Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Сидоров, Дмитрий Витальевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

ДИССЕРТАЦИЯ

Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря - тема автореферата по медицине

Сидоров, Дмитрий Витальевич Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

На правах рукописи

СИДОРОВ ДМИТРИЙ ВИТАЛЬЕВИЧ

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ФЛЮОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12 янв тг

Москва - 2012 г.

005007489

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор - академик РАМН, профессор В.И.Чиссов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук Филоненко Елена Вячеславовна доктор медицинских наук Теплов Александр Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Фигурин Константин Михайлович ГУ РОЩ им. H.H. Блохина РАМН

доктор медицинских наук, профессор Чернышев Игорь Владиславович ФГБУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России

Ведущее учреждение: ГУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита состоится 17 января 2012 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России по адресу: 125284, 2-й Боткинский пр-д д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « 16 » декабря 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Завалишина Лариса Эдуардовна

Общая характеристика работы Актуальность темы

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России рак мочевого пузыря (РМП) составляет 4,4%, заболеваемость раком мочевого пузыря в 2009 г. регистрировалась на уровне 5,65 на 100 тыс. населения. Ежегодно число больных раком мочевого пузыря увеличивается и за последние 10 лет показатель заболевших на 100 тыс. населения России увеличился в 1,5 раза [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2010, 2011]. Летальность на первом году с момента установления диагноза рака мочевого пузыря составляет 21,3% [В.И.Чиссов, В.В.Старинский, 2011].

Трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР) при немышечно-инвазивном (НМИ) раке мочевого пузыря (МП) является в настоящее время основной и оправданной хирургической манипуляцией, обеспечивающей точное стадирование опухоли по глубине инвазии и хороший прогноз при единичной папиллярной высокодифференцированной опухоли, однако при множественных опухолях, часто рецидивирующих с умеренной и низкой степенью дифференцировки данный метод лечения требует более четких показаний и применения дополнительной противоопухолевой терапии. Последующее внутрипузырное введение различных противоопухолевых препаратов (БЦЖ вакцина, иммунотерапия и внутрипузырная химиотерапия) позволяет проводить лечение, направленное на предотвращение распространения опухоли по слизистой оболочке мочевого пузыря, уменьшить потенцию к инвазивному росту и дедифференцировке.

Использование метода флюоресцентной диагностики при поверхностном раке мочевого пузыря показало выявление Tis в 30% случаев папиллярного рака, выявление остаточных опухолей после ТУР мочевого пузыря в 18-75%, чувствительность метода составила - 96%, специфичность - 70-75%.

Частота развития рецидивов заболевания остается высокой, даже после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в режиме максимальной мукозэктомии и составляет 50-60% по данным разных авторов, при этом рецидив опухоли выявляется на первом году наблюдения.

На сегодняшний день фотодинамическая терапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в клиниках мира активно изучается как вторая линия адъювантной терапии, при неэффективности лечения различными стандартными внутрипузырными агентами, чаще всего БЦЖ. Большинство клинических экспериментов проводятся с фотосенсибилизатором Фотофрин (производное гематопорфирина).

В МНИОИ им. П.А.Герцена проводится исследовательская работа по изучению роли фотодинамической терапии в лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в адъювантном режиме с использованием отечественных фотосенсибилизаторов с целью снижения частоты рецидивов опухоли.

Наибольшие сложности представляет лечение больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной и высокой группы риска развития рецидива заболевания, в которых риск прогрессирования опухоли за 5 лет составляет 17,4^41,6%, а смертность от рака мочевого пузыря может достигать за 10 лет 12,8-36,1%. Мировые данные показывают, что применение химио- и иммунотерапии в комбинации с трансуретральной резекцией мочевого пузыря у данных пациентов позволило снизить частоту развития рецидивов опухоли на 15% в сравнении с трансуретральной резекцией мочевого пузыря, однако не позволило добиться статистически достоверных различий в эффективности того или иного препарата.

больных немышечно-инвазивным раком мочевого с промежуточным и высоким риском развития рецидива опухоли является актуальной проблемой.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска развития рецидива опухоли путем разработки комбинации методов трансуретральной резекции мочевого пузыря, интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.

Задачи исследования

1. Разработать методику интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием отечественных фотосенсибилизаторов Аласенс и Фотогем у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

2. Разработать методику трансуретральной резекции мочевого пузыря с интраоперационной флюоресцентной навигацией

3. Оценить характер и частоту токсических реакций после ТУР МП с интраоперационной ФД и ФДТ

4. Оценить частоту и сроки развития рецидивов опухоли у больных немышечно-инвазивным РМП после проведенного лечения

Научная новизна исследования

Разработан новый метод лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли с использованием ТУР МП с интраоперационной флюоресцентной навигацией и интраоперационной фотодинамической терапией, заключающийся в комбинации диагностической процедуры, позволяющей выявить скрытые очаги опухоли слизистой оболочки мочевого пузыря, хирургического лечения с удалением визуально определяемых, а также флюоресцирующих

очагов и диффузного терапевтического противоопухолевого воздействия на слизистую оболочку мочевого пузыря и зоны электрорезекции стенки МП.

Использование в лечении фотосенсибилизаторов двух классов с различными вариантами внутритканевого распределения (сосудистым -Фотогем и внутриклеточным - 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX) позволяет повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ

Практическая значимость

Проведение лечения в комбинации с интраоперационной флюоресцентной навигацией позволяет выполнить точную диагностику всех скрытых опухолевых очагов слизистой оболочки МП, оценить границы резекции и выполнить трансуретральную резекцию МП под флюоресцентным контролем.

Проведенное интраоперационное комбинированное лечение не вызывает выраженных местных и общих токсических реакций, что не утяжеляет течение послеоперационного периода, не требует длительного местного или системного противовоспалительного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В связи с большой частотой развития рецидивов опухоли после ТУР МП и послеоперационной внутрипузырной химиотерапии у больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска необходимо проведение дополнительного интраоперационного противоопухолевого воздействия.

2. Проведение интраоперационной флюоресцентной навигации позволяет выполнять ТУР МП под флюоресцентным контролем, удаляя все светящиеся очаги слизистой оболочки МП

3. Использование комбинации двух сенсибилизаторов при проведении интраоперациониого лечения позволяет повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ

4. Разработанная методика интраоперационной диагностики и ФДТ позволяет снизить частоту развития рецидивов опухоли, не вызывая выраженные местные и общие токсические реакции у больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на межотделенческой конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития РФ 30 июня 2011 г.

Внедрение результатов в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в лечение больных НМИ РМП отделения онкоурологии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, среди них 4 работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. По теме диссертации получен патент на изобретение «Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря» № 2346657 от 20.02.2009 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов и практических рекомендаций, содержит 3 приложения и список литературы. Иллюстрирована 31

рисунком, 4 таблицами. Список литературы содержит 167 источников, из них - 26 отечественных и 141- зарубежных.

Материалы и методы исследования Общая характеристика больных

В исследование включено 97 больных немышечно-инвазивным РМП промежуточной группы риска. Из них, мужчин было - 62 (64%), женщин - 35 (36%). У всех больных диагноз РМП верифицирован гистологически при биопсии опухоли после цистоскопического исследования или после выполненного оперативного вмешательства (ТУР). Контрольную группу составили 50 (52%) больных, которым выполнена стандартная ТУР, немедленная однократная инсталляция химиопрепарата - митомицина С и 6 курсов адъювантной ВПХТ. В исследуемую группу включено 47 (48%) больных, которым выполнена ТУР мочевого пузыря с интраоперационной навигацией под ФД контролем и интраоперационная ФДТ с последующей адъювантной внутрипузырной химиотерапией митомицином.

