Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии у больных анкилозирующим спондилитом

На правах рукописи

ПОДЦУБНЫЙ ДЕНИС АНАТОЛЬЕВИЧ

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003451662

Саратов-2008

003451662

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор РЕБРОВ Андрей Петрович.

доктор медицинских наук, профессор ШВАРЦ Юрий Григорьевич;

доктор медицинских наук, профессор ГРИЦЕНГЕР Виктор Романович.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «03» декабря 2008 года в _ час. на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

/

Автореферат разослан «<Д!>» ОкШжпрА/ 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое системное воспалительное заболевание с преимущественным поражением осевого скелета (крестцово-подвздошных, межпозвонковых, реберно-позвоночных сочленений). Частота встречаемости АС в общей популяции близка к таковой для ревматоидного артрита и варьирует от 0,1 до 1,4% [Braun J., 2007]. Смертность среди пациентов с АС в 1,5 раза выше популяционного уровня [Lektinen К., 1993; Braun J., 2002]. Основными причинами смерти являются кардиоваску-лярная патология и хроническая почечная недостаточность вследствие амилоидоза [Lehtinen К., 1980, 1993]. При этом пациенты с АС имеют на 40% большую вероятность смерти вследствие кардиоваскулярных событий по сравнению с общей популяцией [Radford Е.Р., 1977]. Высокая смертность и высокая частота кардиоваскулярных событий, превышающие популяционные показатели, отмечаются и при других системных воспалительных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке), что не может быть объяснено с позиций традиционных факторов риска.

В настоящее время доказано, что наличие хронического системного воспаления является независимым предиктором развития кардиоваскулярной патологии [Libby Р., 2002; Pearson Т.А., 2003]. Медиаторы воспаления способны вызывать активацию и повреждение эндотелия, что нарушает его нормальное функционирование и является одним из важнейших этапов развития атеросклеротического процесса [Sattar N., 2003]. Дисфункция эндотелия является, патогенетическим звеном сердечно-сосудистого ремоделирования. Продуцируемый эндотелием монооксид азота (NO) препятствует процессам гипертрофии и ремоделирования миокарда [Raij L., 2001]. В ряде работ показано наличие значимой отрицательной взаимосвязи между индексом массы миокарда левого желудочка и степенью эндотелийзависимой (опосредованной NO) дилатацией плечевой артерии [Millgard J., 2000; Motoyama Т., 2001; Palmieri V., 2005], что позволяет рассматривать дисфункцию эндотелия в качестве одного из основных негемодинамических факторов развития гипертрофии левого желудочка. Центральная роль отводится в настоящее время дисфункции эндотелия в процессе развития легочной гипертензии [Budhiraja R., 2004]. И гипертрофия левого желудочка, и легочная гипертензия являются предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [Cooper R.S., 1990; Ghali J.K., 1991; Burgess М.I., 2002].

Приведенные данные позволяют рассматривать дисфункцию эндотелия в качестве одного из важнейших факторов, приводящих к развитию и прогрессированию кардиоваскулярной патологии среди пациентов с системными воспалительными заболеваниями. Несмотря на это, существуют лишь единичные работы, посвященные развитию дисфункции эндотелия при AC. I. Sari с соавт. (2006) выявили снижение эндотелийзависимой ва-зодилатации в ответ на реактивную гиперемию у больных АС. Однако до настоящего времени не установлены взаимосвязь дисфункции эндотелия с активностью системного воспаления и возможность ее коррекции на фоне противовоспалительной терапии; практически нет работ, посвященных исследованию взаимосвязи эндотелиальной дисфункции

с развитием гипертрофии миокарда и легочной гипертензии при анкилозирующем спондилите.

Цель работы

На основе комплексного исследования состоянии эндотелия оценить клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции , в развитии кардиоваскулярной патологии у больных анкилозирующим спондилитом.

Задачи исследования:

1. Выполнить комплексную оценку состояния эндотелия (вазорегулирующей, антитром-богенной функций и маркеров его повреждения) у больных анкилозирующим спондилитом.

2. Оценить взаимосвязь активности системного воспаления, классических кардиоваску-лярных факторов риска и артериальной гипертензии с функциональным состоянием эндотелия и маркерами его повреждения при анкилозирующем спондилите.

3. Изучить изменения функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения на фоне различной медикаментозной терапии анкилозирующего спондилита.

4. Исследовать клиническое значение дисфункции эндотелия как фактора развития ремо-делирования миокарда и легочной гипертензии у больных анкилозирующим спондилитом.

Научная новизна

В настоящей работе впервые произведена комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом. Установлено наличие нарушений вазорегулирующей функции эндотелия и его антитромбогенных свойств. Выявлено, что выраженность дисфункции эндотелия возрастает при увеличении активности анкилозирующего спондилита. По мере увеличения активности заболевания отмечается также нарастание выраженности повреждения эндотелия, что проявляется повышением уровня циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови. Повышение активности фактора Виллебранда при анкилозирующем спондилите не зависит от текущей активности заболевания.

У больных анкилозирующим спондилитом установлены различные изменения функционального состояния эндотелия и выраженности его повреждения на фоне различной терапии. Терапия сульфасалазином, наряду с клиническим улучшением, приводит к значимому уменьшению доли пациентов со сниженной эндотелийзависимой вазодилатацией, к нормализации антитромбогенных свойств сосудистой стенки. На фоне терапии метот-рексатом и при отсутствии базисной противовоспалительной терапии не выявлено значимой динамики выраженности дисфункции эндотелия и его повреждения.

Показана роль дисфункции эндотелия как негемодинамического фактора развития гипертрофии и ремоделирования миокарда левого желудочка при анкилозирующем спондилите: наличие дисфункции эндотелия при отсутствии артериальной гипертензии ассоциируется с развитием эксцентрического типа гипертрофии левого желудочка. Продемонстрирована роль дисфункции эндотелия в формировании легочной гипертензии и ремоде-лировании правого желудочка при анкилозирующем спондилите: снижение уровня эндо-

телийзависимой вазодилатации ассоциируется с большей величиной систолического давления в легочной артерии.

Практическая значимость

Наличие и выраженность нарушений функционального состояния эндотелия, в первую очередь, его вазорегулирующей функции, позволяет оценивать реальный сердечнососудистый риск у пациентов с анкилозирующим спондилитом, поскольку в условиях существования системного воспаления оценка лишь классических кардиоваскулярных факторов риска является неприемлемой. Уровень циркулирующих эндотелиальных клеток и фибринолитическая активность плазмы значимо коррелируют с активностью системного воспаления, что позволяет их использовать не только в качестве маркеров повреждения и дисфункции эндотелия, но и как дополнительные параметры оценки активности заболевания.

Использование адекватной терапии, позволяющей эффективно контролировать активность системного воспаления, способствует нормализации функции эндотелия и предотвращению его повреждения.

Разработан и валидирован интегральный показатель активности анкилозирующего спондилита, включающий в себя как клинические, так и лабораторные признаки активности заболевания, что позволяет его использовать для мониторинга пациентов на этапе подбора терапии и при длительном наблюдении. Вопросники ВА80А1, ВАвП, ОР1, перевод и валидация которых были осуществлены в ходе данной работы, являются адекватными инструментами клинической оценки активности заболевания, выраженности функциональных нарушений у больных анкилозирующим спондилитом; они используются при оценке эффективности терапии, а также при определении показаний к терапии биологическими агентами. ...

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для больных анкилозирующим спондилитом характерно развитие дисфункции и . повреждения эндотелия, выраженность которых в наибольшей степени зависит от активности и длительности существования системного воспаления.

2. На фоне эффективной противовоспалительной терапии отмечаются улучшение функционального состояния эндотелия и уменьшение выраженности его повреждения.

3. Дисфункция эндотелия является важным негемодинамическим фактором развития гипертрофии и ремоделирования левого желудочка, принимая участие в процессе развития легочной гипертензии и ремоделировании правого желудочка у больных анкилозирующим спондилитом.

Внедрение , .

, . , Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами, 4, 5 и 6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г. Саратова. Оформлено рационализаторское предложение

«Способ оценки активности анкилозирующего спондилита» (№2661, от 13.09.2005 г., со-авт. проф. А.П. Ребров).

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на совместных заседаниях областного общества терапевтов и ревматологов г. Саратова; IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005); I съезде ревматологов Урала (Тюмень, 2006); 6-й Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006); межвузовской конференции молодых учёных «Аспирантские чтения, 2006» (Самара, 2006); 6-й научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007); Европейском конгрессе ревматологов - ЕШАЯ 2007 (Барселона, 2007).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 33 работы, в том числе 6 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий и рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 48 отечественных и 326 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 145 страницах, содержит 44 таблицы, 6 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных больных

В соответствии с поставленными целью и задачами диссертационного исследования обследован 131 пациент с АС, последовательно поступавший в ревматологическое отделение Саратовской областной клинической больницы в период с 2005 по 2007 год. Критериями включения были: достоверный, согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям, диагноз АС; информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: возраст более 60 лет, наличие псориаза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, ишемической болезни сердца, манифестного периферического атеросклероза, клинически значимых пороков сердца (врожденных или приобретенных), недостаточности кровообращения любого генеза, сахарного диабета, тяжелого поражения печени (активного гепатита, цирроза), почек (амилоидоза или иной патологии с развитием хронической почечной недостаточности), иных хронических заболеваний в фазе обострения (язвенной болезни, холецистита, пиелонефрита и т.п.). В соответствии с вышеуказанными критериями из дальнейшего исследования были исключены 28 человек. Таким образом, окончательно в исследование были включены 103 пациента с АС (99 мужчин и 4 женщины). Средний возраст пациентов составил 37,9 ± 8,9 года (от 18 до 58 лет). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Клиническая характеристика обследованных пациентов (п = 103)

Продолжительность заболевания, лет 12,8 ±8,1 (от 1 до 35)

Возраст начала заболевания, лет 25,1 ±7,9 (от 6 до 50)

Возраст постановки диагноза АС 32,8 ± 8,8 (от 11 до 57)

Рентгенологическая стадия сакроилеита: п

II 41 39,8

III 15 14,6

IV 47 45,6

Наличие периферического артрита 30 29,1

Наличие поражения тазобедренных суставов 61 59,2

Среди обследованных пациентов расширение корня и восходящего отдела аорты, считающихся специфическими для АС вариантами поражения сердечно-сосудистой системы, выявлено у 7 пациентов (6,8%), причем у 6 пациентов аортальная регургитация не превышала I ст.; у 1 пациента отмечена регургитация II степени без клинических признаков недостаточности кровообращения. Нарушение атриовентрикулярной проводимости (в форме атриовентрикулярной блокады I степени) выявлено у 3 пациентов (2,9%), более тяжелых нарушений проводимости не наблюдалось.

В соответствии с разработанным интегральным показателем активности АС, учитывающим как клинические, так и лабораторные проявления активности, I степень активности (низкая) отмечена у 29 (28,1%) пациентов, II (умеренная) - у 56 (54,4%) пациентов и III (высокая) - у 18 (17,5%) больных.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) получали 93 (90,3%) пациента, системные глюкокортикоиды в низких и средних дозах (от 5 до 20 мг в сутки) - 17 (16,5%) пациентов, базисные противовоспалительные препараты (БПВП) - 63 (61,2%) пациента; из них сульфасалазин принимали 38 человек, метотрексат - 22, комбинацию сульфасалазина и меготрексата - 2, у 1 пациента в качестве БПВП использовался цикло-фосфамид. При этом у 33 пациентов БПВП были назначены впервые, а у 15 была произведена коррекция дозы ранее назначенного БПВП в связи с недостаточной эффективностью.

Для оценки влияния терапии АС на функциональное состояние эндотелия 52 пациента с АС были обследованы повторно спустя 6-12 месяцев от момента первичного обследования и коррекции терапии в рамках настоящего исследования.

В группу контроля включены 40 практически здоровых человек (38 мужчин и 2 женщины) в возрасте 34,1 ± 10,2 года (от 18 до 56), не имеющих артериальной гипертен-зии, ИБС и ее эквивалентов, отягощенной по ИБС наследственности с уровнем общего холестерина менее 5,0 ммоль/л. По основным кардиоваскулярным факторам риска группа контроля была полностью сопоставима с группой больных АС.

Методы обследования

1. Общеклиническое обследование пациентов:

- объективное обследование пациента с измерением роста, массы тела, расчетом индекса массы тела (ИМТ), подсчетом частоты сердечных сокращений, измерением артериального давления (АД) и расчетом среднего АД;

- оценка ограничения подвижности позвоночника с использованием тестов Шобера, Отта, Томайера, Форестье измерением расстояния подбородок-грудина, бокового сгибания в поясничном отделе позвоночника и определением максимальной экскурсии грудной клетки на уровне IV межреберья;

- подсчет числа болезненных и припухших суставов;

- общая оценка выраженности испытываемой боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ);

- общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов и определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ);

- общий анализ мочи;

- биохимическое исследование крови: определение уровней глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, креатинина, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, триглицеридов с расчетом уровня липопротеидов низкой плотности по формуле W.T. Fricdewald с соавт. (1972) и индекса атерогенности;

- определение уровня фибриногена;

- определение уровня С-реактивного белка;

- определение уровня циркулирующих иммунных комплексов;

- электрокардиография;

- спирография с целью оценки функции внешнего дыхания у пациентов с ограничением экскурсии грудной клетки;

- рентгенологическое исследование крестцово-подвздошных сочленений, позвоночника, а также тазобедренных и иных суставов при наличии клинических признаков их поражения.

2. Оценка активности АС осуществлялась с использованием валидированной русскоязычной версии вопросника BASDAI [Поддубный Д.А., 2007; Garrett S., 1994] и разработанного интегрального показателя активности (ПА) АС (рационализаторское предложение №2661 от 13.09.2005 г.). Данный ПА учитывает как клинические, так и лабораторные проявления активности АС, каждому из которых дается балльная оценка по схеме, приведенной в табл. 2. ПА рассчитывается путем суммирования всех баллов. При значении ПА 0-1 балл констатируется отсутствие активности АС, от 2 до 6 баллов определяется I степень активности (минимальная), от 7 до 11 баллов - II степень активности (умеренная), от 12 до 15 - III степень активности (высокая).

Параметры оценки активности анкилозирующего спондилита

№ п/п Параметр Значение параметра Баллы

1 соэ 1. Менее 10 мм/час 2. 11-20 мм/час 3. 21-40 мм/час 4. Более 40 мм/час 0 1 2 3

2 С-реактивный белок 1. Менее 10 мг/л (или отр.) 2. 11 -20 мг/л (или +) 3. 21-70 мг/л (или++) 4. Более 70 мг/л (или +++) 0 1 2 3

3 Выраженность боли в шее, спине или тазобедренных суставах (в см по ВАШ) 1. 0 2. 1-4 3. 5-7 4. 8-10 0 1 2 3

4 Выраженность боли в суставах (кроме щей, спины, тазобедренных суставов) или их припухлости (в см по ВАШ) 1. 0 2. 1-4 3. 5-7 4. 8-10 0 1 2 3

5 Выраженность утренней скованности (в см по ВАШ) 1. 0 2. 1-4 3. 5-7 4. 8-10 0 1 2 3

3. Оценка функционального статуса больных АС осуществлялась с использованием валидированных русскоязычных версий вопросников BASFI и DFI [Поддубный ДА., 2007; Câlin А., 1994; Dougados M., 1988].

4. Оценка кардиоваскулярного риска.

Для всех пациентов рассчитывали 10-летний коронарный риск (риск развития ИБС) по так называемой Фрамингемской шкале, созданной на основе данных популяционного исследования The Frammgham Heart Study [Wilson P.W., 1998]. Данная шкала учитывает пол, возраст, уровни общего холестерина и липопротеидов высокой плотности, уровень артериального давления, наличие диабета и статус курения. Кроме того, рассчитывался 10-летний фатальный риск (риск смерти от ИБС, атеросклероза мозговых и периферических артерий) по шкале SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) [Conroy R.M., 2003].

5. Определение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии выполняли с использованием ультразвукового комплекса Acusón 128 ХР/10, оснащенного линейным датчиком 7 МГц, в B-режиме. Измерение осуществлялось в дистальном отделе общей сонной артерии на 1 см проксимальнее области бифуркации с обеих сторон. В последующем анализе использовалось наибольшее и? полученных значений.

6. Оценка вазррегулирующей, функции эндотелия осуществлялась при проведении допплерографии плечевой артерии в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином по. стандартным методикам [Cprretti М.С., 2002]. Эндотелийзависимая вазодилатация (ЗЗВД) рассчитывалась как относительное увеличение диаметра плечевой артерии на фо-

HS реактивной гиперемии, а эндотелийиезависимая ваэодилатация (ЭНВД) - как относительное увеличение диаметра плечевой артерии через 5 минут после сублингвального приема нитроглицерина в дозе 500 мкг.

Для оценки соотношения между ЭНВД и ЭЗВД рассчитывался индекс реактивности (ИР) плечевой артерии по формуле:

ИР = ЭНВД /ЭЗВД.

7. Оценка антитромбогенных свойств сосудистой стенки (антикоагуяянтного и фиб-ринолитического компонентов) производилась при проведении модифицированной ман-жеточной пробы, оригинальная методика которой предложена В.П. Балудой с соавт. (1987). Кратковременная окклюзия сосуда в норме приводит к выбросу эндотелиальными клетками а кровоток антитромбина III, активатора плазминогена тканевого типа, проста-циклина, что приводит к увеличению антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы, подавлению агрегации тромбоцитов. Активность антитромбина III в плазме крови определялась коагулометрическим методом по U. Abildgaard с использованием набора реагентов НПО «Ренам». Нами рассчитывался антикоагулянтный индекс (АКИ) по формуле:

АКИ = (AT III! - AT IIIo) x 100% / AT III0, где AT Uli - активность антитромбина III после окклюзии, AT IIIo - исходная активность антитромбина III. Положительные значения АКИ свидетельствуют об усилении антикоагулянтной активности плазмы крови в результате проведения манжеточной пробы, нулевое значение - об отсутствии данной реакции; отрицательные - о снижении антикоагулянтной активности.

Фибринолитическая активность плазмы крови определялась с использованием набора реагентов НПО «Ренам» методом, основанным на определении времени лизиса эугло-булинового сгустка фибрина. Рассчитывался фибринолиггический индекс (ФЛИ) по формуле:

ФЛИ = (to - ti) х 100% / to, где to - исходное время лизиса эуглобулинового сгустка, ti - время лизиса эуглобулиново-го сгустка после окклюзии. Положительные значения ФЛИ свидетельствуют об увеличении фибринолитической активности плазмы при проведении манжеточной пробы, нулевое значение - об отсутствии данной реакции, отрицательные - о снижении фибринолитической активности.

8. Определение активности фактора Виллебранда, являющегося прокоагулянтным фактором и маркером повреждения эндотелия, осуществлялось с использованием набора реагентов НПО «Ренам».

9. Определение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в периферической крови, считающихся маркером повреждения и дисфункции эндотелия, осуществлялось по методике J. Hladovec (1978).

10. Эхокардиография выполнялась на комплексе Acusón 128 ХР/10. Использовались М-модальный режим, двухмерный (В) режим, режимы импульсной и постоянно-волновой

допплерографии в стандартных эхокардиографических позициях. Для оценки наличия гипертрофии левого желудочка рассчитывалась масса миокарда левого желудочка по формуле R.B. Devereux (1986), которая затем индексировалась к площади поверхности тела, рассчитанной по формуле D. Du Bois (1916). В соответствии с рекомендациями American Society of Echocardiography и European Association of Echocardiography (2005/06) критериями гипертрофии левого желудочка считали значение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) более 115 г/мг у мужчин и 95 г/м2 у женщин [Lang R.M., 2006]. Для оценки геометрии левого желудочка рассчитывалась относительная толщина его стеккн (ОТС) как отношение удвоенной толщины задней стенки левого желудочка к его конечному диастодическому размеру. В соответствии со значениями ИММЛЖ и ОТС выделяли следующие паттерны гипертрофии и геометрического ремоделирования левого желудочка: 1) нормальная геометрия (ИММЛЖ < 135/95 г/м2, О'ГС < 0,42); 2) концентрическое ре-моделирование (ИММЛЖ < 115/95 r/м2, ОТС > 0,42); 3) концентрическая гипертрофия (ИММЛЖ > 115/95 г/м2, ОТС > 0,42); 4) эксцентрическая гипертрофия (ИММЛЖ > 115/95 г/м2, ОТС <0,42).

Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) оценивалось при регистрации гранетрикуспидального потока в постоянно-волновом допплерографическом режиме. Наличие легочной гипертензии констатировали при уровне СДЛА > 36 мм рт, ст. fGalie N., 2004].

11. Методы статистической обработки материала

При статистической обработке данных использовались методы описательной статистики; характер распределения данных оценивался графическим методом с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Характер распределения считали нормальным при значении р > 0,05. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовались параметрические методы: для сравнения двух независимых групп пациентов - t-тест для независимых группировок; для сравнения результатов первоначального и повторного обследования пациентов - парный t-теет. При характере распределения данных, отличном от нормального, использовались непараметрические статистические методы: критерий Маина-Уитии, критерий Вальда-Вольфовица, критерий X". критерий Вилкоксо-на, критерий знаков. При сравнении более чем двух независимых группировок использовались методы дисперсионного анализа: параметрический дисперсионный анализ для нормально распределенных данных и ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллпсу для данных с распределением, отличном от нормального. Различия между показателями считали значимыми при р < 0,05.

Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде М ± SD, где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Me [Qi; Q3], где Me - медиана; Qi и Qj - соответственно первый и третий квартили. Статистическая обработка осуществлялась с использованием программ Microsoft Office Excel 2003 (Microsoft Corp., США), SPSS for Windows 13.0 (SPSS Inc., США) и Statistics 6.0 (StatSoft Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Функциональное состояние эндотелия и маркеры его повреждения у больных анкнлошрукшшм спондилитом

При исследовании вазорегулирующей функции эндотелия обнаружено, что уровень ЭЗВД у пациентов с АС не отличался достоверно от этого же показателя у лиц контрольной группы, но при этом уровень ЭНВД был достоверно выше соответствующего показателя у здоровых лиц (табл. 3). О преобладании ЭНВД над ЭЗВД говорит и значимо большее значение ИР плечевой артерии у больных АС. Подобная реакция на экзогенно вводимый нитрат свидетельствует о наличии дисбаланса в продуцируемых эндотелием факторов, с преобладанием вазоконстрикторных субстанций и супрессией эндотелиальной N0-синтетазы, что нивелируется высокими дозами N0, донором которого является нитроглицерин, и приводит к выраженной вазодилатации. Кроме того, среди пациентов с АС сниженная ЭЗВД (< 10%) отмечена в 46,9% случаев, что достоверно больше аналогичного показателя среди лиц контрольной группы - 17,5%.

Таблица 3

Параметры вазорегулирующей функции эндотелия у больных анкилозирующим

спондилитом

Показатель Аикилозирующий спондилит (п -- 81) Контроль (п - 40)

ЭЗВД. % 12,5 ±9,2 26ft± 11,0* 15,1 ±7,1 21,1 ±6,7

ЭНВД, %

ИР плечевой артерии, усл. ед. 2Д7 [1,67; 3,<30}** 1.23 [1,13; 2,00]

Примечание: * - различия достоверны с уровнем значимости р < 0,05; ** - различия достоверны с уровнем значимости р < 0,01.

При 1 степени активности АС. оба показателя функционального состояния эндотелия статистически не отличались от соответствующих показателей п группе контроля; у больных со II степенью активности уровень ЭЗВД достоверно ниже того же показателя у лиц группы контроля, а уровень ЭНВД, напротив, достоверно выше. При III степени активности значимые различия выявлены лить в уровне ЭНВД (табл. 4).

Таблица 4

Уровни эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой дилаташш плечевой артерии у

пациентов с различной степенью активности анкияозирующего спондилита

Показатель Степень активности аикилозирующего спондилита Контроль (п - 40)

1(п = 23) II (п - 46) Ш(п = 12)

ЭЗВД, % 14,0 ±9,2 11,2 ±9,6* 14,7 ±6,6 15,1 ±7,1

ЭНВД, % 25,4 ±13,2 25,8 ± 9,8* 27,8 ±11,4* 21,1 ±6.7

Примечание: * - различия с соответствующим показателем у лиц группы контроля достоверны с уровнем значимости р < 0,05.

Системное воспаление оказывает несомненное негативное влияние на функциональное состояние эндотелия, Отсутствие отчетливой взаимосвязи между показателями текущей активности системного воспаления при АС и вазорегулирующей функцией эндотелия, оцениваемой по уровню ЭЗВД, может быть объяснено значительной вариабельностью активности при естественком течении заболевания. По всей видимости, для изменений вазорегулирующей функции эндотелия, ингибиции эндотелиальной ИО-синтетазы и снижения продукции N0 основное значение имеет не текущая активность системного воспаления, а длительность существования именно активного воспаления. В этой связи представляется закономерным то, что пациенты со сниженной ЭЗВД (< 10%) имеют большую продолжительность заболевания (13,6 ± 7,3 года против 10,9 ± 7,8 года у пациентов с нормальной ЭЗВД), а также большие значения индексов ВАБИ! (5,61 ± 2,15 и 5,12 ± 2,00 см соответственно) и РР1 (18,5 ± 6,7 и 16,9 ± 5,4 балла соответственно). Данные индексы отражают выраженность функциональных нарушений у пациентов с АС и, таким образом, могут в известной степени характеризовать скорость прогрессирования заболевания, условно суммируя активность заболевания за весь период его существования.

Нами не выявлено значимых взаимосвязей показателей вазорегулирующей функции эндотелия с классическими кардиоваскулярными факторами риска, включающими возраст, курение, избыточную массу тела, уровни общего холестерина и его фракций, а также артериальной гипертензией, что указывает на их второстепенное по отношению к существующему системному воспалению значение в развитии дисфункции эндотелия у больных АС.

При исследовании антитромбогенной функции эндотелия у пациентов с АС также выявлены признаки эндотелиальной дисфункции. Значения АКИ и ФЛИ при АС были достоверно ниже соответствующих значений у лиц контрольной группы (табл. 5).

Таблица 5

Параметры антитромбогенной функции эндотелия у больных анкилозирующим

спондилитом

Показатель Анкилозирую-щий спондилит (п = 64) Контроль (п = 20)

Исходная активность антитромбина III, % 90,3 ±9,1 88,4 ±7,3

Активность антитромбина III после манжеточной пробы, % 90,5 ±9,5 90,7 ±6,9

АКИ, % 0 [-0,46; 2,04]** 2,42 [2,11; 3,261'

Исходное время фибринолиза, мин. 14,0 ±6,7** . . 7,3 ± 2,8

Время фибринолиза после манжеточной пробы, мин 13,9 ±6,7** 6,5 ±2,6

ФЛИ,% 0 [-5,06; 5,76]* 14,29 [0; 21,11]

Примечание: * - различия достоверны с уровнем значимости р < 0,01; ** - различия достоверны с уровнем значимости р < 0,001.

Более того, исходная активность фибринолитической системы у пациентов с АС была достоверно ниже этого же показателя у здоровых лиц, тогда как исходная активность антитромбина III у представителей сравниваемых групп не различалась. Низкая активность фибринолитической системы у пациентов с АС непосредственно связана с существованием системного воспаления, что подтверждается выявленными взаимосвязями между суммарной фибринолитической активностью плазмы и острофазовыми показателями: уровнем С-реактивного белка (р = 0,352, р < 0,01), СОЭ (г = 0,470, р < 0,001), уровнем фибриногена (г = 0,604, р < 0,001).

Неадекватная реакция сосудистой стенки на кратковременную ишемию (отсутствие изменений антикоагулянтной активности или даже ее снижение - АКИ < 0) отмечается у 64,1% пациентов с АС и лишь у 10% лиц в группе контроля. Это свидетельствует о том, что при АС, несмотря на нормальный уровень антитромбина III в плазме, обнаруживается снижение функциональной активности эндотелия, проявляющееся неспособностью реагировать на ишемию адекватным выделением антитромбина III. Аналогичные нарушения выявлены у пациентов со стороны фибринолитической функции: у большинства пациентов (70,3%) с АС при проведении манжеточной пробы фибриколитическая активность плазмы либо не меняется, либо даже снижается (ФЛИ < 0).

Выявленные изменения говорят о наличии у пациентов с АС дисбаланса в системе гемостаза, проявляющегося повышением протромбогенного потенциала крови и снижением или даже japатой физиологической реакции сосудистой стенки на кратковременную ишемию. Результатом данных изменений может быть повышение вероятности атеротром-боза и закономерно связанных с ним сердечно-сосудистых событий - инфаркта миокарда и инсульта.

В отличие от вазорегулирующей функции сосудистой стенки антитромбогенная функция у больных АС зависит от текущей активности системного воспаления. Это проявляется в отношении активности фибринолитической системы у пациентов с различной степенью активности АС: по мере увеличения активности заболевания не только снижается исходная активность фибринолиза, но и происходит инверсия ФЛИ с появлением парадоксальной реакции снижения фибринолитической активности плазмы после кратковременной ишемии в результате проведения манжеточной пробы. Активность антитромбина III, напротив, по мере увеличения активности АС возрастает, но величина АКИ меняется мало и при любой степени активности АС остается достоверно меньшей по сравнению с АКИ у лиц группы контроля. О влиянии системного воспаления на антикоагулянтную активность сосудистой стенки свидетельствует значимая корреляционная взаимосвязь между значением АКИ и уровнем С-реактивного белка: р =-0,259, р < 0,05.

Помимо признаков эндотелиальной дисфункции у больных АС выявлены признаки повреждения эндотелия (табл. 6). Несмотря на отсутствие статистически значимого различия в уровне ЦЭК у больных АС в сравнении с лицами группы контроля, конгломераты ЦЭК, являющиеся маркером выраженного повреждения эндотелия, обнаруживались у па-

циентов с АС достоверно чаще, чем у здоровых лиц: в 10,5% против 5% случаев (р < 0,001).

Таблица б

Маркеры повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом

Показатель Анкилозирующий спондилит Контроль in = 20)

Уровень ЦЭК, 10% 5,0 [3,0; 7,0] (п = 86) 4,0 [3,5; 6,5]

Активность фактора Виллебранда, % 224 [112; 224]* (п = 70) 112 [112; 224]

Примечание: * -различия достоверны с уровнем значимости р < 0,01.

Кроме того, по мере увеличения активности АС отмечается отчетливая тенденция к увеличению уровня ЦЭК в периферической крови. Так, при III степени активности АС уровень ЦЭК (5,0 [3,0; 11,0] -104/л) достоверно выше соответствующего уровня у пациентов с I степенью активности (3,0 [2,0; 5,0] -104/л; р < 0,05). Роль системного воспаления как фактора, повреждающего эндотелий, подтверждается и выявленными корреляционными связями уровня ЦЭК с СОЭ (р = 0,323, р < 0,01) и показателем активности АС (р = 0,309, р < 0,01). Активность фактора Виллебранда - прокоагулянтного фактора и маркера повреждения эндотелия - у больных с АС достоверно выше активности данного фактора у здоровых лиц; 224 [112; 224]% и 112 [112; 224]% соответственно (р < 0,01), причем величина данного показателя была сопоставима у пациентов с различной активностью АС. Это говорит о том, что даже низкая активность заболевания ассоциируется с явлениями повреждения эндотелия и повышением прокоагулянтного потенциала, а, следовательно, и с повышением кардиоваскулярного риска.

Таким образом, на основании комплексного исследования функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения, можно сделать вывод, что у пациентов с АС имеют место признаки дисфункции и повреждения эндотелия. Клиническая значимость данного факта связана, в первую очередь, с непосредственным участием эндотелия в процессах атерогенеза и сердечно-сосудистого ремоделирования. Именно существование дисфункции эндотелия вследствие персистирования системного воспаления ответственно за то, что толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с АС, даже в отсутствие артериальной гипертензии (0,7 [0,6; 0,9] мм), достоверно превышает значение аналогичного показателя у здоровых лиц (0,5 [0,4; 0,6] мм, р < 0,01). Увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий является маркером субклинического атеросклероза и серьезным независимым предиктором неблагоприятных сердечнососудистых событий (инфаркта миокарда и инсульта) [Bols M.L., 1997; O'Leary D.H., 1999].

Динамика функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения на

фоне различной терапии

Повторно в интервале от 6 до 12 месяцев обследованы 52 пациента с АС, которым на этапе первичного обследования производилась коррекция терапии. БПВП получали 32 пациента (61,5%); 17 - сульфасалазин, 14 - метотрексат и 1 - проспидин. Системные глю-кокортикоиды получали 10 (19,2%) пациентов, НПВП - 47 (90,4%) больных.

На фоне терапии сульфасалазином наблюдалась значимая положительная динамика в виде снижения активности АС, оцениваемой по клиническим (индекс ВАвРА! - с 6,01 ± 2,04 до 4,68 ± 1,89 см, р < 0,01), лабораторным (СОЭ - 32,3 ± 16,4 до 21,5 ± 12,3 мм/час, р < 0,01) и комбинированным (интегральный показатель активности - с 9,8 ±3,1 до 7,6 ± 2,8 балла, р < 0,01) критериям активности.

Существенной динамики значений ЭЗВД и ЭНВД на фоне терапии сульфасалазином не выявлено (табл. 7); отсутствовала динамика и ИР плечевой артерии. Однако доля пациентов со сниженной ЭЗВД (< 10%) сократилась с 33,3% до 18,8% (в .группе контроля -17,5%).

Таблица 7

Динамика параметров антитромбогенной функции эндотелия у больных анкилозирующим

спондилитом на фоне терапии сульфасалазином

Показатель Анкилозирующий спондилит (п = 17) Контроль (п = 40)

Исходно Повторно

ЭЗВД,% 15,1 ±8,8 14,9 ± 6,6 15,1 ±7,1

ЭНВД, % 29,2 ±10,2** 27,2 ±6,5** 21,1 ±6,7

Примечание: ** - различия с соответствующим показателем у лиц группы контроля достоверны с уровнем значимости р < 0,01.

На фоне терапии сульфасалазином отмечено улучшение антитромбогенной функции эндотелия за счет нормализации его фибринолитической активности (табл. 8). В то же время положительная динамика антикоагулянтной активности Эндотелия на фоне терапии сульфасалазином была незначительной.

Таблица 8

Динамика параметров антитромбогенной функции эндотелия у больных анкилозирующим

спондилитом на фоне терапии сульфасалазином

Показатель Анкилозирующий спондилит (п=17) Контроль (п - 20)

Исходно Повторно

АКИ, % 0 ГО; 1,961** 0 [0; 2,20]** 2,42 [2,11; 3,26]

ФЛИ, % 0 Г-10,5; 0]* 9,4 ГО; 16,71 14,29 [0; 21,111

Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с соответствующим показателем в группе контроля; ** - р < 0,01 в сравнении с соответствующим показателем в группе контроля.

Разнонаправленные изменения выявлены и при исследовании маркеров повреждения эндотелия: на фоне снижения уровня ЦЭК отмечено увеличение активности фактора Вил-лебранда.

Мстотрексат не продемонстрировал клинической эффективности при АС: в большинстве случаев динамика клинически значимых параметров отсутствовала или была отрицательной. Не исключено, что именно поэтому доля пациентов со сниженной ЭЗВД в этой группе практически не изменилась: 58,3% при исходном обследовании и 46,2% - при повторном. Значение АКИ практически не изменилось и осталось значимо меньшим по сравнению со значением аналогичного показателя в группе контроля. Отмечена отрицательная динамика фибринолитической активности сосудистой стенки: снижение ФЛИ и появление статистически достоверного различия в сравнении с показателем здоровых лиц. Существенной динамики маркеров повреждения эндотелия обнаружено не было.

Пациенты, не получавшие БПВП, заведомо имели меньшую активность заболевания на момент включения в исследование, нежели пациенты, которым БПВП назначались. Основным методом медикаментозной терапии в данном случае являлись НПВП, в ряде случаев - НПВП в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов. Важно, что, несмотря на исходно низкую активность заболевания, при повторном обследовании у пациентов, не. получавших БПВП, отмечена отрицательная динамика по большинству показателей, в том числе - статистически значимая отрицательная динамика индекса ВАБР!. Также необходимо отметить, что у 50% пациентов при исходном обследовании уровень ЭЗВД был менее 10%. Статистически значимой динамики показателей функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения при повторном обследовании пациентов данной группы выявлено не было.

Таким образом, только клинически эффективная противовоспалительная терапия АС ассоциируется с улучшением функционального состояния эндотелия и в перспективе может способствовать снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с данным заболеванием.

Взаимосвязь дисфункции эндотелия с ремодслиропанием миокарда и развитием легочной гилертензии у больных анкилозируюшим спондилитом

В соответствии с эхокардяографнческими критериями гипертрофия левого желудочка установлена у 40,2% пациентов. У больных с АС и артериальной гипертензией гипертрофия левого желудочка отмечена в 60% случаев, а у пациентов без артериальной ги-пертензии - в 31,9% случаев. При этом у пациентов с артериальной гипертензией преобладал концентрический тип гипертрофии, а у пациентов без артериальной гипертензии -эксцентрический. Дисперсионный анализ показал значимые межгрупповые различия у пациентов е различными типами геометрии левого желудочка по классическим кардиова-скуляриым факторам риска, длительности АС, уровням С-реактивиого белка, ЭЗВД и индексу реактивности плечевой артерии. Апостериорный анализ данных с использованием критерия наименьшей значимой разности, критериев Дункана и Тъюки позволил выявить,

что большинство межгрупповых различий связано и пациентами, у которых отмечен как-центрический тин гипертрофии левого желудочка, В то же время уровни ЭЗВД у пациенте как о концентрическим, так к с эксцентрическим типами гипертрофии левого желудочка, были значимо ниже соответствующего показателя не только у здоровых лиц, но и у пациентов с ЛС без гипертрофии левого желудочка (рис. 1).

Нйрщниод ЕСоиШмщш^скос Конмсгфчч'ССгая Эксцентрическая Контроль

ОДЖОТрщ ро^-эаслнровЕНИС ГНИертрофКЯ гипертрофия

Примечание: * -- р < 0,05 по сравнению с соответствующим показателем у лиц группы контроля; # - р < 0,05 ш> сравнений с соответствую!цим показателем у пациентов с концентрическим ^моделированием левого желудочка.

Рис. 1. Уровень эндотелиЙзависимои вазодилатации у пациентов с различными типами геометрии левого желудочка

Полученные данные свидетельствуют о том, что эидотелиальняя дисфункция играет существенную роль в процессе развития гипотрофии миокарда у йолькьк с АС, причем если в развитии концентрической гипертрофии эта роль, скорее, второстепенна по сравнению с газодинамическими факторами (в первую очередь, аргернапыюй гнпертензией), то в развитии эксцентрической гипертрофии она представляется ведущей.

Многофакторный линейный регрессионный анализ данных е использованием ИММЛЖ в качестве зависимой переменной подтвердил роль дисфункций эндотелия как фактора, независимо ассоциирующегося с развитием гипертрофии левого желудочка у больных АС: нестаядарткзовавшй коэффициент регрессионного уравнения Ь для ЗЗВД составил -0,659, стандартизованный коэффициент р -- -0,287, р — 0,002.

Помимо четкой ассоциации сниженного уровня ЭЗВД и наличия гипертрофии левого желудочка, корреляционный анализ позволил установить наличие значимых взаимосвязей

ЭЗВД с конечным диастолическим размером (г = -0,272, р - 0,01), конечным диастолическим объемом (г = -0,277, р < 0,01), конечным систолическим объемом (г = -0,261, р < 0,05) левого желудочка, что подтверждает роль дисфункции эндотелия в процессе ремоделирования ЛЖ у больных АС.

Легочная гипертензия (уровень СДЛА > 36 мм рт. ст.) выявлена у 29 (28,4%) пациентов. У большинства пациентов с АС обнаруживается один или несколько факторов (альвеолярная гиповентиляция вследствие ограничения дыхательной экскурсии грудной клетки, курение, персистирующее системное воспаление), способных оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов малого круга кровообращения и приводить к его дисфункции. Патогенетическая роль дисфункции и повреждения эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных АС подтверждается тем, что уровень ЭЗВД при наличии легочной гипертензии был достоверно ниже соответствующего показателя у пациентов без легочной гипертензии (9,0 ± 6,1% и 13,5 ± 8,9% соответственно, р < 0,05), а уровень ЦЭК, напротив, достоверно выше (5,0 [3,0; 8,0] -104/л и 4,0 [2,0; 6,0] -104/л соответственно, р < 0,05).

Наличие легочной гипертензии ведет к закономерным изменениям со стороны правого желудочка: его гипертрофии и ремоделированию. Об этом свидетельствуют значимо большие толщина передней стенки правого желудочка и конечный диастолический размер его полости у больных с легочной гипертензией в сравнении с соответствующими показателями у пациентов без таковой. Об участии дисфункции эндотелия в процессах гипер-трофии/ремоделирования правого желудочка говорят выявленные корреляционные взаимосвязи ЭЗВД с толщиной передней стенки правого желудочка (г = -0,271, р = 0,01) и конечным диастолическим размером правого желудочка (г = -0,209, р = 0,05).

На рис. 2 представлена схема, иллюстрирующая взаимосвязь системного воспаления и классических кардиоваскулярных факторов риска при АС с дисфункцией эндотелия и развитием кардиоваскулярной патологии. По нашему мнению, дисфункция эндотелия, занимая центральное место в данной модели и опосредуя влияние системного воспаления, классических факторов риска, позволяет оценивать реальный сердечно-сосудистый риск у больных АС, что определяет ее клиническое и диагностическое значение.

Рис. 2. Схема развития дисфункции эндотелия и кардиоваскулярной патологии под влиянием различных факторов у больных анкилози-ругощим спондилитом.

выводы

1. У больных анкилозирующим спондилитом установлено наличие дисфункции эндотелия: нарушения его вазорегулирующей (у 47% пациентов) и антитромбогенной (более чем у 70% пациентов) функций.

2. У больных анкилозирующим спондилитом выявлены признаки повреждения эндотелия, о чем свидетельствует повышение активности фактора Виллебранда и уровня циркулирующих эндотелиальных клеток.

3. При увеличении активности анкилозирующего спондилита отмечаются ухудшение антитромбогенной функции эндотелия и нарастание признаков его повреждения. Выраженность нарушений вазорегулирующей функции эндотелия увеличивается при большей длительности анкилозирующего спондилита и большей его тяжести, но не имеет четкой зависимости от текущей активности системного воспаления.

4. Классические кардиоваскулярные факторы риска, наличие артериальной гипертен-зии оказывают меньшее, в отличие от активного системного воспаления, влияние на функциональное состояние эндотелия и выраженность его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом.

5. На фоне терапии сульфасалазином, продемонстрировавшей наибольший противовоспалительный эффект, выявлена положительная динамика функционального состояния эндотелия и выраженности его повреждения: установлены улучшение вазорегулирующей и антикоагулянтной функций эндотелия, нормализация фибринолитической активности сосудистой стенки, снижение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток.

6. Дисфункция эндотелия является важным негемодинамическим фактором развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных анкилозирующим спондилитом: наличие дисфункции эндотелия при отсутствии артериальной гипертензии ассоциируется с развитием эксцентрического типа гипертрофии.

7. Дисфункция эндотелия является важным звеном в развитии легочной гипертензии у больных анкилозирующим спондилитом и участвует в процессе развития гипертрофии и ремоделирования правого желудочка: снижение уровня эндотелийзависимой вазо-дилатации ассоциируется с большей величиной систолического давления в легочной артерии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование функционального состояния эндотелия при анкилозирующем спондилите рекомендуется осуществлять для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

2. В качестве метода оценки выраженности повреждения эндотелия и дополнительного параметра оценки активности анкилозирующего спондилита рекомендуется исследование уровня циркулирующих эндотелиальных клеток.

3. При выборе базисного противовоспалительного препарата у пациентов с анкилозирующим спондилитом предпочтение рекомендуется отдавать сульфасалазину.

4. Валидированные русскоязычные версии вопросников BASDAI, BASFI и DFI рекомендуется использовать для оценки клинических проявлений активности заболевания и тяжести функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите.

5. Для комплексной оценки активности заболевания и мониторинга эффективности терапии рекомендуется использовать разработанный интегральный показатель активности анкилозирующего спондилита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поддубный, Д.А. Валидация русскоязычной версии Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С. 99.

2. Поддубный, Д.А. Валидация русскоязычной версии Dougados Functional Index (DFI) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С. 100.

3. Поддубный, Д.А. Валидация русскоязычной версии Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров И Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С. 100.

4. Поддубный, Д.А. Ранняя диагностика анкилозирующего спондилита и других спондилоартропатий / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Современные проблемы развития амбулаторно-поликлинической помощи и общеврачебной практики: Сб. науч. работ. Вып. 1. / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. П.В. Глыбочко. -Саратов, 2006. - С. 185-191.

5. Поддубный, Д.А. Эндотелиальная дисфункция у больных анкилозирующим спондилитом / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров //Новое в ревматологии: Материалы I съезда ревматологов Урала. - Тюмень, 2006. - С. 56.

6. Поддубный, Д.А. Нарушения сердечного ритма и проводимости у больных анкилозирующим спондилитом / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Новое в ревматологии: Материалы I съезда ревматологов Урала. - Тюмень, 2006. - С. 57.

7. Поддубный, Д.А. Оценка качества жизни больных анкилозирующим спондилитом / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №2. -С. 105.

8. Поддубный, Д.А. Циркулирующие эндотелиальные клетки как маркер повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Актуальные проблемы современной ревматологии: Сб. науч. работ. Вып. XXIII / Под ред. акад. РАМН А.Б. Зборовского. - Волгоград, 2006. - С. 105-107.

9. Поддубный, Д.А. Особенности течения анкилозирующего спондилита при раннем дебюте заболевания / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Патология опорно-двигательного аппарата, актуальная у лиц призывного возраста: Материалы научно-практической конференции. - М., 2006. - С. 57-59.

10. Поддубный, Д.А. Современные подходы к оценке активности анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2006. - №1(11). - С. 43-47.

11. Поддубный, Д.А. Нарушения работы проводящей системы сердца при анкилозирующем спондилите (болезни Бехтерева) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Актуальные вопросы современной аритмологии: Материалы съезда. - Москва-Рязань, 2006.-С. 113-116.

¡2. Poddubnyy, D.A. The Russian versions of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) and the Dougados Functional Index (DFI): reliability and validity / D.A. Poddubnyy, A.P. Rebrov // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - Suppl. II. - P. 538.

13. Poddubnyy, D.A. Endothelial dysfunction in patient with ankylosing spondylitis / D.A. Poddubnyy, A.P. Rebrov // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - Suppl. II. - P. 538.

14. Poddubnyy, D.A. The Russian version of the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI): reliability and validity / D.A. Poddubnyy, A.P. Rebrov П Ann. Rheum. Dis. -г- 2006. - Vol. 65. - Suppl. II. - P. 640.

15. Poddubnyy, D.A. Circulating endothelial cells as a marker of endothelium injury in patients with ankylosing spondylitis / D.A. Poddubnyy, A.P. Rebrov II Ann. Rheum. Dis. - 2006. -Vol. 65. - Suppl. II. - P. 640.

16. Поддубный, Д.А. Антитромбогенная активность сосудистой стенки у больных анкилозирующим спондилитом / Д.А, Поддубный, А.П. Ребров // Актуальные проблемы ревматологии: Материалы шестой Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии. - Петрозаводск, 2006. - С. 154-155.

17. Поддубный, Д.А. Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний при анкилозирующем спондилите (болезни Бехтерева) / Д.А. Поддубный И Аспирантские чтения, 2006: Труды межвузовской конференции молодых учёных. Приложение к межвузовскому журналу «Аспирантский вестник Поволжья». - Самара, 2006. - С. 5356.

18. Поддубный, Д.А. Роль дисфункции эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) / Д.А. Поддубный, Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. -№1.-С. 126-128.

19. Poddubnyy, D.A. Endothelial dysfunction and myocardial remodeling in patients with ankylosing spondylitis / D.A. Poddubnyy, A.P. Rebrov // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - Suppl. I. - P. A6.

20. Poddubnyy, D.A. Endothelial dysfunction, pulmonary hypertension and right ventricle remodeling in patients with ankylosing spondylitis / D.A. Poddubnyy, N.A. Karoli, A.P. Rebrov II Arm. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - Suppl. II. - P. 407.

21. Poddubnyy, D.A. Integral method of disease activity assessment in ankylosing spondylitis / D.A. Poddubnyy, A.P. Rebrov // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66 - Suppl. II. - P. 407.

22. Poddubnyy, D.A. Conventional and novel cardiovascular risk factors in patients with ankylosing spondylitis / D.A. Poddubnyy, A.P. Rebrov I/ Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66.-Suppl. II.-P.407-408.

23. Poddubnyy, D. Two regimens of prospidium chloride treatment for active ankylosing spondylitis: a pilot study / D. Poddubnyy, A. Rebrov // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56. -№9 (Suppl.). - P. S37-S38.

24. Поддубный, Д.А. Артериальная гипертензия, легочная гипертензия и дисфункция эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) / Д.А.

Поддубный, H.A. Кароли, А.П. Ребров // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (приложение). — 2007. -№ 2 (2). - С. 138-139.

25. Поддубный, Д.А. Причины поздней диагностики анкилозирующего спондилита / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров II Современное достижение и перспективы развития терапии: Сб. науч. трудов. - Вып. И. - Саратов, 2007. - С. 66-69.

26. Поддубный, Д.А. Дисфункция эндотелия и ремоделирование миокарда у больных анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 6. - № 2 (22). - С. 46-52.

27. Поддубный, Д.А. Валидация русскоязычных версий шкал оценки активности заболевания и функционального состояния при анкилозирующем спондилите / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров, О.Л. Морова // Клин. мед. - 2007. - №4. - С. 40-45,

28. Поддубный, Д.А. Традиционные и новые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Тер. арх. - 2007. - №5. - С. 20-24.

29. Поддубный, Д.А. Дисфункция эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Клин. мед. - 2007. - №7. - С. 66-69.

30. Поддубный, Д.А. Анализ «новых» кардиоваскулярных факторов риска при анкилозирующем спондилите / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров, И.Ф. Нам // Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль - междисциплинарная проблема: Материалы 111 Всероссийской конференции. - Смоленск, 2007. - С. 128.

31. Поддубный, Д.А. Паттерны ремоделирования миокарда левого желудочка у больных анкилозирующим спондилитом / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров, И.Ф. Нам // Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль - междисциплинарная проблема: Материалы III Всероссийской конференции. - Смоленск, 2007. - С. 129.

32. Poddubnyy, D.A. How to diagnose ankylosing spondylitis at an early stage / D.A. Poddubnyy, J. Sieper, M. Rudwaleit // Rheumatology in Practice. - 2007. - Vol. 5. - №4. -P- 4-7.

33. Поддубный, Д.А. Легочная гипертония у больных анкилозирующим спондилитом: основные факторы развития / Д.А. Поддубный, А.П. Ребров // Тер, арх. - 2008. - №9. -С. 72-75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АКИ антикоагулянтный индекс

АС анкилозирующий спондилит

БПВП базисный противовоспалительный препарат

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

ИР индекс реактивности

НПВП нестероидный противовоспалительный препарат

ОТС относительная толщина стенки

ПА показатель активности

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СОЭ скорость оседания эритроцитов

ФЛИ фибринолитический индекс

цэк циркулирующие эндотелиальные клетки

ЭЗВД эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД эндотелийнезависимая вазодилатация

BASDAI The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BASFI The Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index

DFI The Dougados Functional Index

Подписано к печати 14.10.08 Объем - 1 печ. л. Тираж 100. Заказ №201-Т

Отпечатано в типографии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского Адрес: 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а. Тел.: (8452) 27-33-85

Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева-Штрюмпеля-Мари) -хроническое системное воспалительное заболевание с преимущественным поражением осевого скелета (крестцово-подвздошных, межпозвонковых, ребер-но-позвоночных сочленений) [14]. Анкилозирующий спондилит (АС) входит в группу так называемых серонегативных спондилоартритов (СпА), основными представителями которой, помимо АС, являются псориатический артрит, реактивные артриты, артриты при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, недифференцированный спондилоартрит. Все СпА имеют ряд общих черт ряд: наличие периферического моно- или олигоартрита, нередко асимметричного; частое вовлечение илеосакральных сочленений и позвоночника; отсутствие ревматоидного фактора и ревматоидных узелков; семейные случаи заболеваний; ассоциация с HLA-B27 антигеном; частое развитие энтезопатий; внесус-тавные проявления (увеит, поражение кожи и слизистых, воспалительные заболевания кишечника и др.) [13, 26, 35].

Распространенность АС среди лиц белой расы варьирует от 0,1 % до 1,4% [94], хотя в отдельных популяциях данный показатель может далеко выходить за указанные рамки. Так в эскимосской популяции частота встречаемости СпА составляет 2,5% [293], что объясняется большей распространенностью HLA-В27, а среди японцев СпА встречаются более чем в 200 раз реже, чем среди белого населения [341]. В России частота встречаемости АС варьирует от 0,2% до 2% в зависимости от этнической группы [47]. Распространенность же всей группы СпА в целом оценивается в 1-2%, что близко к распространенности ревматоидного артрита [94].

В большинстве случаев заболевание дебютирует в молодом возрасте: у 80% больных первые симптомы появляются до 30 лет [57]. Мужчины страдают АС приблизительно в 2-3 раза чаще женщин [135]. В последние годы высказывается мнение, что заболевание у женщин АС развивается ненамного реже, чем у мужчин, но протекает легче и в связи с этим реже выявляется [65].

Смертность среди пациентов с АС в 1,5 раза выше популяционного уровня [95, 241]. Основными причинами смерти являются кардиоваскулярная патология и хроническая почечная недостаточность вследствие амилоидоза [240, 241]. При этом пациенты с АС имеют на 40% большую вероятность смерти вследствие кардиоваскулярных событий по сравнению с общей популяцией [303]. Высокая смертность и высокая частота кардиоваскулярных событий, превышающие популяционные показатели, отмечаются и при других системных воспалительных заболеваниях, что не может быть объяснено с позиций традиционных факторов риска. Так, у пациентов с ревматоидным артритом частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 3,96 раз выше, чем в общей популяции [200]. У женщин с системной красной волчанкой в возрасте от 45 до 64 лет риск инфаркта миокарда выше популяционных показателей в 2-4 раза, а в возрасте от 35 до 44 лет - в 50 раз [58].

В настоящее время доказано, что наличие хронического системного воспаления является серьезным предиктором развития кардиоваскулярной патологии [245, 254]. Медиаторы воспаления способны вызывать активацию и повреждение эндотелия, что нарушает его нормальное функционирование и является одним из важнейших этапов развития атеросклеретического процесса [177]. Это позволяет рассматривать дисфункцию эндотелия в качестве одного из важнейших факторов, приводящих к развитию и прогрессированию кардиоваскулярной патологии среди пациентов с системными воспалительными заболеваниями. Тем не менее, существуют лишь единичные работы, посвященные развитию дисфункции эндотелия при АС, не установлена взаимосвязь дисфункции эндотелия с активностью системного воспаления, неизвестно значение дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии и ее влияние на жизненный прогноз у пациентов с АС.

Цель работы

На основе комплексного исследования состоянии эндотелия оценить клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции в развитии кардиоваскулярной патологии у больных анкилозирующим спондилитом.

Задачи исследования

1. Выполнить комплексную оценку состояния эндотелия (вазорегули-рующей, антитромбогенной функций и маркеров его повреждения) у больных анкилозирующим спондилитом.

2. Оценить взаимосвязь активности системного воспаления, классических кардиоваскулярных факторов риска и артериальной гипертензии с функциональным состоянием эндотелия и маркерами его повреждения при анкило-зирующем спондилите.

3. Изучить изменения функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения на фоне различной медикаментозной терапии анкилозирую-щего спондилита.

4. Исследовать клиническое значение дисфункции эндотелия как фактора развития ремоделирования миокарда и легочной гипертензии у больных анкилозирующим спондилитом.

Научная новизна

В настоящей работе впервые произведена комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом. Установлено наличие нарушений вазорегулирующей функции эндотелия и его ан-титромбогенных свойств. Выявлено, что выраженность дисфункции эндотелия возрастает при увеличении активности анкилозирующего спондилита. По мере увеличения активности заболевания отмечается также нарастание выраженности повреждения эндотелия, что проявляется повышением уровня циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови. Повышение активности фактора Виллебранда при анкилозирующем спондилите не зависит от текущей активности заболевания.

У больных анкилозирующим спондилитом установлены различные изменения функционального состояния эндотелия и выраженности его повреждения на фоне различной терапии. Терапия сульфасалазином, наряду с клиническим улучшением, приводит к значимому уменьшению доли пациентов со сниженной эндотелийзависимой вазодилатацией, к нормализации антитромбогенных свойств сосудистой стенки. На фоне терапии метотрексатом и при отсутствии базисной противовоспалительной терапии не выявлено значимой динамики выраженности дисфункции эндотелия и его повреждения.

Показана роль дисфункции эндотелия как негемодинамического фактора развития гипертрофии и ремоделирования миокарда левого желудочка при ан-килозирующем спондилите: наличие дисфункции эндотелия при отсутствии артериальной гипертензии ассоциируется с развитием эксцентрического типа гипертрофии левого желудочка. Продемонстрирована роль дисфункции эндотелия в формировании легочной гипертензии и ремоделировании правого желудочка при анкилозирующем спондилите: снижение уровня эндотелийзависимой вазодилатации ассоциируется с большей величиной систолического давления в легочной артерии.

Практическая значимость

Наличие и выраженность нарушений функционального состояния эндотелия, в первую очередь, его вазорегулирующей функции, позволяет оценивать реальный сердечно-сосудистый риск у пациентов с анкилозирующим спондилитом, поскольку в условиях существования системного воспаления оценка лишь классических кардиоваскулярных факторов риска является неприемлемой. Уровень циркулирующих эндотелиальных клеток и фибринолитическая активность плазмы значимо коррелируют с активностью системного воспаления, что позволяет их использовать не только в качестве маркеров повреждения и дисфункции эндотелия, но и как дополнительные параметры оценки активности заболевания.

Использование адекватной терапии, позволяющей эффективно контролировать активность системного воспаления, способствует нормализации функции эндотелия и предотвращению его повреждения.

Разработан и валидирован интегральный показатель активности анкило-зирующего спондилита, включающий в себя как клинические, так и лабораторные признаки активности заболевания, что позволяет его использовать для мониторинга пациентов на этапе подбора терапии и при длительном наблюдении. Вопросники BASDAI, BASFI, DFI, перевод и валидация которых были осуществлены в ходе данной работы, являются адекватными инструментами клинической оценки активности заболевания, выраженности функциональных нарушений у больных анкилозирующим спондилитом; они используются при оценке эффективности терапии, а также при определении показаний к терапии биологическими агентами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для больных анкилозирующим спондилитом характерно развитие дисфункции и повреждения эндотелия, выраженность которых в наибольшей степени зависит от активности и длительности существования системного воспаления.

2. На фоне эффективной противовоспалительной терапии отмечаются улучшение функционального состояния эндотелия и уменьшение выраженности его повреждения.

3. Дисфункция эндотелия является важным негемодинамическим фактором развития гипертрофии и ремоделирования левого желудочка, принимая участие в процессе развития легочной гипертензии и ремоделировании правого желудочка у больных анкилозирующим спондилитом.

Внедрение

Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами 4, 5 и 6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г. Саратова. Оформлено рационализаторское предложение «Способ оценки активности анкилозирующего спондилита» (№2661, от 13.09.2005 г., соавт. проф. А.П. Ребров).

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на совместных заседаниях областного общества терапевтов и ревматологов г. Саратова, IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005), I съезде ревматологов Урала (Тюмень, 2006), 6-й Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), межвузовской конференции молодых учёных «Аспирантские чтения 2006» (Самара, 2006), 6-й научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007), Европейском конгрессе ревматологов — EULAR 2007 (Барселона, 2007).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 33 работы, в том числе 6 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий и рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 48 отечественных и 326 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 145 страницах, содержит 44 таблицы, 6 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. У больных анкилозирующим спондилитом установлено наличие дисфункции эндотелия: нарушения его вазорегулирующей (у 47% пациентов) и ан-титромбогенной (более чем у 70% пациентов) функций.

2. У больных анкилозирующим спондилитом выявлены признаки повреждения эндотелия, о чем свидетельствует повышение активности фактора Виллебранда и уровня циркулирующих эндотелиальных клеток.

3. При увеличении активности анкилозирующего спондилита отмечается ухудшение антитромбогенной функции эндотелия и нарастание признаков его повреждения. Выраженность нарушений вазорегулирующей функции эндотелия увеличивается при большей длительности анкилозирующего спондилита и большей его тяжести, но не имеет четкой зависимости от текущей активности системного воспаления.

4. Классические кардиоваскулярные факторы риска, наличие артериальной гипертензии оказывают меньшее, в отличие от активного системного воспаления, влияние на функциональное состояние эндотелия и выраженность его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом.

5. На фоне терапии сульфасалазином, продемонстрировавшей наибольший противовоспалительный эффект, выявлена положительная динамика функционального состояния эндотелия и выраженности его повреждения: установлены улучшение вазорегулирующей и антикоагулянтной функций эндотелия, нормализация фибринолитической активности сосудистой стенки, снижение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток.

6. Дисфункция эндотелия является важным негемодинамическим фактором развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных анкилозирующим спондилитом: наличие дисфункции эндотелия при отсутствии артериальной гипертензии ассоциируется с развитием эксцентрического типа гипертрофии.

7. Дисфункция эндотелия является важным звеном в развитии легочной гипертензии у больных анкилозирующим спондилитом и участвует в процессе развития гипертрофии и ремоделирования правого желудочка: снижение уровня эндотелийзависимой вазодилатации ассоциируется с большей величиной систолического давления в легочной артерии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование функционального состояния эндотелия при анкилози-рующем спондилите рекомендуется осуществлять для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

2. В качестве метода оценки выраженности повреждения эндотелия и дополнительного параметра оценки активности анкилозирующего спондилита рекомендуется исследование уровня циркулирующих эндотелиальных клеток.

3. При выборе базисного противовоспалительного препарата у пациентов с анкилозирующим спондилитом предпочтение рекомендуется отдавать суль-фасалазину.

4. Валидированные русскоязычные версии вопросников BASDAI, BASFI и DFI рекомендуется использовать для оценки клинических проявлений активности заболевания и тяжести функциональных нарушений при анкилозирую-щем спондилите.

5. Для комплексной оценки активности заболевания и мониторинга эффективности терапии рекомендуется использовать разработанный интегральный показатель активности анкилозирующего спондилита.