Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки и степень повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом

На правах, рукописи

ГУРЬЯНОВА АННА МИХАЙЛОВНА

СОСТОЯНИЕ ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И СТЕПЕНЬ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

14.01.22 Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург - 2011

На правах рукописи

ГУРЬЯНОВА АННА МИХАЙЛОВНА

СОСТОЯНИЕ ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И СТЕПЕНЬ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

14.01.22 Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург-2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук., профессор

Козлова Лилия Константиновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук., профессор

Мясоедова Светлана Евгеньевна

доктор мсдицииских наук., профессор Ёров Нарэи Курбанович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится »12 г. в « » часов на заседании диссертационного совет/ Д 508.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Россия. 460000, I' Оренбург, ул. Советская, 6. Зал заседаний диссертационного совета)

С диссертацией можно ознакомиться и библиотеке ГБОУ 0ПО ОрГМА Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « (Юь

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Р.И. Сайфутдинов

Е

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

2012

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Анкилозирующий сиопдилоартрит (АС) -основная форма воспалительных заболеваний позвоночника, возникающая преимущественно у мужчин трудоспособного возраста и приводящая к быстрой и стойкой имвалидизации /В.В. Бадокин, 2004/. Распространённость его ассоциируется с частотой встречаемости HLA-B27 и варьирует в широких пределах - от 0,15% в Финляндии до 2,5% среди взрослого населения эскимосов Аляски /J. Sieper Et al., 2002/. В России АС страдают 0,31-0,86 % населения /Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский, 1988/.

Помимо поражения опорно - двигагслыюго аппарата, при АС возможны и разнообразные системные проявления, которые подчас определяют прогноз заболевания и его исходы /E.H. Дормидонтов с соавт., 1986; C.B. Пронин с соавт., 1988; А.П. Мешков, 1998; H.A. Кароли с соавт., 2005/. Поражение сердечно-сосудистой системы встречается но данным литературы в 20-22% всех случаев АС /В. А. Насонова, М. Г. Астапенко, 1989/ и является проявлением системного поражения соединительной ткани (при условии исключения других заболеваний) /С. В. Промин с соав т., 1988/.

В последние годы появились данные о повреждении эндотелия и нарушении его вазорегулирующей функции при ревматических заболеваниях, протекающих с классическим васкулитом различных органов, таких как системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА) /О.В. Инамова, 2003, 2005; Э.В. Михайлова с соавт., 2005; С.А. Столярова с соавт., 2005; М.Е. Запрягаева с соавт., 2004; Д.К. Хусаипова с соавт., 2005/.

В то же Уремя в литературе практически нет дшмшк о кцрактерё поражения еоеудой при АС, однако отмечена, что и местах поражения обнаруживаются очаговый Отек, Признаки BUckyjIMTÜ, Иерйваскулярная инфильтрация тканей лимфоцитами и полиморфонуклеарамн, что может свидетельствовать о роли иммунных реакций в воспалении /Н.И. Гусейнов с соавт., 1991/. В патогенезе воспалительного процесса при АС, его

з

хропизации ицжпым звеном являются нарушения микроциркуляции /H.H. Семенова, 1991; C.B. Ивлев, 2001/. Важная роль в регуляции сосудистого тонуса принадлежит эндотелию /М.Е. Запрягасв, Э.С. Мач, 2003/. Снижение продукции N0 является основным звеном в развитии дисфункции эндотелия. Именно ему принадлежит роль «модератора» основных функций эндотелия / М.В. Шсстакова, 2001/.

В настоящее время для оценки NO - синтетической функции эндотелия наиболее часто используется непрямой и неинвазивный метод, основанный па изучении ответа эндотелия периферических артерий (как правило, плечевой) па механическую стимуляцию артерии повышенным кровотоком /В. Смиешко с соавт., 1979/.

Иммунное воспаление сосудистой стенки может быть связано с синтезом апгиэндотелиальпых клеточных антител, которые рассматриваются в качестве важного фактора повреждения сосудов при ревматических заболеваниях /П. Юпу, К. В. Саложин с соавт., 1995; D. В. Cines, А. P. Liss, M. Reebcr et al., 1984/. В сыворотке крови при некоторых из них (РА, СКВ) отмечено повышение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК), являющихся маркером сосудистого эндотелиального повреждения /Q.B. Ипамова, 2003; С.А. Столярова, И.Е. Юнонии, O.A. Хрусгалев, 2005; R.M. Clancy, 2000; R. Clancy, G. Marder, V. Marlin el al., 2001/. Работ, посвященных изучению функционального состояния эндотелия у больных с АС крайне мало. Не изучена связь вазорегулирующей активности сосудистой стенки, степени повреждения эндотелия с развитием нарушений микроциркуляции и гемодинамики у больных данным заболеванием.

При АС нссгероидныс противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первой линии для купирования боли и воспаления с хорошо доказанным клиническим эффектом /А.Е. Каратеев, 2008/. Больные с данным диагнозом принимают НПВП практически беспрерывно на протяжении многих месяцев и даже лет /В.В. Бадокин, 2007/. Их можно рассматривать в качестве болезнь-модифицирующих агентов, так как они

4

способны снизить темпы рентгенологического нрогрессироваиия болезни /В.В. Бадокин, 2007; А. Е. Каратеев, 2008/. НПВП обладают рядом свойств, которые теоретически могут отразиться на структуре и вазорегулирующсй функции эндотелия (ВРФЭ). Это, прежде всего, блокада ¡ЧО-синтетазы, увеличение синтеза эпдотслина-1, ингибиция синтеза нросгагландинов, обладающих вазодилататорпой активностью (Р§ 12, Р§Е2) /Е.Л Насонов, А.Е. Каратеев, 2007/. В зависимости от степени селективности НПВП могут по-разному влиять как на состояние сосудисто-тромбоцигарного гемостаза, так, вероятно, и па ВРФЭ. В литературе крайне мало данных о влиянии НПВП на ВРФЭ, а при АС подобных исследований не проводилось.

Цель исследования: определить состояние эндотелия и вазорегулирующсй функции сосудистой стенки у больных анкилоэирующим спондилоартритом и оценить влияние на них нестероидных противовоспалительных препаратов различной селективности. Задачи исследования:

1. Изучить состояние вазорегулирующсй функции сосудистой стенки, степень повреждения эндотелия у больных анкилоэирующим спондилоартритом, в том числе, в зависимости от особенностей клинических проявлений заболевания.

2. Выявить связь микроциркулягорных изменений при анкилозирующем споидилоартрите с вазорегулирующей функцией сосудистой стенки и количеством циркулирующих эндотелиальных клеток в крови.

3. Определить ведущие факторы риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки и повреждения эндотелия.

4. Сопоставить данные по состоянию эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных анкилоэирующим спондилоартритом и ревматоидным артритом.

5. Установить характер влияния нестероидных противовоспалительных препаратов различной селективности на состояние эндотелия и

ваэорсгулирующую функцию сосудистой стенки у больных анкилозирующим спондилоар1риюм.

Научная новизна исследования. Впервые у больных анкилозирующим спондилоартритом изучена связь микроциркуляториых изменений с состоянием вазорегулирующей функции сосудистой стснки и степенью повреждения эндотелия.

Впервые у больных анкилозирующим спондилоартритом определены ведущие факторы риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки И повреждения эндотелия.

Впервые соотнесены данные по состоянию эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных анкилозирующим спондилоартритом и ревматоидным артритом.

Впервые дана оценка влияния нестероидных противовоспалительных препаратов различной селективности (пимесулида и диклофенака натрия) на ваэорсгулирующую функцию сосудистой стенки и целостность эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Научно-практическая значимость работы. Учитывая важность постоянного приема больными АС нестероидпмх противовоспалительных препаратов, которые оказывают при данном заболевании не только противовоспалительное и обезболивающее, но и болезнь - модифицирующее действие, а также возможность отрицательного влияния нсстероидпых противовоспалительных препаратов на вазорегулирующую функцию сосудистой стенки и целостность эндотелия, необходим дифференцированный подход к их назначению.

Предпочтение в лечении больных АС следует отдавать селективному нестероидному противовоспалительному препарату (нимесулиду) с учётом отсутствия у него отрицательного влияния ыа вазорегулирующую функцию сосудистой стенки и целостность эндотелия.

Особое внимание при выборе нестсроидного противовоспалительного препарата должно уделяться пациентам с АС, имеющим значимые факторы

б

риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки, такие как высокая степень активности заболевания, ограничение подвижности позвоночника одновременно во всех отделах, выраженные (III степени) рестриктивные изменения функции внешнего дыхания, недостаточность аортального клапана в сочетании с фиброзным утолщением его створок, относящаяся к системным проявлениям болезни, а также хроническая сердечная недостаточность и артериальная гипертензия. Основные положения, выносимые на защиту.

1. У большинства больных АС выявлено нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки и повреждение эндотелия, которые были взаимосвязаны с активностью, наличием сердечнососудистых системных проявлений болезни и нарастанием структурных и реологических изменений микроциркуляторного русла.

2. Ведущими факторами риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных АС являются: высокая степень активности заболевания, ограничение подвижности позвоночника одновременно во всех отделах, выраженные (III степени) рестриктивные изменения функции внешнего дыхания, а также недостаточность аортального клапана в сочетании с фиброзным утолщением его створок, относящаяся к системным проявлениям болезни. Фактором риска повреждения эндотелия у больных АС была высокая степень активности заболевания.

3. У больных АС отмечалось более выраженное нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки, чем у пациентов с РА, тогда как различий в степени повреждения эндотелия при данных заболеваниях не было.

4. Селективный нестероидный противовоспалительный препарат (нимесулид) после 2-х недельного приема у больных АС не вызвал нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки и целостности эндотелия сосудов в отличие от неселективного (диклофенака натрия), на фоне применения которого произошло

7

ухудшение водорегулирующей функции сосудистой стенки и нарастание степени повреждения эндотелия сосудов. Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу ревматологического отделения ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Областной научно-практической конференции ревматологов (2006), региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области (2009), V съезде ревматологов России (Москва, 2009), региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии» (Оренбург, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 103 таблицами, содержит 5 клинических примеров. Указатель литературы включает 280 источников, из них 136 отечественных и 144 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Обследовано 76 больных в возрасте от 18 до 60 лет с достоверным АС. Диагноз верифицирован на основании модифицированных Нью-Йоркских классификационных критериев (1984 г.) с использованием клинико-рентгенологических методов исследования. В 2009 г. Международной рабочей группой по изучению AC (Assesment Ankylosing Spondylitis Work Group, ASAS) были предложены классификационные критерии аксиального (аксСПА) и периферического спондилоартрита /Rudwaleit М. et. al., 2009/. У всех обследованных нами пациентов был аксиальный спондилоартрит.

Обследование пациентов проводилось на базе ревматологического отделения ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница».

Среди обследованных преобладали мужчины (89,5%) в возрасте от 20 до 44 лет, с давностью заболевания более 10 лег. Средний возраст пациентов составил 39,0±9,0 лет, а начало клинических проявлений приходилось на 25,0±8,4 лет. Соотношение мужчин и женщин в наших наблюдениях было 10:1. Средняя давность болезни составила 12,5 ± 0,9 лет.

Для определения степени активности заболевания использован суммарный показатель самочувствия пациентов - индекс BASDAI, для оценки функции суставов и позвоночника определялся индекс BASF1 (Е.Л. Насонов, 2010).

Преобладала высокая степень активности ( 54 %) воспалительного процесса. Подозрение на наличие изменений в крсстцово-нодвздошпых сочленениях, соответствующих I рентгенологической стадии по Kcllgren (1965), было у 1 больного, начальные изменения, характерные дня II стадии сакроилеита - у 17, признаки III стадии - у 40 и у 18 пациентов - полный анкилоз крсстцово-нодвздошпых сочленении (IV рентгенологическая стадия).

Функциональные нарушения опорпо-двигатслыюго аппарата наблюдались у всех больных, причем выраженными (BASF1 > 4 ) они были у 86,8 % пациентов.

У большинства пациентов (81,6 %) вовлеченными в патологический процесс оказались сразу все отделы позвоночника.

Все обследованные больные были поделены па 2 фуппм. I группу составили 60 человек (79 %) без сопутствующей патологии, могущей принести к дисфункции эндотелия (артериальная гипертония, сахарный диабет, поражение почек, клинически проявляющийся атеросклероз, сердечная недостаточность). Никто из них пе получал глюкокортикостероиды. Средний возраст пациентов этой группы составил 39,0± 8,38 лег, а длительность заболевания - 12,85±7,01 лет. Во II группу

9

вошли 16 человек (21 %), имеющие какую - либо из вышеуказанных сопутствующую патологию и/или получающие глюкокортикостероиды. Средний возраст и длительность заболевания пациентов II группы были достоверно выше (р<0,03), чем у больных первой и соответственно составили 44,6 ± 10,4 и 21,6± 9,2 лет. Кроме того, в каждой группе были выделены подгруппы пациентов с невысокой (Н1 и НИ) и высокой (В1 и ВП) степенями активности АС.

Из 29 пациентов с системными проявлениями заболевания 25 -относились к I и 4 - ко II группам. У вссх этих больных наблюдались системные проявления со стороны сердечно-сосудистой системы /Е.Л. Насонов, 2010/. Как у пациентов I (26,6%), так и у больных II групп (11,76%) отмечалось поражение одной или обеих створок митрального клапана с развитием пролапса I степени и небольшой недостаточностью клапана. Аортит диагностировался у двух (3%), а кардиосклероз был только в 1 группе у 5 (8,33%) больных. Кроме того, часть больных с системными проявлениями имела блокады ножек пучка Гиса (13 % человек в I группе; 12,5 % - во II группе), возможно, являющиеся следствием поражепия мембранозпой части межжелудочковой перегородки.

В зависимости от особенностей лечения из I группы пациентов было выделено две подгруппы ( 1А и 1Б ) по 20 человек, сопоставимые по полу, возрасту, активности, длительности болезни, сопутствующим заболеваниям и не получающие глюкокортикостероиды. 1А группа получала диклофенак натрия (диклофспак-рстард) в дозе 100 мг 1 раз в день, 1Б - пимесулид («Найз») в дозе 100 мг 2 раза в день в течение двух недель. До назначения указанных препаратов больные в течение минимум 3 дней не получали НПВП. Обследование в каждой группе проводилось по прошествии 3 дней, свободных от приема НПВП, и через 2 педели лечения НПВП. В динамике проводилось УЗИ плечевой артерии, определялся уровень СРБ, СОЭ, индекс ВА80А1, ЦЭК.

С целью сравнения степени повреждения эндотелиальных клеток и изменений вазорегулирующей функции сосудистой стенки (ВРФСС) у нацистов АС с теми же изменениями, возникающими на фоне РА (заболевания, протекающего с классическим васкулитом различных органов), нами обследовано 20 больных с достоверным РА в возрасте от 22 до 51 года. Диагноз РА верифицирован на основании классификации, принятой на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России (2007).

Среди обследованных преобладали женщины (90%) в возрасте от 22 до 39 лет. Средний возраст пациентов составил 39,9 ±7,4 лет, а средняя длительность болезни - 7,13 ± 4,7 лет. Начало клинических проявлений приходилось на возраст 32,7 ± 9,8 лет. Соотношение мужчин и женщин с РА составило 1:10. Больные РА и АС были сопоставимы по возрасту.

В качестве базового метода оценки активности РА использован индекс ОАБ28 /Е. Л. Насонов, 2010/. Преобладал ссропозитивпый (75 %) ревматоидный полиартрит в развернутой (75 %) стадии болезни со средней степенью активности (55 %) воспалительного процесса. Внесуставные системные проявления отмечались у 3 (20 %) пациен тов.

Всс обследованные больные РА не имели сопутствующей патологии, могущей привести к дисфункции эндотелия. Никто из них не получал глюкокортикостероиды. Все пациенты РА минимум за 3 дня до исследования не получали НПВП.

Помимо клинического обследования, включающего сбор жалоб, анамнез, данные физикалыюго и лабораторного исследования (общий анализ крови и мочи, глюкоза крови, билирубин, общий белок, мочевина, креатинин), у всех больных АС проводились следующие диагностические пробы, позволяющие определить выраженность болевого синдрома, ограничения подвижности позвоночника, наличие сакроилеита: Отто, подбородок-грудина, Шобера, Томайера, Кушелевского 1,11,III, дыхательная экскурсия 1рудпой клетки.

Для определения степени активности заболевания помимо расчета индекса BASDA1 исследовался уровень СРБ, СОЭ.

У всех пациентов изучалось состояние лшшдного обмена с определением в сыворотке крови уровня общего холестерина, линонротсидов высокой и низкой плотности, триацилглицсридов, индекса агерогепности. Исследовался ревматоидный фактор в сыворотке крови.

Для оценки интенсивности курения и степени влиянии его на сердечнососудистую, дыхательную и другие системы был использовап индекс курящего человека (ИКЧ), который рассчитывался как произведение количества выкуриваемых сигарет в сутки па 12 /Вострикоиа Е. А. с соавт., 2006/.

Состояние ВРФСС изучалось на основе ультразвукового исследования (УЗИ) плечевой артерии (D.S. Seiermager и соавт., 1992) при помощи ультразвуковой системы Vingmcd Sound «System 5» с использованием проб с реактивной гиперемией (в качестве эндотелийзависимого стимула) и нитроглицерином (как эндотелийнезависимый вазодилататор). Оценивались такие показатели, как исходный диаметр плечевой артерии (ПА) в мм, эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) и эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНВД) в %, исходная скорость кровотока в ПА в см/сек, динамика скорости кровотока после пробы с реактивной гиперемией и нитроглицериновой пробы.

У всех больных определялось в качестве маркера повреждения эндотелия количество циркулирующих эндотелиальпых клеток (ЦЭК) в периферической крови (Hladovec G.,1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфвта (АДФ).

Вышеуказанное обследование проводилось и 20 относительно здоровым лицам, сопоставимым с больными АС по возрасту и полу.

Кроме того, исследовалось состояние впутрисердечпой, центральной гемодинамики, кровотока в легочной артерии при помощи эхокардиоскопии с Доплером (ЭХОКС) на аппарате Vingined «System 5».

Изучение микроциркуляции проводилось методом биомикроскопии сосудов бульбарпой коныопктивы из наружпо-лагералыюго доступа на щелевой лампе фирмы «Цейс» при увеличении в 32 раза. Для оценки выраженности микроциркуляторпых изменений в копьюнктивс глазною яблока использовали систематизацию признаков и бальную их оценку, предложенную Е. Maggio (1965) и R. Morickc (1973), усовершенствованную Селезневым С. А. с соавторами в 1985 году с определением сосудистого, виутрисосудистого, впссосудистого и общего конъюнктивальпых индексов (соответственно - СКИ, ВНУКИ, ВНЕКИ, ОКИ). Для сравнения копьюпктивальная биомикроскопия была выполнена 20 здоровым лицам, сопоставимым но полу и возрасту с обследованными больными. СКИ в группе сравнения составил 3,20±0,50, ВНУКИ - 1,20±0,20, ВНЕКИ - 0, ОКИ - 4,20±0,50.

Исследовалась функция внешнего дыхания (ФВД) па аппарате «Mikro lab». В ряде случаев осуществлялась рентгенография позвоночника, суставов.

Всем больным регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях на аппарате SCHILLER AG cardiovit ch - 6340 и определялся уровень артериального давления (АД) на обеих руках методом Корогкова. Для выявления скрытой коронарной недостаточности по показаниям использовался велоэргометрический тест и чрезнищеводпая электрокардиостимуляция.

Веем больным РА (20 человек) помимо общеклинического обследования, проводилось УЗИ плечевой артерии, и определялся уровень ЦЭК в сыпороткс крови.

Статистическая обработка результатов производилась при помощи программного пакета Statislica 6,0. Поскольку, распределение значений изучаемых признаков в ряде выборок оказалось ассимстричпым, при

13

обработке результатов использовались псиарамстричсскис критерии, поэтому в таблицах в качестве описательных характеристик приведены величины медиан (Ме), а также 25 и 75% центильных значений. В тех случаях, когда распределение было нормальным, наряду с медианными значениями (Ме) представлены также величины средней арифметической (М) и стандартного отклонения (о). Для оценки межгрупповых различий двух независимых выборок (ввиду отсутствия нормальности распределения и небольшого числа наблюдений) применяли пенарамстрический 11-критсрий Маниа-Унтни. Для выявления взаимосвязи между показателями использовался метод корреляционного анализа по Снирмспу. При наличии корреляционной связи определялась достоверность (р) и сила этой связи (Яб). Достоверными считали различия при р<0,05 (С. Гланц, 1998).

Для оценки влияния отдельных факторов, нами использованы показатели относительного (ОР) и абсолютного риска (АР) /Р. Флетчер с соавг. 1998/. Значение ОР от 0 до 1 соответствуют снижению риска, более 1 - его увеличению. ОР равный 1 означает отсутствие влияния фактора. Значение АР более 50% соответствует высокому риску, от 25 до 50% - умеренному риску.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

ЭЗВД во всех группах больных АС оказалась достоверно ниже, чем в контрольной фуппе (табл. № 1). Нужно отмстить, что различия с контрольной группой были не только в группе больных АС с сопутствующими факторами риска возникновения дисфункции эндотелия и нарушения ВРФСС, по и в группе пациентов без таковых. Это свидетельствует об отрицательном влиянии самого заболевания на ВРФСС и доказывает вовлеченность в патологический процесс при АС сосудистой стенки, в частности, ПА.

Таблица 1. Показатели ВРФСС у больных АС.

\ Показатели Группы\ больныхч Исходный диаметр ПА, мм ЭЗВД, % энвд, % ИР ПА, усл. ед. Исходная скорость кровотока в ПА, см/сек Увеличение скорости гиперемии, % Увеличение скорости после НГ пробы, %

Контроль (п=20) Me Г25; 751 Me Г25; 751 Me Г25; 751 Me [25; 751 Me Г25; 751 Me [25; 751 Me [25; 751

5,00 [4,80;5,45] 13,15 [12,20; 14,251 19,40 [18,55; 20,501 1,49 [1.29; 1,61]

Общая группа больных (п=76) 5,00 [4,50;5,70] 7,80 [5,26; 12,121 21,41 [17,00; 25,481 2,53 [1,52; 3,531 41,00 [33,00; 52,601 18,18 [3,30; 30,761 17,14 [3,70;27, 021

I группа (п=60) 5,00 [4,25;5,75] 8,42 [5,55; 13,051 21,80 [17,00; 25,501 2,38 [1,47; 3,261 38,90 [28,00; 52,601 20,00 [3,30; 33,33 1 14,60 [3,50; 27,021

II группа (п=16) 5,00 [4,70;5,70] 6,38 [3,75; 10,201 19,02 [14,00; 24,001 2,94 [1,68; 3,92] 42,65 [41,00; 53,001 11,76 [-10,00; 21,951 21,65 [8,09; 23,801

р к/об р к/1 рк/П р I/II 0,9894 0,8991 0,7518 0,4105 0,0000 0,0000 0,0000 0,1067 0,0840 0,0251 0,8685 0,2101 0,0000 0,0002 0,0015 0,5340 0,3017 0,2473 0,4482

Примечание: к/об - контроль / общая группа; к/1 - контроль /1 группа; к/11 - контроль /II группа; 1/11 -I группа / II группа.

Величина ЭЗВД в группе обследуемых нами больных РА не отличалась от таковой в группе контроля и соответствовала нормальному значению данного показателя. Возможно, это связано с тем, что 70% пациентов принимали в качестве базисного противовоспалительного препарата метотрексат. Это согласуется с данными литературы /Ребров А.П., Инамова О.В., 2004/, в которых отмечено более выраженное повреждение эндотелия и нарушение ЭЗВД у больных РА, не получающих базисной противовоспалительной терапии, по сравнению с пациентами, леченными метотрексатом. Отмечено, что лечение больных РА метотрексатом приводит к повышению уровня N0 в сыворотке крови /Медведь Е.Э., 2006/.

ЭЗВД во всех подгруппах пациентов, выделенных нами с учетом активности АС (рис. 1), оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе. Несмотря на отсутствие достоверности различий по величинам этого

показателя в подгруппах больных с невысокой активностью АС с одной стороны и высокой - с другой, в рамках отдельных групп (общей, I, II), отмечались более низкие показатели ЭЗВД в подгруппах пациентов с высокой активностью болезни. Наличие связи с активностью болезни подтверждается отрицательной корреляционной зависимостью между величиной ЭЗВД и индексом ВА80А1, выявленной в общей (г= -0,23; р<0,05) и в I группах больных (г= -0,27; р<0,05).

Рисунок № 1. Величина ЭЗВД в зависимости от

активности АС в общей, I, II группах

эзвд ч

Контрольная группа (п=20)

П - в сравнении с контролем различия достоверны (р<0,05} * - в еравненш! с Н. Н| раынчпя достоверны (р«1,05)

II труппа(п=16)

Несмотря на то, что у больных АС достоверно ниже оказалась ЭЗВД в подгруппе ВН по сравнению с Н, Н1 (рис. № 1), объяснить это только отрицательным действием высокой активности АС сложно, так как в подгруппе ВИ все пациенты имели сопутствующую патологию, способную привести к дисфункции эндотелия.

По данным литературы у больных РА и СКВ снижение ЭЗВД связано с увеличением активности системного воспалительного процесса /О.В. Инамова, 2003; Н.В. Зеленева, 2009/. Это не расходиться с результатами нашего исследования. У больных с РА величина ЭЗВД в группе пациентов с высокой степенью активности заболевания была ниже, хотя и не достоверно, чем у больных с умеренной активностью болезни. При этом, у больных с

высокой активностью заболевания она оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе (соответственно 9,52 [8,00; 11,60] и 13,15 [12,20; 14,25]; р=0,0423).

У пациентов с системными проявлениями АС, по данным нашего исследования, ЭЗВД была достоверно ниже, чем у больных, не имеющих таковых (соответственно 6,9 [4,0; 10,0] и 9,15 [5,6; 14,8]; р=0,03).

По данным литературы снижение ЭЗВД у пациентов с РА, имеющих системные проявления болезни, было более выраженным /О.В. Инамова, 2003; М.Е. Запрягаева, 2005; Н.В. Зеленева, 2009/. Результаты нашего исследования не расходятся с вышесказанным: ЭЗВД в группе больных РА с системными проявлениями болезни оказалась ниже, чем в контрольной группе, но не достоверно.

Корреляционной зависимости и межгрупповых различий у больных АС по величине ЭЗВД в зависимости от возраста, пола, длительности заболевания, факта курения не получено.

Крайняя степень выраженности нарушения ЭЗВД - вазоспазм наблюдался после пробы с манжетой у 4 (5,26 %) больных с АС. Все больные данной группы были мужского пола с высокой степенью активности воспалительного процесса, длительностью заболевания не менее 9 лет и III -IV рентгенологической стадиями болезни. Двое из них имели сердечнососудистые системные проявления АС. Интересно, что помимо крайне выраженного нарушения ЭЗВД у всех этих больных была недостаточна и ЭНВД. Это наводит на мысль о том, что в данной ситуации не только нарушен синтез NO, но и снижена чувствительность сосудистой стенки к нему.

По данным литературы тяжелая степень дисфункции эндотелия (вазоспастический вариант ответа на пробу с манжетой) отмечался у 12% больных РА / Н.В. Зеленева, 2009/. В обследуемой нами группе больных РА вазоспазм зарегистрирован не был.

Величина ЭНВД в общей группе больных АС (табл. № 1) была несколько выше, а в I группе - достоверно выше, чем в группе контроля.

При детальном изучении значений ЭНВД в зависимости от возраста, пола, длительности болезни, рентгенологической стадии АС во всех подгруппах больных данный показатель был несколько выше в сравнении с контрольной группой, но достоверные различия были получены лишь в подгруппах пациентов в возрасте 21-35 лет (р = 0,0139), у женщин (р = 0,0016) и в подгруппе больных с небольшой длительностью АС (1-5 лет) (р = 0,0016). Межгрупповых различий не выявлено.

ЭНВД у больных РА оказалась так же, как у больных АС достоверно выше, чем в группе контроля (24,3 [20,6;29,0] и 19,4 [18,6;20,5]; р=0,001). Это не расходится с данными литературы /О.В. Инамова, 2003/. При этом уровень ЭНВД был больше, чем в контрольной группе вне зависимости от возраста, пола и длительности заболевания, рентгенологической стадии болезни. Существенных различий по величине ЭНВД между группами в зависимости от вышеперечисленных факторов получено не было.

Как видно из рис. № 2, процент ЭНВД в подгруппах внутри общей и I групп, выделенных нами в зависимости от активности АС, был несколько выше, чем в контроле, но только в В1 группе он оказался достоверно выше. Существенных различий по данному показателю между другими группами в зависимости от активности АС не выявлено.

Рисунок № 2. Величина ЭНВД у больных АС в зависимости ЭНВД % от а*™81100™ заболевания в общей, I, II группах

В Невысокая активность заболевания

активность заболевания

Ii

Кояфшъ (п=20) Обидо группа I группа болышх I группа больны

6оПЫ.В* ¡П=бО) (п=16)

(»-76I

"-¡»<0,0167

Несмотря на то, что у больных с III степенью активности РА ЭНВД соответствует аналогичному показателю группы контроля, при II степени активности заболевания величина ЭНВД была достоверно выше, чем при III - ей (соответственно 24,3 [20,6;29,0] и 20,5 [20,0;21,0]; р=0,03).

Как у больных АС, так и у пациентов с РА величина ЭНВД вне зависимости от наличия системных проявлений была больше, чем в контрольной группе, но достоверными эти отличия были лишь в подгруппах больных без системных проявлений заболевания (при АС - р=0,03; при РА р 0,0002) Существенных различий по ЭНВД между подгруппами пациентов с АС и РА в зависимости от наличия системных проявлений болезни получено не было.

ИР плечевой артерии у больных АС (табл.1) был достоверно выше в сравнении с контролем во всех группах (общей, I, II).

Практически во всех подгруппах, выделенных нами в зависимости от возраста, пола, длительности, активности болезни, наличия системных проявлений АС, состояния диастолической функции ЛЖ, показателей ФВД, липидного спектра крови, факта курения, уровень ИР плечевой артерии был достоверно выше, чем в группе контроля. Лишь у пациентов в возрасте 51 -

60 лет по ИР плечевой артерии различий с группой контроля не было.

19

Различий по величине данного показателя между подгруппами, выделенными нами в зависимости от вышеперечисленных факторов, также не оказалось, за исключением достоверно более высокого ИР плечевой артерии у больных с системными проявлениями АС в сравнении с группой пациентов без таковых (2,72 [1,66;3,96] и 2,37 [1,33;3,08]; р=0,000).

Преобладание величины ЭНВД над ЭЗВД, а также более высокая величина ЭНВД в сравнении с группой контроля, вероятно, свидетельствует о наличии у больных АС дисбаланса продуцируемых эндотелием факторов с дефицитом вазодилатирующих субстанций, который отчетливо демонстрируется при экзогенном поступлении NO, донором которого является нитроглицерин, приводящий к выраженной вазодилатации.

ИР плечевой артерии у больных РА был несколько выше величины данного показателя в группе контроля, но достоверными отличия были лишь в группе больных с III ст. активности болезни (р=0,03). Различий по ИР плечевой артерии в зависимости от возраста, пола, длительности, активности РА, наличия системных проявлений, липидного спектра крови, факта курения также не выявлено.

Несмотря на более высокое значение показателей ИР плечевой артерии у больных АС по сравнению аналогичным показателем у пациентов с РА, как в общих группах, так и в подгруппах больных с учетом возраста, пола, длительности, активности, наличия системных проявлений болезни, состояния диастолической функции ЛЖ, показателей ФВД, липидного спектра крови, факта курения достоверных различий между группами получено не было.

Отмечался ОР и умеренный АР нарушения ВРФСС при наличии АГ и ХСН. ОР снижения ЭЗВД был у больных с высоким индексом BASDAI и повышенным уровнем лабораторных показателей активности АС (СРБ, фибриноген). При этом ОР нарушения ЭЗВД отмечался у больных с аортальной недостаточностью в сочетании с фиброзом створок клапана аорты, являющейся системным проявлением АС.

20

Выявлен ОР нарушения ЭЗВД у больных с ограничением подвижности одновременно во всех отделах позвоночника.

У больных АС с выраженными рестриктивными изменениями ФВД был выявлен ОР и умеренный АР нарушения ЭЗВД.

По нашим данным, количество ЦЭК (табл. № 2) в обеих фуппах больных оказалось достоверно более высоким, чем в контрольной группе. Достоверно большим, в сравнении с контрольной группой, был уровень ЦЭК не только во II группе пациентов, но и в 1-ой, что свидетельствует об отрицательном влиянии самого заболевания на целостность эндотелия. Кроме того, количество ЦЭК было достоверно больше во II группе, чем в I-ой.

Таблица № 2. Уровень ЦЭК у больных АС I и II групп

Группы больных Контроль (п=20) Общая группа больных (п=76) I группа (п=60) II группа (п=17)

ЦЭК, хЮ4/л Ме [25; 75] Ме [25; 75] Ме [25; 751 Ме [25; 75]

4,00 10,00 9,00 14,00

[3,00; 5,00] [6,00; 13,00] [5,00; 12,00] [10,00; 19,00]

р к /об-0,0000; р к /1-0,0000; р к /П О,0000; р I /П-0,0007

Примечание: к/об - контроль / общая группа; к/1 - контроль /1 группа; к/И - контроль /11 группа; 1/11 -1 группа/11 группа.

Уровень ЦЭК у больных РА также был достоверно выше, чем в группе контроля (10,9 [6,0; 16,1] и 4,0 [3,0;5,0]; р=0,000).

Количество ЦЭК в подгруппах пациентов, выделенных нами с учетом активности АС (рис. 3), оказалось достоверно выше, чем в контрольной группе. Несмотря на отсутствие достоверности различий по величинам этого показателя в подгруппах больных с невысокой активностью АС с одной стороны и высокой - с другой, в рамках отдельных групп (общей, I, II), отмечались более высокие показатели ЦЭК в подгруппах пациентов с высокой активностью болезни. Наличие связи с активностью болезни подтверждается положительной корреляционной зависимостью между

количеством ЦЭК и индексом ВА80А1 в общей, II, Н, Н1 группах. Учитывая то, что положительная корреляционная зависимость между уровнем ЦЭК и величиной индекса ВА8ВА1 существует в группах Н, Н1, II, но не в группах В, В1, ВН можно предположить, что выраженность повреждения эндотелия нарастает с увеличением активности системного воспалительного процесса до того момента, пока активность заболевания не становится высокой. Дальнейшее повышение активности АС, вероятно, не ведет за собой ярко выраженного увеличения повреждения эндотелия.

Рисунок № 3. Уровень ЦЭК у больных АС в зависимости от активности заболевания

ЦЭК, »1 Мл

Контрольная Общая группа I группа II группа

rovnna ln-201 (п=76| <п=60> |п=17|

* • к сравнении с контролем ра lthhh* достоверны ([Х0.05) А • в сравнении с BII рапнчня достоверны (р<0,05) В - в сравнении с В рапнчня достоверны (р<0.05)

В состав группы пациентов с РА входили больные со II и III степенью активности заболевания. Величина ЦЭК с увеличением степени активности болезни достоверно повышалась (9,00 [5,00; 10,20] при II степени активности и 15,00 [14,00; 17,00] - при III степени активности РА, р = 0,0279).

У больных АС в группах, выделенных нами в зависимости от возраста, уровень ЦЭК в периферической крови был достоверно выше, чем в группе контроля. Существенных различий между группами по уровню ЦЭК в периферической крови получено не было.

Независимо от принадлежности к той или иной группе по длительности заболевания уровень ЦЭК у больных АС был достоверно выше, чем в группе

контроля. С увеличением длительности болезни количество ЦЭК также повышалось, по не достоверно. Особенно заметным это увеличение было при длительности болезни до 10 лет. Интересно, что между группами пациентов, где длительность заболевания была достаточно большой (11 - 20 и более 20 лет) различий по количеству ЦЭК практически не отмечалось.

С увеличением возраста и длительности РА величина ЦЭК в периферической крови несколько нарастала. Но достоверных различий получено не было. При этом во всех группах она была выше, чем в контроле.

V больных АС и РА независимо от принадлежности к той или иной группе но полу, рентгенологической стадии болезни, уровень ЦЭК был достоверно выше, чем в группе контроля. Существенных же межгрупповых различий не выявлено.

Уровень же ЦЭК у больных РА с системными проявлениями был достоверно выше, чем у пациентов, без таковых (18,0 [ 17,0; 19,0] и 9,0 [5,5; 14,0]; р=0,04), чего не отмечалось при АС.

При сравнении уровня ЦЭК в общих группах больных АС и РА, у пациентов с РА он был несколько выше, чем у пациентов с АС, хотя не достоверно.

При сравнении попарно уровня ЦЭК в периферической крови у больных АС и РА, имеющих различную активность заболевания, он оказался достоверно большим в (руине пациентов с РА, имеющих высокую активность болезни, чем в группе пациентов с АС также с высокой активностью воспалительного процесса (15,0 [14,0; 17,0] и 10,0 [5,0; 12,0]; р=0,001).

Достоверно выше оказался уровень ЦЭК в группе пациентов с РА, имеющих системные проявления болезни, чем у больных АС также с системными проявлениями заболевания (18,0 [ 17,0; 19,0] и 10,0 [7,0; 13,0]; р=0,009).

В группах больных с повышенным содержанием ЦЭК в крови уровни всех конъюнктивальных индексов (габл. 3) оказались достоверно выше, чем в

23

группе больных с нормальным количеством ЦЭК и группе контроля. При этом значения всех конъюнктивальных индексов положительно коррелировали с уровнем ЦЭК в общей фуппе и группах Н, В, I, Н1 (табл. 4). Во II группе значимая при р<0,05 положительная корреляционная связь обнаружена только между уровнем ЦЭК и СКИ (Я5= 0,58).

Таблица № 3. Конъюнкпивальные индексы у больных АС в

зависимости от уровня ЦЭК

СКИ ВнуКИ ВнсКН ОКИ

больных \

Ме [25; 751 Ме [25; 751 Ме [25; 751 Ме [25; 751

Контроль 2,50 1,00 0,00 5,00

(п=20) [1,50; 5,001 [0,50; 2,00] [0,00; 0,00] [2,50;6,50]

Группа пациентов с 7,00 1,00 0,00 8,50

нормальным уровнем [6,00; 8,00] [1,00; 2,00] [0,00; 0,00] [7,00; 10,00]

ЦЭК (п=14)

Группа пациентов с 8,00 2,00 2,00 12,00

повышенным [7,00; 9,00] [2,00; 3,00] [0,00; 2,00] [10,00; 13,00]

уровнем ЦЭК (п=50)

р к /ЦЭК в норме 0,0000 0,5922 0,5001 0,0000

р к / ЦЭК повыш. 0,0000 0,0001 0,0000 0,0000

рЦЭК нор./ЦЭК повыш. 0,0154 0,0031 0,0013 0,0003

Примечание: к / ЦЭК в норме - кошроль / груши) пацнентои е нормальным урииием ЦЭК; к / ЦЭК новый!. - контроль / фупма нацистов с повышенным уровнем ЦЭК; ЦЭК нор/ЦЭК моныш. - группа пицнептов е нормальным уроинсм ЦЭК / группа пациентов с повышенным уровнем ЦЭК.

Таблица № 4. Корреляционные зависимости между уровнем сосудистых конъюнктивальных индексов и количеством ЦЭК у больных АС, значимые при р<0,05_________

Группы больных

Показатели Общая н В I Н1 В1 II НИ ВП

(п=76) (п=35) (п=60) (п=Э0) (п=30) (п-И6) (п-5) (п-11)

К: КБ КБ 1<5 11$ № Я5 Кб

СКИ 0,6125 0,6387 0,6017 0,5872 0,6751 0,5105 0,5894 -

ВнуКИ 0,5292 0,5924 0,4767 0,5488 0,6939 - -

ВнеКИ 0,6479 0,6850 0.6129 0,6429 0,7578 0,5317 -

ОКИ 0,7417 0,7809 0,7130 0,7428 0,8435 0,6327 - - -

Значения всех конъюнктивальных индексов в группе нацистов с недостаточной ЭЗВД (табл. 5) были достоверно выше, чем в группе больных с нормальной ЭЗВД и группе контроля. К тому же, значения всех конъюнктивальных индексов отрицательно коррелировали (р<0,05) с величиной ЭЗВД как в общей, так и в I группе пациентов.

Таблица № 5. Коньюнктивальные индексы у больных АС в зависимости от состояния ВРФСС

Показатели СКИ ВнуКИ ВпеКИ ОКИ

Группы

больных

Мс [25; 751 Мс [25; 751 МеГ25;751 Мс [25; 751

Контроль 2,50 1,00 0,00 5,00

(п~20) [ 1,50; 5,00] Г0,50; 2,001 [0,00; 0,001 [2,50;6,501

Группа пациентов с 7,00 1,00 0,00 9,00

нормальной ЭЗВД [5,00; 8,00] [1,00; 2,00] [0,00; 0,00] [7,00; 10,00]

(п-25)

Группа папистов с 8,00 2,00 2,00 13,00

нарушенной ЭЗВД [7,00; 9,00] [2,00; 3,00] [2,00; 2,00] [10,00;14,00]

(п-39)

р к /ЭЗВД норма 0,0000 0,3018 0,2610 0,0000

р к /ЭЗВД нар. 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000

р ЭЗВД норма / наруш. 0,0001 0,0000 0,0000 0,0000

I |римсчшшс: к /ЭЗВД норма - - кон'фоль/фупна пзпнснтои с нормальной ЭЗВД; к /ЭЗВД нлр,-контроль/груннн ницпснтои с нарушенном ЭЗВД; ЭЗВД нормо/нлруш. - 11>упни иицнеитои с нормальной ЭЗВД' группа мпцнептои с нарушенной ЭЗВД.

В обеих группах наших больных, выделенных с учетом принимаемого НПВП отмечалось снижение величины ЭЗВД. Но только па фоне приема диклофеиака натрия снижение ЭЗВД оказалось достоверным (табл. 6,7). Таким образом, диклофенак натрия в большей степени, чем нимссулид нарушает ВРФСС.

Таблица № 6. Показатели ВРФСС у больных АС до и через 2 недели приёма диклофеиака натрия

\ Показа- Исходный ЭЗВД, эпвд, ИРПЛ, Исходная Увеличе- Увели-

\ пели диамсгр % % усл. ед. скорость ние чение

\ ПА, мм кровотока скорости скорос-

\ вПЛ, гинеремн ти

\ см/сск и, % после

ГрушнХ ПГ

больнихХ пробы,

\ %

До нрпема препарата (11=20) Ме 125; 75] Мс [25; 75| Мс [25; 75| Ме 125; 751 Мс 33.00 [25,50; 45.(Ю| Ме 25,ад [19,09; 37,25| Ме 18,50 [К.57; 27,02|

5,00 |4,20;5,80| 9,60 [5.60; 12,00| 22,00 [22,30; 25,40| 2.36 11,57; З.ОК]

Через2 педели приема препарата

.10120)_____

Критерий знаком, р

6,88 22,00 3,28 .17,00 22,91 25,00

[4,20; (15,00; [1.79; 133,00; [12,50; [13,80;

11,90] 23,ПО] 4,22] 45,00] 30,43 1 44,68]

0,0338 0,8025 0,0523 0,7518 1,0000 1,0000

Таблица № 7. Показатели ВРФСС у больных АС до и через 2 недели

ириёма пимесулида

ЧШжи'шгеии Грунпьк GoJii.ni.Otv Исходный диамсф ПА, мм ЭЗНД, % ЭПИД, % ИР ПА, усл. ед. Исходная скорость крпиотока 11 ПА, см/сек Увеличение скорости гиперемии, % Увеличение скорости после МГ пробы, %

Ме [25; 75] Ме [25; 751. Ме [25; 751 Ме [25; 751 Ме [25; 751 Ме [25; 751 Ме [25; 751

До приема препарата (п=20) 4,90 [3,90;5,70] 12,16 . [6,12; 20,51] 23,25 [19,10; 28,40] 1,77 [1.20; 2,70] 39,35 [33.00; 49,00] 8,87 [-9,80; 34,21] 3,13 [-2,00;25,00]

Через 2 недели приема препарата (..=20) 4,90 [4,15;6,00] 10,00 [4,80; 18,50) 23,20 [20,20; 29,70] 2,20 [1.47; 3,91] 48,00 [40,00; 53,00] 14,10 [7,14; 44,23 ] 24,07 [9,38; 40,60]

Критерий зпакои, р 0,0825 1,0000 0,2385 0,4532 0,0455 0,5049 1,0000

НПВП обладают рядом свойств, которые теоретически могуч' отразиться на структуре эндотелия и его вазорегулирующей функции /Е.Л. Насонов, А. Каратссв, 2007/. Это, прежде всего, блокада ЫО-синтетазы, увеличение синтеза эндотслина-1, ннгибиция синтеза ПГ с вазодилататорпой активностью (Р§ 12, PgE2). Общеизвестно прогипертепзивиое действие НПВП / М.Э. Вгсуег, Я.М. Втсуег, 2000/.

Учитывая различную селективность НПВП можно предположить, что

селективные и не селективные НПВП могут различно влиять па функцию

клеток эндотелия. Так, селективные НПВП должны снижать

преимущественно ЦОГ-2 зависимый синтез Pg 12 клетками сосудистого

эндотелия. В то же время диклофспак натрия /А. Б. Данилов, 2009/, наряду с

блокадой индуцируемого ЦОГ-2 синтеза Pg 12, прекращает обусловленный

ЦОГ-1 его синтез. Отмечено снижение селективными ингибиторами ЦОГ- 2

26

частоты прогипергснзивного эффекта НПВП у больных РА и подагрическим артритом /Б.Ф. Немцов, И.А. Шишкина, 2009/. Напротив, у больных с остсоартрозом, имеющих и не имеющих АГ, на фоне лечения диклофенаком натрия отмечено повышение цифр АД и снижение ЭЗВД, тогда как у больных, получавших нимесулид этого не было /Н.В. Чичасова с соавт., 2008; В.И. Мазуров, 2009; О.В. Побегай, 2001/. Кроме того, имеются данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 предотвращают прямое вазоконстрикторное действие на гладкомышечные клетки сосудов эндоперокисей, Тх А2, Pg Н2, вырабатываемых в ЭК/Т. F.LUscheretal., 1993; P.M. Vanhoutte, 1993/.

Все вышесказанное подтверждет наши данные о том, что селективный ингибитор ЦОГ-2 (пимесулид) в меньшей степени нарушают ЭЗВД, чем песелективный (диклофенак).

В обеих группах наших больных отмечалось увеличение ИР плечевой артерии. Но только на фоне приема диклофенака натрия рост ИР плечевой артерии был близок к достоверному результату (табл. 6,7). Рост ИР плечевой артерии на фоне приема НПВП у наших больных свидетельствует о том, что степень преобладания ЭНВД над ЭЗВД возрастает, так как ИР плечевой артерии представляет собой отношение ЭНВД к ЭЗВД. Учитывая отсутствие динамики значений ЭНВД до лечения и через 2 недели приема НПВП различной селективности на фоне снижения ЭЗВД, можно предположить, что НПВП не изменяет чувствительность сосудистой стенки к NO, но снижает его выработку в эндотелиальных клетках. Возможно, на фоне приема диклофенака на трия это снижение более выраженное.

При делении больных на подгруппы в соответствии с длительностью заболевания достоверность относительно снижения ЭЗВД в группе пациентов, принимающих диклофенак натрия, сохранялась только при длительности болезни до 10 лег (р = 0,0133). На фоне приёма нимесулида зависимости динамики показателей ВРФСС от длительности заболевания пе отмечено.

У пациентов, принимающих диклофенак натрия, при их делении на подгруппы в соответствии с активностью заболевания, достоверность относительно снижения ЭЗВД сохранялась только в подгруппе больных с невысокой активностью АС (р=0,0268). Следует заметить, что исходные значения ЭЗВД у пациентов с высокой активност ь АС, при оценке динамики этого показателя на фоне лечения нимесулидом, были ниже в сравнении с больными АС, активность воспалительного процесса у которых была невысокой.

На фоне приема диклофеиака натрия в общей группе больных АС линейные диастолические скорости кровотока (исходная, после пробы с манжетой и нитроглицериновой пробы) достоверно не менялись, но все же отмечалось некоторое снижение скорости кровотока после пробы с манжетой на фоне практически неизменной исходной скорости кровотока и несколько возросшей скорости кровотока после нитроглицериновой пробы (табл. 6,7). На фоне же приема нимесулида прослеживалось однонаправленное изменение (увеличение), вышеперечисленных скоростей кровотока, при этом, достоверным было лишь увеличение исходной линейной диастолической скорости кровотока.

Таким образом, у больных АС на фоне лечения диклофенаком натрия в ответ на стимул (проба с манжетой) прирост линейной диастолической скорости кровотока уменьшался, причём это уменьшение сочеталось со снижением ЭЗВД. Учитывая то, что у принимающих диклофенак натрия при проведении НГ пробы на фоне некоторого увеличения линейной диастолической скорости кровотока существенной динамики ЭНВД не отмечалось можно предположить, что изменение скоростных показателей обусловлено снижением выработки эндогенного N0. Аналогичные результаты были получены при исследовании состояния ВРФСС у беременных женщин /И.М. Давидович с соавт., 2003/.

В нашем исследовании при изучении степеии повреждения эндотелия у больных АС в динамике, на фоне приема неселективиого НПВП (диклофенак

28

натрия), отмечался достоверный рост уровня ЦЭК в периферической крови. У больных же, принимающих нимесулид, динамики уровня ЦЭК не было (рис. № 4).

ЦЭК, 12

ю

8

о

Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов /В.И. Мазуров, 2009/, которые свидетельствуют о том, что количество десквамированных ЦЭК у больных с остеоартрозом статистически значимо возрастало на фоне приёма диклофенака (р<0,05).

Обострение воспалительного процесса при АС сопровождается активацией свободнорадикального окисления липидов и снижением мощности антиоксидантных ферментов. Свободные радикалы жирных кислот вызывают значительные повреждения клеточных мембран, в том числе и лизосомальных, что ведет к высвобождению лизосомальных ферментов /О.В. Митрофанова, 2001/, что, теоретически, может являться причиной повышенного уровня десквамации эндотелиальных клеток.

В работе Митрофановой О. В., 2001 показано более выраженное уменьшение интенсивности перекисного окисления липидов и повышение мощности антиоксидантных систем у больных АС при лечении селективным НПВП (мелоксикам) по сравнению с таковыми при лечении не селективным

Рисунок № 4. Уровень ЦЭК у больных АС на фоне лечения * ю"/л НПВП различной селективности

Через 2 недели лечения

I Диклофенак натрия □ Нимесулид

НПВП (индометацин). Кроме того, имеются данные о том, что прием нимесулида приводит к ингибиции супероксидных анионов / В.Г. Барскова с соавт., 2004/.

При делении больных, получающих диклофенак натрия, на подгруппы в соответствии с длительностью заболевания, достоверность относительно увеличения уровня ЦЭК сохранялась только при длительности АС до 10 лет (р=0,0133). А на фоне приема нимесулида в зависимости от длительности болезни не было существенной динамики уровня ЦЭК.

ВЫВОДЫ

1. У большинства больных анкилозирующим спондилоартритом отмечается нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки, проявляющееся в снижении эндотелийзависимой вазодилатации и повышении эндотелийнезависимой вазодилатации, индекса реактивности плечевой артерии, а также повреждение эндотелия. Значимое нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки выявлено у больных анкилозирующим спондилоартритом без сопутствующей патологии и не принимающих глюкокортикостероиды, что свидетельствует об отрицательном влиянии самого заболевания на вазорегулирующую функцию сосудистой стенки. Снижение эндотелийзависимой вазодилатации и нарастание степени повреждения эндотелия коррелировало с увеличением степени активности анкилозируюшего спондилоартрита. Более выраженное нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки отмечалось у больных с системными проявлениями анкилозирующего спондилоартрита, связанными с поражением сердечно-сосудистой системы.

2. У больных анкилозирующим спондилоартритом установлена взаимосвязь между ухудшением вазорегулирующей функции сосудистой стенки, увеличением степени повреждения эндотелия и

нарастанием структурных и реологических изменений сосудов микроциркуляториого русла.

3. Ведущими факторами риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных анкилозирующим спопдилоартритом являются: высокая стснень активности заболевания, ограничение подвижности позвоночника одновременно во вссх отделах, выраженные (III степени) рсстриктивныс изменения функции внешнею дыхания, а также недостаточность аортального клапана в сочетании с фиброзным утолщением его створок, относящаяся к системным проявлениям болезни. Фактором риска повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спопдилоартритом была высокая стснень активности заболевания.

4. Более выраженное нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки отмечалось у больных анкилозирующим спопдилоартритом в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом. Причем крайняя степень выраженности нарушения эпдотслийнсзависимой вазодилатации (вазоспазм) наблюдался только у больных анкилозирующим спопдилоартритом (5,26%). Несмотря на отсутствие различий в степени повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спопдилоартритом и ревматоидным артритом, выявлено более существенное влияние высокой степени активности заболевания и наличия системных проявлений болезни на целостность эндотелия при ревматоидным артрите.

5. У больных анкилозирующим спопдилоартритом, получавших в течение 2 - х недель селективный исстсроидпый противовоспалительный препарат (пимссулид) не выявлено существенного нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки и целостности эндотслиальной выстилки сосудов. Применение неселсктивного нсстсроидного противовоспалительного препарата (диююфепак натрия), также на протяжении 2-х педель, привело к

31

значимому увеличению степени повреждения эндотелия и ухудшению вазорегулирующей функции сосудистой стенки, проявляющемуся в снижении эндотслийзависимой вазодилатации. При этом достоверность в увеличении степени повреждения эндотелия и в снижении эндотслийзависимой вазодилатации отмечалась только при длительности болезни до 10 лег.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учётом выявленного нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки и повреждения эндотелия у большинства больных апкилозирующим спондилоартритом, при назначении нсстероидных противовоспалительных препаратов целесообразно делать выбор в пользу селективных препаратов, в частности, нимесулида, в связи с отсутствием его влияния на вазорегулирующую функцию сосудистой стенки и целостность эндотелия в сравнении с несслективным нсстсроидным противовоспалительным препаратом диклофемаком натрия, оказывающим отрицательное воздействие на показатели, характеризующие их.

2. Особос внимание при выборе исстероидного противовоспалительного препарата должно уделяться пациентам с апкилозирующим спондилоартритом, имеющим значимые факторы риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки, такие как высокая степень активности заболевания, ограничение подвижности позвоночника одновременно во всех отделах, выраженные (III степени) рестриктивные изменения функции внешнего дыхания, недостаточность аортального клапана в сочетании с фиброзным утолщением его створок, относящаяся к системным проявлениям болезни, а также хроническая сердечная недостаточность и артериальная гинертензия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гурьянова А. М. Повреждение эндотелия у больных анкилозирующим сиондилоартритом / Гурьянова А. М., Козлова JI. К., Б^лицкая Н. В., Ульянкж М. Г. //Актуальные вопросы ревматологии,- Оренбург.- 2006,-С.44-45.

2. Гурьянова А. М. Поражение сердца у больных анкилозирующим сиондилоартритом / Гурьянова А. М., Козлова Л. К., Морозова Е. В., Нц^оленко О. В., Артемова Н. Э. // Кардиология СНГ.- 2006- Т.IV,-С.137-138.

3. Гурьянова А. М. Вазорегулирующая функция сосудистой стенки у больных анкилозирующим сиондилоартритом и се связь с активностью заболевания / Козлова Л. К., Гурьянова А. М., Громова М. М. II Актуальные вопросы современной ревматологии,- Волгоград.- 2006.-С.69-70.

4. Гурьянова А. М. Особенность вазоре1-улирующей функции сосудистой стенки у больных анкилозирующим сиондилоартритом при различных видах противовоспалительной терапии / Гурьянова А. М., Козлова Л. К., Громова М. М. // Актуальные вопросы современной ревматологии,-Волгоград,- 2007,- С.24-25.

5. Гурьянова А. М. Взаимосвязь выраженности повреждения эндотелия у больных анкилозирующим сиондилоартритом с изменением назорегулирующей функции сосудистой стенки / Гурьянова А. М., Козлова Л. К., Громова М. М., Балицкая Н. В. // Тезисы III всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний», опубликованные в журнале «Научно-практическая ревматология»,- Смоленск,-2007,-№ 2.-С. 105.

6. Гурьянова А. М. Взаимосвязь степени повреждения эндотелия и нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки с морфофупкциопальиыми показателями сердца у больных

зз

анкилозирующим спондилоартритом / Гурьянова А. М., Козлова Л. К., Артемова Н. Э //Актуальные вопросы современной ревматологии.-Волплрад,- 2008,- С.29-30.

7. Гурьянова А. М. Степень повреждения эндотелии и вазорегулирующая функция сосудистой стенки во взаимосвязи с особенностями клинических проявлений анкилозирующего спондилоартрита / Гурьянова А. М., Козлова Л. К. //Медицинская наука и образование Урала.- 2008.- № 6.-С.7-11.

8. Гурьянова А. М. Степень повреждения эндотелия и вазорегулирующая функция сосудистой стенки во взаимосвязи с особенностями микроциркуляции при аикилозирующем спондилоартрите / Гурьянова А. М., Козлова Л. К. //Актуальные вопросы современной ревматологии.- Волгоград,- 2009,- С.21-22.

9. Гурьянова А. М. Дисфункция эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом и ревматоидным артритом / Гурьянова А. М. // Тезисы II конгресс ревматологов России,- Ярославль,- 2011.- с. 19.

10. Гурьянова А. М. Состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки и степени повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом в динамике на фоне лечения нестероидными противовоспалительными препаратами различной селективности / Гурьянова А. М., Козлова Л. К. И Врач - аспирант.-2011.- №5.1 (48).- С 179 - 185.

Э4

12 - 1

890

Гурьянова Анна Михайловна Состояние вазорегулирующей функции сосудистой стеяжи в степень повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом

- Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2010295147

Оригинал макета подготовлен в программе Word for Windows 2007. Подписано в печать 16.01.2012. Заказ № 20. Формат 60x80/16. Усл. печ. л. 1. Печать оперативная. Бумага офсетная. Гарнитура limes.

Отпечатано с готового оригинал-макета.

ИПК «Газпромпечать» ООО «Оренбурггазпромсервис» г. Оршбург, пр-т Дзержинского, 2, тел. 73-00-00

2010295147