Возраст больных составил 45-74 лет, средний возраст - 60,8 ± 7,4 лет, медиана - 61 год, интерквартильный размах - 55-67 лет.

Для стадирования опухолевого процесса использовали классификацию ВОЗ по системе ТЫМ (2009 года). Для оценки вероятности возникновения рецидива или прогрессирования опухоли, с целью определения у каждого больного группы риска - таблицы, а также электронный калькулятор, разработанные Европейской организацией по изучению и лечению рака в 2004-2006 гг.

У всех 97 больных, включенных в исследование, определялась I стадия опухолевого процесса. Степень инвазии оценивалась при УЗ-исследование абдоминальным и ректальным датчиками, а также МР-томографии. Всем больным, включенным в исследование, выполнена ТУР мочевого пузыря. Из общего числа больных, с папиллярной опухолью, не прорастающей в

собственную пластинку (Та) - 21 (21,5%), с инвазией в субэпителиальную основу (Т1) - 76 (78,4%) пациентов. У всех больных при морфологическом исследовании выявлен уротелиальный РМП.

В зависимости от дифференцировки опухоли больные распределились следующим образом: высокодифференцированная (0-1) отмечена у 53 (54,6%) больных, умереннодифференцированная (0-2) - у 44 (45,4%), больные с низкодифференцированной (О-З) опухолью в исследование не были включены. Одиночная опухоль выявлена у 61 (62,9%) больных, от 2 до 7 опухолевых очага - у 32 (33%) и у 4 (4,1%) пациентов - восемь и более. Среднее количество опухолей составило - 2,3±2,12 (1-9), медиана -1, интерквартильный размах - 1-3. Опухоли до Зсм выявлены в 73 (75%) случаях, Зсм и более - у 24 (25%) больных.

Согласно номограммам ЕОЯТС представленная характеристика опухолей у всех больных, включенных в исследование, соответствуют промежуточной (умеренной) группе риска развития опухоли.

В контрольную группу включено 50 больных (мужчин - 38 (76%), женщин - 12 (24%)), которым в МНИОИ им. П. А. Герцена выполнена стандартная ТУР (с немедленной однократной инсталляцией химиопрепарата) и 6 курсов адъювантной ВПХТ в период с 2007 по 2010 гг. Внутрипузырные инстилляции химиопрепарата митомицина С выполняли по общепринятой методике с интервалом 1 раз в неделю. После операции, в ближайшие 6 часов, выполняли однократную инсталляцию митомицина 40 мг, растворенного в 50 мл 0,9% физиологического р-ра. Экспозиция составляла 2 часа. Далее все больные получили 6 курсов ВПХТ, в течение 6 недель.

В исследуемую группу включено 47 больных (мужчин - 32 (64%), женщин - 15 (38%)), которым с 2008 по 2010 гг. выполнено лечение с применением ТУР мочевого пузыря в условиях флюоресцентной навигации и интраоперационной ФДТ.

При попарном сравнении групп больных, перенесших стандартный ТУР и ТУР+ФД+ФДТ по возрасту, статистических различий в группах не отмечено (р=0,6; тест Манна-Уитни). При сравнении групп больных по глубине инвазии опухоли достоверных отличий не было (р=0,5; точный критерий Фишера) (см. рис. 1).

ТУР ТУР+ФД+ФДТ

группы

Рис. 1. Глубина инвазии опухоли в контрольной и исследуемых группах

При попарном сравнении групп по уровню дифференцировки опухоли также не выявлено статистически достоверных отличий (р=0,22; тест Манна-Уитни) (см. рис. 2).

ТУР ТУР+ФД+ФД1

Рис. 2. Степень дифференцировки опухоли в сравниваемых группах

Также не выявлено статистически достоверных различий по размеру опухолей, их количеству ((р=0,53 и р=0,76, соответственно, тест Манна-Уитни). Таким образом, 2 группы больных, включенных в исследование, сопоставимы по основным факторам прогноза - дифференцировке опухоли,

количеству опухолевых очагов, размеру, а также клинической стадии заболевания, поскольку различия в группах по вышеперечисленным параметрам статистически не достоверны. Возраст больных также существенно не различался в исследуемой и контрольной группах.

Комплекс проводимых лабораторных исследований включал в себя: общий анализ мочи, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи на опухолевый маркер UBC, цитологическое исследование мочи. Как обязательный метод диагностики применяли УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, органов малого таза, ТРУЗИ. Цистоскопия в белом свете применялась с целью определения объема мочевого пузыря, наличия и расположения опухолевых очагов, их размеры, количество, характер роста, а так же расположения и функциональной активности устьев мочеточников. С целью подтверждения наличия опухолевого процесса стенки мочевого пузыря производилась множественная щипковая биопсия при помощи биопсийных щипцов для последующего гистологического исследования. Для более высокоточного определения степени инвазии опухолевого процесса, а так же состояния тазовых лимфатических узлов в случае невозможности оценить уровень инвазии выполняли МРТ органов малого таза. Так же с целью оценки распространенности опухолевого процесса выполнялось комплексное обследования, включавшее в себя рентгенографию органов грудной клетки, сцинтиография скелета.

Методы лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Исследуемую группу составили 47 (48%) больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которым выполнено комплексное лечение в объеме трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря с флюоресцентной диагностикой, интраоперационной фотодинамической терапией с последующими 6 курсами адъювантной внутрипузырной

химиотерапии. Во вторую группу включено 50 (52%) больных с трансуретральной электрорезекцией мочевого пузыря с последующими 6 курсами внутрипузырной химиотерапии (первая инсталляция сразу после ТУР МП).

Хирургический метод лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Оперативное вмешательство выполнялось в объеме трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря (в контрольной группе) и ТУР МП с использованием флюоресцентной навигации (в исследуемой группе) с целью определения точных границ резекции, а так же выявления опухолевых образований, не визуализировавшихся при осмотре в белом свете.

В исследуемой группе для проведения интраоперационной ФД за полтора часа до выполнения ТУР мочевого пузыря внутрипузырно вводился 3% раствор Аласенса в количестве 50мл (раствор предварительно приготовлен в условиях лаборатории). Время удержания раствора в мочевом пузыре составляло не менее 1,5ч.

По истечении этого срока пациенту под эпидуральной анестезией в условиях эндоскопической операционной в просвет уретры вводился резектоскоп, проводился осмотр слизистой оболочки уретры и затем аппарат вводился в просвет МП, где, сначала в белом свете проводилось исследование количества, размеров и расположения видимых опухолевых очагов. При этом использовались оптические линзы с различным углом зрения, это позволяло хорошо визуализировать все области МП, включая шейку МП. Затем осмотр продолжался с использованием синего света в режиме флюоресценции. Исследование в режиме флюоресценции позволяло детектировать красную флюоресценцию верифицированных и скрытых очагов рака (см. рис. 3).

Рис. 3. Флюоресцентная диагностика рака мочевого пузыря: 1,3 -изображения в белом свете; 2,4 - режим флуоресцентной навигации

Флюоресцентная диагностика выполнялась с применением 1

флюоресцентной аппаратуры фирмы Карл Шторц (Германия), которая включала в себя: осветительную систему для возбуждения флюоресценции (D-Light System), специальная оптика с встроенным фильтром для наблюдения флюоресценции, видеокамеру (Telecam SL-PDD,KARL STORZ GmbH & Co, Tuttingem, Germany) и монитор. Осветительная система состояла из лампового ксенонового источника и оснащена специальным фильтром, характеристики пропускания (380^60 нм) которого соответствовали максимуму возбуждения флюоресценции ПП IX в синей области спектра. Встроенный в эндоскоп фильтр имеет широкую полосу пропускания излучения в видимом диапазоне спектра (450-700 нм).

