Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-диагностическое значение канальцевой дисфункции как фактора риска кардиоваскулярной патологии у больных псориатическим артритом

На правах рукописи

О

КАРПОВА ОЛЬГА ГЕОРГИЕВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КАНАЛЬЦЕВОЙ ДИСФУНКЦИИ КАК ФАКТОРА^РИСКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

А--

14.01.04 Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 НОЯ 2013

Волгоград-2013

005538541

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

РЕБРОВ Андрей Петрович.

Официальные оппоненты: ЛЕВИТАН Болеслав Наумович, доктор медицинских

наук, профессор, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, заведующий кафедрой

ЛЕМПЕРТ Борис Аркадьевич, доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ассистент кафедры

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 1 » декабря 2013 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.08 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Автореферат разослан « 4 » ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Распространенность псориатического артрита (ПсА) в общей популяции составляет 0,3 — 1% [Gladman D.D., 2008]. В настоящее время появились данные, указывающие на то, что ПсА обуславливает раннюю и высокую летальность [Gladman D.D., 2008]. По некоторым данным, смертность пациентов с псориатическим артритом превышает популяционную на 59% у лиц женского пола и на 65% у лиц мужского пола [Gladman D.D., 2008]. Основной причиной высокой смертности больных ПсА являются кардиоваскулярные заболевания [Kondrtiouk S., 2008; Gladman D.D., 2009; Burkley С., 2010]. При этом работ, посвященных изучению факторов риска кардиоваскулярной патологии при ПсА, немного, а имеющиеся данные достаточно противоречивы. Среди традиционных факторов кардиоваскулярного риска при ПсА наиболее часто указывается артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет [Kondrtiouk S., 2008; Gladman D.D., 2009; Burkley С., 2010]. Среди причин высокой кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных ПсА выделяют сочетание традиционных факторов кардиоваскулярного риска с системным воспалением, которые оказывают несомненное влияние на сосудистую стенку и функциональное состояние почек. Поражение почек при ПсА носит многогранный характер и обусловлено наличием псориатической нефропатии в рамках ПсА, традиционных факторов кардиоваскулярного риска, которые в свою очередь усугубляют почечную функцию. Патологии клубочков уделяется достаточно большое внимание, предлагаются различные подходы к диагностике и лечению псориатической нефропатии, в то время как возникновение канальцевой дисфункции, которая является наиболее ранним поражением почек, ее роль как фактора риска развития кардиоваскулярной патологии изучены недостаточно. Таким образом, представляет несомненный научный и практический интерес выявление ранних маркеров поражения почек при ПсА, определение клинико-диагностического значения почечной дисфункции как фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, взаимосвязи канальцевой дисфункции с классическими факторами кардиоваскулярного риска, эндотелиальной дисфункцией и особенностями ПсА (активностью, клинико-анатомическими вариантами заболевания).

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является определение клинико-диагностического значения канальцевой дисфункции как фактора риска кардиоваскулярной патологии у больных псориатическим артритом. Для реализации поставленной цели были обозначены следующие задачи:

1. Выявить частоту встречаемости поражения почек и кардиоваскулярной патологии у больных псориатическим артритом.

2. Изучить частоту встречаемости факторов кардиоваскулярного риска у больных псориатическим артритом.

3. Оценить скорость клубочковой фильтрации у больных псориатическим артритом, выявить ее взаимосвязь с активностью заболевания, особенностями течения заболевания, факторами кардиоваскулярного риска.

4. Изучить особенности повреждения канальцевого аппарата почек у больных псориатическим артритом, выявить взаимосвязи показателей канальцевой дисфункции с активностью заболевания, особенностями течения, факторами кардиоваскулярного риска.

Научная новизна

В работе выполнена комплексная оценка выявления частоты поражения почек и кардиоваскулярной патологии у больных ПсА и установлено, что поражение почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, удельного веса, протеинурии встречается у 43,6% обследованных больных, кардиоваскулярная патология - у 24,2% пациентов.

Среди традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ПсА преобладают дислипидемия и повышение индекса массы тела У больных установлено наличие эндотелиальной дисфункции, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, повышение жесткости сосудистой стенки. Повышение артериальной ригидности взаимосвязано с возрастом, индексом массы тела, уровнем артериального давления, с ТИМ сонных артерий, показателями дислипидемии, длительностью курения, с активностью заболевания, скоростью клубочковой фильтрации, канальцевой дисфункцией, уровнем цистатина С.

У пациентов с ПсА установлено снижение скорости клубочковой фильтрации, взаимосвязанное с индексом массы тела, возрастом, уровнем артериального давления,

4

показателями липидного спектра, и наиболее выражено у больных со спондилоартрической и полиартритической формами заболевания, с высокой степенью активности и с большей длительностью ПсА.

У больных ПсА выявлено наличие канальцевой дисфункции, которая в наибольшей степени выражена у пациентов с высокой степенью активности и большей длительностью заболевания, полиартритической формой артрита, у больных с сочетанием таких классических факторов кардиоваскулярного риска, как артериальная гипертензия, повышенный индекс массы тела, дислипидемия, возраст старше 40 лет.

Канальцевая дисфункция развивается достаточно рано — у пациентов в возрасте до 40 лет установлено повышение всех параметров, отражающих канальцевую дисфункцию. Самым ранним маркером канальцевой дисфункции является уровень а 1-микроглобулина, который повышается в течение первого года заболевания.

У больных при сочетании псориатического артрита, артериальной гипертензии, дислипидемии и ожирения развивается качественно новое состояние, ассоциирующееся с канальцевой дисфункцией, снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением жесткости сосудистой стенки.

Канальцевая дисфункция, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение жесткости сосудистой стенки, увеличение комплекса интимы-медиа сонных артерий у пациентов с ПсА свидетельствуют о возможности поражения сердечно-сосудистой системы при псориатическом артрите.

Теоретическая и практическая значимость

У больных псориатическим артритом установлена высокая частота поражения почек, продемонстрирована взаимосвязь частоты поражения почек с кардиоваскулярной патологией. У пациентов старше 40 лет, имеющих традиционные факторы кардиоваскулярного риска, дополнительными факторами риска являются большая длительность заболевания и высокая степень активности процесса.

Сочетание ПсА с артериальной гипертензией, ожирением, дислинидемией определяет необходимость динамического наблюдения за состоянием почек, тщательной коррекции факторов кардиоваскулярного риска у данной группы больных.

Впервые для оценки СКФ у больных ПсА использовалось несколько «расчетных» методов. Установлено, что самым информативным методом для расчета СКФ является формула CKD-EPI, которая позволяет снизить завышенную распространенность хронической болезни почек III стадии, возникающую при расчете СКФ методом MDRD. При использовании формулы Кокрофта-Гаулта происходит существенное завышение СКФ у больных с повышенным ИМТ, который характерен для большинства больных.

При расчете СКФ с помощью сывороточной концентрации цистатина С величина СКФ несколько отличаются от значений СКФ, рассчитанных с помощью других формул, что, вероятно, связано с влиянием на концентрацию цистатина С таких факторов, как уровень С-реактивного белка, терапии системными ГКС, курения, с связи с чем исследование цистатина С у больных ПсА является малоинформативным.

Изучение характера и выраженности канальцевой дисфункции, определение скорости клубочковой фильтрации, с расчетом СКФ с помощью формул CKD-EPI и MDRD, жесткости сосудистой стенки, анализ традиционных факторов кардиоваскулярного риска позволяют оценить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ПсА, а также необходимость диспансерного наблюдения, проведения активной терапии и коррекции факторов риска у данной популяции больных.

Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами 5-6-х курсов; включены в лекционные курсы на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы ГУЗ «Областная клиническая больница», г. Саратов.

Методология п методы исследования

Планирование научной работы основывалось на общих гносеологических принципах, подразумевающих проведение двух ключевых этапов исследования — теоретического и эмпирического. Теоретический этап исследования состоял в поиске и анализе литературных данных, подтверждающих гипотезу относительно возможности использования показателей канальцевой дисфункции в качестве

6

фактора кардиоваскулярного риска. Целью эмпирического этапа исследования было подтверждение выше обозначенной гипотезы. Выводы сделаны на основании статистически обработанных результатов; применены параметрические и непараметрические методы одномерной статистики, корреляционный анализ.

Выполняли исследования: объективное обследование больных ПсА с расчетом индекса массы тела (ИМТ = Масса тела/Рост [кг/м2]); подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС); измерение артериального давления (АД), расчет среднего АД [мм рт. ст.]); общий анализ крови; ОАМ; суточная протеинурия; суточная экскреция мочевой кислоты; проба Нечипоренко; биохимическое исследование крови с определением альбумина, общего белка, креатинина, мочевины, лактатдегидрогеназы, гамма-глютамилтранспептидазы, общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) с расчетом уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по формуле W.T. Friedewald, 1972; расчет индекса атерогешюсти (ИА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП); определение уровня С-реактивного белка (высокочувствительным фотометрическим турбидиметрическим методом с применением реагентов «DiaSis» на автоматическом анализаторе крови «Hitachi»); определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации полиэтиленгликоля по Digeon; электрокардиография (ЭКГ); ультразвуковое исследование почек; рентгенологическое исследование крестцово-подвздошных сочленений, позвоночника и иных суставов при наличии клинических признаков их поражения.

Проводили определение активности ПсА путем подсчета числа болезненных суставов (ЧБС) из 78 (ACR) и из 68 (индекс Ричи, 0-3 балла), числа припухших суставов (ЧПС) из 76 (ACR) и из 66 (индекс Ричи, 0-3 балла), вычисления индекса DAS4, модифицированного для псориатического артрита. Значения индекса DAS4 менее 2,4 соответствуют низкой (I ст.) степени активности заболевания, от 2,4 до 3,7 -умеренной (II ст.), DAS4 более 3,7 - высокой (III ст.) активности. Общую оценку активности ПсА врачом и пациентом определяли с использованием визуальных аналоговых шкал (ВАШ). Выполняли общую оценку активности заболевания врачом и пациентом по 5 - балльной шкале LIKERT. Определяли клинико-анатомический вариант поражения суставов (дистальный, моно/олигоартритический (MB), полиартритический (ПВ), остеолитический и спондилоартритический (СВ)),

7

клиническую форму артрита (обычная, тяжелая и злокачественная); учитывали наличие системных проявлений заболевания, энтезитов, дактилитов [Бадокин В.В., 2005]. Для количественной оценки энтезитов использовали индекс MASES [Heuft Dorenbosch L., 2003], счет дактилитов проводили по 4-балльной шкале. Псориаз описывали с указанием формы (вульгарный, экссудативный, пустулезный; псориатическая эритродермия), стадии псориатического процесса (прогрессирования, стабилизации и регресса), индекса PASI, наличия псориатического поражения ногтей.

Базисную терапию ПсА получали 48 пациентов (68,6%), 50% больных принимали метотрексат (7,5-25 мг в нед.), 7,1% - сульфасалазин (2-3 г/сутки), 5,7% пациентов - метотрексат и сульфасалазин, 5,7% - циклоспорин А, 2,9% пациентов -ингибиторы ФНО-а. Глюкокортикостероиды (ГКС) внутрь получали 64,3% пациентов, внутрисуставно - 51,4%; 12,8% - пульс-терапию ГКС (за месяц до исследования). НПВП получали 97,1 % обследованных.

