Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Состояние здоровья детей с синдромом Дауна

На правах рукописи

СЕМЕНОВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ДАУНА 14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005552584

Москва-2013 ' 8 СЕН 2014

005552584

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Чубарова Антонина Игоревна

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Капранов Николай Иванович

профессор

ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН, руководитель Научно-консультативного отделения муковисцидоза

доктор медицинских наук, Зайцева Ольга Витальевна

профессор

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой Педиатрии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федеации

Защита состоится «29» сентября 2014 года в...........часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»............................2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Котлукова Наталья Павловна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Синдром Дауна (СД) (МКБ 10: Q90.0; OMIM: 190685) является одной из самых частых хромосомных аберраций, распространенность которой составляет 1:1000 новорожденных [Hook E.G, 1982]. Этот синдром характеризуется задержкой психомоторного и речевого развития, в сочетании с высокой частотой врожденных пороков, в том числе сердца, желудочно-кишечного тракта, а также повышенным риском возникновения ассоциированных с синдромом заболеваний, таких как гипотиреоз, целиакия и других.

В соответствии с Приказом МЗ РФ от 28.12.2000 г.№ 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» в России, как и во многих других странах, всем беременным женщинам, независимо от их возраста, проводится пренатальный скрининг СД. Согласно результатам проведенных зарубежных исследований, такой скрининг не решает вопрос снижения частоты живорожденных с трисомией 21-й хромосомы [Irving С. и др., 2008].

Пренатальная ультразвуковая диагностика позволяет выявлять ВПР у плода и ставит вопрос о целесообразности пролонгирования беременности при данном ВПР. Таким образом, пренатальная диагностика влияет на число рожденных детей с СД имеющих тяжелые ВПР, и следовательно, на структуру врожденной патологии при СД в целом.

Для определения объема и сроков оказания необходимой диагностической, профилактической, терапевтической, в том числе специализированной помощи детям с трисомией 21-й хромосомы необходимо знание частоты, структуры и клинико-диагностических особенностей ассоциированной с синдромом патологии. Профилактика, ранняя диагностика стертых форм этих заболеваний улучшит исход и сведет к минимуму вероятность развития осложнений, снизит экономические затраты на лечение этих осложнений.

Синдром Дауна является инвалидизирующим состоянием, однако большинство исследователей и специалистов, осуществляющих психолого-педагогическую помощь таким детям, показывают высокую степень возможности социализации лиц с трисомией 21-й хромосомы, при условии своевременного адекватного лечения сопутствующей патологии, например, гипотиреоза [Cunnif С.и др., 2001].

Значительный вклад в улучшение качества жизни и в повышение социальной адаптации лиц с трисомией 21-й хромосомы в зарубежных странах внесли специализированные медицинские профилактические руководства и рекомендации. Высокая социальная адаптация пациентов с СД в других странах повысила качество жизни этих людей и позволяет им быть самостоятельными, независимыми членами общества.

В настоящее время в нашей стране нет данных о распространенности трисомии 21-й хромосомы, поскольку СД является частью общего мониторинга всех изолированных и синдромальных форм ВПР. Нет современных обобщенных российских данных о частоте и структуре врожденных пороков развития и других заболеваний у этой категории населения. Остро стоит необходимость разработки руководств профилактического наблюдения за детьми с СД. Их разработка и внедрение критериев оценки совместно с рекомендациями профилактического наблюдения в работу педиатра улучшит качество жизни и повысит степень социальной адаптации детей с СД. Хорошее соматическое здоровье позволит ребенку с СД реализовать свой потенциал и стать активной частью общества. Цель работы

Оптимизировать оказание медицинской помощи детям с СД путем разработки критериев оценки состояния их здоровья и рекомендаций специализированного профилактического наблюдения.

Задачи исследования

1. Оценить физическое развитие детей с СД в различные возрастные периоды и разработать таблицы и нормограммы антропометрических показателей для таких детей.

2. Определить частоту, структуру и клинико-диагностические особенности врожденных пороков развития и ассоциированной патологии у детей с трисомией 21-й хромосомы.

3. Разработать программу диагностики врожденных и ассоциированных с синдромом заболеваний, а также график профилактического наблюдения за детьми с СД.

Научная новизна

Проведен пересмотр частоты и структуры врожденных пороков развития у детей с СД в период после внедрения в нашей стране методов пренатальной диагностики. При этом число детей с трисомией 21-й хромосомы, не имеющих врожденных пороков развития, составило 45,33%. Врожденные пороки сердца выявлены у 45,51% новорожденных с

СД, из которых наиболее часто встречается ДМПП (30,28%) и ООАВК (23,95%). Диагностированы врожденные аномалии других органов и систем, в том числе желудочно-кишечного тракта (4,86%) и почек (20,65%).

Изучен спектр характерных для синдрома заболеваний, таких как патология щитовидной железы (50%), ортопедические нарушения (37%), обструктивное апноэ во сне (34,82%), нарушения рефракции (33,52%) и др. Исследованы особенности клинических проявлений этих заболеваний, их диагностики и лечения. Представлены рекомендации профилактического наблюдения за детьми с СД, адаптированные для нашей страны.