Трансуретральную резекцию мочевого пузыря выполняли резектоскопом фирмы «Karl Storz» (Германия) с использование тубуса №26 Ch. Резекцию стенки мочевого пузыря производили отступя от опухоли на 0,5-1,5см, в пределах здоровых тканей. Глубина резекции соответствовала

глубокому мышечному слою стенки мочевого пузыря. При ТУР МП под флюоресцентным контролем операция начиналась с осмотра всей слизистой мочевого пузыря в белом свете с последующим переходом на визуализацию в синем свете. Операция выполнялась в синем свете. Каждый светящийся очаг слизистой оболочки мочевого пузыря подвергался удалению отступя 0,5-1,0 см от границ свечения и сразу эвакуировался и помещался в отдельный контейнер для морфологического исследования. После удаления каждого из опухолевых очагов проводился тщательный гемостаз. Удаленные фрагменты опухоли и слизистой оболочки стенки мочевого пузыря направляли на плановое морфологическое исследование. Планомерный осмотр всех стенок МП с целью выявления светящихся очагов и последующей их резекцией завершался при отсутствии любых светящихся зон и дальнейший осмотр проводился в режиме белого света. При наличии визуально измененных участков слизистой оболочки выполнялась электрорезекция данных участков уже в белом свете.

Фотодинамическая терапия мочевого пузыря

Разработанный метод лечения защищен патентом на изобретение № 2346657 от 20.02.2009 г. «Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря». За 48 часов до сеанса ФДТ внутривенно вводилось 0,2 г (40 мл) фотосенсибилизатора Фотогема. Для проведения внутрипузырного ФДТ использовался волоконноптический катетер со сферическим диффузором (ООО «Полироник»), диодный лазер с длиной волны 630+5 нм (ООО «Биоспек») с максимальной мощностью на выходе 1500мВт (см. рис. 4).

Рис.4. Диодный лазерный аппарат мощностью 630+5 нм (ООО «Биоспек»)

После выполнения ТУР мочевого пузыря и тщательного гемостаза в полость мочевого пузыря вводили фиброцистоскоп («Karl Storz» (Германия). Через рабочий канал удалялся воздух. Полость мочевого пузыря заполнялась физиологическим раствором (раствор NaCl 0,9%) до полного расправления складок слизистой мочевого пузыря. Объем мочевого пузыря фиксировался в протоколе. Производился осмотр мочевого пузыря в белом свете с оценкой прозрачности среды. По рабочему каналу фиброцистоскопа в полость мочевого пузыря вводили волоконооптический катетер с диффузором (см. рис. 5).

Рис. 5. Волоконнооптический катетер со сферическим диффузором (1) и уретроцистофиброскоп (2).

Трансуретральная резекция мочевого пузыря с интраоперационной флюоресцентной навигацией и фотодинамической терапией в лечении больных НМИ РМП. Собственные результаты

исследования

При проведении интраоперационной флюоресцентной диагностики в исследуемой группе больных выявлены дополнительные очаги свечения слизистой оболочки вне основного опухолевого поражения МП, которые во время проведения ТУР были удалены в пределах глубокого мышечного слоя стенки МП. Выявлено от 1 до 3-х дополнительных светящихся очагов слизистой оболочки МП у 14(29,8±6,7%) больных. Один очаг свечения выявлен у 11(78,6±10,9%), 2 очага - у 2-х(14,3±9,4%) больных, 3 - у 1 больного, таким образом, дополнительно выявлено 18 очагов свечения. При проведении планового морфологического исследования очаги рака в данных зонах флуоресценции выявлены у 2-х (14,3±9,4%) больных (см. табл. 1).

Таблица 1

Результаты морфологического исследования удаленных дополнительных очагов свечения слизистой оболочки мочевого пузыря вне

основной опухоли

Результаты планового морфологического исследования Исследуемая группа

Уротелиальный рак 2(14,3%)/2(11,1%)

Диспластические изменения различной степени 4(28,6%)/6(33,3%)

Сочетание диспластических изменений и очагов плоскоклеточной метаплазии 2(14,3%)/3(16,6%)

Сочетание проявлений отека и лейкоцитарной инфильтрации основы 6(42,9%)/7(3 8,8%)

Всего: больных/очагов свечения 14/18

С учетом основных флюоресцирующих опухолевых очагов и дополнительно выявленных очагов свечения слизистой оболочки МП произведен расчет показателей чувствительности и специфичности метода интраоперационной флюоресцентной диагностики у больных немышечно-инвазивным РМП: чувствительность -93,2±1,9%, специфичность -84,2±2,7%.

Частота развития рецидива опухоли и оценка безрецидивной выживаемости в исследуемой группе больных

В исследуемой группе больных медиана периода наблюдения составила 35 мес (15-52 мес). Рецидив заболевания выявлен у 13 (27,7±6,5%) больных. Рецидив за период < 1 года после операции не отмечены ни у одного больного, за период > 1 года - у 13 пациентов.

В подгруппе больных, у которых отмечен 1 рецидив, среднее время до возникновения рецидива заболевания составило 24±12,1 мес (14-41 мес). В подгруппе больных, у которых отмечено > 2 рецидивов время до развития рецидива составило в среднем 27±7,3 мес (19-35 мес).

Безрецидивная выживаемость (БРВ) в исследуемой группе больных составила в среднем 29,9±11,5 мес (14-52 мес), медиана - 30 мес (интерквартильный размах - 19-38 мес) (см. рис. 6).

1.2

I 10

1 «

2 06

| 07

0.5

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Время, мес

Рис. 6. Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе больных

> Завершенное наблюдение цензурироезнное наблюдение

Частота развития рецидива опухоли и оценка безрецидивной выживаемости в контрольной группе больных

В контрольной группе больных медиана периода наблюдения составила 31 мес (19-52 мес). За данный временной интервал рецидив выявлен у 24 (48,0±7,1%) больных. Один рецидив отмечен у 14 (28%) больных, у 10 (20%) больных выявлено > 2 рецидивов. Рецидив за период < 1 года после операции отмечен у 14 (58,3%) больных, за период > 1 года - у 10 (41,6%) пациентов.

40 35 30

о 25

о.,

00 15

10 5 0

1 рецидив ?= 2 рецидива

Рис. 7. Медиана до развития рецидива у больных контрольной группы в зависимости от количества рецидивов

В подгруппе больных, у которых отмечен 1 рецидив, среднее время до возникновения рецидива заболевания составило 12,18±9,97 мес (3-36 мес). В подгруппе больных, у которых отмечено > 2 рецидивов время до развития рецидива составило в среднем 9,4±10,42 мес (3-37 мес) (см. рис. 7).

Безрецидивная выживаемость в группе больных, которым выполнена стандартная ТУР мочевого пузыря составила в среднем 23,4±15,12 мес (3-48 мес), медиана - 24,5 мес (8-37 мес) (см. рис. 8).

1 рецидив

>= 2 рецидива

О Завершенное наблюдения Цензурованное наблюдение

1.2

1.1 I 1-°

^ 0.9

0 15

* 08 А

5 0.7 с

1 0.6

0.5

0,4

0 10 20 30 40 50 60

Время, мес

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость в контрольной группе больных

Таким образом, в группе больных, где проведена ТУР мочевого пузыря с флюоресцентной навигацией, интраоперационная ФДТ с последующей адъювантной химиотерапией частота развития рецидива опухоли составила 27,7±6,5%, что статистически достоверно ниже в сравнении с контрольной группой больных, где выполнялась ТУР мочевого пузыря в белом свете с адъювантным химиотерапевтическим лечением - 48,0±7,1% (р<0,05). Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе составила 29,9±11,5 мес при медиане 30 мес, в контроле - 23,4±15,12 мес при медиане 24,5 мес.

