Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетическая значимость врожденной тромбофилии в развитии задержки внутриутробного развития плода

На правах рукописи

ПЮРБЕЕВА Елена Николаевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕ СКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ВРОЖДЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ В РАЗВИТИИ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА

14 00 01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Я о СЕН 2008

Санкт-Петербург 2008

003447061

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

академик РАМН, з д н. РФ,

д м н, профессор Айламазян Эдуард Карпович

Официальные оппоненты:

з д.н РФ, доктор медицинских

наук, профессор Репина Маргарита Александровна

доктор медицинских

наук, профессор Гайдуков Сергей Николаевич

Ведущая организация:

Военно-медицинская академия им. С М Кирова

Защита диссертации состоится "_"____ 2008 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001 021 01 в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д О Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ акушерства и гинекологии им ДО Отта РАМН

Автореферат разослан "_"_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

кандидат медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

Общая характеристика диссертации Актуальность темы

Изучение врожденных тромбофилий (ВТ) выявило разнообразие в частоте встречаемости отдельных форм, разную степень их влияния на риск развития тромбозов и тромбоэмболий Показано значимое участие тромбофилических состояний различного генеза в развитии многих осложнений беременности, родов и послеродового периода [Alfirevic Z, et al, 2002] Более того, открытие тромбофилических состояний позволяет по-новому оценить причины, патогенез таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

Интерес к состоянию системы гемостаза у беременных женщин и начало первых исследований возникли в конце 50-х - начале 60-х годов XX столетия, когда стали появляться сообщения о развитии «временной гемофилии», «афибриногенемии», «акушерского геморрагического синдрома» во время родов, осложненных преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и кровотечением [Cohen S М, 2004, Fox Н,1997] Тогда же впервые было показано, что по мере увеличения срока беременности развивается и прогрессирует состоянии гиперкоагуляции с сохранением антикоагуляционного потенциала, т.е. переходом функционирования системы на другой уровень, который обеспечивает более высокую готовность контроля кровопотери, но делает более уязвимым антикоагулянтный потенциал Однако это не сопровождается появлением в крови прямых маркеров внутрисосудистого свертывания крови, прижизненной внутрисосудистой агрегации тромбоцитов

В последние годы наблюдается рост процента диагностированной плацентарной недостаточности у беременных с врожденной тромбофилией Несмотря на значительное количество исследований, клинико-патогенетическая взаимосвязь между врожденной тромбофилией и наиболее

частым осложнением плацентарной недостаточности - задержкой внутриутробного развития плода - остается малоизученной [Макацария А Д и соавт, 1985] Исходя из этого, является необходимым дальнейшее исследование состояния системы гемостаза при задержке внутриутробного развития плода, выявление корреляционных связей между генетическими формами тромбофилии и задержкой внутриутробного развития плода, а также дальнейший поиск медикаментозной коррекции и профилактики данных нарушений

Цель исследования: изучение патогенетической значимости врожденной тромбофилии в развитии задержки внутриутробного развития плода, а также изучение эффективности низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала, курантила) в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода Задачи'.

1. Выяснить частоту встречаемости врожденных дефектов гемостаза у беременных с задержкой внутриутробного развития плода, обусловленных мутациями

а) G/A 455в гене фибриногена,

б) G20210-A в гене протромбина,

в) FV Leiden;

г) А1/А2 в гене рецептора тромбоцитов гликопротеина GpIIIa,

д) 4G/5G в гене PAI-1;

е) Т в гене гликопротеина Gpla,

ж) 2А/2В в гене гликопротеина Gplb,

з) Н1/Н2 в гене рецептора АДФ,

2 Оценить особенности гемостазиологических показателей у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода

3 Изучить гемодинамические показатели в маточных артериях и артерии пуповины при задержке внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилии

4 Выявить особенности иммунопатологического процесса в плацентах женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией

5 Оценить эффективность применения в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода антиагрегантов (трентала, курантила) и низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина)

Научная новизна и теоретическая значимость

Проведено генотипирование на врожденные дефекты гемостаза у беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода с целью выявления врожденной тромбофилии

Показана диагностическая значимость определения содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов в крови у беременных женщин с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

У беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода выявлены иммунопатологические процессы в плацентах, характеризующиеся отложением фибриногена, патогенных иммунных комплексов, провоспалительных цитокинов на мембране синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона

Проведена оценка клинической эффективности низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала и курантила) у беременных с задержкой внутриутробного развития плода Практическая значимость

1 У беременных с задержкой внутриутробного развития плода выявлена высокая частота маркеров врожденной тромбофилии

2 Подтверждена диагностическая значимость определения содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов в периферической крови у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода

3 Разработаны показания и схема применения антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода

Основные положения, выносимые на защиту

1 У беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода в 59,7% случаев выявляются маркеры врожденной тромбофилии

2 У беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией наблюдается гиперкоагуляционный синдром, проявляющийся повышением показателей фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), индуцированной агрегации тромбоцитов

3 При иммуноморфологическом исследовании плацент беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией в 98% случаев выявляется характерный иммунопатологический процесс, представленный отложениями на мембранах синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона фибриногена, патогенными иммунными комплексами (ПИК), провоспалительными цитокинами

4 Включение в комплексную терапию задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов способствует

• улучшению показателей свертывающей системы крови на 20%,

• достоверному снижению повышенного индекса резистентности (ИР), систоло-диастолического отношения (СДО) в артерии пуповины и маточных артериях (р <0,001),