Для определения риска ИБС и ее осложнений у больных ПсА проводили оценку следующих факторов: возраст; отягощенная наследственность по ИБС и по раннему развитию артериальной гипертензии (АГ); повышенная масса тела (ИМТ > 25 кг/м2); курение (учитывали статус курения, индекс курения, рассчитываемого как количество выкуриваемых сигарет в день, умноженное на 12 и анамнез курения -произведение количества выкуриваемых в день пачек сигарет на продолжительность курения в годах); АГ; гипер - и дислипидемия [Оганов Р.Г., 2006]. Рассчитывался 10-летний фатальный риск по шкале SCORE (считается низким, если он менее 5%, высоким при значении в диапазоне от 5% до 10%, и очень высоким при значении выше 10%).

Для оценки артериальной ригидности использовали метод осциллографии (артериограф TensioClinic, ТензиоМед1Ъ, Венгрия). С помощью анализа пульсовых кривых определяли следующие показатели: индекс аугментации в аорте (AixA); индекс аугментации плечевой артерии (AixB); время прохождения отраженной пульсовой волны по аорте (RT); скорость пульсовой волны в аорте (PWVAo); длительность периода изгнания левого желудочка (ED); систолический индекс площади сердечного цикла (SAI); диастолический индекс площади сердечного цикла (DAI). Методом фотоплетизмографии (аппарат АнгиоСкан, Россия) определяли индекс отражения RI (процентное отношение высоты отраженной пульсовой волны к

8

высоте прямой волны), индекс жесткости SI (отношение роста в метрах к времени между прямой и отраженной волнами). Значения SI рассчитывались согласно с таблицей нормальных значений SI [Парфенов A.C., 2006].

Вазорегулирующую функцию эндотелия изучали посредством выполнения окклюзионной пробы с помощью аппарата «АнгиоСкан» (Россия). Оценка состояния эндотелия проводилась по приросту величины амплитуды пульсовой волны до и после 5-минутной окклюзии плечевой артерии; нормальным считался индекс окклюзии > 1,5. Исследования проводили утром, в условиях покоя, после 10-минутной адаптации, в горизонтальном положении, при температуре окружающей среды 20±5 С. В день исследования исключали прием кофеинсодержащих напитков, курение и прием пищи (за час до исследования).

Выполняли дуплексное исследование (ДИ) сонных артерий с использованием ультразвукового комплекса Acusón 128 ХР/10. ТИМ сонных артерий измеряли в области бифуркации правой и левой общей сонной артерии и на 1 см дистальней и проксимальней места бифуркации. В последующем анализе использовалось наибольшее из полученных значений, вычислялась средняя ТИМ для каждой артерии (сумма трех значений ТИМ/3) и для обеих артерий (сумма шести значений ТИМ/6).

Рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) с помощью «расчетных» методов по формулам Кокрофта-Гаулта (КГ) [Состой D.W., 1976], MDRD I Levey A.S., 1999], CKD-EPI [Levey A.S., 2009]. Цистатин С определяли с помощью иммуноферментного метода (ELISA) с использованием коммерческих наборов BioVendor (Чехия) с последующим подсчетом СКФ но формуле: СКФ = 80,35/цистатин С - 4,32 [Hoek F.J., 2003].

Для определения канальцевой дисфункции проводилось исследование альбумина (Ал), al-микроглобулина (al-Мг), гамма-глутамилтранспептидазы (ГТТП), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) утренней порции мочи с расчетом на 1 ммоль креатинина мочи (Кр) с помощью автоматического анализатора BM/Hitachi 912 Analyzer (Roche, Швейцария), с использованием реактивов фирмы "АРТЕС Diagnostics" (Бельгия) и реагентов фирмы «Диакон-ДС» (Россия).

Положения, выносимые на защиту

1. Поражение почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, удельного веса, протеинурии встречается у 43,6% больных с псориатическим артритом, которое взаимосвязано с кардиоваскулярной патологией.

2. Среди классических факторов кардиоваскулярного риска у больных ПсА артритом наиболее часто выявляются изменения индекса массы тела и дислипидемия. У больных ПсА выявлено повышение жесткости сосудистой стенки, наличие эндотелиальной дисфункции с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия, ассоциируется с толщиной интимы-медиа сонных артерий, скоростью клубочковой фильтрации, показателями канальцевой дисфункции, уровнем цистатина С.

3. Высокая степень активности заболевания, наличие полиартритической и спондилоартритической форм поражения суставов, большей длительности заболевания, повышенного индекса массы тела, артериальной гипертензии, дислипидемии ассоциируется со снижением скорости клубочковой фильтрации.

4. У больных псориатическим артритом выявлена канальцевая дисфункция, которая выражена в наибольшей степени у лиц женского пола, в возрасте старше 40 лет, у больных при наличии артериальной гипертензии, дислипидемии, повышенного индекса массы тела, высокой степени активности и большей длительности заболевания, полиартритического варианта поражения суставов. Самым ранним маркером канальцевой дисфункции является а 1-микроглобулин, который повышается в течение первого года заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в данной работе результатов обусловлена однородностью выборки участников исследования, применением адекватных параметрических и непараметрических методов медико-биологической статистики, согласованностью с результатами опубликованных, ранее исследований.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 19 работ, в том числе 5 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационного исследования.

Материалы исследования представлены на первой Всероссийской неделе науки с международным участием (Саратов, 2012); VII Всероссийской конференции

ревматологов России «Ревматология в реальной клинической практике» (Владимир, 2012); VI Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья» (2011); пленуме правления нефрологов России «Проблемы кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологии» (Ульяновск, 2012); республиканской научно-практической конференции с международным участием «Микроциркуляция в кардиологии, в клинике внутренних болезней» (Витебск, 2012); VI съезде ревматологов России (Москва, 2013).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика обследованных больных

На первом этапе исследования оценивали частоту встречаемости поражения почек и кардиоваскулярной патологии у больных ПсА. Всего обследовано 124 пациентов с ПсА, находившихся на госпитализации в ГУЗ «Областная клиническая больница» в 2008-2012 гг. Критерии включения в исследование: наличие ПсА (CASPAR критерии, 2006), информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: возраст менее 18 и более 60 лет; наличие других воспалительных заболеваний суставов; наличие АГ III стадии, клинически значимых пороков сердца, сахарного диабета, хронических заболеваний в фазе обострения; онкологические и лимфопролиферативные процессы; беременность; наличие патологии почек, не связанной с ПсА; протеинурия более 0,3 г/л в общем анализе мочи (ОАМ); скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2. В группу углубленного обследования и анализа вошли 70 пациентов с ПсА. Средний возраст пациентов с ПсА составил 46,95± 12,02 лет, возраст начала заболевания -37,64±12,16 лет, возраст при установлении диагноза — 42,56±12,41 года. В группу сравнения включены 32 добровольца без патологии суставов, хронических воспалительных заболеваний, клинических проявлений кардиоваскулярной патологии (за исключением АГ I-II ст.), поражений почек, сопоставимые по полу и возрасту (средний возраст-42,88±12,73 г.).

Результаты и их обсуждение

Факторы кардиоваскулярного риска у больных псориатнческим артритом

У 43,6% больных ПсА установлено поражение почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, удельного веса, наличия протеинурии, наличие

11

кардиоваскулярной патологии выявлено у 24,2%. Пациенты с наличием сердечнососудистых заболеваний были исключены из дальнейшего исследования.

Артериальная гипертензия была выявлена у 38,57% больных ПсА и у 31,25% лиц группы сравнения (р>0,05). У больных ПсА чаще, чем у лиц группы сравнения, встречались повышение ИМТ >35 кг/м2 и дефицит массы тела ИМТ < 18,5 кг/м2 (р<0,05). Различные изменения липидного спектра были установлены у 40 (57,1%) больных с ПсА и у 14 (43,75%) лиц группы сравнения (х2 с поправкой Йетса=0,28, р=0,59). У женщин с ПсА по сравнению с мужчинами чаще встречалось повышение ИМТ > 30 кг/м2 (в 18,57% и 5,74% случаев соответственно, х2 с поправкой Йетса=2,89, р=0,089) и повышение уровня общего холестерина > 5 ммоль/л (в 34,28% и 22,86% соответственно, х2 с поправкой Йетса=0,35, р=0,47).

При изучении параметров жесткости сосудистой стенки у больных ПсА выявлено повышение длительности периода изгнания из левого желудочка и изменение времени прохождения отраженной пульсовой волны по аорте по сравнению с аналогичными параметрами у лиц группы сравнения (р<0,05). У женщин с ПсА установлено повышение индексов аугментации по сравнению с мужчинами с ПсА и женщинами группы сравнения (р<0,05). У больных ПсА выявлены взаимосвязи между показателями жесткости сосудистой стенки (индексы аугментации, скорость пульсовой волны в аорте) и традиционными факторами кардиоваскулярного риска - возрастом, ИМТ, систолическим АД, показателями липидного спектра (ЛПВП, ЛПНП, ИА), индексом SCORE, длительностью курения, ТИМ сонных артерий.

У больных ПсА выявлено значительное повышение индекса жесткости (SI) по сравнению с таковым у лиц группы сравнения (р<0,001). Установлено, что индекс жесткости SI взаимосвязан с традиционными факторами риска (возрастом, САД, индексом курения, индексом SCORE, показателями липидного спектра) и показателями активности заболевания (ЧПС).

Для больных ПсА характерно не только повышение жесткости сосудистой стенки, но и нарушение вазорегулирующей функции эндотелия: индекс окклюзии у больных ПсА составил 1,56 [1,24;1,91], у лиц группы сравнения - 1,95 [1,86;2,05] (р=0,00001). При этом установлены взаимосвязи между вазорегулирующей функцией

эндотелия (величина индекса окклюзии) и длительностью курения, СОЭ и возрастом начала ПсА.

У больных ПсА выявлено увеличение ТИМ сонных артерий по сравнению с ТИМ у лиц группы сравнения (р<0,001). Установлены взаимосвязи между ТИМ сонных артерий и возрастом, индексом SCORE, показателями липидного спектра, уровнем САД и показателями активности заболевания (РФ, ЦИК). У больных ПсА в возрасте старше 40 лет ТИМ была существенно больше, чем у больных в возрасте до 40 лет (р<0,05), при этом ТИМ сонных артерий у больных со II и III степенью активности ПсА существенно выше, чем ТИМ сонных артерий у лиц группы сравнения (р<0,05). У больных ПсА при наличии артериальной гипертензии ТИМ сонных артерий выше, чем ТИМ у лиц группы сравнения с АГ и у пациентов ПсА без АГ (р<0,05).

Скорость клубочковои фильтрации и факторы кардиоваскулярного риска

Величины СКФ у больных ПсА и у лиц группы сравнения представлены в таблице 1.

Таблица 1. СКФ у больных ПсА и у лиц группы сравнения

СКФ ПсА Группа сравнения

п=70 п=32

СКФ по КГ, мл/мин 103,91[53;197] 102,94[63;149]

СКФ по MDRD, мл/мин/1,73 м2 83,2[38,7;147]** 100,2(68; 140]

СКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73м' 85,96[40; 130] 90,97[68;121]

СКФ по Цис С, мл/мин/1,73м^ 89,05[58,1;175,4]* 104,06[93,08; 110,25]

Примечание: достоверность различий между СКФ у больных ПсА и лиц группы сравнения * - р<0,05; ** - р<0,001.

При использовании различных расчетных формул установлена более низкая СКФ по КГ (р=0,004), МЭГШ (р=0,0001), СКО-ЕР1 (р=0,000001) у женщин с ПсА по сравнению с мужчинами. У мужчин с ПсА выявлено снижение СКФ по МБ1Ш (р=0,01), СКФ по Цис С (р=0,027) относительно СКФ у мужчин группы сравнения. У женщин с ПсА выявлено снижение СКФ по КГ (р=0,005), МЕ)Ш) (р=0,035) относительно СКФ у женщин группы сравнения.

У больных ПсА в возрасте до 40 лет СКФ существенно не отличалась от СКФ у лиц группы сравнения сопоставимого возраста; а у больных ПсА в возрасте старше 40

лет имеется снижение СКФ по Ж)1Ш (р=0,001) по сравнению со СКФ у лиц группы сравнения соответствующего возраста.

Снижение СКФ по МБГШ наиболее выражено у больных ПсА с ИМТ более 25 кг/м2 (р<0,05). При проведении рангового анализа по Краскелу-Уоллису выявлены различия СКФ у больных ПсА с различным ИМТ по всем формулам ее расчета (для СКФ по КГ п=70, 11=10,34, р=0,006: для СКФ по МЦ1Ш п=70, Ь=12,7, р=0,002; для СКФ по СКВ-ЕР1 п=70, Ь= 16,94, р=0,0002). При наличии у больных ПсА ИМТ > 30 кг/м2 значения СКФ резко завышены по формуле КГ по сравнению с остальными «расчетными» методами (р<0,05).

У больных ПсА выявлены взаимосвязи между СКФ по КГ и уровнями САД (г=0,29; р=0,011), ДАД (г=0,28; р=0,01); между СКФ по СКЕ>-ЕР1 и САД 0=-0,25; р=0,03). У больных ПсА при наличии АГ отмечено снижение СКФ относительно СКФ у лиц группы сравнения с АГ и относительно пациентов с ПсА без АГ (р<0,05). Установлены взаимосвязи между длительностью курения и СКФ по Цис С (г=0,81; р=0,01). СКФ у курящих больных и у курящих лиц группы сравнения была сопоставимой (р>0,05); а у некурящих больных ПсА отмечено снижение СКФ по М01Ш (р=0,028) и СКФ по Цис С (р=0,044) относительно СКФ у некурящих лиц группы сравнения.

Для больных ПсА характерны взаимосвязи между СКФ по СКО-ЕР1 и уровнями ОХ (г=-0,31; р=0,0065), триглицеридов (г=-0,31; р=0,008), ЛПВП (г=-0,28; р=0,0015), ЛПНП (г=-0,26; р=0,0029); величиной ИА (г=-0,34; р=0,003). У больных ПсА с дислипидемией СКФ ниже относительно СКФ у пациентов без дислипидемии и СКФ у лиц группы сравнения с дислипидемией (р<0,05).

У больных ПсА установлены взаимосвязи между СКФ и параметрами жесткости сосудистой стенки: СКФ по Кокрофту - Гаулту и А1хВ 0=-0,28; р=0,037), А1хА (г=-0,27; р=0,045), PWVao (г=0,31; р=0,032); СКФ по М01Ш и Л1хВ (г=-0,31; р=0,02), МхА (г=-0,29; р=0,03); СКФ по СКО-ЕР1 и А1хВ (г=-0,34; р=0,013), А1хА (г=-0,32; р=0,02); СКФ по цистатину С и Р\УУао (г=-0,41; р=0,019).

Скорость клубочковой фильтрации у больных псориатическим артритом в зависимости от длительности, активности заболевания, клпнико-анатомического варианта поражения суставов

Проведен анализ величины СКФ при различных методах расчета и определения у больных ПсА с учетом особенностей заболевания. У пациентов установлены взаимосвязи СКФ по МОМЭ и СКЭ-ЕР! с длительностью заболевания (г=-0,27; р=0,021 и г=-0,25; р=0,03 соответственно). У больных ПсА с длительностью заболевания до 5 лет СКФ существенно не отличалась от СКФ у лиц группы сравнения, а при длительности заболевания более 5 лет и при наличии таких факторов риска как дислипидемия и повышение ИМТ установлено снижение СКФ. При этом, СКФ, рассчитанная с помощью цистатина С, резко занижена при длительности заболевания до 1 года по сравнению со СКФ по другим методам расчета.

У больных с различными клинико-анатомичсскими вариантами поражения суставов наиболее выраженное снижение СКФ по ГуШГШ выявлено у пациентов с полиартритическим вариантом ПсА (р=0,001), а при моно/олигоартритическом поражении суставов резко завышена по цистатину С (р<0,05). Для больных с ПсА были характерны взаимосвязи между СКФ и различными параметрами активности заболевания: СКФ по Цис С и ВАШ пациента (г=-0,35; р=0,01), ВАШ врача (г=-0,36; р=0,0104), ВАШ в течение последней недели (г=-0,3; р=0,035); между СКФ по КГ и ВАШ пациента (г=0,23; р=0,04), ВАШ в течение последней недели (г=0,29; р=0,01). У больных с нарастанием активности процесса отмечено снижение СКФ по МИШ (р<0,05).

Канальцевая дисфункция и факторы кардиоваскулярного риска у больных псориатическим артритом

У больных ПсА установлено наличие канальцевой дисфункции (показатели представлены в таблице 2). У больных ПсА разного пола не установлено существенных различий в величине изменений параметров канальцевой дисфункции. При этом у мужчин с ПсА существенно повышен уровень «1-Мг/Кр мочи (р<0,05) по сравнению с аналогичным параметром у мужчин группы сравнения, а у больных женщин повышены все изученные параметры канальцевой дисфункции (р<0,05), что свидетельствует о более тяжелом у них поражении почек.

Таблица 2. Показатели канапьцевой функции у больных ПсА и лиц группы сравнения

Признак ПсА Группа сравнения

п=70 п=32

Ал/Кр, мг/г 62,39[6,26;139,33]* 22,73[6,26;47,11]

а1-Мг/Кр, мг/г 27,11[3,94;203,581* 12,17[6,76;47,19]

ЛД1 /Кр, ед/ммоль 3,57[0,48;44,48]* 1,86[0,2;7,46]

ПТП/Кр, ед/ммоль 2,9[0,07;20,34]* 1,94[0,19;21,6]

Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции у больных ПсА и лиц группы сравнения * - р<0,05; ** - р<0,001.

У больных ПсА канальцевая дисфункция развивается достаточно рано - у пациентов в возрасте до 40 лет установлено повышение всех параметров, отражающих канальцевую дисфункцию (р<0,05). В более старшей возрастной группе у больных ПсА сохраняется существенное повышение таких параметров, отражающих наличие канальцевой дисфункции, как соотношение Ал/Кр и а1-Мг/Кр мочи (р<0,05). У больных ПсА в отсутствие АГ установлено повышение всех изученных параметров канальцевой дисфункции (р<0,05) при сравнении с аналогичными параметрами у лиц группы сравнения, не имеющих АГ. При наличии АГ у больных ПсА канальцевая дисфункция была более выражена по таким параметрам, как соотношения Ал/Кр (р<0,05) и а1-Мг/Кр (р<0,001) мочи. При этом выявлены взаимосвязи между ЛДГ/Кр мочи и САД (г=0,25; р=0,04); средним АД (г=0,26; р=0,04).

Аналогичная ситуация отмечена и при анализе выраженности канальцевой дисфункции у больных ПсА при наличии или отсутствии дислипидемии: у больных ПсА в отсутствие дислипидемии установлено повышение всех параметров канальцевой дифункции (Ал/Кр мочи, а1-Мг/Кр мочи - р<0,001; ЛДГ/Кр мочи, ГТТП/Кр мочи - р<0,05) относительно аналогичных параметров у лиц группы сравнения, не имеющих дислипидемии; а при наличии дислипидемии были выявлены существенные различия по уровню Ал/Кр мочи, а1-Мг/Кр мочи (р<0,05).

У больных ПсА установлены взаимосвязи между изменением жесткости сосудистой стенки, как одного из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и параметрами канальцевой дисфункции: взаимосвязи между К! и

16

ЛДГ/Кр мочи (г=-0,29; р=0,0129), ГГТП/Кр мочи (г=-0,27; р=0,02); и ЛДГ/Кр мочи (г=-0,27; р=0,046).

Канальцевая дисфункция у больных псориатнческим артритом с различной длительностью, активностью заболевания, клинико-анатомическим вариантом поражения суставов

Для клинической практики важным аспектом является поиск наиболее ранних маркеров поражения почек, а соответственно и выявление фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Самым ранним маркером канальцевой дисфункции у больных ПсА является а1-мигроглобулин - его повышение отмечено уже в течение первого года заболевания (р<0,05). У больных ПсА с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет установлено повышение уже двух параметров канальцевой дисфункции: Ал/Кр мочи (р<0,001), а1-Мг/Кр мочи (р<0,05); при длительности заболевания более 5 лет отмечено повышение всех изучаемых показателей: Ал/Кр мочи (р<0,001), «1-Мг/Кр мочи (р<0,001), ЛДГ/Кр мочи (р<0,05), ГГТП/Кр мочи (р<0,05).

Канальцевая дисфункция выявлена при всех клинико-анатомических вариантах ПсА, а наиболее выражена у пациентов с полиартритическим вариантом ПсА: Ал/Кр мочи (р<0.05), а 1-Мг/Кр мочи (р<(),001), ЛДГ/Кр мочи (р<0,01), ГГТП/Кр мочи (р<0,001). У больных ПсА с разным вариантом поражения суставов установлены некоторые различия в особенностях и выраженности канальцевой дисфункции: у больных с моно/олигоартритическим вариантом повышены такие параметры канальцевой дисфункции как Ал/Кр мочи (р<0,05), «1-Мг/Кр мочи (р<0,01), ЛДГ/Кр мочи (р<0,01); у больных ПсА со спондилоартритическим вариантом - Ал/Кр мочи (р<0,001), а 1-Мг/Кр мочи (р<0,001).

Установлены и определенные особенности канальцевой дисфункции у больных ПсА с различной степенью активности заболевания: канальцевая дисфункция выявлена при первой степени активности, нарастает при второй степени и наиболее выражена у пациентов с максимальной степенью активности процесса (по всем показателям канальцевой функции, р<0,05). При 1-ой степени активности заболевания имеется повышение таких параметров канальцевой дисфункции как соотношения Ал/Кр мочи, ГГТП/Кр мочи (р<0,001), а 1-Мг/Кр мочи (р<0,05); при II степени активности - Ал/Кр мочи, а1-Мг/Кр мочи (р<0,05).

17

Установлены взаимосвязи между длительностью приема НПВП и al-Mr/Kp мочи (г=0,26; р=0,03); потребностью НПВП и ЛДГ/Кр мочи (г=0,304; р=0,01); ГТТП/Кр мочи (г=0,26; р=0,0024). Наиболее выраженные изменения показателей канальцевой дисфункции отмечены у пациентов с приемом НПВП более 5 лет. У больных ПсА, получающих базисную терапию как в сочетании с ГКС, так и без них, поражение канальцевого аппарата менее выражено, чем у больных, не получающих базисную терапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

1. У больных ПсА поражение почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, снижения удельного веса и протеинурии встречается у 43,6% пациентов, кардиоваскулярная патология выявлена у 24,2% пациентов.

2. Среди традиционных факторов кардиоваскулярного риска у пациентов с псориатическим артритом наиболее часто встречается дислипидемия, повышение индекса массы тела. У больных ПсА выявлено повышение жесткости сосудистой стенки, наличие эндотелиальной дисфункции с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия, которые взаимосвязаны с толщиной интимы-медиа сонных артерий, скоростью клубочковой фильтрации, показателями канальцевой дисфункции, уровнем цистатина С.

3. Повышение артериальной ригидности ассоциировано не только с традиционными факторами риска (возрастом, САД, индексом курения, индексом SCORE, показателями липидного спектра), но и показателями активности заболевания (ЧПС).

4. У пациентов с ПсА выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации, которое связано не только с различными факторами кардиоваскулярного риска (ИМТ, уровнем АД, показателями липидного спектра, жесткостью сосудистой стенки), но и с активностью заболевания, длительностью ПсА более 5 лет, полиартритической формой артрита.

5. Наиболее информативными методами для расчета СКФ у больных ПсА являются формулы CKD-EPI и MDRD.

6. У больных ПсА выявлена канальцевая дисфункция, которая развивается достаточно рано - у пациентов в возрасте до 40 лет установлено повышение всех параметров, отражающих канальцевую дисфункцию.

18

7. Самым ранним маркером каналыдевой дисфункции является а1-микроглобулин, который повышается в течение первого года заболевания и взаимосвязан с показателями осциллографии ЕО.

8. Канальцевая дисфункция максимально выражена у лиц женского пола, пациентов в возрасте старше 40 лет, при длительности заболевания более 5 лет, полиартритичсском варианте ПсА, высокой степени активности заболевания; при сочетании псориатического артрита с артериальной гипертензией и дислипидемией.

Практические рекомендации

1. Пациентам с ПсА рекомендовано исследование маркеров канальцевой дисфункции и показателей жесткости сосудистой стенки для выявления больных с высоким риском развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий.

2. Для раннего выявления канальцевой дисфункции у пациентов с псориатическим артритом необходимо исследование а1-микроглобулииа мочи даже на ранних сроках заболевания.

3. Учитывая наличие у большинства пациентов повышенного индекса массы тела, больным псориатическим артритом рекомендовано определение скорости клубочковой фильтрации с помощью расчетных методов по формулам 1УГО)Ш и СКВЕР!.

4. При выявлении канальцевой дисфункции у больных псориатическим артритом для выявления субклинического атеросклероза рекомендовано дуплексное исследование сонных артерий.

5. Пациентам с высокой степенью активности ПсА, полиартритическим вариантом артрита, длительностью заболевания более 5 лет, с традиционными факторами кардиоваскулярного риска (курение, повышенный ИМТ, артериальная гипертензия, дислипидемия), со снижением скорости клубочковой фильтрации и канальцевой дисфункцией необходимы диспансерное наблюдение, активная терапия и коррекция факторов риска.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Динамическое наблюдение за больными псориатическим артритом позволило бы оценить клинико-диагностическое значение канальцевой дисфункции в формировании кардиоваскулярной патологии у данной когорты больных и

спрогнозировать риск развития кардиоваскулярных катастроф в зависимости от выраженности повреждения канальцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Ребров, А.П. Внесуставные проявления у больной с нпзкой клиняко-лабораторной активностью псориатпческого артрита / А.П. Ребров, И.З. Гайдукова, О.Г. Каргальская (Карпова) // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Том 7. —№1, —С.107 —111.

2. Ребров, А.П. Распространенность хронической болезни почек у больных псориатнческим артритом / А.П. Ребров, О.Г. Каргальская (Карпова) // Клиническая нефрология. - № 3. - 2012. - С. 10-12.

3. Ребров, А.П. Особенности функционального состояния тубулопнтерстициального аппарата почек при различных клннико-анатомических вариантах псориатического артрита / А.П. Ребров, О.Г. Карпова, М.А. Тяпкина // Клиническая нефрология. - 2013. - № 1. - С. 41-43.

4. Ребров, А.П. Тубулярная дисфункция и факторы кардиоваскулярпого риска у больных псориатнческим артритом / А.П. Ребров, О.Г. Карпова, И.З. Гайдукова // Современные проблемы науки и образования (электронный журнал). - 2013. - № 4. -URL: www.science-education.ru/110-9758.

5. Ребров, А.П. Взаимосвязь скорости клубочковой фильтрации и факторов кардиоваскулярпого риска у больных псориатическнм артритом / А.П. Ребров, О.Г. Карпова, И.З. Гайдукова // Фундаментальные исследования (электронный журнал). -2013.-№9 (часть 1).-С. 117-121.

Другое работы, опубликованные по теме диссертации

6. Ребров, А.П. Поражение почек, печени и сосудов у больных с различной активностью псориатического артрита / А.П. Ребров, И.З. Гайдукова, О.Г. Каргальская // Вестник современной клинической медицины. - 2011. -Том 4. -№1. - С.55 - 57.

7. Карпова, О.Г. Встречаемость хронической болезни почек у женщин с псориатнческим артритом / О.Г. Карпова, А.П. Ребров // Научно-практический медицинский журнал. Проблемы женского здоровья. Материалы VI Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их разрешения». - № 4. - Том 6: - 2011.- С. 76-77.

8. Карпова, О.Г. Встречаемость хронической болезни почек у больных псориатнческим артритом / О.Г. Карпова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых в

рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием. - Саратов: Издательство Саратовского медицинского университета. - 2012 год. - С. 53-54. •

9. Карпова, О.Г. Клинический случай нефрита у больной с псориатическим артритом / О.Г. Карпова, И.З. Гайдукова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых в рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием. - Саратов: Издательство Саратовского медицинского университета. - 2012 год. - С. 54-55.

10. Карпова, О.Г. Встречаемость хронической болезни почек у мужчин с псориатическим артритом / О.Г. Карпова, А.П. Ребров // Сборник материалов VII Всероссийской конференции ревматологов России "Ревматология в реальной клинической практике". -Владимир. - 2012. - С.25.

11. Карпова, О.Г. Эндотелиальная дисфункция у больных с различной длительностью псориатического артрита / О.Г. Карпова, М.А. Тяпкина, Д.А. Патрикеева, А.П. Ребров // Материалы республиканской научно-практической конференции с международным участием «Микроциркуляция в кардиологии и клинике внутрешгах болезней». - Витебск. - 2012. - С. 94-96.

12. Карпова, О.Г. Особенности функционального состояния тубулоинтерстициального аппарата почек у больных псориатическим артритом / О.Г. Карпова, М.А. Тяпкина, И.З. Гайдукова, А.П. Ребров // Сборник тезисов пленума правления научного общества нефрологов России «Проблема кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологии» - Ульяновск. - 2012. - С. 69-71.

13. Карпова, О.Г. Повышенная экскреция альбумина мочи как рашшй маркер поражения почек у больных псориатическим артритом / О.Г. Карпова, М.А. Тяпкина, И.З. Гайдукова, Е.В. Волошинова, А.П. Ребров II Сборник тезисов пленума правления научного общества нефрологов России «Проблема кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологию) - Ульяновск. - 2012. - С. 66-68.

14. Карпова, О.Г. Канальцевая дисфункция при различных формах псориатического артрита / О.Г. Карпова И Бюллетень медицинских интернет-конференций. - Vol. 3. - Issue 3. -2013.-pp. 516-516.

15. Карпова, О.Г. Эндотелиальная дисфункция у больных псориатическим артритом / О.Г. Карпова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - Vol. 3. - Issue 3. - 2013. -pp. 515-515.

16. Карпова, О.Г. Взаимосвязь гамма-глутамилтранспептидазы сыворотки крови и жесткости сосудистой стенки у больных псориатическим артритом / О.Г. Карпова, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология. Тезисы VI съезд ревматологов России. -Москва.-2013.-С. 72.

17. Карпова, О.Г. Скорость клубочковой фильтрации и жесткость сосудистой стенки у больных псориатическим артритом / О.Г. Карпова, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология. Тезисы VI съезд ревматологов России. - Москва. —2013. -С. 71.

18. Карпова, О.Г. Скорость клубочковой фильтрации и факторы кардиоваскулярного риска у больных псориатическим артритом / О.Г. Карпова, И.З. Гайдукова, Д.А. Патрикеева, А.Л. Кукгаша // Тезисы докладов XIV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины». — Владивосток. — 2013. — С. 190-191.

19. Карпова, О.Г. Особенности тубулярной дисфункции у мужчин и женщин с псориатическим артритом / О.Г. Карпова, И.З. Гайдукова, Д.А. Патрикеева, А.Л. Кухлина // Тезисы докладов XIV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины». — Владивосток. — 2013. — С. 189-190.

Список принятых сокращений

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АлЛСр соотношение альбумин/креатинин мочи

БП базисный противовоспалительный препарат

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ГГТП/Кр соотношение у-глутамшпранспептидаза/креатинин мочи

ГКС глюкокортикостероид

ДАД диастолическое артериальное давление

ДИ дуплексное исследование

ИА индекс атерогенпости

ИБС шпемическая болезнь сердца

ИМТ индекс массы тела

ЛДГ/Кр соотношение лактатдегидрогеназа/креатинин мочи

лпвп липопротеид высокой плотности

лпют липопротеид низкой плотности

нпвп нестероидный противовоспалительный препарат

ОАМ общий анализ мочи

ООАВ общая оценка активности врачом

ООАП общая оценка активности пациентом

OX общий холестерии

ПсА псориатический артрит

РФ ревматоидный фактор

САД систолическое артериальное давление

СКФ скорость клубочковой фильтрации

соэ скорость оседания эритроцитов

тг триглицериды

ТИМ толщина комплекса интима-медиа

ФНО-а фактор некроза опухоли а

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЦисС цистатин С

ЧБС число болезненных суставов

ЧПС число припухших суставов

а1-Мг/Кр соотношение al-микроглобулин/креатинин мочи

ACR American College of Rheumatology

AixA индекс аугментации в аорте

AixB ЧСС - корригированный индекс аугментации плечевой артерии

CASPAR Classification Criteria for Psoriatic Arthritis

DAS Disease Activity Score

ED длительность изгнания левого желудочка

EULAR European Ligue Against Rheumatism

MASES Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score

MDRD Modification of Dief in Renal Disease

PASI Psoriasis Area Severity Index

PWAo скорость пульсовой волны в аорте

PsARC Psoriatic Arthritis Response Criteria

RI индекс отражения

SI индекс жесткости

SCORE Systemic Risk Evaluation

КАРПОВА ОЛЬГА ГЕОРГИЕВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КАНАЛЬЦЕВОЙ ДИСФУНКЦИИ КАК ФАКТОРА РИСКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТНЧЕСКИМ АРТРИТОМ

14.01.04 Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 31.10.2013 г. Формат бОх 84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать трафаретная. Объем 1,0 ус.печ.л. Тираж 100 экз. Заказ 211

Типография ЦВП «Саратовский источник» г. Саратов, ул. Кутякова 138 «Б»,4 эт. т. 52-05-93