В исследуемой группе больных в течение первого года наблюдения рецидивы не отмечены ни у одного больного, тогда как в контрольной группе рецидивы выявлены в 58,3% случаев.

Результаты оценки токсических реакций при лечении больных НМИ РМП

В исследуемой группе больных общее количество токсических реакций выявлено у 14 (29,8±6,7%) больных. Токсические реакции после проведенного лечения выражались в виде явлений легкого и умеренного цистита, сопровождающиеся дизурическими расстройствами, болезненностью при мочеиспускании, ложными позывами (степень

токсичности по СТС < 2). Назначение уросептиков и/или фитотерапии с положительным эффектом было отмечено у всех больных с умеренным циститом. Полное купирование всех симптомов возникало в среднем через 59 дней по окончании лечения. В качестве лечения назначали антибиотики (монурал, фторхинолоны), длительный прием уросептиков, фитотерапия и ограничения в диете. Несмотря на токсические эффекты, каждый больной, включенный в контрольную группу, получил все 6 курсов адъювантной ВПХТ.

В контрольной группе больных, получавших в качестве адъювантного лечения внутрипузырную химиотерапию - у 19 (35,2±6,8%) пациентов отмечались токсические проявления проводимой терапии, в виде слабо или умеренно выраженного цистита. У всех пациентов с токсическими реакциями мочеиспускание становилось более частым, возникали ложные позывы на мочеиспускание. Только у 5 (26,3%) из 19 больных, симптомы цистита дополнительно сопровождались слабовыраженными болями в надлобковой области. 13 (68,4%) из 19 больных с легкой степенью цистита отметили отсутствие симптомов уже через 7-12 дней по окончанию всех курсов ВПХТ. Проведение сопутствующей терапии потребовалось 6 (31,6%) больным, в том числе 5, у которых ранее отмечалась болезненность. В качестве лечения назначались антибиотики (монурал Зг - однократно или дважды), длительный прием уросептиков, фитотерапия и ограничения в диете. Несмотря на побочные эффекты от проведенного профилактического лечения НМИ РМП, каждый больной, включенный в контрольную группу, получил все 6 курсов адъювантной ВПХТ. При оценке степени токсичности по международной классификации СТС (Common Toxicity Criteria - общие критерии токсичности) - у всех больных отмечена токсичность < 2 степени.

Проводя сравнительную оценку местных токсических реакций в исследуемой и контрольной группах больных можно сделать вывод, что частота развития данных реакций в двух группах статистически достоверно

не отличалась 29,8±6,7% и 35,2±6,8% (р>0,05) и кроме того, выраженность токсических реакций как при проведении интраоперационной ФД и ФДТ с адъювантной химиотерапией, так и при только адъювантной внутрипузырной химиотерапии составила не выше 2 степени по градации

стс.

Исследование системной токсичности в исследуемой и контрольной группах позволило убедиться в очень низкой степени общей токсичности как интраоперационной ФД и ФДТ с последующей химиотерапией, так и внутрипузырной химиотерапии митомицином (см. табл. 2).

Таблица 2

Системная токсичность у больных немышечно-инвазивным раком мочевого

пузыря в исследуемой и контрольной группах

Проявления токсичности Исследуемая группа Контрольная группа Всего

Абс. % Абс. % Абс. %

Фоточувствительность

1 степени 2 4,3 нет - 2 2,1

2 степени 1 2,1 нет - 1 1,0

3 степени нет - нет - нет -

Солнечный ожог кожи Не отмечено во всех группах

Гипертермия до 38° 6 12,7% 5 10% 11 11,3%

Гипертермия выше 38° 2 4,3% 1 2,0% 3 3,1%

Частота развития системной токсичности после проведения интраоперационной ФД и ФДТ имеет тенденцию к росту в сравнении с контрольной группой: 23,4±6,2% и 12,0±4,6% соответственно,

преимущественно за счет фототоксичности, однако статистически достоверных различий не получено (р>0,05).

Длительность оперативного вмешательства в условиях флюоресцентной навигации

Длительность оперативного вмешательства в контрольной группе оценивалась от момента введения резектоскопа в мочевой пузырь до его удаления и постановки мочевого катетера; в исследуемой группе - от момента введения резектоскопа в мочевой пузырь до удаления фиброцистоскопа с оптическим волокном и постановки мочевого катетера.

При сравнении среднего времени оперативного вмешательства в контрольной группе, где применялась только ТУР - 27,0±7,8 мин и исследуемой группе, где использовалась помимо ТУР ФД и ФДТ - 37,0±9,8 мин не получены статистически значимые различия (р=0,8).

Рис. 9. Длительность оперативного вмешательства в исследуемой и контрольной группах

Полученные данные свидетельствуют о незначительном удлинении времени операции при выполнении ТУР +ФД +ФДТ за счет: 1. длительности сеанса ФДТ (сеанс ФДТ продолжительностью 20-26 мин, среднее время 22,4±3,8 мин)

2. времени, затраченного на смену резектоскопа и проведения уретроцистофиброскопа в полость мочевого пузыря, оценку предполагаемого для проведения ФДТ объема полости мочевого пузыря и установку световолокна (см. рис. 9). При оценке продолжительности только ТУР выявлена тенденция к уменьшению длительности ТУР под контролем ФД - 20,5±5,0 мин за счет сокращения времени, затраченного на поиск патологического очага слизистой оболочки в результате более четкого визуального представления площади поражения слизистой оболочки МП.

Выводы:

1. Разработан новый метод лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли с использованием ТУР МП в условиях интраоперационной флюоресцентной навигации и интраоперационной фотодинамической терапии с адъювантной внутрипузырной химиотерапией, позволяющий повысить эффективность противоопухолевого лечения без выраженных токсических реакций

2. Использование в лечении фотосенсибилизаторов двух классов с различными вариантами внутритканевого распределения (сосудистым -Фотогем и внутриклеточным - 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX) позволяет повысить эффективность лечения за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ

3. Частота развития рецидива опухоли после проведенного лечения статистически достоверно ниже в сравнении с контрольной группой больных: 27,7±6,5% и 48,0±7,1% (р<0,05), соответственно. Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе составила 29,9±11,5 мес при медиане 30 мес, в контрольной группе - 23,4± 15,12 мес при медиане 24,5 мес

4. Разработанное интраоперационное комбинированное лечение не вызывает выраженных местных и системных токсических реакций, что не

утяжеляет течение послеоперационного периода, не требует длительного местного или системного противовоспалительного лечения

5. Проведение интраоперационной флюоресцентной навигации позволяет выполнять ТУР МП под флюоресцентным контролем удаляя все светящиеся очаги слизистой оболочки МП, тем самым контролируя границы резекции опухоли. Чувствительность метода интраоперационной флюоресцентной навигации с препаратом аласенс составила 93,2±1,9%, специфичность - 84,2±2,7%.

Практические рекомендации:

1. Проведение ТУР МП под флюоресцентной навигацией позволяет сократить время электрорезекции МП за счет лучшей визуализации светящихся очагов слизистой оболочки.

