Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Новые подходы к лечению поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами

0034491Э0

ГАДЗИЯН Марк Владимирович

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМИ ПРОГНОСТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1

•' 2008

Ростов-на-Дону 2008

003449190

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ

ПОМОЩИ»

(директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель

■ доктор медицинских наук Ю.Ю. Козель

Официальные оппоненты:

■ доктор медицинских наук, профессор В.П. Задерин

■ доктор медицинских наук, профессор В В. Красулин

Ведущая организация Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « ^ » 2008 г в^— часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан « ■» '/и- ^//^2008 г

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, профессор, член-корреспондент РАМН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В структуре онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря занимает одно из первых мест Прирост заболеваемости в 2006г по сравнению с 1996г составил 52,1% (Чиссов В И и соавт , 2007) Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет 23,1% (Чиссов В И и соавт, 2007) Среди злокачественных опухолей мочевого пузыря чаще всего встречается переходноклеточный рак Его частота, как по данным отечественной статистики, так и зарубежной составляет 90% онкологической патологии мочевого пузыря (Матвеев В Б , Волкова М И , 2006, Jemal A et al, 2005) Безусловно, наиболее важной специфической чертой переходноклеточного рака мочевого пузыря является зависимость клинического течения, прогноза и лечебной тактики от инвазии опухоли в мышечный слой Поэтому разделение новообразований мочевого пузыря на две группы - поверхностные и мышечно-инвазивные - имеет принципиальное значение (Grossfeld GD et al, 2001, Wallace D M, 2001, De Mulder P H M et al, 2002) По последним данным частота встречаемости поверхностного рака мочевого пузыря составляет порядка 90% от общей доли рака этого органа (Матвеев В Б , Волкова М И , 2006, Jemal A et al, 2005) Считается, что поверхностные опухоли мочевого пузыря характеризуются наиболее благоприятным прогнозом и не требуют выполнения обширных хирургических вмешательств Однако, как показывает практика, течение рака мочевого пузыря чрезвычайно вариабельно и часто непредсказуемо С учетом этих двух форм рака мочевого пузыря методы лечения применяются разные

Так трансуретральная резекция (ТУР) опухоли с последующей внутрипу-зырной химиотерапией или иммунотерапией вакциной БЦЖ является признанным «золотым стандартом» лечения поверхностного рака мочевого пузыря Однако эффективность лечения во многом зависит от факторов прогнозирования при поверхностном раке мочевого пузыря Наиболее важные из которых количество опухолевых очагов во время первичной диагностики, размер опухо-

ли, время первого рецидива, количество рецидивов, степень дифференцировки опухоли и наличие carcinoma in situ (Kurth KH, Denis L et al, 1995, Checille-Toniolo G , Salvador-Bayarri J et al, 2000) Б П Матвеев и соавторы (2006) выделяют три группы прогностических факторов заболевания клинические, гистологические, биологические К первым относятся размер опухоли, глубина инвазии, вовлечение лимфатических узлов, наличие или отсутствие гидронефроза, радикальность первичной ТУР, длительность анамнеза, характер роста, стадия К гистологическим факторам авторы относят стадию, наличие или отсутствие метаплазии, степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие carcinoma in situ (CIS), тромбы Биологические факторы экспрессия биологических маркеров, плоидность, наличие цитогенетических нарушений, экспрессия онкогенов или генов опухолевой супрессии, экспрессия теломеразы, опухолевых антигенов или факторов роста

С целью уменьшения количества рецидивов и прогрессии опухоли, особенно при поверхностном раке мочевого пузыря с неблагоприятными факторами прогноза, зарубежные исследователи применяют раннюю цистоскопию и повторную ТУР в сроки от 2 до 8 недель после первичного хирургического лечения Резидуальные опухоли с возможной прогрессией обнаруживаются в эти сроки от 37 до 70% в зависимости от типа опухоли (Holmang S. et al, 2002, Mauricio В et al, 2002, Soloway M et al, 2002, Brauers A et al, 2001, Ships L et al, 2000, Markus A et al, 2001) Опухоли в стадии Тг обнаруживаются до 10% случаев

Учитывая количество рецидивов от 40 до 80-90%, а также высокий риск прогрессии, актуальным остается поиск методов, улучшающих результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском прогрессии

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие

задачи.

1 Разработать способ комплексного лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, имеющих наиболее неблагоприятный прогноз в отношении рецидивов и прогрессии, основанный на повторной ТУР и химиоимму-нотерапии на аутосредах организма

2 Сравнить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных при разработанном и традиционном способах

3 Изучить показатели эндогенной интоксикации у больных раком мочевого пузыря при проведении способа лечения основанного на проведении повторной ТУР и химиоиммунотерапии на аутосредах организма

4 Изучить показатели адаптационных реакций и качество жизни больных раком мочевого пузыря при проведении двух видов лечения

5 Изучить показатели свободнорадикальных и гидролитических реакций в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови больных при разработанном нами и традиционном способах лечения

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые

• В сравнительном аспекте изучены основные клинические показатели ближайших и отдаленных результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами, перенесших традиционную терапию и лечение по разработанному нами способу и показаны преимущества использования компонентов аутокрови для проведения внутрипузырной химиоиммунотерапии

• Показано, что использование вакцины БЦЖ и химиопрепаратов, проинкубированных с форменными компонентами собственной крови, оказывает на организм больных антистрессорное действие, заключающееся в нормализации гомеостаза, а также способствует восстановлению связей в системах «ПОЛ-антиоксиданты» и «протеаза-ингибитор» в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови

• Определено, что в результате использования аутокрови создаются условия для повышения функциональной активности лимфоцитов и нейтро-

филов периферической крови больных раком мочевого пузыря, имеющих не благоприятные прогностические факторы, что может вносить свой вклад в усиление иммунологической защиты организма и улучшение результатов лечения

• Показано, что проведение системной и внутрипузырной терапии препаратами, инкубированными с компонентами собственной крови, не усугубляет имеющуюся у больных поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами эндогенную интоксикацию

• Доказано, что использование лекарственной терапии на аутосредах сопровождается формированием реакций антистрессорного физиологического характера - тренировки и спокойной активации, нормотипы которых обеспечивают восстановление защитных систем организма и повышение его неспецифической резистентности