Впервые разработан методический материал для оценки физического развития детей с трисомией 21-й хромосомы.

Показано, что темпы роста детей с СД, находящихся на воспитании в семье, ниже в сравнении с темпами роста здоровых детей и несколько выше по сравнению с темпами роста детей с трисомией 21-й хромосомы США и Португалии.

Представлены показатели темпов психомоторного развития и сроков приобретения навыков у детей с трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье.

Выявлен комплекс дерматоглифических особенностей, включающий преобладание ульнарных петель в пальцевом фенотипе, диссоциацию дермальной кожи, единственную сгибательную складку мизинца поперечные складки ладоней, характерных для СД, который может быть использован с целью улучшения диагностики синдрома у детей со «стертым» фенотипом и/или у недоношенных детей с еще не сформированными характерными фенотипическими признаками.

Практическая значимость

Полученные данные о частоте, структуре, клинико-диагностических особенностях врожденных пороков развития и ассоциированных заболеваний у детей с СД легли в основу разработки рекомендаций специализированного профилактического наблюдения. Разработан и внедрен санитарно-просветительский бюллетень в котором изложены результаты полученного исследования.

Представленные нормограммы антропометрических показателей для детей с трисомией 21-й хромосомы могут применяться педиатром, кардиологом, эндокринологом и другими специалистами при оценке физического развития детей с СД.

Применение рекомендаций профилактического наблюдения позволит диагностировать ассоциированные с синдромом заболевания до

5

развития необратимых последствий, проводить профилактику и лечение этих заболеваний у детей с СД, а также предотвратить появление вторичной задержки развития, обусловленной соматической патологией.

Специализированное медицинское наблюдение за детьми с трисомией 21-й хромосомы способно оптимизировать оказание медицинской помощи и повысить уровень соматического здоровья таких детей, что способствует их благополучному психомоторному и речевому развитию, а также успешному овладению социальными навыками. В свою очередь увеличится продолжительность жизни, а также улучшится качество жизни и уровень психолого-социальной адаптации детей с СД в России.

Положения диссертационной работы, выносимые на защиту

1. Темпы физического развития детей с трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье, снижены по сравнению с темпами физического развития здоровых детей. Представленные разработанные автором нормограммы массы, длины тела и окружности головы могут быть использованы для оценки физического развития детей с СД.

2. Определена частота и структура врожденных пороков сердца, желудочно-кишечного тракта и других систем у детей с СД в условиях пренатальной диагностики, проводимой в нашей стране.

3. С целью предупреждения возникновения вторичной задержки развития у детей с СД, обусловленной состоянием их соматического здоровья, предложен график профилактического наблюдения, направленный на оптимизацию оказания медицинской помощи детям с трисомией 21-й хромосомы.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы педиатрических отделений консультативно-диагностического центра ГБУЗ «ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова» ДЗМ, Тушинской детской городской больницы №7 ДЗМ. Рекомендации специализированного наблюдения изложены в санитарно-просветительском бюллетене «Ребенок с синдромом Дауна», выпущенном ООО «Издательство ЗДРАВПРОСВЕТ». Бюллетень размещен в большинстве детских городских поликлиник города Москвы.

Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры Госпитальной педиатрии № 1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Материалы диссертационной работы доложены на XXXIV итоговой конференции молодых ученых МГМСУ в секции Педиатрия и детская хирургия. Результаты исследования изложены на внутрибольничных конференциях ДГКБ № 13

б

им Н.Ф. Филатова и Городской Тушинской больницы № 7, а также в плане лекций квалификационных курсов для врачей. Работа апробирована на объединенной конференции сотрудников кафедры Госпитальной педиатрии № 1ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 30 мая 2013 года.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации издано 12 публикаций, из них 3 в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками, содержит 12 таблиц и 6 рисунков в Приложении. Список литературы включает 149 источников, из них 8 отечественных и 141 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая клиническая характеристика больных и методов исследования

Исследование проводилось на базе московского Медико-генетического центра Консультативно-диагностического отделения КДЦ ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова, где наблюдалось 514 детей с СД, воспитывающихся в семье. Дети, находящиеся на воспитании вне семьи, исключались из-за возможного искажения результатов вследствие влияния эффектов депривации. Возраст детей от 0 до 8 лет. Средний возраст первичного обращения составил 12,2 месяцев. Длительность наблюдения в среднем составила 4,5 года.

Наблюдались 241 девочка и 273 мальчика. Родились доношенными 441 ребенок (85,8%), недоношенными на сроке 35±1 недель — 73 (14,2%). Половина обследуемых детей (52,7%) находились на грудном вскармливании до 3-месячного возраста, и только 28,6% детей кормили грудью до 6 месяцев и дольше. Прикорм вводили по возрасту. При разработке нормограмм антропометрических показателей учитывались данные детей, находящихся на любом из перечисленных видов вскармливания.

У всех пациентов СД был подтвержден хромосомным исследованием. Регулярная трисомия 21-й хромосомы была выявлена у 477 детей (92,81 %), детей с транслокационной и мозаичной формой оказалось примерное равное количество и составило 20 (3,89%) и 16 (3,11%) человек соответственно. У одного ребенка выявлена трисомия 21-й и Х- хромосом (кариотип 48,XXX,+21) - что составило 0,19 %.