2. Проведение ТУР МП под ФД контролем позволяет четко контролировать границы удаляемых опухолей и тем самым повысить радикализм оперативного вмешательства

3. При выполнении ТУР МП необходимо соблюдение тщательного гемостаза после резекции тканей в связи с плохой визуализацией в синем свете стенки МП из-за помутнения водной среды при наличии в ней крови

4. Незначительная выраженность токсических реакций после лечения снижает частоту применения и длительность назначения противовоспалительной терапии, ускоряя реабилитацию данной группы пациентов

5. Применение гибкого цистоскопа для проведения ФДТ позволяет уменьшить операционную травму на область шейки мочевого пузыря, предстательной железы и мочеиспускательного канала, тем самым сокращая частоту развития воспалительных изменений в послеоперационном периоде

Список работ по теме диссертации:

1. Сидоров Д.В. - Современные подходы к хирургической реабилитации больных раком мочевого пузыря / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, Д.В. Перепечии, Д.В.Сидоров // Онкохирургия, М., №3,2009, с.31-34

2. Сидоров Д.В. - Флюоресцентная диагностика поверхностного рака мочевого пузыря с применением препарата Аласенс (медицинская технология) / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, В.В.Соколов, Е.В.Филоненко, Н.Н.Булгакова, Р.В.Ульянов, Д.В.Сидоров // М., ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий», 2009, 15 с, ИВЫ 5-85502-014-2

3. Сидоров Д.В. - Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря / В.И.Чиссов, И.Г.Русаков, Е.В.Филоненко, А.А.Теплов, В.В.Соколов, Д.В.Сидоров // Патент на изобретение №2346657 от 20.02.2009 г., г.Москва

4. Сидоров Д.В. - Отведение мочи после экстирпации мочевого пузыря по поводу рака / А.А.Теплов, А.Н.Гончаров, Д.В.Перепечин, Д.В.Сидоров И Российский онкологический журнал, М., Медицина, №5,2009, с. 28-33

5. Сидоров Д.В. - Хирургическая реабилитация больных раком мочевого пузыря / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, Д.В. Перепечии, Д.В.Сидоров // Онкохирургия, М.,том 2, №2,2010, с.32-36

6. Сидоров Д.В. - Способ лечения злокачественных опухолей мочевого пузыря / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, Е.В.Филоненко, В.В.Соколов, М.П.Головащенко, Р.В.Ульянов, Д.В.Сидоров // Патент на изобретение № 2405601 от 10 декабря 2010 г., г. Москва

7. Сидоров Д.В. - Современное состояние проблемы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (литературный обзор) / М.П.Головащеико, А.А.Теплов, Е.В.Филоненко,

Д.В.Сидоров // Российский онкологический журнал, Медицина, №1,2012, с. 43-46

Список использованных сокращений:

5-АЖ - 5-аминолевулиновая кислота

БРВ - безрецидивная выживаемость

БЦЖ - вакцина Кальмет-Герена

ВПХТ - внутрипузырная химиотерапия

ММС - митомицин С

МП - мочевой пузырь

МРТ - магниторезонансная томография

НМИ - немышечно-инвазивный

ПШХ - протопорфирин IX

РМП - рак мочевого пузыря

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ТУР - трансуретральная резекция мочевого пузыря

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФД - флюоресцентная диагностика

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФС - фотосенсибилизатор

CIS - карцинома in situ

СТС - общие критерии токсичности

EORTC - европейское общество по изучению и лечению рака

Оперативная полиграфия ГУ МВД России по г. Москве Тираж: 100 экз., усл. печ. л. 1,2

Оглавление диссертации Сидоров, Дмитрий Витальевич :: 2012 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современное состояние проблемы диагностики и лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

1.2 Возможности уточняющей диагностики и применение фотодинамической терапии у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

1.2.1 Флюоресцентная диагностика.

1.2.2 Фотодинамическая терапия.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Характеристика больных контрольной группы.

2.3. Характеристика больных в исследуемой группе.

2.4. Сравнительная характеристика больных.

2.5. Характеристика методов диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

2.6. Методы лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

2.6.1. Хирургический метод лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

2.6.2. Фотодинамическая терапия мочевого пузыря.

2.6.3. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия.

2.7. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Трансуретральная резекция мочевого пузыря с интраоперационной флюоресцентной диагностикой и фотодинамической терапией в лечении больных НМИ РМП. Собственные результаты исследования.

3.1. Результаты интраоперационной флюоресцентной диагностики у больных немышечно-инвазивным РМП исследуемой группы.

3.2. Оценка продолжительности безрецидивного периода в исследуемой и контрольной группах больных.

3.2.1. Частота развития рецидива опухоли и оценка продолжительности безрецидивного периода в исследуемой группе больных.

3.2.2. Частота развития рецидива опухоли и оценка продолжительности безрецидивного периода в контрольной группе больных.

3.3. Результаты оценки токсических реакций при лечении больных НМИ РМП.

3.3.1.Токсические реакции в исследуемой группе больных.

3.3.2. Токсические реакции в контрольной группе больных.

3.3.3. Сравнение системной токсичности в группах.

3.4. Особенности оперативного вмешательства в условиях флюоресцентной навигации.

Введение диссертации по теме "Онкология", Сидоров, Дмитрий Витальевич, автореферат

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России рак мочевого пузыря составляет 4,4%, заболеваемость раком мочевого пузыря в 2009 г. регистрировалась на уровне 5,65 на 100 тыс. населения. Ежегодно число больных раком мочевого пузыря увеличивается и за последние 10 лет показатель заболевших на 100 тыс. населения России увеличился в 1,5 раза [14]. Летальность на первом году с момента установления диагноза рака мочевого пузыря составляет 21,3% [14].

Хирургический метод лечения применен у 60,6% больных раком мочевого пузыря, комбинированный или комплексный метод - у 36,0%. Среднероссийский показатель использования лекарственного метода лечения больных раком мочевого пузыря составил в 2010 г. только - 1,7% [14].

ТУР мочевого пузыря при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря является в настоящее время основной и оправданной хирургической манипуляцией, обеспечивающей точное стадирование опухоли по глубине инвазии и хороший прогноз при единичной папиллярной высокодифференцированной опухоли, однако при множественных опухолях, часто рецидивирующих с умеренной и низкой степенью дифференцировки данный метод лечения требует более четких показаний и применения дополнительной противоопухолевой терапии. Последующее внутрипузырное введение различных противоопухолевых препаратов (БЦЖ вакцина, иммунотерапия и внутрипузырная химиотерапия) позволяет проводить лечение, направленное на предотвращение распространения опухоли по слизистой оболочке мочевого пузыря, уменьшить потенцию к инвазивному росту и дедифференцировке [5,6,10,19,42,58].

На этапе диагностики наряду с традиционными методами первичной и уточняющей диагностики, такими как уретроцистоскопия с биопсией, различные модификации ультразвукового исследования, компьютерной и спиральной томографии в последнее время большое значение имеет оценка уровня опухолевых маркеров (серологические и уринологические маркеры: UBC-тест, Cefra 21-1, ВТА, TPS, NMP-22, раково-эмбриональный антиген) и флуоресцентные методы исследования состояния слизистой мочевого пузыря, которые применяются, как правило, как дополнительные методы исследования [62, 68, 121].

Однако частота развития рецидивов заболевания остается высокой, даже после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в режиме максимальной мукозэктомии и составляет 50-60% по данным разных авторов, при этом рецидив опухоли выявляется на первом году наблюдения [1,24, 25,42, 69].

МНИОИ им. П.А.Герцена является пионером в России в области исследовательских работ по изучению роли фотодинамической терапии в лечении онкологических больных, в том числе больных поверхностным раком мочевого пузыря после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в адъювантном режиме с использованием отечественных фотосенсибилизаторов с целью снижения частоты развития рецидивов опухоли.

Наибольшие сложности представляет лечение больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной и высокой группы риска развития рецидива заболевания (согласно французской классификации), в которых риск прогрессирования опухоли за 5 лет составляет 17,4-41,6%, а смертность от рака мочевого пузыря может достигать за 10 лет 12,8-36,1%. Мировые данные показывают, что применение химио- и иммунотерапии в комбинации с трансуретральной резекцией мочевого пузыря у данных пациентов позволило снизить частоту развития рецидивов опухоли на 15% в сравнении с трансуретральной резекцией мочевого пузыря, однако не позволило добиться статистически достоверных различий в эффективности того или иного препарата [89,90,97].