Практическая значимость Состоит в том, что научные положения диссертации аргументируют целесообразность и возможность дифференцированного подхода к выбору тактики лечения больных с неблагоприятным вариантом поверхностного рака мочевого пузыря Показана необходимость внедрения и применения дополнительного метода лечения в наиболее неблагоприятной группе больных -ранняя повторная цистоскопия и ТУР с последующей внутрипузырной и системной терапией на компонентах аутокрови Это позволит сократить затраты на лечение осложнений проводимой стандартной терапии, как хирургического, так и нехирургического характера, уменьшить длительность пребывания больного на койке Применяемая методика лечения значимо сокращает количество рецидивов опухоли мочевого пузыря, особенно инвазивного характера, что благоприятно сказывается на качестве жизни больных

Основные положения, выносимые на защиту

• Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больным поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами целесообразно проведение повторной ТУР в сроки 46 недель и использование компонентов аутокрови для внутрипузырной химио-

иммунотерапии и системной химиотерапии

• Применение компонентов аутокрови для внутрипузырной химио-иммунотерапии и системной химиотерапии способствует снижению уровня эндогенной интоксикации организма, благоприятно воздействует на метаболическое состояние клеток иммунокомпетентной системы, обладает антистрессор-ным действием, что и обусловливает улучшение основных клинических показателей и качества жизни больных поверхностным раком мочевого пузыря с не благоприятными прогностическими факторами

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 20 марта 2008 года Публикации, по теме диссертации опубликовано 5 научных работ Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 114 отечественных и 45 зарубежных источников Работа иллюстрирована 29 таблицами и 1 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

В основу настоящего исследования легли данные о 90 больных раком мочевого пузыря, перенесших хирургическое лечение в урологическом отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2000 по 2005 г включительно Все пациенты были разделены на две группы

1 -я (основная) группа - 50 человек, которым лечение проводили по разработанной нами методике в период 2003-2005 г г Получено положительное решение патентной экспертизы от 18 07 2008 о выдаче патента на изобретение по заявке №2007117876/14(019463)

2-я (контрольная) группа - 40 больных, которым лечение проводили по стандартным методикам в период 2000-2002 г г

Соотношение мужчин и женщин в исследуемых группах составило в среднем 12 1, что соответствует данным литературы о преимущественной заболеваемости раком мочевого пузыря мужчин

Существенных различий в изучаемых группах по возрастному составу не выявлено (табл 1)

Таблица 1

Распределение больных по возрасту

Группа больных Возраст, лет

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Всего

абс ч % абс ч % абс ч % абс ч % абс ч % абс ч

Основная 2 4,0 13 26,0 15 30,0 18 36,0 2 4,0 50

Контрольная 1 2,5 10 25,0 13 32,5 16 40,0 - - 40

Большинство больных находилось в возрастной группе 50-69 лет, составившей в среднем 69,3% пациентов, 25,5% больных были в возрастном интервале 40-49 лет

Все больные страдали поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами По характеристике опухолевого процесса больные распределялись следующим образом (табл 2)

Таблица 2

Распределение больных по стадиям заболевания, степени дифференциров-

ки опухоли и размеру опухолевых узлов

ТОМ Основная группа Контрольная группа

абс ч % абс ч %

Т, Ы()МП, в, С2, >3 см 18 36,0 15 37,5

Т1тЫоМо,0,.02,<3 см 13 26,0 15 37,5

Т|щ Н)Мо, й: 02,>3 см 7 14,0 - -

Т, ИоМо, вз 8 16,0 8 20,0

Т1т ЫоМо, вз 4 8,0 2 5,0

Всего 50 100 40 100

Многофокусный рак был зарегистрирован у 24 (48,0%) пациентов основной и у 17 (42,5%) больных контрольной групп Высоко- и средне дифференцированный рак был выявлен соответственно у 38 (76,0%) и 30 (75,0%) больных основной и контрольной групп, низкодифференцированный рак мочевого пузыря - у 12 (24,0%) и 10 (25,0%) пациентов соответственно Размеры одного опухолевого узла превышающие или равные 3 см встречались у 25 (50,0%) больных основной группы и у 15 (37,5%) больных контрольной группы Сочетание двух неблагоприятных признаков имели 11 (22,0%) пациентов основной группы и только 2 (5,0%) больных контрольной группы

При поступлении в клинику у большинства больных заболевание было ярко манифестировано При анализе симптомов и анамнеза заболевания установлено, что у пациентов основным симптомом являлась макрогематурия - у 76 (84,4%) больных В 15 случаях (16,7%) на фоне макрогематурии имела место частичная или полная тампонада мочевого пузыря У 8 (8,9%) больных отмечалась странгурия В 12 случаях (13,3%) имела место клиника цистита При этом 14 больных (15,5%) обеих групп не могли отметить никаких симптомов заболевания и обратились за помощью по поводу случайно выявленного при УЗИ опухолевого образования мочевого пузыря

Пациенты с опухолями боковых и задней стенок мочевого пузыря, т е опухолями, ТУР которых является технически наиболее эффективной, составили свыше 90% всех пациентов

В целом анализ контингента больных в изучаемых группах показал, что обе группы были идентичны по возрастному составу, распространенности опухолевого процесса, наличию не благоприятных прогностических факторов

Методика лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря контрольной группы

ТУР выполняют больным стандартно Через 1,5-2 часа после эвакуации мочи из мочевого пузыря катетером внутрипузырно вводят водный или ново-каиновый раствор цисплатина, катетер удаляют Разовая доза препарата составляет 50 мг

Через 1-1,5 месяца после операции больных обследуют на предмет установления отсутствия воспалительного процесса в мочевом пузыре Методика введения препарата БЦЖ в мочевой пузырь вводят катетер, эвакуируют мочу Катетеризацию мочевого пузыря производят эластичным катетером, чтобы не травмировать слизистую уретры и мочевого пузыря После опорожнения мочевой пузырь промывают стерильным физиологическим раствором до отсутствия примеси крови в промывной жидкости После этого дозу вакцины разводят в 50 мл физиологического раствора и вводят по катетеру в мочевой пузырь Время экспозиции - 2 часа Курс лечения - 6 еженедельных инсталляций

Методика лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря основной группы

ТУР выполняют больным стандартно Через 1,5-2 часа после эвакуации мочи из мочевого пузыря катетером внутрипузырно вводят водный или ново-каиновый раствор цисплатина, катетер удаляют Разовая доза препарата составляет 50 мг Спустя 1,5-2 месяца выполняют повторную ТУР

Через 1-1,5 месяца после второй операции больных обследуют на предмет установления отсутствия воспалительного процесса в мочевом пузыре Через 11,5 месяца после второй операции больных обследовали на предмет установления отсутствия воспалительного процесса в мочевом пузыре Затем ежедневно в течение 5 дней утром натощак из локтевой вены забирали 100 мл крови в стандартный флакон с глюгициром Плазму и клеточную взвесь крови получают путем седиментации

С 1 по 3 дни лечения в мочевой пузырь через мягкий катетер вводят по 20 мг платины, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы, в 4 и 5 дни лечения внутрипузырно вводят по 50 мг вакцины БЦЖ, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы Клеточную взвесь, полученную после забора плазмы крови, каждый раз инкубируют с химиопрепарата-ми 30 мин при температуре 37°С и реинфузируют больному внутривенно капель-но

- в 1-й день - гемзар в дозе 800 мг/м2

- в последующие 4 дня ежедневно - циклофосфан в дозе 200 мг/м2 Таких введений всего проводят 3 с перерывом в 2 дня, т е лечение занимает 3 недели Курсовые дозы препаратов при внутрипузырном введении составляют цисплатин - 60 мг, вакцина БЦЖ- 100 мг

Курсовые дозы препаратов при внутривенном введении составляют гемзар - 800 мг/м2, циклофосфан - 800 мг/м2

Оценку результатов химиотерапии производили согласно рекомендациям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения онкологических больных (Гарин А М , Трапезников Н И, 1978)

При оценке побочных проявлений специального лечения использовали классификацию степеней токсичности ВОЗ (Женева, 1979)

Оценка токсичности вводимых цитостатиков, проводилась также согласно рекомендациям CTC-NCIC (Clinical Trial National Cancer Institute Canada)

Методики исследований Комплексное урологическое обследование пациентов включало клинические методы (пальпация области почек, мочевого пузыря, трансректальную пальпация простаты, осмотр и пальпацию органов мошонки и полового члена), и специальные урологические исследования При плановой диагностике РМП обследование предполагало цитологическое исследование мочи, ЭУ, KT малого таза, трансабдоминальное УЗИ почек, мочевого пузыря, простаты, трансуретральное и трансректальное УЗИ и на завершающем этапе - цистоскопию с ТУР-биопсией или щипковой биопсией опухолей, стенок мочевого пузыря и простатической уретры

Тип адаптационных реакций определяли при микроскопировании мазков крови, окрашенных по Романовскому-Гимза и специального подсчета форменных элементов не менее чем на 200 клеток (Гаркави JIX и соавт , 1990, 2001)

В плазме крови изучали концентрацию молекул средней массы (Ковалевский АН, Нифантьев ОЕ, 1989), эффективную концентрацию альбумина (Миллер ЮИ, Добрецов ГЕ 1999), уровень глюкозы, общего белка, билиру-

бина, креатинина, мочевины, триглицеридов, калия и натрия, активность тран-саминаз (АЛТ И ACT) (Камышников В С , 2004)

Лимфоциты и нейтрофилы выделяли в градиенте плотности фиколл - ве-рографин, с обязательным микроскопическим контролем и подсчетом клеток в камере Горяева В клетках определяли активность каталазы (Королюк М А и соавт , 1988), суммарную пероксидазную активность - СПА (методом А А Покровского, 1969 в модификации В В Внукова, 1979), активность супероксид-дисмутазы - СОД (Beauchamp, Fridovich, 1971), концентрацию витаминов А и Е (Черняускене Р Ч и соавт , 1984), содержание малонового диальдегида (МДА) по методике Ю А Владимирова, А И Арчакова (1972) и диеновых коньюгатов по методу ТН Копыловой (1982)

Состояние некоторых звеньев гидролитической системы определяли по следующим показателям активность катепсина Д (Оглоблина О Г и соавт, 1981), общая антитриптическая активность - ATA и активность кислотостабильных ингибиторов протеиназ - КСИ (Веремеенко К Н и соавт, 1988), активность кислой и щелочной фосфатаз - КФ и ЩФ (по унифицированной методике с использованием набора реактивов фирмы "Olvex")

В качестве контроля использовали кровь здоровых доноров (20 человек) Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica 6,0 (Stat-Soñ, 2001) Различия в группах анализировали с использованием критерия Вилкоксона Критерий Манна-Уитни использовали для сравнения независимых выборок Для выявления корреляций оценивали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (R) Уровень Р<0,05 принимали как значимый

Результаты исследования

При морфологическом исследовании операционного материала, полученного после первой ТУР у больных основной группы, было установлено, что 23 (46%) пациента имели резидуальные опухоли При этом 44% всех резидуальных опухолей локализовались в зоне первичного опухолевого очага Поэтому больным основной группы спустя 1,5-2 месяца после проведения оперативного вмешательст-

ва в объеме ТУР с послеоперационной внутрипузырной инсталляцией цисплатина выполняли повторную трансуретральную резкцию

Следует отметить, что использование аутоплазмы для местного внутри-пузырного введения химиопрепаратов, а также клеточной взвеси аутокрови для системной химиотерапии, позволили провести лечение с минимальным количеством токсических реакций со стороны организма больных основной группы Так, наиболее часто встречаемое осложнение химиотерапии, каким является лейкопения, встречалось менее чем у половины больных При этом, не отмечено ни одного случая тяжелых лейкопений Ш-1У степени Во время лечения препаратами платины пациенты получали превентивную симптоматическую терапию, направленную на создание гипергидратации, форсированного диуреза, что позволило нам избежать выраженных побочных реакций в большинстве случаев Нефротоксичность I степени выраженности развилась у двух больных и выражалась в виде кратковременной азотемии, однако требовала назначения корригирующей терапии в течение 2 недель Гастроинтестинальная токсичность проявлялась у 18 пациентов (40,9%) тошнотой, однократной рвотой, преходящими нарушениями работы желудочно-кишечного тракта Эти осложнения купировались самостоятельно и не требовали медикаментозной коррекции

В целом, следует отметить, что нам удалось избежать побочных токсических реакций, которые классически сопровождают химиотерапию больных раком

Далее в сравнительном аспекте были проанализированы реакции со стороны мочевого пузыря, связанные с инсталляцией препарата «Имурон» У всех больных основной группы имел место неспецифический цистит, возникающий через 3-5 часов, достигающий пика через 12-15 часов и купировавшийся в течение первых суток В контрольной группе больных первые признаки данного осложнения возникали, как правило, через 2-4 ч после внутрипузырного введения препарата, и достигали пика через 8-10 ч, сопровождалось лихорадкой в виде подъемов температуры тела до 38,2°С у 8 (20,0%) больных, и эти осложнения купировалось в среднем через 37,7±3,6 часа Микрогематурия и пиурия имели

место у всех больных основной и контрольной групп Однако в процессе лечения больных основной группы значимо снизилось количество периодических макрогематурий, это осложнение проявлялось только у 4 (9,1%) пациентов, тогда как в контрольной группе она возникала у 11 (27,5%) больных При проведении специальной внутрипузырной терапии было равное процентное соотношение больных В контрольной и основной группах, испытывавших общий дискомфорт и гастроинтестинальную токсичность в виде тошноты и рвоты Особо следует остановиться на таком грозном осложнении, каким является гранулематозный простатит В контрольной группе гранулематозный простатит имел место у 9 (22,5%) больных Использование аутоплазмы для внутрипузыр-ного введения химио- и иммунопрепаратов позволило в 5 раз снизить частоту встречаемости этого процесса в основной группе

Известно, что эндогенная интоксикация является неспецифическим синдромом, характерным для опухолевой прогрессии (Малахова М Я , 2000, Иван-ков О Л , 2001) При злокачественном росте основными первичными механизмами развития эндогенной интоксикации считают, во-первых, продукционный или обменный механизм, обусловленный избыточной продукцией эндогенных токсических субстанций в условиях нарушения основного обмена, и, во-вторых, ре-зорбционный, обеспечивающий резорбцию эндотоксинов из очага злокачественной опухоли Установлено, что до оперативного вмешательства в обеих группах исследуемых больных обнаруживались изменения только молекул средней массы, ЭКА и, соответственно, индекса эндогенной интоксикации, тогда как уровень трансаминаз и креатинина в этот период оставался в пределах нормальных значений Через 1 неделю после оперативного вмешательства в объеме первой ТУР с внутрипузырным введением цисплатина у больных отмечались признаки эндо-токсемии, которые выражались нарушением баланса между накоплением токсинов и их связыванием (рис 1)

Следующее исследование было проведено нами через 1 неделю после завершения всего лечения В этот срок исследования практически все изучаемые биохимические показатели крови больных контрольной группы остались на

прежнем уровне, т.е. эти больные оставались в состоянии выраженного эндоток-сикоза, вызванного и поддерживаемого проводимым видом специальной терапии.

■ МСМ:: Креатинин В АЛТ 1ЭКА 8 МСМ/ЭКА

фон до операции

1 неделя после лечения - после лечения-

после операции 1 неделя 1 неделя

Контроль Основная группа

МСМ - молекулы средней массы ЭКА - эффективная концентрация альбумина АЛТ - аланилтрансфераза

Рис. I. Некоторые показатели токсичности в крови больных раком мочевого пузыря в динамике лечения.

Вместе с тем, необходимо отметить, что в основной группе больных происходила постепенная нормализация данных показателей. Так, через I неделю после всего объема первоначально запланированного лечения концентрация МСМ достоверно не отличалась от показателя до начала лечения и была на 52,4% выше нормативных показателей. Эффективная концентрация альбумина повысилась по сравнению с показателем до операции на 35,1%, но оставалась сниженной на 29,6%по сравнению с показателями у здоровых лиц. Индекс ЭИ в этот срок исследования в крови больных основной группы снизился на 17,8% по сравнению с показателем до операции, однако превышал нормативные показатели в 2,2 раза. Это свидетельствовало о, несомненно, меньшем, по сравне-

нию с больными контрольной группы, уровне интоксикации в организме больных основной группы (рис 1)

Преимущества предлагаемого нами варианта лечения были показаны и при изучении показателей общего обмена Так у больных основной группы в указанный срок исследования все показатели метаболизма организма не выходили за пределы физиологической нормы В крови больных контрольной группы имело место нарушение электролитного обмена, выражающееся в сниженном содержании ионов натрия, белкового обмена, сопровождающееся снижением содержания общего белка при повышенном уровне креатинина и мочевины, и липидного обмена, на что указывал повышенный уровень триглицеридов Такое накопление продуктов азотистого обмена, к которым относится креати-нин и мочевина, может быть связано как с интенсификацией самого обмена, так и с нарушением естественной элиминации продуктов

Положительное влияние аутокрови, способствующее снижению выраженности интоксикационного синдрома было показано и на основании проведенных исследований лейкоцитарных реакций организма больных раком мочевого пузыря Учитывая тот факт, что повышение концентрации эндогенных токсинов способствует нарушению регуляции обмена веществ, усиливает продукцию супероксидных радикалов, увеличивает активность протеолитических ферментов, то есть приводит к нарушению физиологических механизмов адаптации и компенсации, проведение химио- и иммунотерапии на аутокрови может быть отнесено к факторам «щадящей агрессивности»

Изучение в клетках периферической крови больных ферментов и изофер-ментов при опухолевом росте является важным направлением в современной онкологии Результаты такого изучения углубляют понимание биохимических особенностей, развивающихся как в самой опухоли, так и в организме-опухоленосителе, что может использоваться для изыскания новых методов лечения и наблюдения за эффективностью проводимого противоопухолевого лечения (Мусиенко НВ, 1999) Мы сочли необходимым выяснить, является ли разработанный нами способ лечения больных раком мочевого пузыря иммуно-

модулирующей терапией, то есть, происходит ли при его применении нормализация показателей метаболического состояния клеток, участвующих в осуществлении иммунного надзора До начала лечения состояние свободнорадикаль-ных процессов в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря указывало на имеющийся диссонанс в функционировании антиокислителыюй системы и уровне продуктов ПОЛ Такой диссонанс в содержании первичных и конечных продуктов ПОЛ, а также активности анти-оксидантной защиты отмечался некоторыми авторами в мембранах лимфоцитов при их функциональной недостаточности (Русин ЕВ и соавт, 1997, Афонина Г Б и соавт, 1999) Через неделю после завершения лечения стало очевидно, что у больных контрольной группы при традиционной схеме лечения сохранялось состояние разбалансировки в физиологическом каскаде антиокислительных ферментов, витаминов-антиоксидантов и продуктов пероксидации Такое метаболическое состояние лимфоцитов не могло обеспечить проявление нормальной функциональной активности этих клеток

Применение в качестве лечения больным поверхностным раком мочевого пузыря предложенной нами схемы лечения, напротив, способствовало накоплению витаминов А и Е в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови, снижению по сравнению с фоновыми показателями активности пероксидаз и увеличению активности каталазы, изменению содержания продуктов ПОЛ Т е , отмечалось модулирующее влияние данной схемы лечения на звенья антиокислительной защиты лимфоцитов Такое повышение антиокислительного статуса лимфоцитов могло способствовать изменению текучести их мембран и экспрессии на них специфических антигенов, что обусловливает реализацию функциональных возможностей иммунокомпетентных клеток (Русин ЕВ и соавт , 1997) Найденная нами активация ПОЛ в цитоплазматических и других мембранах лимфоцитов крови больных создает по кислородно-перекисной модели необходимые условия для перехода лимфоцитов в пролиферативное состояние Превышение интенсивности ПОЛ в мембранах лимфоцитов некоторого критического уровня, что, по-видимому, мы и наблюдали в случае использо-

вания традиционных схем лечения, может быть для них разрушительным и поэтому ответственным за снижение содержания лимфоцитов в крови больных раком мочевого пузыря Применение лечения по предложенной нами схеме предохраняло лимфоциты и нейтрофилы периферической крови больных раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими признаками от метаболического стресса, связанного с активацией свободнорадикальных и гидролитических процессов и следующего за этим повреждения цитоплазмати-ческой и внутриклеточных мембран

Преимущества предлагаемого комплекса лечения были доказаны и при изучении характера адаптационных реакций организма больных обеих групп в процессе и после лечения Так, несмотря на довольно высокую долю реакции хронического стресса, сохраняющуюся в течение 6 месяцев после лечения у больных основной группы, можно было говорить об укреплении у них позиции физиологических адаптационных процессов в отличие от пациентов, лечение которым проводилось по стандартным критериям На этот факт указывало преобладание реакции тренировки, которая, как известно, характеризуется повышением противовоспалительного потенциала Кроме того, симптомокомплекс реакции тренировки отличается преобладанием в головном мозге охранительного торможения, анаболическим типом обмена, низкими энерготратами, умеренным повышением активности тимико-лимфатической системы Поэтому очевидно, что предлагаемый нами комплекс лечебных мероприятий с использованием аутосред организма больных отличается по биоадаптивному эффекту от традиционных методов лечения рака мочевого пузыря Интерпретируя полученные результаты с позиции системного подхода, необходимо указать на важную роль механизмов влияния опухолевой доминанты на регуляторные системы организма и возможность подавления стрессогенного воздействия агрессивных противоопухолевых вмешательств, используя аутокровь, как основу для проведения химиотерапевтического лечения Именно такое регуляторное воздействие позволяет включить механизмы неспецифической, а возможно и специфической, противоопухолевой защиты организма и обеспечить продление

срока до возникновения рецидивов, т е активации злокачественного процесса, а, следовательно, и увеличение продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря, имеющих неблагоприятные прогностические признаки заболевания

Действительно, изучение частоты появления рецидивов рака мочевого пузыря у больных основной и контрольной групп показало, что в первый год наблюдения (через 9 месяцев после операции) только у 1 больного основной группы обнаружен рецидив рака мочевого пузыря с переходом в инвазивный рак T2aNxM0 Первично этот пациент имел 3 очага опухоли, два из которых имели размеры больше 3 см (TimNoMo,>3cM) В контрольной группе больных в первый год после начала лечения у 17 (42,5%) пациентов развился рецидив заболевания и у 12 из них (70,5%) отмечалось прогрессирование заболевания -выявлен инвазивный рост опухоли мочевого пузыря и отдаленное метастазиро-вание Наиболее неблагоприятными в плане рецидивирования и прогрессии опухоли оказались больные, имеющие сочетание двух факторов риска низкую степень дифференцировки опухоли и очаги рака мочевого пузыря >3 см Рецидив был обнаружен у всех больных с сочетанием неблагоприятных факторов (T|m, G3) и у 6 из 8 пациентов с низкой степенью дифференцировки опухоли При контрольной цистоскопии, биопсии и морфологическом исследовании установлено наличие мышечной инвазии опухоли у 7 из 10 больных Из пациентов контрольной группы, имевших опухолевые очаги >3 см, к концу первого года наблюдения рецидив возник в 33,3% случаев (у 5 больных из 15) Из них с прогрессией в инвазивный рак - у 3 пациентов (рис 2)

В срок 12-24 месяцев после операции рецидив опухоли диагностирован у 4 больных основной группы Первично 1 пациент оперирован по поводу многофокусного рака мочевого пузыря низкой степени дифференцировки, т е как и в первом случае имело место сочетание двух неблагоприятных признаков Рецидив имел инвазивный характер роста

У 2 больных изначально опухоль имела низкую степень дифференцировки и по размерам не превышала 3 см Рецидивная опухоль у первого больного

была умереннодифферецированной (С2), у второй больной - низкодифферен-цированной (вз), но имела стадию Та Еще у 1 пациента с выявленным в этот срок рецидивом первично были диагностированы две опухоли мочевого пузыря, т е имел место многофокусный процесс

У 1 больного основной группы с опухолью мочевого пузыря Т|ИоМо (23 см) рецидив умеренно-дифференцированного рака возник в срок 31 месяц от начала лечения и не имел признаков инвазивности

Основная группа, п=50

Контрольная группа, п=40

РЕЦИДИВЫ

Всего больных Неблагоприятные факторы Всего больных

4 TlmNOMO (G3) 2

8 T1N0M0 (G3) 8

18 T1N0M0 (2:3см) 15

13 TlmNOMO (<3см) 15

7 TlmNOMO (> 3 см) -

РЕЦИДИВЫ

2 (100%)

6

(75,5%) 5

(33,3%) 4

(26,7%)

12

прогрессия

Рис 2 Частота рецидивов и профессии у больных раком мочевого пузыря в первый год наблюдения

В контрольной группе больных к сроку 24 месяца рецидивы обнаружены у 2 больных с изначально низкой дифференцировкой опухоли, у 9 пациентов с очагами опухоли >3 см и у 5 больных, имеющих многофокусный рак мочевого пузыря В срок от 2 до 3 лет рецидивы появились еще у 1 пациента контрольной группы с изначально большим размером опухолевого очага и у 5 больных мно-

гофокусным раком мочевого пузыря, из них у 2 пациентов опухоль имела признаки инвазивного роста (рис 3)

Основная группа, п=50

РЕЦИДИВЫ

1 (5,6)

Контрольная группа, п=40

Всего больных Неблагоприятные факторы Всего больных

4 ПтММО (вЗ) 2

8 ТШОМО (СЗ) 8

18 Т1ММ0(>Зсм) 15

13 Т1т№Ш0 (<3см) 15

7 Т1тЖ)М0 (> 3 см) -

РЕЦИДИВЫ

1(6,7%) 5(33,3%)

прогрессия

Рис 3 Частота рецидивов и прогрессии у больных раком мочевого пузыря в третий год наблюдения

Всем больным контрольной группы с выявленными в различные сроки рецидивными инвазивными опухолями выполнена радикальная цистэктомия или открытая резекция мочевого пузыря Окончательный морфологический диагноз был установлен во время послеоперационного гистологического исследования

В основной группе 2 больным с инвазивным рецидивным процессом выполнена цистэктомия, 4 пациентам - повторное эндоскопическое вмешательство в виде ТУР и в дальнейшем проводился курс внутрипузырной иммунотерапии (БЦЖ) Повторных рецидивов у этих больных основной группы не отмечено

Таким образом, в контрольной группе больных раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза, которым было проведено стандартное лечение, рецидивы возникли в 97,5% случаев в течение 36 месяцев, причем из них 43,6% обнаружились в первый год наблюдения Инвазивный рост рецидивов отмечен у 14 (35%) пациентов В основной группе больных, лечение которым проводилось по разработанной нами методике с использованием после повторной ТУР химиоиммунотерапии на аутосредах организма, в течение трехлетнего периода наблюдения рецидивы диагностированы в 13,6% случаев При этом инвазивный рост рецидивов отмечен только у 2 (4,5%) пациентов

Результаты применения ранней повторной ТУР и специальных методов терапии, основанных на инкубации химио- и иммунопрепаратов с компонентами собственной крови больных, свидетельствуют о возможности существенного снижения уровня рецидивирования и прогрессирования в инвазивный рак наиболее неблагоприятных вариантов поверхностных опухолей, а следовательно, разработанный нами способ лечения уменьшает количество калечащих оперативных вмешательств и улучшает качество жизни больных раком мочевого пузыря с неблагоприятными факторами прогноза

ВЫВОДЫ

1. Применение способа противоопухолевой химиотерапии с использованием повторной трансуретральной резекции и иммунотерапии на аутокрови приводит к достоверному, снижению количества рецидивов, выявляемых в течение 36 месяцев наблюдения (13,6% против 97,5% случаев в контрольной группе, р< 0,01) у больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза Инвазивный рост рецидивов отмечен только у 2 (4,5%) пациентов против 14 (35%) в контрольной группе

2 Разработанный способ лечения позволяет в 7 раз уменьшить количество инвазивных оперативных вмешательств цистэктомия в дальнейшем выполнена 2-м пациентам основной группы против 14 больных в контрольной группе, что сопровождалось улучшением как общего качества жизни больных

поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза, так и отдельных его составляющих

3 Применение аутоплазмы для внутрипузырного введения БЦЖ и химиопрепаратов, а также форменных элементов аутокрови для внутривенного введения цитостатиков позволили значимо избежать местных токсических реакций в 2,4 раза уменьшилось количество макрогематурий и в 4,5 раза - грану-лематозного простатита, и выраженности общего интоксикационного синдрома

4 Применение повторной трансуретральной резекции и химиоимму-нотерапии на аутосредах достоверно снижает частоту развития острого стресса у больных основной группы до 27,5% относительно 47,2 % в контрольной группе, а в дальнейшем способствует формированию структуры антистрессорных реакций с доминированием нормотипа «тренировки», характеризующегося экономным режимом энерготрат, постепенным увеличением трофико-пластического потенциала и неспецифической резистентности организма На период 6 месяцев после завершения запланированного лечения в контрольной группе больных показатель К АС/С снизился на 31,6%, тогда как в группе больных, получивших предлагаемое нами оригинальное лечение, напротив, увеличился в 4,2 раза, вернувшись к исходным значениям

5 Применение лечения по предложенной нами схеме, включая трансуретральную резекцию и введение вакцины БЦЖ на аутоплазме, предохраняет лимфоциты периферической крови больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза от метаболического стресса, связанного с активацией свободнорадикальных и гидролитических процессов и следующего за этим повреждения цитоплазматической и внутриклеточных мембран

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза - мультифокальный рост опухоли, низкая ее диф-

ференцировка (G3), размер очага (либо одного из них) >3 см рекомендуется выполнение повторной ТУР в сроки 4-6 недель после первого вмешательства

2 После выполнения повторной ТУР больным поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными факторами прогноза для снижения местных и системных токсических реакций рекомендуется проведение химиоим-мунотерапии на компонентах аутокрови больного Внутрипузырную иммунотерапию БЦЖ и химиотерапию цитостатиками целесообразно проводить препаратами, предварительно инкубированными с плазмой периферической крови больных Дополнять внутрипузырную химиоиммунотерапию следует внутривенным введением цитостатиков, инкубированных с клеточной массой аутокрови

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Гадзиян М В Новые подходы к лечению поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими признаками / Ю С Сидоренко, Е М Франциянц, М В Гадзиян, Н В Мусиенко, Н Д Черярина // Сибирский онкологический журнал -2008 -Т27 -№3 -С 70-73

2 Гадзиян М В Оценка уровня эндогенной интоксикации больных поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными факторами прогноза после различных видов комплексного лечения /ЮС Сидоренко, Е М Франциянц, М В Гадзиян, Н В Мусиенко, Н Д Черярина // Сб тезисов XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции 29 апреля-7 мая 2008г - Израиль - Часть II - С 214-218

3 Гадзиян М В Свободнорадикальные процессы в лимфоцитах и нейтро-филах периферичекой крови больных поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными факторами прогноза /ЮС Сидоренко, Е М Франциянц, М В Гадзиян, Н В Мусиенко, Н Д Черярина // Сб тезисов XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции 29 апреля - 7 мая 2008г - Израиль - Часть II - С 219-222

4 Гадзиян М В Оценка токсичности применяемых видов лечения у боль-

ных поверхностным раком мочевого пузыря (ТЫтШМО) /ЮС Сидоренко, Е М Франциянц, М В Гадзиян, Н В Мусиенко, Н Д Черярина //Сб тезисов V съезд онкологов и радиологов СНГ, Ташкент -2008 - С 367 5 Гадзиян М В Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря / 10 С Сидоренко, Е М Франциянц, М В Гадзиян // Решение патентной экспертизы от 18 07 2008 о выдаче патента на изобретение по заявке №2007117876/14(019463)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/11 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 915 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы.

В структуре онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря вышел в России на второе место, составляя 40% и почти сравнявшись с раком предстательной железы. Прирост заболеваемости в 2006г. по сравнению с 1996г. составил 52,1% (Чиссов В.И. и соавт., 2007). Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет 23,1% (Чиссов В.И. и соавт., 2007). Среди злокачественных опухолей мочевого пузыря чаще всего встречается переходноклеточный рак. Его частота, как по данным отечественной статистики, так и зарубежной составляет 90 % онкологической патологии мочевого пузыря (Матвеев В.Б., Волкова М.И., 2006; Jemal A. et al., 2005). Безусловно, наиболее важной специфической чертой переходнок-леточного рака мочевого пузыря является зависимость клинического течения, прогноза и лечебной тактики от инвазии опухоли в мышечный слой. Поэтому разделение новообразований мочевого пузыря на две группы — поверхностные и мышечно-инвазивные — имеет принципиальное значение (Grossfeld G.D. et al., 2001; Wallace D.M., 2001; De Mulder P.H.M. et al., 2002). По последним данным частота встречаемости поверхностного рака мочевого пузыря составляет порядка 90% от общей доли рака этого органа (Матвеев В.Б., Волкова М.И., 2006; Jemal A. et al., 2005). Считается, что поверхностные опухоли мочевого пузыря характеризуются наиболее благоприятным прогнозом и не требуют выполнения обширных хирургических вмешательств. Однако, как показывает практика, течение рака мочевого пузыря чрезвычайно вариабельно и часто непредсказуемо.

С учетом этих двух форм рака мочевого пузыря методы лечения применяются разные.

Так, трансуретральная резекция (ТУР) опухоли с последующей внутри-пузырной химиотерапией или иммунотерапией вакциной БЦЖ является признанным «золотым стандартом» лечения поверхностного рака мочевого пузыря. Однако эффективность лечения во многом зависит от факторов прогнозирования при поверхностном раке мочевого пузыря. Наиболее важные из которых: количество опухолевых очагов во время первичной диагностики, размер опухоли^ время первого рецидива, количество рецидивов, степень дифференцировки опухоли и наличие carcinoma in situ (Kurth K.H. et al. 1995; Chécille-Toniolo G et al., 2000). Б.П. Матвеев и соавторы (2006) выделяют три группы прогностических факторов заболевания: клинические, гистологические, биологические. К первым относятся: размер опухоли, глубина инвазии, вовлечение лимфатических узлов, наличие или отсутствие гидронефроза, радикальность первичной ТУР, длительность анамнеза, характер роста, стадия. К гистологическим факторам авторы относят: стадию, наличие или отсутствие метаплазии, степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие carcinoma in situ (CIS), тромбы. Биологические факторы: экспрессия биологических маркеров, плоидность, наличие цитогенетических нарушений, экспрессия онкогенов или генов опухолевой супрессии, экспрессия теломеразы, опухолевых антигенов или факторов роста.

С целью уменьшения количества рецидивов и прогрессии опухоли, особенно при поверхностном раке мочевого пузыря с не благоприятными факторами прогноза, зарубежные исследователи применяют раннюю цистоскопию и повторную ТУР в сроки от 2 до 8 недель после первичного хирургического лечения. Резидуальные опухоли с возможной прогрессией обнаруживаются в эти сроки от 37 до 70% в зависимости от типа опухоли (Holmang S. et al. 2002; Brauers A. et al. 2001; Ships L. et al. 2002; Jakse et al. 2004; Divrik RT et al 2006 и др.). Опухоли в стадии Т2 обнаруживаются до 10% случаев.

Учитывая количество рецидивов от 40 до 80-90%, а также высокий риск прогрессии, актуальным остаётся поиск методов, улучшающих результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием не благоприятных факторов прогноза.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском прогрессии

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Разработать способ комплексного лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, имеющих наиболее неблагоприятный прогноз в отношении рецидивов и прогрессии, основанный на повторной ТУР и химио-иммунотерапии на аутосредах организма.

2. Сравнить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных при разработанном и традиционном способах.

3. Изучить показатели эндогенной интоксикации у больных раком мочевого пузыря при проведении способа лечения основанного на проведении повторной ТУР и химиоиммунотерапии на аутосредах организма.

4. Изучить показатели адаптационных реакций у больных раком мочевого пузыря при проведении двух видов лечения.

5. Изучить показатели свободнорадикальных и гидролитических реакций в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови больных при разработанном нами и традиционном способах лечения.

Научная новизна исследования.

В диссертационной работе впервые:

• В сравнительном аспекте изучены основные клинические показатели ближайших и отдаленных результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с не благоприятными прогностическими факторами, перенесших традиционную терапию и лечение по разработанному нами способу и показаны преимущества использования компонентов аутокрови для проведения внутрипузырной химиоиммунотерапии;

• Показано, что использование вакцины БЦЖ и химиопрепаратов, проинкубированных с форменными компонентами собственной крови, оказывает на организм больных антистрессорное действие, заключающееся в нормализации гомеостаза, а также способствует восстановлению связей в системах «ПОЛ-антиоксиданты» и «протеаза-ингибитор» в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови; "

• Определено, что в результате использования аутокрови создаются условия для повышения функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов крови больных раком мочевого пузыря, имеющих не благоприятные прогностические факторы, что может вносить свой вклад в усиление иммунологической защиты организма и улучшение результатов лечения;

• Показано, что проведение системной и внутрипузырной терапии препаратами, инкубированными с компонентами собственной крови, не усугубляет имеющуюся у больных поверхностным раком мочевого пузыря с не благоприятными прогностическими факторами эндогенную интоксикацию;

• Доказано, что использование лекарственной терапии на аутосредах сопровождается формированием реакций антистрессорного физиологического характера — тренировки и спокойной активации, нормотипы которых обеспечивают восстановление защитных систем организма и повышение его неспецифической резистентности;

Практическая значимость работы:

Состоит в том, что научные положения диссертации аргументируют целесообразность и возможность дифференцированного подхода к выбору тактики лечения больных с неблагоприятным вариантом поверхностного рака мочевого пузыря. Показана необходимость внедрения и применения дополнительного метода лечения в наиболее неблагоприятной группе больных -ранняя повторная цистоскопия и ТУР с последующей внутрипузырной и системной терапией на компонентах аутокрови. Это позволит сократить затраты на лечение осложнений проводимой стандартной терапии, как хирургического, так и нехирургического характера, уменьшить длительность пребывания больного на койке. Применяемая методика лечения значимо сокращает количество рецидивов опухоли мочевого пузыря, особенно инвазивного характера, что благоприятно сказывается на качестве жизни больных.

Основные положения, выносимые на защиту Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больным поверхностным раком мочевого пузыря с не благоприятными прогностическими факторами целесообразно проведение повторной ТУР в сроки 4-6 недель и использование компонентов аутокрови для внутрипузырной химиоиммунотерапии и системной химиотерапии.

• Применение компонентов аутокрови для внутрипузырной химиоим-мунотерапии и системной химиотерапии способствует снижению уровня эндогенной интоксикации организма, благоприятно воздействует на метаболическое состояние клеток иммунокомпетентной системы, обладает антистрес-сорным действием, что и обусловливает улучшение основных клинических показателей и качества жизни больных поверхностным раком мочевого пузыря с не благоприятными прогностическими факторами.

Апробация диссертации: состоялась 20 марта 2008г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации: Основные положения диссертации опубликованы в 4-х печатных работах.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего источника 113 отечественной и 45 зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 1 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. Применение способа противоопухолевой химиотерапии с использованием повторной ТУР и химиоиммунотерапии на форменных элементах ау-токрови приводит к достоверному, в 7,2 раза (р< 0,01), снижению количества рецидивов, выявляемых в течение 36 месяцев наблюдения (12% против 97,5% случаев в контрольной группе) у больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза. Инвазивный рост рецидивов отмечен только у 2 (4,5%) пациентов против 14 (35%) в контрольной группе.

2. Разработанный способ лечения позволяет в 7 раз уменьшить количество калечащих оперативных вмешательств: цистэктомия в дальнейшем выполнена 2-м пациентам основной группы против 14 больных в контрольной группе, что сопровождалось улучшением как общего качества жизни больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза, так и отдельных его составляющих.

3. Применение аутоплазмы для внутрипузырного введения БЦЖ и хи-миопрепаратов, а также форменных элементов аутокрови для внутривенного введения цитостатиков позволили значимо избежать местных токсических реакций: в 2,4 раза уменьшилось количество макрогематурий и в 4,5 раза -гранулематозного простатита, и выраженности общего интоксикационного синдрома.

4. Применение оригинальной методики лечения достоверно снижает частоту развития острого стресса у больных основной группы до 27,5% относительно 47,2 % в контрольной группе, а в дальнейшем способствует формированию структуры антистрессорных реакций с доминированием нормотипа «тренировки», характеризующегося экономным режимом энерготрат, постепенным увеличением трофико-пластического потенциала и неспецифической резистентности организма. На период 6 месяцев после завершения запланированного лечения в контрольной группе больных показатель К АС/С снизился на 31,6%, тогда как в группе больных, получивших предлагаемое нами оригинальное лечение, напротив, увеличился в 4,2 раза, вернувшись к исходным значениям.

5. Применение лечения по предложенной нами схеме предохраняет лимфоциты периферической крови больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза от метаболического стресса, связанного с активацией свободнорадикальных и гидролитических процессов и следующего за этим повреждения цитоплазматической и внутриклеточных мембран.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным поверхностным раком мочевого пузыря с наличием не благоприятных факторов прогноза — мультифокальный рост опухоли, низкая ее дифференцировка (Оэ), размер очага (либо одного из них) >3 см рекомендуется выполнение повторной ТУР в сроки 4-6 недель после первого вмешательства.

2. После выполнения повторной ТУР больным поверхностным раком мочевого пузыря с не благоприятными факторами прогноза для снижения местных и системных токсических реакций рекомендуется проведение хи-миоиммунотерапии на компонентах аутокрови больного. Внутрипузырную иммунотерапию БЦЖ и химиотерапию цитостатиками целесообразно проводить препаратами, предварительно инкубированными с плазмой периферической крови больных. Дополнять внутрипузырную химиоиммунотерапию следует внутривенным введением цитостатиков, инкубированных с клеточной массой аутокрови.

135