Пренатальный скрининг синдрома Дауна большинству (376 матерей - 73,15%) матерей не проводился, двое (0,39%) от скрининга отказались.

Среди матерей, скрининг которым был проведен у 79 (57,24%) отмечался ложно отрицательный результат; у 59 (42,75%) - показатели скрининга выявили высокий риск трисомии 21-й хромосомы у плода. В дальнейшем, 57 (96,61%) из этих матерей от инвазивного исследования отказались и только 2 (3,39%), получив измененный кариотип плода, приняли решение пролонгировать беременность, несмотря на установленный диагноз СД.

Данные роды были первыми у 125 (24,32%) матерей, вторыми - у 274 (53,31%), третьими - у 82 (15,95%), четвертыми - у 23 (4,47%), пятыми - у 8 (1,56%), шестыми - у 2 (0,39%) матерей.

При первичном обращении проводился сбор анамнеза, объективное обследование и анализ медицинской документации. На основании известных в литературе данных разработан план наблюдения. Дети наблюдались согласно представленному графику на базе Консультативно-диагностического отделения ДГКБ № 13 им. Филатова (табл.1). Суммарное количество проведенных исследований представлено в таблице 2. Неонатальных аудиологический скрининг проводился детям, рожденным начиная с 2009 года. Дети и их родители получали специализированную психолого-педагогическую помощь в Центре ранней помощи Благотворительного фонда «Даунсайд Ап», где наблюдались с момента обращения до 8 лет. У детей раннего возраста регулярно оценивались темпы психомоторного и речевого развития. Часть пациентов получала рекомендованную неврологами нейро-стимулирующую терапию. Таблица 1.График обследования детей с СД. Исследование возраст в годах

0-1 месяц 6м 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 5-8

кариотип/генетик +

Общий осмотр + + + + + + + + + +

Кардиология ЭКГ, ЭхоКГ + + - + - + - + +

Аудиологическое Скрининг + - + - + - + +

обследование

Тиреоидные гормоны ТТГ + + - + - + - + +

Т4св

НСГ + +

Стоматологический осмотр - - - + + - + - + +

Развитие и ранняя помощь + + + + + + + + + +

Невролог + + + + + + + + + +

Окулист + + + + + + + + + +

Ортопед + + - + - + - + +

Оценка электрической активности мозга, а также эхо-энцефалографическое исследования и магнитно-резонансная томография

8

головного мозга назначалась специалистами по показаниям и в некоторых случаях перед применением ноотропных препаратов. Для исследования темпов психомоторного и речевого развития ретроспективно были оценены сроки появления навыков у детей в данной группе. Полученные результаты представлены в таблицах 6, 7.

Таблица 2. Перечень и объем проведенных исследований.

Исследование Число проведенных исследований

Кариотип 514

ЭХОКГ до 1 года 479

ЭХОКГ после 1 года 364

ЭКГ 493

УЗИ брюшной полости/почек 276

Анализ крови (тиреоидный статус) 186

НСГ до 1 месяца 275

НСГ после 1 месяца 222

ЭхоЭГ 24

ЭЭГ 61

Аудиологическое тестирование 514

Дерматоглифика (пробанды) 107

- Родители (матери/отцы) 88/36

- Контроль (Ж/М) 53/40

Ежемесячная оценка навыков ПМР 168

Для разработки нормограмм антропометрических показателей детям в возрасте от 0 до 1 года проводилось динамическое измерение длины, массы тела и окружности головы по стандартным методикам [Шабалов Н.П.,2003]. Разработаны нормограммы антропометрических показателей по параметрическому (сигмальному) методу. Результаты вычислений представлены в таблицах 3, 4. Также нормограммы рассчитаны непараметрическим методом и представлены в виде перцентильных графиков на рисунке 1.

Показатели физического развития недоношенных детей оценивали в соответствии со скорригированным возрастом, а до 40 недель скоррегированного возраста в сравнении с нормограммами внутриутробного роста плода (Тегиоп Т. А.,2003].

Получены отпечатки пальцев и ладоней с помощью краски нанесенных на бумагу 107 детей с СД (45 девочек, 62 мальчика), 88 матерей и 36 отцов детей с трисомией 21-й хромосомы. Учитывались отпечатки пальцев и ладоней детей с любой формой трисомии. Изучался гребневой рисунок, определялись типы узоров, ладонных складок и другие характеристики дерматоглифики. В качестве контрольной группы получены отпечатки пальцев и ладоней сотрудников Консультативно-

9

диагностического отделения ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова, а также дальних родственников пробандов (бабушки, дедушки, здоровые полусибсы и двоюродные сибсы пробандов). Всего 93 человека (53 женского и 40 мужского пола).

Статистическая обработка клинических данных, а также построение графиков, производилось с помощью стандартных методов статистической обработки и пакета компьютерных программ Microsoft office, SPSS. С целью построения таблиц для оценки физического развития полученные данные были сгруппированы по полу и возрасту. В каждой подгруппе было рассчитано среднее значение показателей и стандартное отклонение. Для построения перцентильных графиков рассчитаны медианы, а также значения 3, 10, 25, 75, 90 и 97 перцентиля в каждой подгруппе. Для оценки однородности выделенных подгрупп применялся критерий Колмогорова-Смирнова. Выявление достоверного отличия групп проводилось с помощью критерия Манна — Уитни.