В связи с этим, разработка новых сочетаний различных эффективных методов противоопухолевого лечения, использование физических факторов воздействия, поиск оптимальных режимов фотодинамической терапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого с промежуточным и высоким риском развития рецидива опухоли является актуальной проблемой в настоящее время.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска развития рецидива опухоли, путем разработки комбинации методов трансуретральной резекции мочевого пузыря, интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.

Задачи исследования

1. Разработать методику интраоперациоиной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием отечественных фотосенсибилизаторов Аласенс и Фотогем у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

2. Разработать методику трансуретральной резекции мочевого пузыря с интраоперациоиной флюоресцентной навигацией

3. Оценить характер и частоту токсических реакций после ТУР МП с интраоперациоиной ФД и ФДТ

Научная новизна исследования

Разработан новый метод лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли с использованием ТУР МП с интраоперациоиной флюоресцентной навигацией и интраоперациоиной фотодинамической терапией, заключающийся в комбинации диагностической процедуры, позволяющей выявить скрытые очаги опухоли слизистой оболочки мочевого пузыря, хирургического лечения с удалением визуально определяемых, а также флюоресцирующих очагов и диффузного терапевтического противоопухолевого воздействия на слизистую оболочку мочевого пузыря и зоны электрорезекции стенки МП.

Использование в лечении фотосенсибилизаторов двух классов с различными вариантами внутритканевого распределения (сосудистым -Фотогем и внутриклеточным - 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX) позволит повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ.

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

3. Использование комбинации двух сенсибилизаторов при проведении интраоперационного лечения позволяет повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ

Заключение диссертационного исследования на тему "Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря"

Выводы

3. Частота развития рецидива опухоли после проведенного лечения статистически достоверно ниже в сравнении с контрольной группой больных: 27,7±6,5% и 48,0±7,1% (р<0,05), соответственно. Продолжительность безрецидивного периода в исследуемой группе составила 29,9± 11,5 мес при медиане 30 мес, в контрольной группе -23,4± 15,12 мес при медиане 24,5 мес

4. Разработанное интраоперационное комбинированное лечение не вызывает выраженных местных и системных токсических реакций, что не утяжеляет течение послеоперационного периода, не требует длительного местного или системного противовоспалительного лечения

5. Проведение интраоперационной флюоресцентной навигации позволяет выполнять ТУР МП под флюоресцентным контролем удаляя все светящиеся очаги слизистой оболочки МП, тем самым контролируя границы резекции опухоли. Чувствительность метода интраоперационной флуоресцентной навигации с препаратом Аласенс составила 93,2±1,9%, специфичность - 84,2±2,7%.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Сидоров, Дмитрий Витальевич

1. Карякин О.Б. Химиолучевое лечение рака мочевого пузыря. Пленум Всероссийского общества урологов. Кемерово, 1995. С. 223-4. 36.

2. Кудашев Б.В. Применение метода флуоресцентной диагностики для повышения радикализма трансуретральной резекции мочевого пузыря. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 2001.

3. Мартов А.Г., Сысоев П.А., Гущин Б.Я. Сравнительные результаты ТУР и электровапоризации при поверхностном раке мочевого пузыря. Материалы 4-ой Всероссийской науч.-практич. конф. 2001; С. 68-9.

4. Матвеев Б. П. Клиническая онкоурология. Москва, 2003. С. 260 5.

5. Переверзев A.C., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. Харьков, 2002.

6. Решетников A.B., Швец В.И., Пономарев Г.В. Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамическойтерапии рака (обзор). Успехи химии порфиринов. 1999. Т. 2., Гл.4. С. 70-114.

7. Ю.Русаков И.Г., Быстров A.A. Хирургическое лечение, химио- и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря. Практическая онкология № 4, 2003; С. 214 24.

8. В.В. Соколов, В.И.Чиссов, Е.В.Филоненко, Л.В.Телегина H.H. Булгакова. «Флуоресцентная диагностика начального центрального рака легкого», Пульмонология, 2005, №1, стр. 107-116.

9. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Ворожцов Г.Н. и соавт. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии. Российский онкологический журнал, № 4, 1998; С. 13-8.

10. З.Ульянов Р.В. Флюоресцентная цистоскопия и локальная спектроскопия у больных поверхностным раком мочевого пузыря. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 2008, 115 с.

11. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009. Москва, 2011.

12. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol. 2011 Jun;59(6):997-1008. Epub 2011 Mar 22. Review.

13. Babjuk M, Soukup V, Pesl M et al. Urinary cytology and quantitative BTA and UBC tests in surveillance of patients with pTapTl bladder urothelial carcinoma. Urology. 2008 Apr;71(4):718-22.

14. Baselli EC, Greenberg RE. Intravesical therapy for superficial bladder cancer. Oncology. 2000 May;14(5):719-29.

15. Benson RC Jr, Farrow GM, Kinsey JH et al. Detection and localization of In situ carcinoma of the bladder with hematoporphyrin derivative. Mayo Clin Proc. 1982 Sep;57(9):548-55.

16. Berger АР, Steiner H, Stenzl A et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. Urology. 2003 Feb;61(2):338-41.

17. Bhuvaneswari R, Gan YY, Soo KC, Olivo M. Targeting EGFR with photodynamic therapy in combination with Erbitux enhances in vivo bladder tumor response. Mol Cancer. 2009 Nov 2;8:94.

18. Bohle A, Jocham D, Bock PR et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003 Jan; 169(1 ):90-5.

19. Botteman MF, Pashos CL, Hauser RS et al. Quality of life aspects of bladder cancer: a review of the literature. Qual Life Res. 2003 Sep;12(6):675-88.

20. Brunner H, Hausmann F, Knuechel R. New 5-aminolevulinic acid esters-efficient protoporphyrin precursors for photodetection and photodynamic therapy. Photochem Photobiol. 2003 Nov;78(5):481-6.

21. Burger M, Zaak D, Stief CG et al. Photodynamic diagnostics and noninvasive bladder cancer: is it cost-effective in long-term application? A Germany-based cost analysis. Eur Urol. 2007 Jul;52(l): 142-7. Epub 2007 Jan 22.

22. Casas A, Fukuda H, Di Venosa G, Batlle A. Photosensitization and mechanism of cytotoxicity induced by the use of ALA derivatives in photodynamic therapy. Br J Cancer. 2001 Jul 20;85(2):279-84.

23. Chatterton K, Ray E, O'Brien TS. Fluorescence diagnosis of bladder cancer. Br JNurs. 2006 Jun 8-21; 15(11 ):595-7.

24. Chowbina SR, Wu X, Zhang F et al. HPD: an online integrated human pathway database enabling systems biology studies. BMC Bioinformatics. 2009 Oct 8; 10 Suppl 11:5.

25. Crossman HB. Improving the management of bladder cancer with fluorescence cystoscopy. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2): 143-7

26. Dalbagni G, Vora K, Kaag M. Clinical outcome in a contemporary series of restaged patients with clinical T1 bladder cancer. Eur Urol. 2009 Dec;56(6):903-10. Epub 2009 Jul 17.

27. Datta SN, Allman R, Loh C et al. Effect of photodynamic therapy in combination with mitomycin C on a mitomycin-resistant bladder cancer cell line. Br J Cancer. 1997;76(3):312-7.

28. Datta SN, Loh CS, MacRobert AJ et al. Quantitative studies of the kinetics of 5-aminolaevulinic acid-induced fluorescence in bladder transitional cell carcinoma. Br J Cancer. 1998 Oct;78(8):l 113-8.

29. Denzinger S, Burger M. Photodynamic diagnostics of bladder tumors. Curr Urol Rep. 2008 Mar;9(2): 101-5.

30. D'Hallewin MA, Bezdetnaya L, Guillemin F. Fluorescence detection of bladder cancer: a review. Eur Urol. 2002 Nov;42(5):417-25. Review.

31. Dindyal S, Nitkunan T, Bunce CJ. The economic benefit of photodynamic diagnosis in non-muscle invasive bladder cancer. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2008 Jun;5(2): 153-8. Epub 2008 Jul 7.

32. Draga RO, Grimbergen MC, Kok ET et al. Photodynamic Diagnosis (5-Aminolevulinic Acid) of Transitional Cell Carcinoma After Bacillus Calmette-Guerin Immunotherapy and Mitomycin C Intravesical Therapy. Eur Urol. 2009 Oct 6.42.EAU Guidelines, 2011.

33. Ferro M, Giuberti G, Zappavigna S et al. Chondroitin sulphate enhances the antitumor activity of gemcitabine and mitomycin-C in bladder cancer cells with different mechanisms. Oncol Rep. 2012 Feb;27(2):409-15. Epub 2011 Oct 31.

34. Filbeck T, Pichlmeier U, Knuechel R et al. Reducing the risk of superficial bladder cancer recurrence with 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence diagnosis. Results of a 5-year study. Urologe A. 2003 Oct;42(10):1366-73. Epub 2003 Apr 25. German.

35. French AJ, Datta SN, Allman R et al. Investigation of sequential mitomycin C and photodynamic therapy in a mitomycin-resistant bladder cancer cellline model. BJU Int. 2004 Jan;93(l):156-61.

36. Furuse H, Ozono S. Transurethral resection of the bladder tumour (TURBT) for non-muscle invasive bladder cancer: basic skills. Int J Urol. 2010 Aug;17(8):698-9.

37. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic therapy. Cancer Res. 2002 Mar 15;62(6): 1604-8.

38. Hamasaki T, Suzuki Y, Tomita Y et al. Efficacy of transurethral resection of the bladder tumor (TUR-BT) for huge bladder cancer. J Nihon Med Sch. 2010 Aug;77(4): 190-4.

39. Hendrickx N, Dewaele M, Buytaert E et al. Targeted inhibition of p38alpha MAPK suppresses tumor-associated endothelial cell migration in response to hypericin-based photodynamic therapy. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Nov 25;337(3):928-35.

40. Higuchi TT, Fox JA, Husmann DA. Annual endoscopy and urine cytology for the surveillance of bladder tumors after enterocystoplasty for congenital bladder anomalies. J Urol. 2011 Nov; 186(5): 1791-5. Epub 2011 Sep 25.

41. Hollingsworth JM, Zhang YS, Miller DC et al. Identifying Better Practices for Early-stage Bladder Cancer. Med Care. 2011 Dec;49(12):l 112-7.

42. Inoue K, Kuno T, Fukuhara H et al. Clinical experience with transurethral resection of bladder tumor (TUR-Bt) guided by photodynamic diagnosis (PDD). Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2009 Nov; 100(7):661-70.

43. Jichlinski P. Photodynamic applications in superficial bladder cancer: facts and hopes! J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2006;25(1-2):441-51. Review.

44. Jocham D, von Wietersheim J, Pflüger H et al. BCG versus photodynamic therapy (PDT) for nonmuscle invasive bladder cancer-a multicentre clinical phase III study. Aktuelle Urol. 2009 Mar;40(2):91-9.

45. Joudi FN, O'Donnell MA. Second-line intravesical therapy versus cystectomy for bacille Calmette-Guérin (BCG) failures. Curr Opin Urol. 2004 Sep;14(5):271-5.

46. Juarranz A, Jaén P, Sanz-Rodríguez F et al. Photodynamic therapy of cancer. Basic principles and applications. Clin Transí Oncol. 2008 Mar; 10(3): 148-54. Review.

47. Kamat AM, Lamm DL. Intravesical therapy for bladder cancer. Urology. 2000 Feb; 55(2): 161-8.

48. Kamuhabwa AA, Roskams T, D'Hallewin MA et al. Whole bladder wall photodynamic therapy of transitional cell carcinoma rat bladder tumorsusing intravesically administered hypericin. Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):460-7.

49. Kausch I, Doehn C, Jocham D. Recent improvements in the detection and treatment of nonmuscle-invasive bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Sep;6(9): 1301-11.

50. Kausch I, Sommerauer M, Montorsi F et al. Photodynamic diagnosis in nonmuscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. Eur Urol. 2010 Apr;57(4):595-606. Epub 2009 Dec 2.

51. Kelly JF, Snell ME, Berenbaum MC. Photodynamic destruction of human bladder carcinoma. Br J Cancer. 1975 Feb;31(2):237-44.

52. Kelly JF, Snell ME. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder. J Urol. 1976 Feb;l 15(2):150-1.

53. Kobayashi Y, Saika T, Miyaji Y et al. Preoperative positive urine cytology is a risk factor for subsequent development of bladder cancer after nephroureterectomy in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma. World J Urol. 2011 Jul 30.

54. Kriegmair M, Zaak D, Stepp H et al. Transurethral resection and surveillance of bladder cancer supported by 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence endoscopy. Eur Urol. 1999 Nov;36(5):386-92.

55. Kundal VK, Pandith AA, Hamid A et al. Role of NMP22 Bladder Check Test in early detection of bladder cancer with recurrence. Asian Pac J Cancer Prev. 2010; 11 (5): 1279-82.

56. Lamm DL. Long term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. (Review). Urol Clin North Am. 1992 Aug;19(3):573-80.

57. Lange N, Jichlinski P, Zellweger M et al. Photodetection of early human bladder cancer based on the fluorescence of 5-aminolaevulinic acid hexylester-induced protoporphyrin IX: a pilot study. Br J Cancer. 1999 Apr;80(l-2): 185-93.

58. Lee LS, Thong PS, Olivo M et al. Chlorin e6-polyvinylpyrrolidone mediated photodynamic therapy-A potential bladder sparing option for high risk non-muscle invasive bladder cancer. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2010 Dec;7(4):213-20.

59. Lipinski MI., Jeromin LM. Value of the photodynamic method in the diagnosis of superficial bladder tumors. Wiad Lek. 2004;57 Suppl 1:192-5.

60. Lindemann-Docter K, Knüchel-Clarke R. Histopathology of urothelial carcinomas: crucial for patient management. Urologe A. 2008 May;47(5):627-36; quiz 637.

61. Lottner C, Knuechel R, Bernhardt G et al. Combined chemotherapeutic and photodynamic treatment on human bladder cells by hematoporphyrin-platinum(II) conjugates. Cancer Lett. 2004 Jan 20;203(2): 171-80.

62. Lund L, Erichsen R, Norgaard M et al. Survival of invasive bladder cancer patients, 1998-2009; a central and northern Denmark population-based cohort study. Clin Epidemiol. 2011;3 Suppl 1:47-51. Epub 2011 Jul.

63. Lundbeck F, Mogensen P, Jeppesen N. Intravesical therapy of noninvasive bladder tumors (stage Ta) with doxorubicin and urokinase. J Urol. 1983 Dec; 130(6):1087-9

64. Malmstrom PU. Advances in intravesical therapy of urinary bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2004 Dec;4(6): 1057-67. Review.

65. Manyak MJ, Ogan K. Photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer: long-term clinical outcomes of single treatment using intravesical diffusion medium. J Endourol. 2003 Oct;17(8):633-9.

66. Mazzucchelli R., Barbisan F., Tarquini LM et al. Urothelial changes induced by therapeutic procedures for bladder cancer. A review. Anal Quant Cytol Histol. 2005 Feb;27(l):27-34.

67. Merrill RM, Sloan A, Anderson AE, Ryker K. Unstaged cancer in the United States: a population-based study. BMC Cancer. 2011 Sep 21 ;11:402.

68. Morrow DI, Garland MJ, McCarron PA et al. Innovative drug delivery strategies for topical photodynamic therapy using porphyrin precursors. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2):105-16.

69. Mowatt G, N'Dow J, Vale L et al. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care. 2011 Jan;27(l):3-10.

70. Nowis D, Makowski M, Stoklosa T et al. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy. Acta Biochim Pol. 2005;52(2):339-52.

71. Nseyo UO, DeHaven J, Dougherty TJ et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg. 1998 Feb;16(l):61-8.

72. Palumbo G. Photodynamic therapy and cancer: a brief sightseeing tour. Expert Opin Drug Deliv. 2007 Mar;4(2):131-48. Fried NM. Therapeutic applications of lasers in urology: an update. Expert Rev Med Devices. 2006 Jan;3(l):81-94.

73. Pan H, Ma X, Chen J et al. PDT combined with Intravesical BCG instillation would form an autovaccine for bladder cancer? Med Hypotheses. 2009 0ct;73(4):559-60.

74. Peng Q, Warloe T, Berg K et al. 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy. Clinical research and future challenges. Cancer. 1997 Jun 15;79(12):2282-308. Review.

75. Raitanen MP; FinnBladder Group. The role of BTA stat Test in follow-up of patients with bladder cancer: results from Finn Bladder studies. World J Urol. 2008 Feb;26(l):45-50. Epub 2008 Jan 8.

76. Ridgway TD, Lucroy MD. Phototoxic effects of 635-nm light on canine transitional cell carcinoma cells incubated with 5-aminolevulinic acid. Am J Vet Res. 2003 Feb;64(2):131-6.

77. Rischman P. Recommendation du Comité de Cancérologie de IyAssociation Française dyUrologie. Tumeurs urotheliales // Prog. Urol. 1998. -Vol.8(3(5)). - P. 25.

78. Saczko J, Skrzypek W, Chwilkowska A et al. Photo-oxidative action in cervix carcinoma cells induced by HPD mediated photodynamic therapy. Exp Oncol. 2009 Dec;31(4): 195-9.

79. Sadzuka Y, Tokutomi K, Iwasaki F et al. The phototoxicity of photofrin was enhanced by PEGylated liposome in vitro. Cancer Lett. 2006 Sep 8;241(l):42-8. Epub 2005 Nov 21.

80. Salehi A, Khezri AA, Malekmakan L, Aminsharifi A. Epidemiologic status of bladder cancer in shiraz, southern iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2011 ; 12(5): 1323-7.

81. Santos Cortes JA, Grahan J, Soloway MS. Photodynamic diagnosis in urology: state of the art. Arch Esp Urol. 2011 Jan-Feb;64(l): 18-31.

82. Schenkman E, Lamm DL. Superficial bladder cancer therapy. Scientific World Journal. 2004 Jun 28;4 Suppl 1:387-99.

83. Schmidbauer J, Remzi M, Klatte T et al. Fluorescence Cystoscopy with High-Resolution Optical Coherence Tomography Imaging as an

84. Adjunct Reduces False-Positive Findings in the Diagnosis of Urothelial Carcinoma of the Bladder. Eur Urol. 2009 Aug 5 (2): 127-31.

85. Shariat SF, Karam JA, Raman JD. Urine cytology and urine-based markers for bladder urothelial carcinoma detection and monitoring: developments and future prospects. Biomark Med. 2008 Apr;2(2): 165-80.

86. Sievert KD, Amend B, Nagele U et al. Economic aspects of bladder cancer: what are the benefits and costs? World J Urol. 2009 Jun;27(3):295-300. Epub 2009 Mar 7.

87. Skyrme RJ, French AJ, Datta SN et al. A phase-1 study of sequential mitomycin C and 5-aminolaevulinic acid-mediated photodynamic therapy in recurrent superficial bladder carcinoma. BJU Int. 2005 Jun;95(9): 1206-10.

88. Smaldone MC, Gayed BA, Tomaszewski J J, Gingrich JR. Strategies to enhance the efficacy of intravescical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Minerva Urol Nefrol. 2009 Jun;61(2):71-89.

89. Stanislaus P, Zaak D, Stadler T et al. Photodynamic diagnosis in patients with T1G3 bladder cancer: influence on recurrence rate. World J Urol. 2010 Aug;28(4):407-11.

90. Stavropoulos NE, Kim A, Nseyo UU et al. Hypericum perforatum L. extract novel photosensitizer against human bladder cancer cells. J Photochem Photobiol B. 2006 Jul 3;84(l):64-9.

91. Strittmatter F, Buchner A, Karl A et al. Individual learning curve reduces the clinical value of urinary cytology. Clin Genitourin Cancer. 2011 Sep;9(l):22-6. Epub2011 Jul

92. Svatek RS, Kamat AM, Dinney CP. Novel therapeutics for patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 2009 Jun;9(6):807-13.

93. Van der Heijden AG, Witjes JA. Future strategies in the diagnosis, staging and treatment of bladder cancer. Curr Opin Urol. 2003 Sep;13(5):389-95.

94. Waidelich R, Beyer W, Knuchel R et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. Urology. 2003 Feb;61(2):332-7.

95. Walker MC, Masstera JR, Parris CN et al. Intravesical chemotherapy in vitro studies on the relationship between dose and cytotoxicity. Urol Res. 1986; 14(3): 137-40. (33,91)

96. Wientjes MG, Badalament RA, Wang RC et al. Penetration of Mitomycin C in human bladder. Cancer Res. 1993 Jul 15;53(14):3314-20.

97. Wientjes MG, Dalton JT, Badalament RA et al. A method to study drug concentration-depth profiles in tissues: mitomycin C in dog bladder wall. PharmRes. 1991 Feb;8(2): 168-73.

98. Wang ST, Chang CC, Yen MC et al. RNA interference-mediated silencing of Foxo3 in antigen-presenting cells as a strategy for the enhancement of DNA vaccine potency. Gene Ther. 2010 Nov 25. Epub ahead of print.

99. Washino S, Hirai M, Matsuzaki A et al. Clinical Usefulness of CEA, CA19-9, and CYFRA 21-1 as Tumor Markers for Urothelial Bladder Carcinoma. Urol Int. 2011 Oct 28. Epub ahead of print.

100. Witjes JA. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol. 2006 May;49(5):790-7.

101. Xiao Z, Hansen CB, Allen TM et al. Distribution of photosensitizers in bladder cancer spheroids: implications for intravesical instillation of photosensitizers for photodynamic therapy of bladder cancer. J Pharm Pharm Sci. 2005 Sep 28;8(3):536-43.

102. Yavari N, Andersson-Engels S, Segersten U, Malmstrom PU. An overview on preclinical and clinical experiences with photodynamic therapy for bladder cancer. Can J Urol. 2011 Aug;18(4):5778-86.

103. Yee DS, Ishill NM, Lowrance WT et al. Ethnic differences in bladder cancer survival. Urology. 2011 Sep;78(3):544-9. Epub 2011 Jul.

104. Zaak D, Kriegmair M, Stepp H et al. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid: results of 1012 fluorescence endoscopies. Urology. 2001 Apr; 57(4):690-4.

Оглавление диссертации Сидоров, Дмитрий Витальевич :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Онкология", Сидоров, Дмитрий Витальевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Сидоров, Дмитрий Витальевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций