Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Комплексная ультразвуковая оценка структур лица плода с целью выявления плодов с синдромом Дауна во втором триместре беременности

На правах рукописи

—"«0/728

СТРУПЕНЁВА УЛЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

КОМПЛЕКСНАЯ УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ОЦЕНКА СТРУКТУР ЛИЦА ПЛОДА С ЦЕЛЬЮ ВЫЯВЛЕНИЯ ПЛОДОВ С СИНДРОМОМ ДАУНА ВО ВТОРОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

005057728

Работа выполнена на кафедре ультразвуковой и пренатальной диагностики ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства»

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Алтынник Наталья Анатольевна Официальные оппоненты:

1. Абалмасов Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, кафедра лучевой диагностики и маммологии, профессор

2. Лютая Елена Дмитриевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра лучевой диагностики и лучевой терапии, профессор

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России

Защита диссертации состоится «15» мая 2013 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.120.01 при ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 125371 Москва, Волоколамское шоссе, д. 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» (123182 Москва, Волоколамское шоссе, д. 91)

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Кипарисова Елена Сергеевна

I. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В настоящее время хромосомные болезни продолжают оставаться актуальной медико-социальной проблемой, среди которых наиболее частой является синдром Дауна. Его частота составляет 1:700 новорожденных и не зависит от расовой и этнической принадлежности. Риск рождения ребенка с этим синдромом у женщин фертильного возраста составляет около 0,54% и возрастает до 4,2% у женщин старше 45 лет (Джонс К.Л. и соавт., 2011).

Джон Лангдон Даун описал этот синдром в 1866 году. Генетическая причина синдрома Дауна была установлена Джеромом Леженом в 1959 году. Причина возникновения заболевания - лищняя хромосома 21 пары.

В последние годы отечественными и зарубежными исследователями были достигнуты существенные успехи в дородовом обнаружении синдрома Дауна. При этом задачей пренатального скрининга является определение вероятности рождения ребенка с синдромом Дауна у конкретной женщины и помощь родителям в принятии решения о необходимости дополнительных инвазивных диагностических обследований, которые сами по себе имеют определенный риск осложнений, в том числе и прерывания беременности, а плод при этом может оказаться абсолютно здоровым. Поэтому в последние годы особое внимание уделяется разработке неинвазивных маркеров синдрома Дауна.

Ведущая роль в выделении плодов группы высокого риска по синдрому Дауна принадлежит эхографии в связи с ее высокой информативностью, не-инвазивностью, доступностью и относительной простотой проведения. Однако анализ применения на практике ранее разработанных пренатапьных ультразвуковых маркеров синдрома Дауна показал, что точность дородовой диагностики синдрома Дауна в регионах России варьирует от 10,5% до 73,6% и в среднем составляет только 41,4% (М.В. Медведев, 2012).

По-видимому, это связано с тем, что широкое применение в практической медицине большинства известных ультразвуковых маркеров для свое-

временной пренатальной диагностики синдрома Дауна в нашей стране затруднено в связи с тем, что большинство приборов, находящихся на оснащении акушерско-гинекологической службы не обладают достаточной разрешающей способностью и не позволяют своевременно их выявить. Другая проблема диагностического процесса связана с постоянно увеличивающимся количеством эхографических маркеров, поэтому вероятность обнаружения у плода хотя бы одного из них возрастает, что может повлечь за собой необоснованные инвазивные вмешательства. Поэтому актуальным остается поиск новых эффективных пренатальных ультразвуковых маркеров синдрома Дауна, которые наряду с высокой чувствительностью имели низкий уровень ложноположительных результатов, т.е. не были бы причиной увеличения неоправданных инвазивных диагностических вмешательств с возможной потерей здоровых в хромосомном отношении плодов.

Цель и задачи исследования

Цель исследования:

Изучить диагностическую значимость комплексной ультразвуковой оценки структур лица для выявления плодов с синдромом Дауна во втором триместре беременности.

Задачи исследования:

1. Разработать нормативные показатели толщины преназальных тканей в зависимости от срока беременности.

2. Провести сравнительный анализ толщины преназальных тканей в группе здоровых в хромосомном отношении плодов и плодов с синдромом Дауна в зависимости от срока беременности.

3. Провести сравнительное изучение показателя «отношение толщины преназальных тканей к длине носовой кости» в группе плодов с нормальным кариотипом и плодов с синдромом Дауна.

4. Установить пороговое значение отношения толщины преназальных тканей к длине носовой кости плода для обеспечения максимальной чув-

ствительности и минимального уровня ложноположительных результатов для выделения плодов группы высокого риска по синдрому Дауна.

Научное значение и новизна исследования

В работе впервые в нашей стране изучена диагностическая значимость комплексной ультразвуковой оценки структур лица с целью выявления плодов с трисомией 21 во втором триместре беременности и проведена оценка чувствительности маркеров «длина носовой кости» и «толщина преназаль-ных тканей», как взятых по отдельности, так и при их комбинированном применении. Выполненные исследования позволили впервые в нашей стране разработать процентильные значения нормативных показателей толщины преназапьных тканей плода в сроках от 16 до 26 недель беременности. Впервые на достаточном клиническом материале доказана диагностическая значимость маркера отношения толщины преназапьных тканей к длине носовой кости плода.

Практическая значимость работы

Практическая значимость работы состоит в реализации стандартизованного подхода к оценке толщины преназальных тканей плода при скринин-говом ультразвуковом исследовании во втором триместре беременности на основании разработанных нормативных процентильных показателей, что позволит повысить эффективность ранней пренатальной диагностики синдрома Дауна. Для этого на основании полученных данных разработаны нормативные показатели толщины преназальных тканей в зависимости от срока беременности. В работе доказана диагностическая ценность новых пренатапьных эхографических маркеров синдрома Дауна-утолщения преназальных тканей и отношение толщины преназальных тканей к длине носовой кости плода. Разработано пороговое значение этого отношения с учетом популяционных особенностей.

Положения, выносимые на защиту

1. Увеличение толщины преназапьных тканей плода является высоко информативным пренатальным эхографическим маркером синдрома Дауна во втором триместре беременности.

2. Для обеспечения максимальной выявляемое™ синдрома Дауна во втором триместре беременности необходимо при скрининговом ультразвуковом исследовании оценивать отношение толщины преназапьных тканей к длине носовой кости плода.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения ультразвуковой диагностики №2 МБУЗ «Родильный дом №4» г. Красноярска, отделения лучевой диагностики ГБУЗ «Волгоградский областной клинический перинатальный центр №2», ГБУЗ «Женская консультация №22» г. Санкт-Петербурга.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинато-логии и гинекологии (17-21 сентября, Небуг); Международном VISUS курсе 3D/4D в акушерстве и гинекологии (27-28 сентября, Санкт-Петербург).

Публикации — по теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 89 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических ре-

комендаций. Список литературы состоит из 15 отечественных и 82 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен 19 таблицами и 28 рисунками.

II. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования

Для разработки нормативных процентильных значений толщины пре-назальных тканей были отобраны 183 объемов профилей плодов, полученных при ультразвуковом обследовании в сроках гестации от 16 до 26 недель. Эти пациентки составили контрольную группу. Для окончательного анализа были отобраны только данные, полученные при обследовании пациенток, у которых беременность завершилась срочными родами и рождением нормальных здоровых детей.

Критериями отбора были:

1) известная дата последней менструации при 26-30 дневном менструальном цикле;

2) неосложненное течение беременности;

3) наличие одноплодной беременности без признаков какой-либо патологии у плода;

4) отсутствие факта приема оральных контрацептивов в течение 3 месяцев до цикла зачатия;

5) срочные роды здоровым плодом с массой при рождении в пределах нормативных значений;

6) допустимое для анализа качество забранных ЗО-объемов при ультразвуковом исследовании — при получении точного средне-сагиттального среза четко визуализировались все его необходимые ориентиры и линия кожи во фронто-назальной области.

Срок беременности у всех пациенток устанавливался по первому дню последней менструации. Возраст беременных колебался от 19 до 45 лет и в среднем составил 32 года. Первородящих женщин было 82 (43%), повторно-

родящих - 101 (57%). В этой группе родилось 183 нормальных ребенка: 88 (48%) мальчиков и 95 (52%) девочек. Масса тела новорожденных колебалась от 2800 до 4200 г и составила в среднем 3400 г, длина - от 48 до 56 см (средний рост - 52 см), что соответствует современным популяционным данным.

Основную группу составили 34 пациентки, у которых в ходе пренатального кариотипирования у плода была диагностирована трисомия 21.

Возраст пациенток основной группы варьировал от 20 до 43 лет и в среднем составил 31,88 года. При этом у 13 (38,2%) женщин возраст составил 35 лет и более.

Эта группа была проанализирована для решения основных задач данного исследования: 1) изучить эффективность оценки толщины преназальных тканей и длины носовых костей у плодов с синдромом Дауна и 2) провести сравнительный анализ диагностической ценности этих маркеров и отношения между ними при синдроме Дауна в 16-26 недель беременности.

Забор ЗЭ-объемов проводился на ультразвуковых аппаратах УоЬэоп 730, Е6, Е8. Объемы забирались в плоскости наиболее близкой к профилю плода при угле сканирования 30 и менее градусов. Для получения точного средне-сагиттального среза был использован режим мультипланарной реконструкции. Подтверждением получения необходимой плоскости были кончик носа, верхняя челюсть без скуловой кости, диэнцефальная прозрачность в 16-17 недель или мозолистое тело после 18 недель беременности, губы, подбородок и сошник (рис. 1).

Измерения проводились ретроспективно. При измерении толщины преназальных тканей один из калиперов располагался в месте соединения носовой и лобной костей или в проекции нижней точки оссифицированной части лобной кости на ее наружной поверхности, а второй калипер — на поверхности кожи. Этой же техникой пользовались у плодов с синдромом Дауна, у которых имела место гипоплазия или отсутствие изображения носовой кости.

Рис. 1. Эхограмма средне-сагиттального среза плода во втором триместре беременности.

Статистическая обработка материала и построение графиков было проведено с помощью программы «Excel» (версия 11).

По результатам измерений, полученных при ультразвуковом исследовании, для каждого 7-дневного интервала были созданы базы данных толщины преназальных тканей плода в сроки от 16 до 26 недель беременности.

По этим данным рассчитывались ME (медиана - значение, занимающее срединное положение в ряду данных или значение 50-го процентиля), а также численные значения 5-го и 95-го процентили для каждого 7-дневного интервала, которые отражают индивидуальные колебания 95% нормальной популяции.

Полученные данные были оценены с помощью статистического метода определения их зависимости от гестационного возраста плода (независимая

варианта) при регрессионном анализе с проверкой линейной, квадратичной и кубической моделей сглаживания.

На основании полученных данных произведен расчет чувствительности, которая позволяет объективно оценить эффективность разработанных нормативных показателей толщины преназальных тканей плода для выделения с помощью этого маркера группы высокого риска по синдрому Дауна в разные сроки беременности.

Параллельно с базой данных толщины преназальных тканей была создана база данных длины носовых костей для всех плодов контрольной группы, автоматически в программе рассчитывалось отношение толщины преназальных тканей к длине носовой кости. Аналогичная база данных была создана для плодов с трисомией 21.

Результаты исследования

В ходе обследования пациенток контрольной группы была установлена прямо пропорциональная зависимость между толщиной преназальных тканей и длиной костей носа плода и сроком беременности. Численные значения толщины преназальных тканей плода постепенно увеличиваются в среднем с 3,1 мм в 16 недель до 6,5 мм в 26 недель гестации (табл. 1). Следует отметить, что с увеличением срока беременности отмечено постепенное возрастание индивидуальных колебаний нормативных значений толщины преназальных тканей плода. Аналогичная закономерность была отмечена нами при анализе длины носовых костей плода (рис. 2).

В отличие от толщины преназальных тканей и длины носовых костей плода отношение между ними оставалось достаточно стабильным с небольшим уменьшением от 0,765 в 16 недель до 0,69 в 26 недель беременности. Однако эти различия не носили достоверного характера (р > 0,05) (табл. 2). В целом во втором триместре беременности отношение толщины преназальных тканей к длине носовой кости плода составило 0,69 ± 0,03 (М±б).

_ 11 10 9 8 7 6

4

3 2 1 О

Рис. 2. Результаты измерения толщины преназальных тканей и длины носовых костей плода в зависимости от срока беременности. ДНК - длина носовых костей плода, ТПТ - толщина преназальных тканей.

Таблица I. Нормативные значения толщины преназальных тканей плода во втором триместре беременности.

Срок беременности, недели/дни Толщина преназальных тканей плода, мм

Процентиль

5-й 50-й 95-й

16/0- 16/6 3,1 3,9 4,7

17/0- 17/6 3,2 4,0 4,8

18/0-18/6 3,2 4,1 5,0

19/0-19/6 3,2 4,2 5,2

20/0 - 20/6 3,2 4,3 5,4

21/0-21/6 3,2 4,4 5,6

22/0 - 22/6 3,3 4,5 5,7

23/0 - 23/6 3,3 4,6 5,9

24/0 - 24/6 3,4 4,7 6,0

25/0 - 25/6 3,5 4,9 6,3

26/0 - 26/6 3,7 5,1 6,5

«i - 0» - вк от «г ^ я £ g ^ s д я Й я Я Я S S 3 Срок беременное! Н, пел

Таблица 2. Численные значения отношения толщины преназальных тканей к длине носовой кости плода в зависимости от срока беременности.

Срок беременности, недели/дни Среднее значение Индивидуальные колебания

16/0-16/6 0,765 0,74 - 0,79

17/0-17/6 0,76 0,74 - 0,77

18/0-18/6 0,695 0,58-0,81

19/0-19/6 0,68 0,48 - 0,84

20/0 - 20/6 0,68 0,51-0,84

21/0-21/6 0,67 0,50 - 0,84

22/0 - 22/6 0,685 0,53 - 0,84

23/0 - 23/6 0,625 0,58 - 0,67

24/0 - 24/6 0,735 0,63 - 0,84

25/0 - 25/6 0,635 0,57-0,70

26/0 - 26/6 0,69 0,59 - 0,79

Коэффициент вариации отношения толщины преназальных тканей к длине носовой кости плода в наших исследованиях во втором триместре беременности составил 4,7%, что говорит о низкой рассеянности признака, то есть о его высокой стабильности.

При анализе данных основной группы, которую составили 34 плода с синдромом Дауна, нами было установлено, что во многих случаях были зарегистрированы различные пороки и пренатапьные ультразвуковые маркеры хромосомных аномалий. Врожденные пороки сердца были обнаружены у 16 (47%) плодов (атриовентрикулярный канал — 9, дефект межжелудочковой перегородки - 6, тетрада Фалло - 2, общий артериальный ствол - 1, дефект межпредсердной перегородки - 1, персистирующая левая верхняя полая вена - 1), у 2 плодов имело место сочетание 2 нозологических форм; атрезия

двенадцатиперстной кишки -3 (8,8%); атрезия пищевода - 1 (2,9%); омфало-целе - 1 (2,9%); расщелина лица - 1 (2,9%); агенезия мозолистого тела -1 (2,9%); гепатоспленомегапия, билиарная атрезия - 1 (2,9%); варусная деформация стопы - 1 (2,9%).

Эхографические маркеры хромосомных аномалий в наших исследованиях у плодов с синдромом Дауна были представлены следующим спектром: гипоплазия носовой кости - 27 плодов (79,4%); утолщение преназальных тканей - 18 плодов (52,9%); укорочение бедренной кости - 8 (23,5%); утолщение шейной складки - 4 (11,7%), клинодактилия - 4 (11,7%), гиперэхоген-ный фокус в левом желудочке сердца -4(11,7%), кисты сосудистых сплетений - 3 (8,8%), укорочение плечевой кости - 3 (8,8%), брахицефалия - 3 (8,8%), пиелоэктазия - 2 (5,9%), сандалевидня щель - 1 (2,9%), вентрикуло-мегалия - 1 (2,9%), микрогения - 1 (2,9%).

Таким образом, 21 (61,8%) из 34 плодов имели крупные пороки развития, а у остальных 13 (38,2%) плодов были выявлены только «мягкие» маркеры. Причем сочетание более 2 маркеров имели 5 плодов, сочетание 2 маркеров - 4 плода и 4 плода имели только один маркер, из них у 2 - гипоплазия носовой кости и у 2 - утолщение преназальных тканей. Наиболее информативными пренатальными маркерами являлись гипоплазия носовой кости — 79,4% и утолщение преназальных тканей - 52,9% (рис. 3).

Особого внимания заслуживают данные, полученные нами при анализе отношения толщины преназальных тканей к длине носовой кости у плодов с синдромом Дауна (рис. 4). Следует отметить, что у 3 плодов с синдромом Дауна при ультразвуковом исследовании носовые кости не визуализировались. Поэтому в окончательный анализ при оценке этого отношения были включены результаты обследования 31 плода с синдромом Дауна.

В ходе проведенных нами исследований было установлено, что у плодов с синдромом Дауна во втором триместре беременности отмечается достоверное (р < 0,001) увеличение численных значений отношения толщины

преназальных тканей к длине носовой кости, которое в среднем составило 1,42 ± 0,29 (М±б), варьируя от 0,86 до 3,12.

Рис. 3. Эхограммы лица плода с синдромом Дауна (слева) и плода с нормальным кариотипом (справа).

Чувствительность 100%

- * Т21

♦ ♦ ♦

Рис. 4. Распределение численных значений отношения толщины преназальных тканей к длине носовой кости у Норма плодов с нормальным кариотипом и

I* I» 22 24 26 при синдроме Дауна

Срок беременности, яед (Т^ 1 )

Поэтому для обеспечения 100% чувствительности этого эхографиче-ского маркера нами в качестве порогового диагностического критерия было выбрано численное значение отношения толщины преназальных тканей к длине носовой кости, составившее 0,85. При этом частота ложноположитель-ных результатов составила только 2,76% (5 из 183 случаев).

Таким образом, проведенные нами исследования позволили установить, что отношение толщины преназальных тканей к длине носовой кости является надежным пренатальным маркером синдрома Дауна в нашей популяции и этот маркер можно эффективно использовать при формировании группы высокого риска по трисомии 21 во втором триместре беременности с последующей рекомендацией о необходимости проведения пренатального кариотипирования.

ВЫВОДЫ

1. В ходе проведенных исследований установлена прямо пропорциональная зависимость между толщиной преназальных тканей плода и сроком беременности. Численные значения толщины преназальных тканей плода увеличиваются в среднем с 3,1 мм в 16 недель до 6,5 мм в 26 недель геста-ции.

2. У плодов с синдромом Дауна установлено достоверное увеличение толщины преназальных тканей в сравнении с плодами с нормальным ка-риотипом, которое было зарегистрировано в 52,9% случаев.

3. Отношение толщины преназальных тканей к длине носовой кости плода является стабильным показателем во втором триместре беременности и достоверно не зависит от срока гестации. У плодов с синдромом Дауна установлено достоверное увеличение этого отношения в сравнении с группой плодов с нормальным кариотипом - 1,42 ± 0,29 (М±б) и 0,69 ± 0,03 (М±б) соответственно.

4. При выборе в качестве порогового значения отношения толщины преназальных тканей к длине носовой кости выше 0,85 чувствительность этого пренатального маркера синдрома Дауна составила 100% при уровне ложноположительных результатов 2,76%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ультразвуковом скрининговом исследовании плода во втором триместре беременности необходимо наряду с оценкой длины носовых костей плода осуществлять измерение толщины преназальных тканей.

2. Утолщением преназальных тканей плода следует считать увеличение этого показателя более 95-го процентиля нормативных показателей.

3. В случаях обнаружения утолщения преназальных тканей и/или гипоплазии/отсутствия изображения носовых костей плода, что автоматически отразиться на численном значении отношения между ними, необходимо проведение комплексного дородового обследования, включающего прена-тальное кариотипирование для исключения хромосомных аномалий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Струпенёва У.А., Медведев М.В. Нормативные значения толщины преназальных тканей у плода во II триместре беременности // Ж. Пренатальная диагностика. Тезисы докладов XII съезда Российской ассоциации в перинатологии и гинекологии. Небуг, 17-22 октября. - 2012. - Т. 11. - № 3. -С. 282.

2. Медведев М.В., Струпенёва У.А., Алтынник H.A. Эхографиче-ские номограммы толщины преназальных тканей у плодов в 16-26 недель беременности // Ж. Вестник медицинского стоматологического института. -2012.-№4(21).-С. 64-66.

3. Медведев М.В., Струпенёва У.А., Плотко И.С., Шевченко Е.А., Ба-дигова Е.А. Совершенствование пренатальной диагностики синдрома Дауна

во II триместре беременности // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2013. - Т. 12.-№ 1.-С. 83-87.

4. Струпенёва У.А., Алтынник H.A. Толщина преназальных тканей у плодов с трисомией 21 в 16-26 недель беременности // Ж. Вестник медицинского стоматологического института. - 2013. -№ 1(22). - С. 37-40.

5. Медведев М.В., Струпенёва У.А., Алтынник H.A. Отношение толщины преназальных тканей к длине носовой кости как эхографический маркер трисомии 21 во втором триместре беременности// Ж. Вестник медицинского стоматологического института. - 2013. -№ 1(22). - С. 48-50.

Заказ №85. Формат 60x90/16. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Реал Тайм» 117570 Москва, Днепропетровская ул., д. 18«Б» Тел.: 8 (495) 972-50-70 vvww.print-print.ru