Результаты собственных исследований

Для оценки физического развития детей с СД и с целью разработки нормограмм антропометрических показателей были получены показатели длины, массы тела и окружности головы 514 детей с трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье.

Нормограммы антропометрических показателей рассчитаны по параметрическому (сигмальному) методу и представлены в таблицах 3- 4. Также нормограммы были рассчитаны непараметрическим методом и представлены в виде перцентильных графиков на рисунке 1.

Проведено сравнение темпов физического развития детей с СД с темпами физического развития здоровых детей (данные ВОЗ) [www.who.int]. Оказалось, что медиана массы тела, длины, а также окружности головы детей с СД при рождении находится в пределах нормального значения здоровых детей. Однако, с возрастом медианы длины, массы тела и особенно окружности головы детей с СД приближаются к значениям ниже одного стандартного отклонения данных ВОЗ. При этом индекс массы тела [масса (кг)/длина (м)2] детей с СД существенно не отличается от индекса массы тела детей без СД.

Проведено сравнение темпов физического развития детей с СД в России с темпами физического развития детей с СД в других странах: США [Cronk С .и др., 1988] и Португалии [Fernandes А.и др., 2001]. Указанные исследования были проведены с разницей примерно в 10 лет. Оказалось, что темпы прибавки массы и длины тела детей в нашем

ю

исследовании выше, чем в США и Португалии. Это обстоятельство связано, во-первых, с совершенствованием за последние 20 лет медицинской помощи детям, в том числе кардиохирургической, и, во-вторых, с расово-этническими особенностями исследуемых популяций.

Таблица 3. Показатели массы, длины тела и окружности головы

девочек с СД. (ЯР -стандартное отклонение, п- количество измерений)

возраст (мес) масса (кг) ср во п длина (см) ср 50 N окр гол. (см) ср во п

0 3,132 0,429 205 50,13 2,41 202 33,53 1,47 79

1 3,620 0,531 106 52,46 2,25 82 35,42 1,37 49

2 4,381 0,566 91 54,94 2,71 77 36,15 1,59 29

3 4,967 0,685 87 57,76 3,11 62 37,82 1,74 34

4 5,672 0,766 56 60,16 3,30 34 38,25 1,92 46

5 6,279 1,036 43 62,83 2,96 57 39,68 1,07 37

6 6,886 0,924 46 63,86 3,18 33 40,32 1,31 31

7 7,080 0,811 58 66,08 3,07 38 41,41 1,67 31

8 7,749 0,901 33 67,39 2,91 42 42,2 1,48 30

9 7,848 1,185 49 68,7 3,66 45 41,57 1,84 34

10 7,758 0,881 62 69,54 4,16 42 42,38 1,75 38

11 8,275 1,253 42 71,69 1,91 38 42,41 1,82 39

12 9,086 1,066 56 71,29 3,34 47 42,87 2,08 35

Таблица 4. Показатели массы, длины тела и окружности головы

мальчиков с СД. (ЯГ) —стандартное отклонение, н- количество

измерений).

Возраст (мес) масса (кг) ср БО п длина (см) ср ЭИ л окр гол(см) ср ЭР п

0 3,236 0,547 232 50,82 2,73 220 34,04 1,72 100

1 3,723 0,744 150 52,83 2,45 110 35,83 1,59 42

2 4,586 0,729 107 56,13 2,7 49 37,67 1,45 34

3 5,371 1,062 97 59,44 2,78 79 38,74 1,31 39

4 6,154 0,762 63 62,33 2,80 42 40,09 1,23 29

5 6,701 0,968 52 63,24 4,4 40 40,93 1,78 22

6 7,139 1,123 62 65,56 2,3 42 42 1,57 44

7 7,687 1,22 43 67,86 3,15 41 42,26 1,46 33

8 8,219 1,179 43 69,71 3,35 47 42,62 2,43 25

9 8,365 1,146 46 68,11 3,16 37 42,92 1,44 33

10 8,557 1,434 38 70,23 3,21 33 43,25 1,5 35

11 9,044 1,682 52 73,3 1,53 33 43,55 1,52 36

12 9,356 1,414 55 73,67 3,89 38 43,85 1,66 47

Для определения частоты и структуры врожденных пороков

развития и ассоциированных с синдромом заболеваний исследуемым детям было проведено обследование согласно графику (см. табл.1).

Рисунок 1.Перцентильные графики массы, длины тела и окружности головы девочек (А) и мальчиков (Б) с СД первого года жизни.

233 (45,33%) ребенка с СД, то есть почти половина детей не имели врожденных пороков развития. В период с 1999 по 2008 годы среди рожденных с трисомией 21-й хромосомы это число колеблется в пределах 32-56,25%, однако значимой тенденции к увеличению не отмечается. Таким образом, наличие или отсутствие аномалий развития плода при проведении пренатальной ультразвуковой диагностики не может быть критерием исключения у него СД.

Врожденные пороки сердца диагностированы у 218 (45,51 %) младенцев (табл.5). У 43 (8,98%) из общего числа детей с трисомией 21-й хромосомы - общий открытый атриовентрикулярный канал. Таблица 5. Результаты ультразвукового исследования сердца у детей с СД.

Результаты ЭХОКГ исследования у детей с СД число %

Врожденный порок сердца 218 45,51

Персистенция фетальных коммуникаций 64 29,36

ОАП 13 2,71

МАРС 52 14,29

Пролапс митрального клапана 15 4,12

Постгипоксическая кардиомиопатия 1 0,27

Норма 21 4,38

Рисунок 2. Структура врожденных пороков развития сердца у детей с гтт

В структуре аномалий ВПС у детей с СД чаще отмечался дефект межпредсердной

перегородки (ДМПП), который был диагностирован у 66 детей (30,28%). Общий

атриовентрикулярный канал (ООАВК) выявлен у 52 (23,85%), дефект

межжелудочковой перегородки (ДМЖП) у 51 (23,39%), сочетание дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок (ДМПП+ДМЖП) у 24 (11,01%) детей с СД. Другие пороки, такие как тетрада Фалло, стеноз легочной артерии и другие, в сумме обнаружены у 25 детей, что составило 11,47%. Оперативное лечение потрбовалась 119 (51,52%) детям с ВПС и ОАП.

ООАВК "ДМЖП ■ ДМПП+ДМЖГ1

Врожденные пороки желудочно-кишечного тракта диагностированы у 25 (4,86%) детей с СД. В структуре аномалий этих пороков большую часть (48%) составляет атрезия 12-ти перстной кишки, которая диагностирована у 12-ти детей, четверть из которых - мембрана дуоденум (рис. 3).

'Т у детей с СД. Второй по

распространенности порок развития, обнаруженный у 4 (16%) младенцев с СД -атрезия ануса. Два ребенка с болезнью Гиршпрунга (8%) были оперированы на первом месяце жизни. Столько же было оперировано детей с трисомией 21-й хромосомы по поводу пилоростеноза. У 1-го (4%) ребенка обнаружен порок развития поджелудочной железы - кольцевидная поджелудочная железа. Диагноз у этого ребенка был установлен в 11 месяцев. Клинические проявления данного заболевания в виде срыгиваний вплоть до рвоты «фонтаном» у ребенка появились в 9 месяцев жизни после радкиальной коррекции ВПС (ДМПП). Один ребенок (4%) из 25 был оперирован по поводу Меккелева дивертикула. Инвагинация кишечника была установлена также у одного (4%), и у еще одного (4%) ребенка с трисомией 21-й хромосомы диагностирован долихоколон.

Врожденные пороки, такие как гипоплазия почек и мультикистоз почек выявлены у 6 (2,17%) из обследованных детей. Гидронефроз и пиелэктазия диагностированы у 51 ребенка, что составило 18,48%. Таким образом, расширение собирательной системы почек встречается почти у каждого пятого ребенка с СД.

Помимо врожденных аномалий развития у детей с СД чаще встречаются ассоциированные с синдромом заболевания, такие как гипотиреоз, целиакия и др. Патология щитовидной железы в нашем исследовании была обнаружена у 93 (50%) детей. Этот показатель не противоречит уже известным в литературе данным [ипасЬак К. и др.,2008]. Снижение функции щитовидной железы, в том числе субклинический гипотиреоз диагностирован у 84 (46,87 %) детей, а повышение - у 6 (3,23%). Чаще всего заболевания выявлялись у детей до года, что подтверждает целесообразность раннего исследования уровня тиреоидных гормонов у пациентов с трисомией 21-й хромосомы. Врожденный

Рисунок 3.Структура пороков развития Ж]

■ Атрезия 12 -перстной кшш

■ Атрезия ануса

■ Болезнь Гиршпрунга

■ Пипоростеноз

■ Кольцевидная поджелудочная железа

в Меккелев дивертикул

* Инвагинация кишечника

гипотиреоз установлен у 31(16,67%) ребенка с СД. У 4-х детей с врожденным гипотиреозом неонатальный скрининг патологии не выявил. Диагноз у этих детей был установлен путем прицельного исследования их тиреоидного статуса. Данные результаты с учетом схожести клинических проявлений СД и гипотиреоза, таких как макроглоссия и мышечная гипотония указывают на необходимость обязательного обследования.

Целиакия была установлена у 1,36% детей. Этот показатель значительно ниже известных в литературе (5-7%) [Wouters J, Weijerman М.Е, и др.,2009]. Иммунологический скрининг целиакии не проводился. ДНК-типирование человеческого лейкоцитарного антигена HLA-DQ2/DQ8 также не проводилось. Вероятно, имела место гиподиагностика целиакии у исследуемых детей вследствие отсутствия скрининга. Стертость клинических проявлений глютеновой энтеропатии у детей с трисомией 21 -й хромосомы затрудняет ее диагностику. Таким образом, целесообразно проведение иммунологического скрининга целиакии в возрасте 2-х лет всем детям с СД.

У 190 (36,96%) детей с СД выявлено то или иное нарушение со стороны опорно-двигательного аппарата. Возникновение и прогрессирование ортопедической патологии связано с врожденной дисплазией соединительной ткани, обусловленной аномальным строением коллагена вследствие наличия трех копий гена COL6A2.

Атланто-аксиальная нестабильность шейного отдела позвоночника была диагностирована у 21 ребенка, что составило 4,09%. Однако по данным литературы, нестабильность шейного отдела позвоночника встречается значительно чаще (10-15%) [Pueschel S.M., Schola F.H.,1981, Pueschel S.M., Schola F.H. и др., 1987; Pueschel S.M., Scola F.H., Pezzullo J.C., 1992; Fawzi Elhami Ali, Mahmoud A. и др.,2006]. Таким образом, отсутствие скрининга приводит с гиподиагностике нестабильности шейного отдела, что доказывает целесообразность проведения рентгенологического скрининга всем детям с СД в возрасте 4-х лет.

Снижение слуха диагностировано у 27 (5,25%) детей с СД до 8-летнего возраста. Сенсо-невральная тугоухость диагностирована у 5 (18,52%) из слабослышащих детей. У 2 (7,41%) - смешанная глухота, у 20 (74,07%) - кондуктивная.

Врожденный стридор за счет мягкости хрящей гортани отмечался почти у трети детей с СД (23,15%). Клинические проявления обструктивного апноэ во сне у детей старше 2-х лет были обнаружены у 179 (34,82%) детей, что не противоречит литературным данным [de MiguelDiez J„ Villa-Asensi J.R., Alvarez-Sala J.L.,2003].

Сужение носослезного канала среди детей с трисомией 21-й хромосомы диагностировано - у 329 (64,01%). При этом зондирование проведено 29 детям (8,81%), как правило, с хорошим клиническим эффектом. Рецидив отмечался только у 2 (6,9%) из зондированных детей.

Нарушения зрения также характерны для детей с СД. Врожденные катаракты были диагностированы у 7 (1,36%) детей. Нистагм отмечался у 31 (6,03%), косоглазие встречалось у 90 (17,52%). Глазной альбинизм был выявлен у одного из обследованных детей (0,19%). Частичная атрофия диска зрительного нерва наблюдалась у 18 (3,51%) детей с СД. Ангиопатия сетчатки - у 28 (5,45%), ретинопатия - у 7 (1,36%) из обследованных детей. Нарушения рефракции весьма распространены (33,34%) и нередко прогрессируют. Полученные данные не противоречат литературным (3880%) [ Stephen Е. И др.,2007; Wong V, Но D., 1997].

Среди гематологических нарушений была обнаружена анемия у 46 (8,94%), лейкопения - у 35 (6,81 %), тромбоцитопения - у 10 (1,95%) детей с СД и носила идиопатический характер. У 3 (0,58%) детей диагностирована тромбоцитопатия. Острый лейкоз выявлен у 7 (1,36%).

Задержка психомоторного и речевого развития в разной степени характерна для всех детей с СД. Для оценки темпов психомоторного развития, а также сроков формирования моторных навыков у детей с трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье было проведено исследование динамики психомоторного развития у детей с СД в периоды младенчества и раннего детства. В группу были включены и дети, возраст первичного обращения которых в Центр ранней помощи «Даунсайд Ап» составил более 12 месяцев. Частота визитов педагога и степень оказания педагогической помощи этим детям, а также отсутствие или наличии ноотропной терапии не учитывались.

Были проанализированы факторы, влияющие на темпы развития, в том числе возможное перинатальное поражение ЦНС. Асфиксию в родах средней степени тяжести перенесли 115 (22,37%) детей. Тяжелую асфиксию - 4 (0,78%). Признаки перинатального поражения центральной нервной системы отмечались у 200 (38,91%) детей и, в основном, в виде синдрома угнетения бузусловно-рефлекторной деятельности (99,1% из числа пораженных). Судорожный синдром в первые сутки жизни отмечался у 7 (1,36%) детей. По результатам проведенного нейросонографического исследования в неонатальном периоде признаки ишемического поражения головного мозга отмечались у 86 (31,27%) детей.

Количество детей, судорожный синдром у которых отмечался хотя бы однократно, включая фебрильные судороги, составило 25 (4,86%).

16

Стереотипии отмечались у 5 (0,97%) детей. Электроэнцефалография проводилась по показаниям и была выполнена 61 ребенку (11,87%). Изменения были установлены у 44 детей (72,13% из обследованных детей) в виде судорожных паттернов (17), диффузных изменений (11), задержки формирования коркового ритма (13), снижения порога судорожной активности (3).

Ретроспективно были оценены сроки появления навыков у детей в данной группе. Были рассчитаны медианы, а также самые ранние и самые поздние сроки появления навыков. Полученные результаты представлены в таблицах 6-7.

Таблица 6. Темпы моторного развития и приобретения навыков детей с СД (п=168)_

Навыки Min Ме Мах

(месяцы)_(месяцы)_(месяцы)

держит голову 1 3 5

Переворачивается со спины на 2 6 12

живот

переворачивается с живота на 2 6,5 14

спину

ползает на животе 4 10 15

ползает на четвереньках 8 14 18

сидит 6 9 16

стоит 10 12 18

ходит 12 18 30

ест руками 6,5 10 16

ест ложкой 12 18 18

пьет из чашки 8 18 18

пользуется горшком 11 18 36

Таблица 7. Темпы речевого развития детей с СД (п=168)

Навыки Min Ме Мах

(месяцы) (месяцы) (месяцы)

улыбается 1 3 5

смеется 4 7 12

гулит 1 3 6

лепечет 4 6,5 13

жесты 8 12 18

звукоподражание 10 15 19

первые слова 6 10 16

фразовая речь 12 19 36

Для анализа дерматоглифики были получены отпечатки пальцев и ладоней 107 детей с СД (45 девочек, 62 мальчика), 88 матерей и 36 отцов детей с трисомией 21-й хромосомы. Учитывались отпечатки детей всех форм трисомии (регулярной, транслокационной и мозаичной).

При анализе пальцевых рисунков детей с трисомией 21-й хромосомы в сравнении с контрольной группой было обнаружено преобладание ульнарных петель (р<0,05). При СД чаще встречалась радиальная петля на 2 пальце (р<0,05) в сравнении с контролем, а также более распространены рисунки в области гипотенара и единственный высокий осевой трирадиус ладони (р<0,01) (рис.4).

Рисунок 4. Особенности дерматоглифики при СД. Ш)-диссоциация дермальной кожи. 8С-поиеречная складка ладони. I -трирадиус.

Анализ ладонной дерматоглифики выявил повышенную распространенность поперечных складок ладоней би- и монолатерально, в сравнении с контролем, а также диссоциации дермальной кожи (прерывистый рисунок гребешков в виде коротких и часто искривленных сегментов, хаотично составляющих узорные поля, вместо плавного хода более или менее параллельных линий истинных узоров). У 15 (14,01%) детей с СД выявлена единственная сгибательная складка мизинца. В контрольной группе этот признак не был обнаружен ни в одном случае (табл.8).

Таблица 8. Дерматоглифические особенности ладоней у детей с СД.

Признак СД % контроль %

Единственная сгибательная сладка 15 14,01 0 0

мизинца

Поперечная складка ладони билатерально 52 48,59 5 5,37

(SC/SC)

Поперечная складка ладони 27 25,23 10 10,75

монолатерально (SC/N)

Нормальные складки ладоней (N/N) И 10,28 72 77,42

Диссоциация(RD) 52 48,59 8 8,6

При сравнении отпечатков пальцев матерей и отцов детей с СД с контролем существенных различий обнаружено не было. Распространенность дуг в пальцевом фенотипе матерей детей с трисомией 21-й хромосомы в сравнении с контролем в проведенном исследовании не выявлена (р=0,157).

ВЫВОДЫ

1. Физическое развитие детей с СД характеризуется сниженными темпами роста в сравнении с детьми без СД. Разработаны и представлены таблицы и нормограммы антропометрических показателей российских детей с трисомией 21-й хромосомы.

2. 45,33% детей с СД, рождается без врожденных пороков развития. Определена частота врожденных пороков развития у детей с СД: врожденные пороки сердца диагностированы у 45,51% детей, в структуре ВПС наиболее часто (30,28%) встречается дефект межпредсердной перегородки и общий открытый атриовентрикулярный канал (23,95%); врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта обнаружены у 4,86%, из них около половины случаев (48%) составляет атрезия двенадцатиперстной кишки, 16% - атрезия ануса, 8% - болезнь Гиршпрунга; аномалии почек выявлены в 20,62% случаев.

3. Частота ассоциированных с СД заболеваний следующая: патология щитовидной железы - 50%, целиакия - 1,36%, ортопедические нарушения -36,96 %, атлантоаксиальная нестабильность - 4,09%, снижение слуха отмечается у 5,25%, нарушения рефракции - у 33,34%, клинические проявления апноэ во сне - у 34,82%, лейкопения - у 6,81%, лейкоз - у 1,36% детей с трисомией 21-й хромосомы. На основании полученных результатов частоты, особенностей диагностики и течения ассоциированных с СД заболеваний разработан план специализированного профилактического наблюдения.

4. Комплекс особенностей дерматоглифики, включающий преобладание ульнарных петель, диссоциацию дермальной кожи, высокие осевые ладонные трирадиусы, единственную сгибательную складку мизинцев, а также поперечные складки ладоней, является дополнительным диагностическим маркером трисомии 21-й хромосомы у недоношенных детей с еще несформированным характерным фенотипом и у детей со стертыми фенотипическими признаками.

Практические рекомендации

-При подозрении у новорожденного синдрома Дауна диагноз верифицируется путем исследования кариотипа с последующей консультацией медицинского генетика. Заподозрить синдром у глубоко недоношенного ребенка или у ребенка со «стертым» фенотипом может помочь анализ его дерматоглифики.

- Оценку антропометрических показателей целесообразно проводить ежемесячно в соответствии с предложенными нормограммами, представленными в приложении. Адекватность питания необходимо регулярно определять по объему, основным нутриентам и калориям. Предпочтительно грудное вскармливание детей до года.

Предложен следующий график обследования детей (табл.9): В возрасте до 1 месяца провести:

-Клинический анализ крови (для исключения полицитемии, тромбоцитопении и миелопролиферативных изменений) и анализ мочи.

- ЭКГ, ЭХОКГ. При выявлении В ПС показана консультация кардиохирурга.

- Определить уровень тиреоидных гормонов в крови.

- Ультразвуковое исследования брюшной полости и почек для исключения врожденных аномалий внутренних органов.

- Ультразвуковое исследование тазобедренных суставов.

- Нейросонографичексое исследование.

- Консультация специалистов: офтальмолога, невролога, ортопеда, а при необходимости и других.

Осуществлять регулярное (не реже 1 раза в год) наблюдение окулиста, невролога, ортопеда, ЛОР, генетика и других специалистов по показаниям.

-Исследовать слух в возрасте 6-12 месяцев, в последующем -ежегодно, при необходимости - чаще.

-Скрининг целиакии с определением в периферической крови уровня специфического ^ А к эндомизию, тканевой трансглютаминазе и общего уровня ^ А показан всем детям с СД в возрасте 2 лет.

-Полисомнография проводится с 3-4-х лет.

-Всем детям с СД в возрасте 4-х лет показано рентгенологическое исследование шейного отдела позвоночника для исключения атлантоаксиальной нестабильности.

- Электроэнцефалография проводится по показаниям и/или перед проведением анестезиологического пособия.

Таблица 9. График специализированного обследования детей с

синдромом Дауна.

Исследование Возраст в годах

Одо 1 месяца 6м 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 от 5 до8

кариотип/генетик кариотип

Кардиология: ЭКГ, ЭхоКГ

Аудиологическое исследование скрининг

Тиреоидные гормоны крови

НСГ

Невролог

Окулист

Ортопед

ЛОР

УЗИ т/бедренных суставов

Стоматолог

Скрининг целиакин*

Рентегограмма шеи (нестабильность)

Полисомнография

Развитие, ранняя помощь

Инструкция: В пустые клетки вписывается дата исследования.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. H.A. Семенова, А.И. Чубарова. Физическое развитие детей с синдромом Дауна, находящихся на воспитание в семье.// Вопросы современной педиатрии.-2012.- Том.11, №4, с.128-134.

2. A.B. Гориянова, Н.А Семенова. Оценка темпов психомоторного развития детей с синдромом Дауна.// Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. Специальный выпуск. -2013.-№1,с.311.

3. H.A. Семенова. Профилактика и своевременная помощь.// Синдром Дауна. XXI век. -2008.-№1,с. 8-11.

4. H.A. Семенова. Использование методов нетрадиционной терапии при синдроме Дауна.// Синдром Дауна. XXI век. -2009.-№2,с. 3-5.

5. А.И. Чубарова, H.A. Семенова. В.А. Румянцева. Патология щитовидной железы у детей с синдромом Дауна.// Синдром Дауна. XXI век. -2010.-№1 (4),с. 9-12.

6. А.И. Чубарова, H.A. Семенова. A.B. Катюхина. Медицинское наблюдение за ребенком с синдромом Дауна. Опыт зарубежных стран .//Синдром Дауна. XXI век. -2010.-№2 (5),с. 9-12.

7. А.И. Чубарова, H.A. Семенова. A.B. Катюхина. Медицинское сопровождение взрослых с синдромом Дауна. // Синдром Дауна. XXI век. -2011.-№1 (6),с. 11-15.

8. А.И. Чубарова, H.A. Семенова. Ортопедические нарушения.// Синдром Дауна. XXI век. -2011.-№2 (7),с. 9-11.

9. А.И. Чубарова, H.A. Семенова. О чем говорят цифры? Физическое развитие детей года жизни с синдромом Дауна первого.// Синдром Дауна. XXI век. -2012.-№2 (9),с. 12-21.

11. В.А. Гнетецкая, Г.Г. Гузеев, И.В. Канивец, С.А. Коростелев, H.A. Семенова. Хромосомный микроматричный анализ в практике современного генетического консультирования. // Детская больница. -2013,- № 4 (54), с. 56-62.

12. Санитарно-просветительский бюллетень «Ребенок с синдромом Дауна» ООО «Издательство ЗДРАВПРОСВЕТ» - Москва. - 2012.

Список сокращений

анти-ТПО антитела к тиреопероксидазе

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВПС врожденный порок сердца

ВПР врожденный порок развития

ГТ гипотиреоз

дмжп дефект межжелудочковой перегороди

дмпп дефект межпредсердной перегородки

жкт желудочно-кишечный тракт

кмп кардиомиопатия

МАРС малые аномалии развития сердца

МКБ Международная классификация болезней

ОАП открытый артериальный проток

ООАВК общий открытый атриовентрикулярный канал

ООО открытое овальное окно

ПВЗ перивентрикулярные зоны

сд синдром Дауна

Т4 св. свободный тироксин

ТТГ тиреотропный гормон

ЭКГ электрокардиограмма

ЭХО КГ эхокардиограмма

DSCR down syndrome critical region

OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Подписано в печать: 17.07.2014 Объем: 1,0 пл. Тираж: 70 экз. Заказ № 211 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru