рака мочевого пузыря на основе морфометрических особенностей опухоли / Н.В. Семенова, E.JI. Павлова, A.A. Зимичев II Сборник научных трудов научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине», посвященной 50-летию ММУ «Медико-санитарная часть № 2» г.о. Самара. - Самара, 2007.-С. 210-211.

12. Зимичев A.A. Возможности комплексной многофакторной оценки риска развития рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, Ш.Х. Ганцев, М.Б. Пряничникова, В.Н. Маклаков // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 1. - С. 8-10.

13. Ганцев Ш.Х. Применение многофакторного корреляционно-регрессионного анализа в определении риска развития и в прогнозировании исхода рака мочевого пузыря / Ш.Х. Ганцев, A.A. Зимичев, Маклаков В.Н. // Вестник ВолГМА. - 2008. - № 4. С. 68-71.

14. Зимичев A.A. Математическое моделирование риска развития рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, В.Н. Маклаков, Е.В. Бирюкова // Сборник тезисов докладов региональной научно-практической конференции «Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня». - Самара, 2009. - С. 38-41.

15. Зимичев A.A. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.С. Климентьева, С.Ю. Миронов, Д.Ю. Русаков // Сборник тезисов докладов региональной научно-практической конференции «Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня». — Самара, 2009.-С. 42-43.

16. Климентьева М.С. Профилактика рака мочевого пузыря у мужчин / М.С. Климентьева, A.A. Зимичев, В.Н. Маклаков // Сборник тезисов докладов региональной научно-практической конференции «Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня». — Самара, 2009. - С. 63-67.

17. Маклаков В.Н. Математическая модель отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря / В.Н. Маклаков, A.A. Зимичев, P.M. Шаяхметова // Сборник тезисов докладов региональной научно-практической конференции «Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня». - Самара, 2009. - С. 75-78.

18. Маклаков В.Н. Профилактика рака мочевого пузыря у женщин / В.Н. Маклаков, A.A. Зимичев, Н. Семенова // Сборник тезисов докладов региональной научно-практической конференции «Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня». - Самара, 2009. - С. 78-81.

19. Пряничникова М.Б. Роль морфометрических факторов в прогнозе рака мочевого пузыря / М.Б. Пряничникова, Т.А. Федорина, Т.В. Шувалова, P.C. Низамова, A.A. Зштчев, В.Н. Маклаков, С.Н. Богданов // Сборник тезисов докладов региональной научно-практической конференции «Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня». - Самара, 2009. - С. 93-99.

20. Зимичев A.A. Профилактика возникновения рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, Ш.Х. Ганцев, В.Н. Маклаков // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - № 3. - С. 18-21.

21. Зимичев A.A. Возможности определения исхода рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.Б. Пряничникова, В.Н. Маклаков // Урология. - 2009. -№ З.-С. 52-53.

22. Зимичев A.A. Прогнозирование развития рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.Б. Пряничникова, В.Н. Маклаков // Урология. — 2009. -№4.-С. 48-51.

23. Зимичев A.A. Технические особенности онкоурологических операций в малом тазу / A.A. Зимичев, С.Е. Коновалов // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. - Н. Новгород, 2009. -С. 327-328.

24. Зимичев A.A. Комбинированная химиотерапия в лечении больных раком мочевого пузыря / A.A. Зимичев // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. - Н. Новгород, 2009 - С. 328-329.

25. Коновалов С.Е. Тазовая лимфаденэктомия при радикальной простат-эктомии и радикальной цистэктомии / С.Е. Коновалов, A.A. Зимичев I/ Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. -Н. Новгород, 2009. - С. 331-332.

26. Зимичев A.A. Преимущество применения внутрипузырной химиотерапии в лечении больных неинвазивным раком мочевого пузыря / A.A. Зимичев, И.В. Чернышов // Материалы IV Конгресса Всероссийского общества онкоурологов. - Москва, 2009. - С. 233-234.

27. Зимичев A.A. Оценка отдаленных результатов органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря на основе моделирования / Зимичев A.A., И.В. Чернышов // Материалы IV Конгресса Всероссийского общества онкоурологов. - Москва, 2009. - С. 234-235.

28. Коновалов С.Е. Инновации в органосохраняющем лечении рака мочевого пузыря и рака предстательной железы / С.Е. Коновалов, A.A. Зимичев //Материалы IV Конгресса Всероссийского общества онкоурологов. -Москва, 2009. - С. 256-257.

29. Зимичев A.A. Сравнительный анализ отдаленных результатов органосохра-няющего и органоуносящего лечения рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев,

B.Н. Маклаков // Креативная хирургия и онкология. — 2009. - № 1. —

C. 15-17.

30. Зимичев A.A. Оптимизация комбинированного лечения рака мочевого пузыря при сочетании неоадьювантной полихимиотерапии и адъювантной внутрипузырной химиотерапии / А. А Зимичев., В.Н. Маклаков // Креативная хирургия и онкология. - 2009. - № 1. - С. 18-20.

31. Зимичев A.A. Эпидемиология рака мочевого пузыря в Самарской области / A.A. Зимичев, М.Б. Пряничникова, В.Н. Маклаков // Урология. -2010,-№2.-С. 44-47.

32. Зимичев A.A. Комплексный подход к прогнозированию отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.Б. Пряничникова, В.Н. Маклаков // Урология. - 2010. - № 3. - С. 47-49.

33. Ганцев Ш.Х. Применение нейронной сети в прогнозировании рака мочевого пузыря / Ш.Х. Ганцев, A.A. Зимичев, H.H. Хрисанов, М.С. Климентьева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. - № 4. - С. 34-37.

34. Пряничникова М.Б. Анализ осложнений трансуретральных резекций мочевого пузыря / М.Б. Пряничникова, A.A. Зимичев, Е.С. Губанов // Материалы Второго российского конгресса по эндоурологии и новым технологиям. - Москва 2010. - С. 146-147.

35. Зимичев A.A. Морфолого-математическая оценка роли факторов в прогнозировании отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.Б. Пряничникова, Т.А. Федорина, Т.В. Шувалова, Маклаков В.Н., Низамова P.C., Богданов С.Н. // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - № 4. - С. 18-21.

36. Зимичев A.A. Возможности комплексной многофакторной оценки риска развития рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, Ш.Х Ганцев., М.Б. Пряничникова, В.Н. Маклаков // Кубанский научный медицинский вестник. -2010. -№3.- С. 12-15.

37. Зимичев А.А.Оптимизация лечения больных с поверхностным раком мочевого пузыря / A.A. Зимичев, И.В. Чернышев // Пермский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 21-24.

38. Зимичев A.A. Возникновение рака мочевого пузыря у мужчин и женщин под воздействием эпидемиологических факторов / A.A. Зимичев, М.С. Климентьева // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 1. -С. 51-53.

39. Зимичев A.A. Оптимизация лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря / A.A. Зимичев, A.A. Долгих, В.И. Кириллов // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике урологических заболеваний». -Самара, 2011.-С. 68-70.

40. Зимичев A.A. Оценка исхода рака мочевого пузыря с использованием нейронной сети / A.A. Зимичев, H.H. Хрисанов, М.С. Климентьева // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике урологических заболеваний». -Самара, 2011.-С. 70-73.

41. Зимичев A.A. Преимущество органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря T2aN0M0 / A.A. Зимичев, A.A. Долгих // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике урологических заболеваний». — Самара, 2011. - С. 73-76.

42. Климентьева М.С. Анализ осложнений лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря / М.С. Климентьева, A.A. Зимичев, А.Ю. Трубин, A.A. Долгих // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике урологических заболеваний». - Самара, 2011. - С. 157-159.

43. Корабельников A.C. Приоритетность органосохраняющей тактики в лечении рака мочевого пузыря / A.C. Корабельников, A.A. Зимичев, С.Ю. Миронов, В.И. Кириллов // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике урологических заболеваний». - Самара, 2011. - С. 159-161.

44. Зимичев A.A. Влияние некоторых экзогенных факторов на возникновение рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев II Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 2. - С. 93-96.

45. Зимичев A.A. Приоритетность органосохраняющей тактики в лечении инвазивното рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев II Креативная хирургия и онкология.-2011,-№4.-С. 79-82.

46. Чернышев И.В. Модернизация хирургического компонента в лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря / И.В. Чернышев, A.A. Зимичев II Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 4. -С. 104-108.

47. Зимичев A.A. Возможности эндоскопического органосохраняющего лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря / A.A. Зимичев II Креативная хирургия и онкология. — 2012. — № 3. — С. 37-40.

48. Зимичев A.A. Перстневидноклеточный рак мочевого пузыря I A.A. Зимичев, С.Н. Богданов, A.C. Корабельников // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». — Самара, 2013. — С. 22-23.

49. Зимичев A.A. Обоснование математической модели прогноза рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, В.Н. Маклаков, H.H. Хрисанов, A.C. Корабельников, O.A. Геллер, С.И. Шерман // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2013. - С. 23-29.

50. Зимичев A.A. Обоснование математической модели прогноза органо-уносящего лечения рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, В.Н. Маклаков, Е.П. Белявская, В.А. Тюмин // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2013. - С. 29-32.

51. Зимичев A.A. Целесообразность и совершенствование лимфодиссекции при цистэктомии / A.A. Зимичев, С.Е. Коновалов, В.Н. Маклаков, М.С. Климентьева // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2013. - С. 32-34.

52. Илюхина В.Г. Место трансуретральной резекции в лечении рака мочевого пузыря / В.Г. Илюхина, A.A. Зимичев, A.A. Долгих, В.И. Кириллов // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». -Самара, 2013.-С. 34-38.

53. Климентьева М.С. Особенности лечения геронтологических больных инвазивным раком мочевого пузыря / М.С. Климентьева, A.A. Зимичев, В.В. Сливкин, И.Ю. Лазарев // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2013. - С. 45-49.

54. Корабельников A.C. Сравнение органосохраняющих методик в лечении поверхностного рака мочевого пузыря / A.C. Корабельников, A.A. Зимичев II Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». -Самара, 2013. - С. 51-54.

55. Осипова H.A. Проблема выбора анестезии при трансуретральных вмешательствах при раке мочевого пузыря и доброкачественной гиперплазии предстательной железы / H.A. Осипова, A.A. Зимичев, О.Ю. Прошин, М.А. Райский // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2013. - С. 69-72.

56. Хрисанов H.H. Возможности оценки риска развития опухолевых процессов при помощи нейросетевого анализа / H.H. Хрисанов, A.A. Зимичев, М.С. Климентьева // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Современные методы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2013. - С. 95-102.

57. Зимичев A.A. Зависимость рецидива и летального исхода от размера опухоли, локализации и мультифокальности поражения мочевого пузыря / A.A. Зимичев, М.С. Климентьева, O.A. Геллер, С.И. Шерман, A.C. Корабельников, О.П. Береговая // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения урологических заболеваний». — Самара, 2014. — С. 6-12.

58. Зимичев A.A. Эпидемиологические аспекты рака мочевого пузыря в различных возрастных группах у мужчин / A.A. Зимичев, М.С. Климентьева, В.Н. Маклаков, С.И. Шерман, Ю.М. Пинкус // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения урологических заболеваний». — Самара, 2014. — С. 12-16.

59. Зимичев A.A. ТУР и ТУЭВ в лечении повехностного рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев, A.C. Корабельников // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2014. - С. 16-18.

60. Зимичев A.A. Зависимость рецидива и летального исхода поверхностного рака мочевого пузыря от степени дифференцировки опухоли и объема проведенного лечения / А.А Зимичев., М.С. Климентьева, В.И. Кирилов,

A.C. Корабельников, Н.И. Деревенцева, О.П. Береговая, Е.В. Бирюкова // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения урологических заболеваний». -Самара, 2014.-С. 18-24.

61. Корабельников A.C. Рак мочевого пузыря в России и Самарской области в 2012 году / A.C. Корабельников, A.A. Зимичев // Сборник научных трудов региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения урологических заболеваний». - Самара, 2014. - С. 29-30.

Патенты

1. Способ прогнозирования отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря : патент на изобретение № 2456926 от 05.07.2010 / Ганцев Ш.Х., Зимичев A.A., Маклаков В.Н.

2. Способ лечения при раке мочевого пузыря : патент на изобретение № 2457846 от 05.07.2010 / Зимичев A.A.

3. Программа для оценки эффективности применяемого лечения рака мочевого пузыря на основе псевдомногофакторного анализа / A.A. Зимичев,

B.Н. Маклаков. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2009614486 от 20.09.2009.

4. Программа для оценки влияния эпидемиологических и клинико-морфо-логических факторов на прогноз рака мочевого пузыря / A.A. Зимичев. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2009614487 от 20.09.2009.

5. Нейронная сеть для определения исхода лечения рака мочевого пузыря и рака предстательной железы ¡A.A. Зимичев, H.H. Хирсанов, С.Е. Коновалов, М.С. Климентьева. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2010614903 от 28.07.2010.

Диссертация

1. Зимичев A.A. Комплексный подход к прогнозированию отдаленных

результатов лечения рака мочевого пузыря : дис.....канд. мед. наук :

защищена в 2006 году /Зимичев Александр Анатольевич ; ГОУВПО «Башкирский государственный медицинский университет». — Уфа, 2006.

Подписано в печать: 27.04.2015 Тираж: 100 экз. Заказ № 938 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.