• нормализации массово-ростовых показателей плодов с задержкой внутриутробного развития в 57% случаев,

• снижению выраженности иммунопатологических процессов в плаценте,

• повышению частоты родоразрешения на доношенном сроке беременности до 85% и родоразрешению через естественные родовые пути в 78%

Апробация и внедрение результатов работы, личный вклад автора

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова, в городском родильном доме № 6 им проф. Снегирева г Санкт- Петербурга и в учебную программу семинарских занятий на кафедре акушерства и гинекологии СПБГМУ им ИП Павлова По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ

Автором лично проводился отбор и клиническое наблюдение беременных, сбор материала и его анализ, а также статистическая обработка данных. Молекулярно-генетическое типирование факторов системы гемостаза проводилось в НИИ гематологии и трансфузиологии г.Санкт-Петербурга Иммуноморфологическое исследование плацент проведено в паталого-анатомическом отделении ГУ НИИ АГ им Д О Отта (зав отделением д м н, профессор Кветной ИМ) под непосредственным руководством старшего научного сотрудника, д б н , Зубжицкой Л Б

Результаты изучены и обработаны автором самостоятельно В диссертации не использованы идеи и разработки, принадлежащие соавторам совместных работ

Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 5 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 51 отечественный и 91 иностранный источник

Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 21 рисунком

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Обследовано 127 женщин в возрасте от 18 лет до 45 лет (средний возраст 27,7 лет ± 0,47) во II и III триместрах беременности Клинико-лабораторное обследование, лечение и родоразрешение беременных проведено в родильном доме № 6 им проф В Ф Снегирева г Санкт-Петербурга в период с 2005 по 2008 год У 93 беременных на основании ультразвукового исследования с фетометрией диагностирована задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) Данным женщинам выполнено генетическое обследование на наличие маркеров врожденной тромбофилии (ВТ) В результате проведенного обследования маркеры врожденной тромбофилии обнаружены у 53 беременных с ЗВРП Эти беременные составили основную группу В группу сравнения вошли 40 беременных с ЗВРП без ВТ Группу контроля составили 34 женщины с физиологически протекающей беременностью

Критерии включения в основную группу исследования

- возраст от 25 до 45 лет,

- срок беременности - II и III триместр,

- наличие ЗВРП по данным фетометрии при ультразвуковом исследовании,

- наличие маркеров врожденной тромбофилии,

- согласие пациентки на исследование Критерии включения в группу сравнения

- возраст от 25 до 45 лет,

- срок беременности - II и III триместр,

- наличие ЗВРП по данным фетометрии при ультразвуковом исследовании,

- отсутствие маркеров врожденной тромбофилии,

- согласие пациентки на исследование Критерии исключения из исследования

- тяжелый гестоз,

- аутоиммунные состояния, как возможная причина приобретенной тромбофилии,

- отказ беременных от лечения и выполнения предписаний врача

Всем обследованным проводилось клинико- лабораторное обследование, включающее в себя клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, функциональные почечные пробы, ультразвуковое исследование почек

Коагулологическое исследование выполнено по 12 параметрам (время свертывания крови, количество фибриногена, протромбиновый индекс, активированное временя рекальцификации, количество тромбоцитов в венозной крови и в плазме, индуцированная агрегация тромбоцитов с АДФ, ристомицином и коллагеном, фибринолитическая активность цельной крови, ретракция сгустка, содержание растворимых фибрин — мономерных комплексов (РФМК) Специальные методы исследования

Ультразвуковую фетометрию, а также допплерометрию маточно-плацентарного и плодово- плацентарного кровообращения проводили на ультразвуковом диагностическом аппарате SONOLINE G 60 S с допплеровским блоком, который позволяет осуществлять триплексное сканирование (ультразвуковое изображение в В- режиме, цветное допплеровское картирование кровотока в исследуемом сосуде) и одновременную регистрацию допплерограммы

Выявление маркеров ВТ проводили на основе амплификации ДНК in vitro методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей обработкой ПЦР - продукта специфической эндонуклеазной рестрикцией Mnl 1.

Для выявления иммунопатологических процессов в плаценте использовали комплекс методов иммуноморфологический, гистологический, включающий исследование полутонких срезов, метод электронной микроскопии Для идентификации фибриногена- маркера повышенной сосудистой проницаемости в эндотелии плацентарных сосудов - использовали метод

прямой иммунофлюоресценции Иммуноморфологическое исследование проводили на криостатных срезах толщиной 5 мкн центральных и периферических отделов плаценты с использованием специфических люминесцирующих сывороток против фибриногена, СЗ фракции комплимента человека производство США (титр 1 50), моноклональных антител против IgA, IgM, IgG меченных флюоресциенизотиоциенатом (ФИТЦ) (титр 1 10) производство «Протеиновый контур» Санкт-Петербург, а также цитокинов IL-1, IL-4, IL-6 с последующей обработкой препаратов плаценты специфическими сыворотками по методу Cronenberger (1988).

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5 11)

Результаты исследований и их обсуждение

Проанализированы особенности течения настоящей беременности у женщин с ЗВРП и ВТ по сравнению с беременными с ЗВРП без ВТ У женщин с ВТ частота встречаемости варикозной болезни составила 81,13± 5,37%, что значительно и статистически достоверно превышает таковую по сравнению с женщинами с ЗВРП без ВТ - 11,94 ± 5,12% (р < 0,001)

При сравнении частоты экстрагенитальных заболеваний у беременных с ВТ и ЗВРП по сравнению с беременными с ЗВРП без ВТ выявлена более высокая частота гипертонической болезни - 3,77 ± 2,61% у женщин с ВТ и ЗВРП и ни одного случая в группе женщин с ЗВРП без ВТ (р <0,001) и хронического пиелонефрита 16,98 ± 5,15% и 10 ± 4,74% соответственно (р <0,05), а также патологии щитовидной железы и ожирения - 28,3 ± 5,84% и 20 ± 6,32%, 11,32 ± 4,35% и 0% (р <0,05 и <0,001 соответственно)

У беременных с ВТ и ЗВРП по сравнению с женщинами с ЗВРП без ВТ не отмечено увеличения частоты гинекологической патологии Из особенностей акушерского анамнеза обращала на себя внимание большая частота самопроизвольных абортов у женщин с ЗВРП и ВТ (26,41±6,05%), по сравнению с беременными с ЗВРП без ВТ -10± 4,74% (р <0,001)

У беременных с ЗВРП и ВТ выявлен сочетанный гестоз в 41,5 ± 6,76% при этом легкая степень тяжести выявлена у 56,6 ± 6,8% беременных, средняя степень тяжести - 43 4 ± 5,57% Эти данные оказались достоверно выше таковых, полученных в группе сравнения1 сочетанный гестоз в 15,0 ± 5,5% случаев (р <0,001), легкая степень тяжести - в 37 ± 7,64% случаев (р <0,05), средняя степень тяжести - в 25,5 ± 2,46% случаев (р <0,001)

Проведенный анализ биохимических показателей крови и функционального состояния плодов у беременных основной группы и группы сравнения не выявил достоверных отличий по сравнению с аналогичными показателями в группе здоровых женщин

При изучении гемостазиологических показателей у беременных с ЗВРП выявлены характерные изменения, которые демонстрируют активацию свертывающей системы (таблица 1)

Была выявлена характерная взаимосвязь между наличием/ отсутствием дефектов гемостаза и уровнем РФМК При отсутствии дефектов гемостаза показатель РФМК был значительно ниже, чем при наличии дефектов гемостаза, причем, при мультигенных формах врожденной тромбофилии РФМК в 2 раза превышает физиологическую норму (рисунок 1)

моно мульти

Дефекты гемостазе

Рис 1. Взаимосвязь различных форм врожденной тромбофилии и уровнем РФМК

Таблица 1.

Данные коагулологнческого исследования в обследуемых группах

Показатель коагулограммы / Группа Группа 1 N = 53 М ± т/ Мт-тах Группа 2 N = 40 М ± т/ Мт - шах контрольная группа п=34 М± m

Время свертывания (мин) 3,71 ± 0,62 0,1 -7,2 4,33±0,72## 0,1 -7,3 4,1±0,6

Фибриноген (г/ л) 6,38 ± 0,07*** 6-7,5 6,63 ±0,1*** 6-7,5 4,9±0,1

Протромбиновый индекс (°/о) 100,62 ±1,47 77-110 101,05± 1,22 90-110 100±0,9

АВР (сек) 74,08 ± 1,01* 58-85 70,35±0,72 65-79 70±1,2

Количество тромбоцитов в венозной крови, в 1 л 195,19 ±4,8** 140 -245 225,75±14,36** 120 -395 280,9±7,8

Количество тромбоцитов в плазме, в 1 л 311,15 ±7,37*** 245 -375 334,25±13,09** 240-410 387,9±8,5

Агрегация тромбоцитов с АДФ(%) 135,96 ±2,69*** 111-167 127,3±5,65**# 97- 200 117,7±2,6

Агрегация тромбоцитов с ристомицином ( % ) 139,35± 2,44*** 113-160 129,75±4,95**# 95 -173 120,8±3,2

Агрегация тромбоцитов с коллагеном (%) 146,12 ±3,74* 105-178 131,5±7,32# 86-188 121,9±3,4

Фибринолитическая активность цельной крови(%) 1,14±0,1** 0,8-3 1,5±0,28*# , 0,8-5,1 1,39±0,2

Ретракция сгустка (%) 44,84± 1,54*** 25,6-59,1 46,65±1,43***# 29,1 -54,9 24,5±2,1

РФМК (мг %) 19,77± 0,59*** 13-26 13,73±0,7***# 8-19 3,58±0,08

Примечание *** - р <0,001, ** - р <0,01, * - р <0,05 - по сравнению с показателями контрольной группы, ## - р <0,01, # - р <0,05- по сравнению с группой с ВТ и ЗВРП

В результате изучения допплерометрических характеристик маточно-плацентарного кровотока в обследуемых группах беременных (систоло -диастолическое отношение - СДО, индекс резистентности — ИР, пульсационный индекс - ПИ) получены следующие данные При ЗВРП и ВТ наблюдалось увеличение СДО (р <0,001), ИР (р <0,01) и ПИ (р <0,05) в обеих маточных артериях, а также СДО (р <0,001), ИР (р <0,01) и ПИ (р <0,05) в артерии пуповины по сравнению с соответствующими показателями у беременных с ЗВРП без ВТ

С целью оценки эффективности в лечении ЗВРП НМГ (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала и курантила) на фоне стандартной терапии ЗВРП, проводился сравнительный анализ коагулологического исследования, показателей допплерометрии и исходов беременности Методом случайной выборки выделены 4 подгруппы

• 1 подгруппа (N=26) - беременные с ВТ и ЗВРП, получившие стандартную терапию ЗВРП (пирацетам 20%- 10мл внутривенно-капельно №10, милдронат 5мл внутривенно- струйно № 5, аскорбиновая кислота 5%- 5мл с глюкозой 40%- 15мл внутривенно- струйно №10) и гепаринотерапию (5000 ЕД внутримышечно 4 раза в сутки 5 дней),

• 2 подгруппа (N=27) - беременные с ВТ и ЗВРП, получившие стандартную терапию ЗВРП, а также лечение низкомолекулярными гепаринами (НМГ) и дезагрегантами,

• 3 подгруппа (N=20) - беременные с ЗВРП без наследственных дефектов гемостаза, получившие лишь курс стандартной терапии ЗВРП,

• 4 подгруппа (N=20) - беременные с ЗВРП без наследственных дефектов гемостаза, получившие лечение ЗВРП наряду с НМГ и дезагрегантами,

Изменения показателей коагулологического исследования у беременных с ЗВРП после лечения представлены в таблице 2

Таблица 2.

Показатели коагулологического исследования у беременных с

задержкой внутриутробного развития плода после лечения

Показатели коагулограммы/ группа ЗВРП+ВТ ЗВРП без ВТ

1 подгруппа п= 26 ТТ М±т 2 подгруппа п= 27 Т+НМГ +антиагреганты М±т Зподгруппа п=20 ТТ М±т 4 подгруппа п=20 ТТ+НМГ +антиагреганты М±т

Время свертывания (мин) 4,2 ± 2,97 5,3± 2,8*** 6,19± 2,1* 5,58± 2,83***

Фибриноген (г/ л) 5,47± 0,37* 4,б± 0,6*** 6,3 8± 0,53* 5,3 6± д 4***

Протромбиновый индекс (%) 102,6± 0,85 100,3 ± 4,8 101,2 ± 3,1 101,75± 3,35

АВР (сек) 70,5 ± 1,16 70,04 ± 2,7 71,9 ± 4,2 66,36 ± 2,08

Количество тромбоцитов в венозной крови 211,85±43,23 266,8± 44 4** 212,25±23,7 315,5± 53,72**

Количество тромбоцитов в плазме 345,55±34,3 367,5± 37,9** 326,5 ±31,9 391,25± 42,94**

Агрегация тромбоцитов с АДФ (%) 122,6±11,6 126,4±12,1*** 133,1±12,09 120,15±20,73***

Агрегация тромбоцитов с ристом (%) 122,4± 14,1* 131,08 ±13*** 136,8 ±* 31,7 120,5 ±18,98***

Агрегация тромбоцитов с коллагеном (%) 127,4 2± 3,7 128,2 ±16,4 134,6 ± 19,4 120,8 ±25,22

Фибринолитическая активность цельной крови(%) 1,07 ±0,43 0,87 ±0,08 1,24± 0,5 1,29 ±0,93

Ретракция сгустка (%) 39,78 ± 5,18* 32,6±±9,2*** 40,9 ±5,8* 38,16± 4,6***

РФМК (мг %) 11,9 ±2,9 4,28± 0,36*** 11,1 ±3,3 7,11 ±0,98***

Примечание *** - р <0,001, ** - р <0,01, * - р <0,05 - по сравнению с показателями до лечения

Таким образом выявлено, что применение у беременных с ЗВРП и ВТ НМГ и антиагрегантов в комплексной терапии ЗВРП приводит к достоверному снижению содержания в периферической крови РФМК, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов (р <0,001)

В результате изучения допплерометрических характеристик маточно-плацентарного кровотока в исследуемых группах после лечения получены следующие данные В группах, получивших комплексную терапию без включения НМГ и антиагрегантов отмечалась лишь тенденция к нормализации показателей допплерометрии соответственно сроку гестации Достоверное снижение сосудистой резистентности в маточных артериях и артерии пуповины наблюдалось в группе беременных, получивших комплексную терапию с включением НМГ и антиагрегантов (р<0,01, р <0,001 соответственно) (таблица 3)

Полученные данные допплеромерии позволяют нам рекомендовать НМГ и антиагреганты в составе комплексной терапии не только ВТ и ЗВРП, но и при наличии ЗВРП без ВТ с целью улучшения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков

Результаты иммуноморфологического исследования плацент женщин с ВТ и ЗВРП выявили в 98% наличие иммунологических депозитов, включающих СЗ фракцию комплимента, фибриноген, ^А, ^М и провоспалительные цитокины 1Ь - 1,1Ь - 4,1Ь - 6 и патогенные иммунные комплексы (ПИК), в отличие от группы беременных, получивших в составе комплексной терапии ЗВРП НМГ и антиагреганты ПИК выявлены в 36,3% Локализация ПИК и всех иммунологических депозитов наблюдалась на базальных мембранах синцитиотрофобласта, на подэндотелиальных мембранах сосудов ворсин хориона Следует подчеркнуть, что ПИК и все обнаруженные иммунологические депозиты у беременных с ЗВРП и ВТ выявлялись с высокой степенью люминесцентного свечения

Таблица 3.

Показатели допплерометрни в обследуемых группах

Показатель / Группа 1 подгруппа N=26 М±ш/ 2 подгруппа N=27 М±ш/ 3 подгруппа N=20 М±ш/ 4 подгруппа N=20 М±ш/

min-max mm-max mm-max min-max

до/после до/после до/после до/после

СДОПА 4,28 ±0,14 3,84 ±0,08 3,67 ± 0,09 3,75 ±0,13

3,1-5,5/ 3,2 - 5/ 3,4 - 4,4/ 3,6-4,7/

3,86 ±0,09* 3,14±0,14***## 3,58 ±0,08* 2,71 ±0,08**#

2,9-4,5 2,1-5,7 3,1-4,4 2-3,1

ИР ПА 0,77 ±0,01 0,76 ±0,01 0,71 ±0,02 0,74 ± 0,05

0,7 - 0,8/ 0,6 - 0,8/ 0,4 - 0,8/ 0,3-1,1/

0,67 ±0,01* 0,58±0,01***## 0,65 ± 0,02* 0,58 ± 0,02**#

0,5-0,8 0,5 - 0,7 0,4-0,7 0,5 - 0,8

ПИПА 2,18 ±0,1 1,65 ±0,16 2,41 ±0,16 1,02 ±0,08

0,8-2,8/ 1 - 4,6/ 0,7 - 2,8 0,4 - 2/

2,08 ±0,11* 1,02 ±0,07**# 2,4 ±0,13 0,8 ± 0,02*#

0,6-2,8 0,7-1,9 1,1-2,8 0,7-1,2

СДОПМА 3,55 ±0,15 2,59 ± 0,04 2,76 ± 0,08 2,57 ± 0,08

1,6-5,5/ 2,3-3,5/ 2,5-3,5/ 2 - 3,2/

3,26 ±0,11* 2,06±0,04***## 2,68 ±0,08* 1,8±0,06**##

2,4-4,5 1,7-2,5 2,3-3,4 1-2,2

ИРПМА 0,71 ±0,09 0,63 ±0,01 0,61 ± 0,02 0,68 ± 0,02

0,5-2,9/ 0,5-0,7/ 0,5-0,8/ 0,6 - 0,9/

0,52 ± 0,02* 0,52 ±0,01*** 0,55 ± 0,02* 0,55 ±0,01**

0,4 - 0,7 0,3 - 0,6 0,5 - 0,8 0,5 - 0,6

ПИПМА 1,5 ±0,04 1,52 ±0,03 1,41 ±0,05 1,28 ±0,11

0,7-1,8/ 1 - 1,8/ 0,5 -1,5/ 0,3-1,7/

1,42± 0,02* 1,17 ± 0,04**# 1,35 ±0,05* 0,98 ± 0,08 Ч

1,2-1,6 0,9 - 1,6 0,4-1,5 0,4-2

СДОЛМА 2,89 ±0,11 2,68 ± 0,08 2,7 ± 0,07 2,46 ± 0,04

1,5-3,6/ 2,3-4/ 2,4-3,6/ 2,1-3/

2,77 ± 0,09* 2,2 ± 0,06***# 2,51 ±0,09* 1,61± 0,09**#

2-3,6 1,5-3 1,5-3,5 0,8-2

ИРЛМА 0,64 ±0,01 0,66 ±0,01 0,67 ±0,02 0,66 ± 0,02

0,5 - 0,8/ 0,6 - 0,8/ 0,6-1,1/ 0,6-0,9/

0,57 ± 0,02* 0,53 ±0,01** 0,58 ±0,01* 0,53 ±0,01*

0,4 - 0,7 0,5-0,7 0,5- 0,7 0,5 - 0,6

ПИЛМА 1,53 ±0,02 1,57 ±0,05 1,41 ± 0,01 1,13 ±0,12

1,4-1,8/ 1-2,6/ 1,4-1,5/ 0,4 - 1,6/

1,41 ± 0,02* 0,94 ± 0,03**# 1,28 ±0,05** 0,6 ± 0,05*#

1,2-1,6 0,4-1,2 0,3-1,5 0,4-1

Примечание *** - р <0,001, ** - р <0,01, * - р <0,05 - по сравнению с показателями до лечения, М-р <0,01, #-р <0,05 по сравнению с группами, не получивших НМГ и антиагреганты

Гистологическое исследование серийных срезов плацент женщин с ВТ и ЗВРП, проведенное на полутонких срезах, обнаружило в местах отложения ПИК интенсивное развитие иммунопатологического процесса, который захватывал не только синцитий, но и клетки стромы Выявлены инволютивно -дистрофические процессы плацентарной ткани разрушение синцитиотрофобласта, массивное отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве, очаги некроза и кровоизлияний в базальной пластине, лимфоидная инфильтрация, утолщение стенок средних и мелких сосудов плаценты с облитерацией их просвета и развитием ангиоматоза

Следует отметить, что при ВТ характерным является образование многочисленных тромбов в сосудах, которые морфологически проявляются синдромом слипания эритроцитов и отложением большого количества фибрина

В группе беременных с ЗВРП и ВТ, получивших в составе комплексной терапии ЗВРП НМГ и антиагреганты, иммунологические депозиты на мембране синцитиотрофобласта были выявлены в достоверно меньшем числе наблюдений, чем у беременных с ЗВРП и ВТ, не получивших в составе комплексной терапии НМГ и антиагреганты (р <0,001)

Были прослежены исходы беременности и родов в подгруппах женщин, получивших традиционную терапию ЗВРП, а также в группах женщин, получивших помимо традиционной терапии ЗВРП НМГ и антиагреганты

Общий процент женщин, родоразрешенных досрочно, в том числе посредством кесарева сечения, в подгруппах, не получивших НМГ и антиагреганты, был достоверно выше (62%) в сравнении с подгруппами, получивших НМГ и антиагреганты в составе комплексной терапии ЗВРП (30,81%) (р <0,001)

Большинство беременных 2-й подгруппы (77,78%) были родоразрешены через естественные родовые пути, в отличие от беременных 1-й подгруппы (30,77%) (р <0,001). В таблице 4 представлен вес новорожденных в обследуемых группах

Таблица 4.

Вес новорожденных у женщин с задержкой внутриутробного развития плода после лечения разными методами

Группа обследованных / показатель Подгруппа 1 N=26 М±ш Мах - гшп Подгруппа 2 N=27 М±ш Мах - гшп Подгруппа 3 N=20 М±ш Мах - гшп Подгруппа 4 № 20 М±ш Мах - гшп

Вес детей, гр 2262,69 ± 44,38 1690-2490 2802,59±81,05*** 1620-3450 2173 ± 89,34 1050-2500 2781,55 ± 85,34*** 1971 -3500

Примечание-* - р <0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001 - - по сравнению с показателями в группе с традиционной терапией.

Таким образом, включение в комплексную терапию ВТ и ЗВРП НМГ и антиагрегантов приводит к статистически достоверному улучшению показателей коагулограммы (фибриногена, РФМК, индуцированной агрегации тромбоцитов), показателей допплерометрии, снижению процента досрочного родоразрешения женщин, в том числе путем кесарева сечения, способствует рождению детей с большим весом

19

Выводы

1 Установлено, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода в 56,98% случаев выявляются маркеры врожденных дефектов системы гемостаза Обнаружена выраженная корреляционная взаимосвязь между мультигенными формами врожденной тромбофилии и асимметричной формой задержки внутриутробного развития плода (коэффициент корреляции 0,46)

2 Выявлено, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией наблюдаются достоверно более высокие значения растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода без врожденной тромбофилии (р <0,001)

3 Доказано, что у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода достоверно чаще наблюдается повышение сосудистой резистентности в маточных артериях и артерии пуповины, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода без врожденной тромбофилии (р <0,001)

4 Показано, что изменения в плацентах у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией характеризуются иммунопатологическим процессом, представленным отложениями на мембранах синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона фибриногена, патогенных иммунных комплексов, провоспалительных цитокинов

5 Выявлено, что применение у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала и курантила) в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода приводит к достоверному снижению содержания в периферической крови растворимых фибрин-

мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов (р <0,001)

6 Применение у беременных с задержкой внутриутробного развития плода низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода способствует достоверному снижению индекса резистентности и систоло-диастолического отношения в артерии пуповины и маточных артериях (р <0,001)

7 У беременных с задержкой внутриутробного развития плода, получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины (фраксипарин) и антиагреганты (трентал и курантил), отмечается более высокий процент родоразрешенных через естественные родовые пути в доношенном сроке, чем у беременных с общепринятой терапией задержки внутриутробного развития плода (р <0,01)

8 Доказано, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией, получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины и антиагреганты, иммунологические депозиты на мембране синцитиотрофобласта были выявлены в достоверно меньшем числе наблюдений, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией, не получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины и антиагреганты (р <0,001)

Практические рекомендации

1 Беременным с задержкой внутриутробного развития плода целесообразно определение фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированной агрегации тромбоцитов для диагностики нарушений системы гемостаза

2 Беременным с задержкой внутриутробного развития плода, имеющим повышенные показатели фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированную агрегацию тромбоцитов, показано определение маркеров наследственных дефектов гемостаза в периферической крови для диагностики генетических форм тромбофилии.

3 Беременным с задержкой внутриутробного развития плода целесообразно в составе комплексной терапии назначать низкомолекулярные гепарины в сочетании с антиагрегантами

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Пюрбеева Е Н Взаимосвязь врожденной тромбофилии и плацентарной недостаточности / Е Н Пюрбеева, М С Зайнулина, JIБ Зубжицкая // Верхневолжский медицинский журнал —2007 -№1-2 -С 37

2 Пюрбеева Е Н Значимость врожденной тромбофилии в патогенезе внутриутробной задержки развития плода / Е Н Пюрбеева, М С. Зайнулина // Журнал акушерства и женских болезней - 2007 — Т LVII, Спецвыпуск -С 32

3 Пюрбеева Е Н К вопросу о взаимосвязи врожденной тромбофилии и плацентарной недостаточности / ЕН Пюрбеева, МС Зайнулина, Л Б Зубжицкая // Материалы первого регионального науч форума «Мать и Дитя» -Казань -2007 - С 132

4 Пюрбеева Е Н. К вопросу о механизмах тромбофилии и плацентарной недостаточности / Е Н Пюрбеева, М С. Зайнулина, JIБ Зубжицкая // Вестник РГМУ - 2007 - Спец выпуск -№ 2 (55) - С 358

5 Пюрбеева Е Н Некоторые вопросы тромбофилии в практике семейного врача / ЕН Пюрбеева, МС Зайнулина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости -2007-№1 -С 51-53

6 Пюрбеева EH. О механизмах тромбофилии при плацентарной недостаточности / Е Н Пюрбеева, М С Зайнулина, JIБ Зубжицкая, О Е Краснощока // Сб тез к научн -практ конф молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» Спб - 2007 — С. 280 -282

7 Пюрбеева Е Н Особенности действия низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов на иммунопатологические процессы в плацентах женщин с врожденной тромбофилией и плацентарной недостаточностью / Е Н Пюрбеева, М С Зайнулина, JIБ Зубжицкая // Сб материалов V Всемирного конгр по иммунопатологии и аллергии и V Европейского конгресса по астме -М,2007.-С 121

8 Пюрбеева Е Н Врожденная тромбофилия и синдром задержки внутриутробного развития плода / Е Н Пюрбеева // Материалы II регионального науч форума «Мать и Дитя» - Сочи - 2008 - С 29

9 Пюрбеева ЕН Тромбофилия и синдром задержки внутриутробного развития плода / Е Н Пюрбеева, JIБ Зубжицкая // Материалы 66-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» - Волгоград - 2008 - С 224

10 Пюрбеева ЕН Эффективность применения фраксипарина при синдроме задержки внутриутробного развития плода у беременных с врожденной тромбофилией / Е Н Пюрбеева, М С Зайнулина, JIБ Зубжицкая //Журнал акушерства и женских болезней -2008 -Т LVII, №3 С-10-16

Отпечатано в ООО "АРКУШ", Санкт-Петербург, ул Рубинштейна, д 2/45 ИНН 7825442972 / КПП 78501001 Подписано в печать 10 09 2008 г уел печ л 1 О заказ N9 1009/1 от 10 09 2008 г, тир 100 экз

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние 15-20 лет особое внимание исследователей привлечено к проблеме тромбофилических состояний, которые многократно увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений как во время беременности, так и при любых хирургических вмешательствах, травмах, приеме тех или иных медикаментов. Термин «тромбофилия» ввел O.Egeberg в 1965 году для обозначения наследственного дефицита антитромбина. В дальнейшем «тромбофилией» стали обозначать любые отклонения в системе гемостаза, включая ее свертывающий и фибринолитический компоненты, которые связаны с повышенным риском развития тромбозов.

Под собственно тромбофилией понимают предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных дефектов в системе гемостаза.

К наследственным тромбофилиям относят:

1) состояния с установленными генетическими дефектами:

- дефицит антитромбина;

- дефицит протеина С;

- дефицит протеина Э;

- мутация фактора V Лейден;

- мутация протромбина 020210А;

- гипергомоцистеинемия;

- дисфибриногенемия;

2) состояния, при которых фенотипические нарушения не подвержены выявлением какой-либо мутации гена: a. повышенное содержание фактора УШ; b. повышенное содержание фактора IX; c. повышенное содержание фактора XI; d. синдром липких тромбоцитов.

Изучение наследственных тромбофилий выявило различные вариации в частоте встречаемости отдельных форм, разную степень их влияния на риск развития тромбозов и тромбоэмболий, в том числе у беременных женщин, а также очень важный факт значимого участия тромбофилических состояний различного генеза в развитии очень многих важных осложнений беременности, родов и послеродового периода. Более того, открытие тромбофилических состояний позволяет по-новому оценить причины, патогенез таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание, задержка развития и антенатальная смерть плода, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, HELLP- синдром и другие.

Интерес к состоянию системы гемостаза у беременных женщин и начало первых исследований относятся к концу 50-х и началу 60-х годов XX столетия, после появления сообщений о развитии «временной гемофилии», «афибриногенемии», « акушерского геморрагического синдрома» во время родов, осложненных преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и кровотечением [27, 39]. Тогда же впервые было показано, что по мере увеличения срока беременности развивается и прогрессирует состоянии гиперкоагуляции с сохранением антикоагуляционного потенциала, т.е. переходом функционирования системы на другой уровень, который обеспечивает более высокую готовность контроля кровопотери, но делает более уязвимым антикоагулянтный потенциал. Однако это не сопровождается появлением в крови прямых маркеров внутрисосудистого свертывания крови, прижизненной внутрисосудистой агрегации тромбоцитов.

В последние годы наблюдается рост процента диагностированной плацентарной недостаточности у беременных с врожденной тромбофилией. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных генетическим формам тромбофилии и плацентарной недостаточности, клинико-патогенетическая взаимосвязь между врожденной тромбофилией и наиболее частым осложнением плацентарной недостаточности - задержкой внутриутробного развития плода остается малоизученной. Исходя из этого, является необходимым дальнейшее исследование состояние системы гемостаза при задержке внутриутробного развития плода, выявление корреляционных связей между генетическими формами тромбофилии и задержкой внутриутробного развития плода, а также дальнейший поиск медикаментозной коррекции и профилактики данных нарушений.

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ.

Целью настоящей работы явилось исследование патогенетической значимости врожденной тромбофилии в развитии задержки внутриутробного развития плода, а также изучение эффективности низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала, курантила) в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода.

В проведенном исследовании решались следующие задачи:

1. Выяснить частоту встречаемости врожденных дефектов гемостаза у беременных с задержкой внутриутробного развития плода, обусловленных мутациями: а) О/А 455в гене фибриногена; б) G20210-A в гене протромбина; в) FV Leiden; г) А1/А2 в гене рецептора тромбоцитов гликопротеина GpIIIa; д) 4G/5G в гене PAI-1; е) Т в гене гликопротеина Gpla; ж) 2А/2В в гене гликопротеина Gplb; з) Н1/Н2 в гене рецептора АДФ;

2. Оценить особенности гемостазиологических показателей у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

3. Изучить гемодинамические показатели в маточных артериях и артерии пуповины при задержке внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилии.

4. Выявить особенности иммунопатологического процесса в плацентах женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией.

5. Оценить эффективность применения в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода антиагрегантов (трентала, курантила) и низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Проведено генотипирование на врожденные дефекты гемостаза у беременных с задержкой внутриутробного развития плода с целью выявления врожденной тромбофилии.

Показана диагностическая значимость содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

У беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода выявлены иммунопатологические процессы в плацентах, характеризующиеся отложением фибриногена, патогенных иммунных комплексов, провоспалительньгх цитокинов на мембране синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона.

Проведена оценка клинической эффективности низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала и курантила) у беременных с задержкой внутриутробного развития плода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. У беременных с задержкой внутриутробного развития плода выявлена высокая частота маркеров врожденной тромбофилии.

2. Подтверждена диагностическая значимость определения содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов в крови у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

3. Разработаны показания и внедрена в клиническую практику схема применения антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода в 59,7% случаев выявляются маркеры врожденной тромбофилии.

2. У беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией наблюдается гиперкоагуляционный синдром, проявляющийся повышением показателей фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. При иммуноморфологическом исследовании биоптатов плацент беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией в 98% случаев выявляется характерный иммунопатологический процесс, представленный отложениями фибриногена на мембранах синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона, патогенными иммунными комплексами, провоспалительными цитокинами.

4. Включение в комплексную терапию задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов способствует:

• улучшению показателей свертывающей системы крови на 20%;

• достоверному снижению индекса резистентности, систоло-диастолического отношения в артерии пуповины и маточных артериях (р <0,001);

• нормализации массово-ростовых показателей плодов с задержкой внутриутробного развития в 57% случаев;

• снижению выраженности иммунопатологических процессов в плаценте;

• повышению частоты родоразрешения на доношенном сроке беременности до 85% и родоразрешению через естественные родовые пути в 78%.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В РАЗРАБОТКУ ТЕМЫ

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, в городском родильном доме № 6 им. проф. Снегирева г. Санкт- Петербурга и в учебную программу семинарских занятий на кафедре акушерства и гинекологии СПБГМУ им. И.П. Павлова. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Автором лично проводился отбор и клиническое наблюдение беременных, сбор материала и его анализ, а также статистическая обработка данных. Молекулярно-генетическое типирование факторов системы гемостаза проводилось в лаборатории НИИ гематологии и трансфузиологии. Иммуноморфологическое исследование плацент проведено в паталого-анатомическом отделении ГУ НИИ АГ им. Д.О.Отта (зав.отделением д.м.н., профессор Кветной И.М.) под непосредственным руководством старшего научного сотрудника, д.б.н., Зубжицкой Л.Б. Результаты изучены и обработаны автором. В диссертации не использованы идеи и разработки, принадлежащие соавторам совместных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 5 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 51 отечественный и 91 иностранный источник.

выводы

1. Установлено, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода в 56,98% случаев выявляются врожденные дефекты системы гемостаза. Обнаружена выраженная корреляционная взаимосвязь между мультигенными формами врожденной тромбофилии и асимметричной формой задержки внутриутробного развития плода (коэффициент корреляции 0,46).

2. Выявлено, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией наблюдаются достоверно более высокие значения растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода без врожденной тромбофилии (р <0,001).

3. Доказано, что у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода достоверно чаще наблюдается повышение сосудистой резистентности в маточных артериях и артерии пуповины, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода без врожденной тромбофилии (р <0,001).

4. Показано, что изменения в плацентах у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией характеризуются иммунопатологическим процессом, представленным отложениями на мембранах синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона фибриногена, патогенных иммунных комплексов, провоспалительных цитокинов.

5. Выявлено, что применение у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала и курантила) в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода приводит к достоверному снижению содержания в периферической крови растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов (р <0,001).

6. Применение у беременных с задержкой внутриутробного развития плода низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода способствует достоверному снижению индекса резистентности и систоло-диастолического отношения в артерии пуповины и маточных артериях (р <0,001).

7. У беременных с задержкой внутриутробного развития плода, получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины (фраксипарин) и антиагреганты (трентал и курантил) отмечается более высокий процент родоразрешенных через естественные родовые пути в доношенном сроке, чем у беременных с общепринятой терапией задержки внутриутробного развития плода (р <0,01).

8. Доказано, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией, получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины и антиагреганты, иммунологические депозиты на мембране синцитиотрофобласта были выявлены в достоверно меньшем числе наблюдений, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией, не получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины и антиагреганты (р <0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Беременным женщинам с задержкой внутриутробного развития плода целесообразно определение фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированной агрегации тромбоцитов для диагностики нарушений системы гемостаза.

2. Беременным женщинам с задержкой внутриутробного развития плода, имеющим повышенные показатели фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированную агрегацию тромбоцитов, показано определение маркеров наследственных дефектов гемостаза в периферической крови для диагностики генетических форм тромбофилии.

3. Беременным женщинам с задержкой внутриутробного развития плода целесообразно в составе комплексной терапии назначать низкомолекулярные гепарины в сочетании с антиагрегантами.