Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние вариабельности ритма сердца и параметры свободнорадикального окисления у больных острым инфарктом миокарда, нестабильной и стабильной стенокардии на фоне лечения мексикором

На правах рукописи

Прасолов Александр Владимирович

СОСТОЯНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА И ПАРАМЕТРЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА, НЕСТАБИЛЬНОЙ И СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕКСИКОРОМ

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мельчинская Евгения Николаевна доктор медицинских наук, профессор Поветкин Сергей Владимирович

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится •13- /х мин на

заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Курском государственном медицинском университете по адресу: 305041, г.Курск, ул.К.Маркса,3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Курского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан '

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Шатунов А.А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность: Инвалидизация и уровень смертность от острой коронарной патологии продолжают оставаться самыми высокими среди заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проблема совершенствования фармакотерапии острого коронарного синдрома остается одной из наиболее актуальных в современной кардиологии [А.П.Голиков, 2001]. Важнейшей задачей в лечении коронарного синдрома является своевременная профилактика внезапной коронарной смерти и фатальных аритмий у больных инфарктом миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардией.

Одним из ведущих звеньев в патогенетической цепи углубления ИМ и развития его терминальных осложнений служит оксидативный стресс, обусловленный выраженной активацией свободнорадикальных процессов в условиях гипоксии и реперфузии периинфарктной зоны, а также выбросом стрессорных гормонов. Вышеуказанные факторы воздействуют непосредственно на функциональную активность кардиомиоцитов, оказывают определяющее влияние на состояние вегетативной нервной системы дисбаланс которой, в свою очередь, служит причиной аритмических осложнений и асистолий [А.Н. Закирова, 1981; Н.К.Зенков, 2001]. На сегодняшний день доказано, что одним из высокоинформативных показателей, определяющих степень риска внезапной смерти в остром периоде ИМ и при нестабильной стенокардии является вариабельность ритма сердца (ВРС) [P.M. Баевский, Г.Г. Иванов, 2001]. В этой связи, коррекция клинико-биохимических проявлений оксидативного стресса, как и непосредственное воздействие на зоны некроза либо ишемии миокарда, играет важную роль в профилактики осложнений ИМ и нестабильной стенокардии [В.З.Ланкин, 2001].

В последнее время, в связи с практическим исчерпанием возможностей дальнейшего совершенствования антиангинальной терапии, весьма привлекательной представляется перспектива широкого использования кардиопротекторов в терапии острого коронарного синдрома.

Предварительные клинические исследования свидетельствуют об эффективности препарата мексикор у больных острым ИМ, показана его способность уменьшать зону некроза, ускорять восстановление функциональной активность левого желудочка. Однако состояние параметров ВPC у больных с острым коронарным синдромом на фоне лечения кардиопротекторами остается не изученным [В.В Гацура, 1996; ТАДевяткин, 1999; Л.Д Смирнов, 2001].

Проблема прогностической значимости ВСР, ее взаимосвязь с процессами СРО, возможности использования кардиопротективных препаратов для коррекции дисбаланса ВНС остаются актуальными на сегодняшний день.

Появление нового отечественного кардиопротектора мексикора, обладающего, наряду с антиоксидантными свойствами, способностью оптимизировать внутриклеточный энергообмен, открывает широкие перспективы его применения у больных ИБС.

Цель исследования - оптимизировать терапию острой и хронической коронарной недостаточности путем включения кардиопротектора мексикора в комплексную терапию ИБС с учетом его влияния на параметры вариабельности ритма сердца в условиях оксидативного стресса.

Задачи исследования.

1. Изучить влияния мексикора на параметры ВРС у лиц с острым инфарктом миокарда, нестабильной и стабильной стенокардией на фоне традиционной антикоагулянтной, антиагрегантной и антиангинальной терапии.

2. Исследовать влияние мексикора на параметры перекисного окисления липидов в крови у больных с острым коронарным синдромом инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией) и стабильной стенокардией.

3. Оценить прогностическую значимость параметров ВРС у больных острым ИМ, как предикторов осложнений и коронарной смерти в

подострый и постинфарктный период (до 1 года), а так же у больных нестабильной стенокардией как прогностических критериев характера течения болезни.

4. Определить корреляционную взаимосвязь параметров вариабельности сердечного ритма и показателями свободнорадикального окисления у лиц с острым коронарным синдромом и хроническими формами ИБС на фоне лечения мексикором.

Научная новизна Впервые в клинических условиях у больных с острым коронарным синдромом показана способность мексикора ускорять восстановление значений параметров ВРС, в отличие от контрольной группы, что свидетельствовало о снижение напряженности регудяторных механизмов парасимпатической нервной системы и уменьшении риска возникновения нарушений ритма. Доказано, что включение с первых суток заболевания мексикора (0,6 г/сут в течение 14 суток, с переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) в состав комплексной терапии приводило к улучшению клинического течения острого, подострого и постинфарктнрго (до 1 года) периодов, уменьшая частоту аритмических осложнений, дестабилизации постинфарктной стенокардии, рецидивов или повторных инфарктов.

Впервые показано, что снижение под влиянием мексикора концентрации липопероксидов в крови больных острым коронарным синдромом находится в обратной нелинейной корреляционной связи с характером изменения ряда (ЗБЫЫ, Тр, ЫБ) параметров ВРС.

Установлено, что сочетанное применение мексикора с традиционной антиангинальной терапией в течение одного месяца у больных со стабильной стенокардией не оказало достоверного влияния на параметры ВРС, хотя и улучшило клиническое течение болезни.

Показано, что применение мексикора у больных нестабильной стенокардией в сочетании с нитратами, р-адреноблокаторами, антагонистами кальция, антиагрегантами и антикоагулянтами сопровождается увеличением

временных (8БМЫ, рКЫ50, ИМ88Б) и частотных (ЬБ и ТР)

параметров ВРС, ускорением стабилизации стенокардии.

Практическая ценность работы

Полученные результаты позволили обосновать выбор параметров ВРС как критериев эффективности применения мексикора в составе комплексной терапии острого инфаркта миокарда и показателей прогноза течения острого и подострого периодов.

Доказана клиническая целесообразность включения мексикора (0,6 г/сут парентерально в течение 14 суток, с переходом на 0,3 г/сут перорально до 1 мес) в состав комплексной терапии острого ИМ, что позволило улучшить клиническое течение болезни, уменьшить частоту аритмических осложнений, периодов дестабилизации постинфарктной стенокардии в подострый и постинфарктный (до 1 года) периоды.

Мексикор (0,6 г/сут в течение 14 суток, с переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) следует применять с первых суток лечения больных нестабильной стенокардией, в сочетании с нитратами, (3-блокаторами, антагонистами кальция, антиагрегантами и антикоагулянтами, что позволяет ускорить стабилизацию стенокардии, уменьшить суточный интегральный показатель степени ишемии на фоне ускоренного восстановления временных ^БЫМ, рКЫ50, ИМ88Б) и частотных (ЬБ и ТР) параметров ВРС, что свидетельствует об ускорении снижения напряженности центральных вегетативных регуляторных систем и улучшении клинического прогноза заболевания.

Использование мексикора у больных острым ИМ, нестабильной и стабильной стенокардией ускоряет нормализацию концентрации липопероксидов в крови, что свидетельствует об уменьшении последствий оксидативного стресса.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение мексикора (0,6 г/сут в течение 2 недель с последующим переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) у больных с острым инфарктом миокарда

и нестабильной стенокардией повышало значения временных (SDNN, pNN50, RMSSD) и частотных параметров вариабельности сердечного ритма (HF и Тр), а так же снижало отношение LF/HF

2. Месячный курс мексикора (0,3 г/сут 3 раза в день) в сочетании с пролонгированными нитратами, р-адреноблокаторами и антиагрегантами у больных ИБС стабильной стенокардией не оказывает влияние на временные и частотные характеристики вариабельности сердечного ритма.

3. Применение мексикора ускоряет нормализацию содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови, как у больных с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, так и у больных со стабильной стенокардией. Выявлены непрямые корреляционные связи между динамикой изменения содержания липопероксидов в крови и характером изменения параметров ВРС у данных категорий больных.

4. Раннее включение мексикора в состав традиционной терапии инфаркта миокарда улучшает течение и прогноз заболевания в острый, подострый и постинфарктный (до 1 года) периоды ИМ.

Апробация работы Результаты исследований доложены и обсуждены на международной конференции "Кардиостим-2004" (С-Петербург, 2004), Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004), итоговых научных конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2003,2004)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением результатов

собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов и указателя используемой литературы, включающего в себя 183 источника, в том числе 123 отечественных и 60 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 114 страницах, из них 21 занимает указатель литературы, содержит 10 таблиц, 20 рисунков.

Внедрение в практику Данные об изменении параметров вариабельности сердечного ритма у больных с острым коронарным синдромом (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) и хронической ИБС на фоне лечения мексикором в сочетании с традиционной терапией, явились обоснованием использования препарата для профилактики ранних и поздних осложнений у больных ИБС. Анализ характера изменений параметров ВРС является обоснованием для использования контроля ЗБЫМ, рЫМбО, и ЬР/ЫР в качестве критерия

эффективности применения мексикора.

Результаты работы внедрены в клиническую практику кардиологических отделений Муниципальных Учреждений Здравоохранения Городской Больницы Скорой Медицинской Помощи, Городской Больницы №1 и Городской Больницы №3 г.Курска.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы лечения Под наблюдением находилось 140 человек (106 мужчин и 34 женщины) в возрасте от 33 до 68 лет (54,2+0,85) больных ИБС острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией II, 111ФК.

Диагноз острого инфаркта миокарда ставился на основании наличия биохимических критериев резорбционно-некротического синдрома (содержания КФК-МВ превышавшего нормальные значения в 1 сутки заболевания не менее чем в 4 раза) и типичных изменений ЭКГ (р-инфаркт).

Критериями включения в исследование пациентов с нестабильной стенокардией являлись: учащение и/или увеличение длительности и интенсивности рецидивирующих ангинозных приступов, появление

ангинозных болей в покое или незначительной физической нагрузке, увеличение суточной потребности больного в нитроглицерине, при этом допускалось наличие транзиторных изменений конечной части желудочкового комплекса и увеличение КФК-МВ в крови не более, чем на 50% от верхней границы нормы в течение не более двух суток.

Критерием включения лиц со стабильной стенокардией, являлось подтвержденное парными ВЭМ пробами, наличие II или III ФК заболевания без тяжелой (Нб, III-IV, ФК) недостаточности кровообращения.

Лица с сопутствующей патологией почек, печени, хроническими неспецифическими заболеваниями бронхолегочной системы, сахарным диабетом, нарушениями атривентрикулярной или синоаурикулярной проводимости, без установившегося синусового ритма (суправентрикулярная тахикардия, узловой ритм, частая экстрасистолия по типу аллоритмии или частотой более 20% от общего числа желудочковых комплексов), пациенты с тяжелой (Нб, III степенью, I1I-IV ФК) недостаточностью кровообращения, перенесшие нарушение мозгового кровообращения, имеющие анемию, нарушение функции щитовидной железы, лица, злоупотребляющие алкоголем в исследование не включались. В Случае дестабилизации стенокардии у больных из группы со стабильной стенокардией, последние из исследования исключались.

Все больные перед включением в исследование были рандомизированы в основную группу и группу сравнения. Распределение больных с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией по группам представлено на рис.1.

Рис. 1. Распределение больных с острым коронарным синдромом по группам

Лечение больных острым ИМ проводилось по традиционной схеме: нитраты, , бета-адреноблокатотры, аспирин, прямые антикоагулянты. В основной группе традиционная терапия дополнялась мексикором по 4 мл 5% раствора парентерально трижды в сутки в течение 14 сут., с последующим переходом на капсулированную форму (0,3 r/сут) до 1 мес.

Терапия больных нестабильной стенокардией включала: пролонгированные нитраты, антагонисты кальция, р-адреноблокаторы, аспирин и прямые антикоагулянты. В основной группе к терапии добавлялся мексикор в дозе по 0,2 г 3 раза в сутки парентерально.

Больные стабильной стенокардией получали аспирин 0,1 г/сут, нитросорбид 30-40 мг/сут, атенолол 50 мг/сут не менее 1 месяца до терапии мексикором (0,3 г/сут в течение 1 мес), которая назначалась на фоне применения вышеуказанных средств.

Методы обследования

Тематическое обследование больных включало оценку параметров вариабельности сердечного ритма, исследование содержания продуктов перикисного окисления липидов в крови.

Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью кардиомонитора "Кардиотехника - 4000" "Инкарт" Санкт-Петербург на 1,5 и 12 сутки с момента развития острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии. У пациентов со стабильной стенокардией анализ ВРС выполнялся по 5 мин отрезкам, но не менее 300 RR-интервалов, до назначения мексикора и через месяц его приема.

Для анализа вариабельности ритма сердца пациентов с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией использовались стандартные методы анализа временной области (time domain methods). Исследованию подвергались не менее 300 RR-интервалов.

SDNN (мс) (standard deviation) - стандартное отклонение всех NN интервалов - Учитывая, что разброс NN является величиной

математически эквивалентной общей мощности в спектральном анализе, SDNN отображает все циклические компоненты, ответственные за вариабельность ритма сердца в течение всего периода записи. SDANN (мс) -

стандартное отклонение средних NN, позволяющее оценить изменения ЧСС. RMSSD (мс) - root mean square - среднеквадратичное различие между продолжительностью последовательных синусовых интервалов R-R. pNN50 (%) - процентное отношение смежных синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс, к общему количеству кардиоинтервалов в анализируемой записи. RMSSD и pNN50 отражают быстрые высокочастотные колебания в структуре вариабельности ритма сердца.

Для анализа частотной области ЭКГ использовались общепринятые стандартные методики измерения: LF (мс2) - низкочастотный компонент. Частота (0,04-0,15Гц). HF (мс2) - высокочастотный компонент. Частота (0,15-0,4Гц). LF/HF - отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей. Активность процессов ПОЛ в крови оценивали по концентрации продуктов ПОЛ - ДК, МДА

Оценивался интеграционный показатель осложнений возникающих в подострый период инфаркта (до 1-го и 2-х мес), постинфарктный период (до 1 года). Учитывались: частота возникновения пароксизмальных тахикардии, постинфарктных стенокардий, рецидивов и повторных ИМ, частота дестабилизации постинфарктной стенокардии, формирование аневризмы левого желудочка, развитие острой левожелудочковой недостаточности и гипостатичеекой пневмонии, летальные исходы.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием параметрических (разностный критерий Стьюдента) и не параметрических (Х2, корреляция по Kendall Таи) методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Анализ исходного состояния параметров, отражающих состояние вариабельности сердечного ритма и процессов перекисного окисления липидов крови у больных острым инфарктом миокарда показал, наличие в

основной группе и группе сравнения снижения временных (ЗБЫЫ,

рМЫ50) и частотных (ЬР, ИР, Тр) параметров ВРС (табл. I, 2), увеличение отношения ЬР/ИР, что свидетельствовало о нарушении соотношения модулирующих компонентов вегетативной нервной системы в сторону дестабилизации.

Таблица № 1.

Исходные параметры временных компонентов вариабельности сердечного ритма у больных острым инфарктом миокарда (М±т, п=80) и нестабильной

стенокардией (М ± т, п=30).

Группы Параметры

БОЖ SDANN ДДО50 рЖ50

оим (п=80) Сравнения 50,4±3,6 72,5±5,5 18,78+2,0» 2,36+0,59

Основная 55,7+3,8 79,3+5,6 14,16+1,2» 2,22±0,3

НС (п=30) Сравнения 57,47123 90,38+4,9 32,00+3,1 7,25+1,7

Основная 57,16±5,4 85,43±6,0 30,18±3,9 7,70+2,1

Примечание: * - достоверность различий при р<0,05.

Обращает внимание повышение уровня содержания липопероксидов в крови, подтвержденное высокой концентрацией первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов: ДК и МДА (табл. 3), что свидетельствует об активации свободнорадикальных процессов окисления липидов у больных указанных подгрупп.

Таблица №2

Исходные параметры спектральных компонентов ВРС у больных острым ИМ

(М±т, п=80) и нестабильной стенокардией (М±т, п=30).

Группы Параметры

ЬР шда- Тр

ОИМ (п=80) Сравнения 158,0*14,3 48,8+8,5 4,611,3 1170,471144,5

Основная 158,6±23,9 55,0111,8 3,010,4 939,291101,2

НС (п=30) Сравнения 334,87160,9» 93,36+19,1 4,62+1,0 1187,75+81,4

Основная 386,05172,8* 95,61119,0 5,23+1,0 1208,721119,27

Примечание: * • достоверность различий при р<0,05,

Сравнительный статистический анализ исследуемых параметров показал отсутствие достоверных различий между сравниваемыми группами, что свидетельствует об однородности обеих выборок.

Таблица №3.

Исходные параметры ПОЛ у больных острым инфарктом миокарда (М±т, п=80) и нестабильной стенокардией (М±т, п=ЗО).

Группы Параметры

ДК МДА

оим (п=80) Сравнения 30,1440,2 25,1±0,6

Основная 28,50±0,7 26,30±0,6

НС (п=30) Сравнения 27,55±2,34 24,38±2,1

Основная 26,6+4,2 24,47+3,9

Изменение значения ВРС в контрольной и основной группах

происходило разнонаправлено: в контрольной группе уменьшилось к пятым суткам на 8,7%, к 12" - на 30,9% и составляло 46,0±3,4 и 34,85+9,8 соответственно (рис.2). В основной группе к пятым суткам значение сохранялось на исходном уровне, а к 12" - увеличилось на 15,7% (до 63,3±3,7).

Значения НБ изменялись разнонаправлено. В контрольной группе к пятым суткам его величина уменьшилась на 12,5% и в последующем не изменялась. В основной группе - к пятым суткам увеличилась на 43,2% и далее не изменялась (рис. 3).

Значимое снижение уровню компонента НуНР наблюдалось в основной группе к пятым суткам на 18,9% и на 51,3% к двенадцатым суткам. В контрольной группе отношение ЬТ/НБ увеличилось на 45,6% на пятые сутки и уменьшилось на 54,3% к двенадцатым суткам.

Уровень КМ58Б в группе сравнения не изменялся на протяжении всего периода наблюдения. В основной группе к пятым суткам происходило его увеличение до 45,54±4,4, к двенадцатым он снижался до 36,52+3,26, что составляло соответственно 321,6% и 257,9% от исходного уровня.

1 Гр сравнения

20-

— Основная группа

- \ 15,7*

10-

1,8* „ *

О

-10-

-20-

-30-

-30,9*

-40-1

Исходно 5 сут.

12сут.

Срок наблюдения (<угки)

Рис. 2. Относительное изменение параметра ЗБЫМ у больных острым инфарктом миокарда при лечении мексикором.

Примечание. * - достоверность различий при р<0,05.

Изменение параметра общей мощности спектра ВРС (Тр) происходило следующим образом (рис. 4) в группе сравнения изменений на протяжении 12 суток наблюдения не было, в основной группе значение Тр увеличивалось к пятым суткам до 1579,4±101,2, к двенадцатым - до 2091,1+159,3. Такая динамика параметров спектрального анализа говорит об ускоренном снижении уровня симпатической активности по отношению к парасимпатической в основной группе.

Анализ динамики параметров перекисного окисления липидов крови показал повышение концентрации ДК и МДА к пятым суткам, что обусловлено развитием оксидативного стресса в период реперфузии периинфарктной зоны

60п

• Гр. Сравнения ■ Основная группа

40-

20-

*

*

*

О

*

4-10,4*

-20 -1

-12,5*

Исходно 5 сут.

12сут.

Срок наблюдения (сутки)

Рис. 3. Относительное изменение параметра ИР у больных острым инфарктом миокарда при лечении мексикором

Примечание: * - достоверность различий при р<0,05.

К 12" суткам уровень ДК и МДА снижался в обеих группах: в группе сравнения к пятым суткам концентрации МДА увеличилась на 64,9% и составил 41,4±0,9 нмоль/л, в основной группе - повысилась на 19,0% и составил 31,3±0,8 нмоль/л; к 12-" суткам в группе сравнения его содержание снизилось на 29,0% (17,8±0,5), в основной группе - на 45,8% (10,9±0,3). Концентрация ДК к пятым суткам повысилась на 46,8% (44,2±1,1) в группе сравнения, в основной - на 12,6% (32,1±0,9), к 12"" суткам уровень ДК снизился на 30,8% (20,8±0,6) и 59,6% (11,5±0,3), соответственно, в группе сравнения и основной группе.

Расчет криволинейной корреляции между параметрами перекисного окисления липидов крови и вариабельности сердечного ритма показал наличие достоверной отрицательной связи между изменениями временного параметра ББ^ и концентрации диеновых конъюгатов (-0,64 при р<0,05), 8БШ и малонового диальдегида (-0,66 при р<0,05), а так же между изменением величины частотного параметра Тр основной группы больных и концентраций диеновых конъюгатов (-0,70 при р<0,05), Тр и уровнем малонового диальдегида (-0,55 при р<0,05). Таким образом, имеется

достоверно значимая корреляционная связь между изменением параметров перекисного окисления липидов и параметрами ВРС у больных с острым ИМ на фоне лечения мексикором.

Рис. 4. Сравнительный анализ изменения общей мощности спектра (Тр) ВРС у больных острым инфарктом миокарда на фоне лечения мексикором Примечание: * - достоверность различий при р<0,05.

Указанные результаты позволяют заключить, что мексикор повышает степень ВРС у больных ИМ в остром периоде. В частности к пятым суткам увеличивалась общая ВРС ^БМЫ), а к 12 " суткам возрастал высокочастотный компонент ВРС (ИР). Снижение соотношения Ц/ИР указывает на уменьшение напряженности центральных регуляторных систем, сокращение, ишемии в зоне поражения миокарда и нормализации возбудимости миокарда, что существенно снижает вероятность внезапной коронарной смерти и развития аритмий.

Проведенный анализ полученных данных за период с 1го по 12 ый месяц после развития инфаркта миокарда у включенных в исследование больных показал, что в основной группе в указанный период умер 1 больной по истечении 4-х месяцев. Причина смерти - развитие повторного инфаркта миокарда, фибрилляция, отек легких. В контрольной группе двое больных умерли в течение 2 го месяца, двое - в период с 3 го по 12 " месяц.

Ретроспективный анализ параметров ВРС у умерших больных показал наличие у них достоверных отличий от остальной группы по ряду параметров ВРС на 5 сутки: - 79,9%, И^Б - 22,4% и ТР - 28,6%,

что свидетельствует о прогностической значимости указанных параметров в отношении вероятности коронарной смерти в постинфарктный период.

Оценка интеграционного показателя кардиальных осложнений показала, что в группе сравнения общий показатель всех сердечнососудистых осложнений у больных с острым ИМ составил 57 в течение 1 года наблюдения, в то время как в основной группе его значение составляло 38 в течение 1 года наблюдения, что, несомненно, свидетельствует об улучшении клинического течения постинфарктного периода острого инфаркта миокарда.

Таким образом, наиболее прогностически значимыми параметрами, определяющими более высокую вероятность смерти от повторного ИМ, по результатам наших исследований, в постинфарктном периоде (до 1 года) являются временные и а так же частотный ТР параметры

вариабельности сердечного ритма.

Изменение значения рКЫ50 в группе сравнения и основной группе происходило разнонаправлено: в группе сравнения значение рКЫ50 к пятым суткам снизилось на 33,4% (4,8±1,5), к двенадцатым суткам - возвратилось к исходному уровню, в основной - к пятым суткам увеличилось на 125,9% (17,4±5,2), к двенадцатым суткам - сохранялось на том же уровне.

Величина ЫР в группе сравнения практически не изменилась в течение 12 суток, в основной группе снизилась на пятые сутки на 41,1% (563±9.9), а к двенадцатым суткам значение сохранялось на прежнем уровне.

Отношение ЬР/ЫР изменялось разнонаправлено: в группе сравнения на пятые сутки происходило увеличение значения данного параметра до 7,3±1,1 (80,8%) и далее достоверно не изменялось. В основной группе уровень данного параметра уменьшился к 12 суткам на 30,5%, что составило3,6±0,3.

Уровень ТР в обеих группах увеличивался: в группе сравнения значение ТР к пятым суткам не изменилось, к двенадцатым увеличился на 18,6% (1409,1±205,0); в основной - уровень ТР увеличивался с пятых суток на 66,7% (2010,9±276,8) и сохранялся на достигнутом уровне до 12 суток.

Исходно 5 12

Срок лечения (сутки)

Рис. 5. Сравнительный анализ параметров ПОЛ у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения мексикором Примечание: достоверность различий при р<0,05.

Параметры перекисного окисления липидов в обеих группах больных изменялись не однозначно (рис. 5): уровень концентрации МДА в крови в группе сравнения увеличился к 5 суткам до 35,1±11,2, что составило 44,5% , к двенадцатым - вернулся к исходному уровню, в основной группе снижался: к пятым суткам на 28,4%, к 12-м на 51,6%, что составило 17,5 ±2,6 и 11,8±1,8 нмоль/л соответственно.

Уровень ДК в группе сравнения на протяжении 5 суток достоверно не изменился, к двенадцатым - снизился до 23,3±2,4 (15,2%), в основной группе данный параметр снизился до 18,5±2,8 на пятые сутки и на двенадцатые его уровень составил 12,9+1,9 нмоль/л - 30,5% и 51,6% соответственно.

Включение мексикора в терапию нестабильной стенокардии ускоряло стабилизацию стенокардии, подтверждением чего служило опережающее, в сравнении с контрольной группой, снижение общего количества клинически выраженных ишемических эпизодов, что проявлялось в улучшении

самочувствия больных, прекращении ангинозных приступов, а также снижало значения суммарный суточный интеграл смещения ST: к 5-м суткам лечения этот показатель снижался на 83,3%, к 12-м суткам - на 91,1% (р<0,05), в то время как в группе он снизился на 52,0% к 12-м суткам.

Таким образом, при комплексной терапии нестабильной стенокардии кардиопротектор мексикор, оказывал позитивное влияние на параметры ВРС ^/Ш, pNN50, Tp), ускорял нормализацию содержания продуктов ПОЛ в крови и темпы стабилизации нестабильной стенокардии.

Результаты наблюдения больных со стабильной стенокардией, получавших в течение 1 месяца мексикор, в сочетании с антиишемической и дезагрегантной терапией, свидетельствовал об отсутствии каких-либо изменений со стороны параметров ВРС. Параметры ПОЛ достоверно снижались: МДА на 29,6%, ДК на 37,2%.

Анализ криволинейной корреляции между изменениями параметров перекисного окисления липидов и вариабельности сердечного ритма показал наличие достоверной отрицательной связи между динамикой изменения уровня SDNN и концентрации диеновых конъюгатов (-0,60 при р<0,05), и малонового диальдегида (-0,58 при р<0,05), а так же между изменением частотного параметра № у данной группы больных и диеновых конъюгатов (-0,51 при р<0,05) и малонового диальдегида (-0,55 при р<0,05).

Выводы

1. Применение мексикора (0,6 г/сут в течение 14 суток с переходом на 0,3 г/сут до 1 месяца) в сочетании с комплексной терапией нитратами, адреноблокаторами, антикоагулянтами и антиагрегантами у больных острым инфарктном миокарда и нестабильной стенокардией оказывало позитивное влияние на вариабельность ритма сердца и приводило к повышению ряда временных (SDNN, pNN50, RMSSD) и частотных (М, Тр) параметров.

2. Включение в комплексную терапию больных острым инфарктом миокарда мексикора (0,6 г/сут) в течение одного месяца улучшало клиническое течение острого и подострого периода, сокращало частоту возникновения

аритмических осложнений, рецидивов инфаркта миокарда, ранней постинфарктной стенокардии, летальных исходов в основной группе (40 человек)

3. У больных острым инфарктом миокарда, с первых суток болезни получавших месячный курс мексикора (0,6 г/сут), в отличие от группы сравнения, в постинфарктный период (до 1 года) наблюдалось меньшее число повторных инфарктов миокарда, периодов прогрессирования постинфарктной стенокардии, а также летальных исходов.

4. Применение в течение 1 мес. капсулированного мексикора (0,3 г/сут) в сочетании с пролонгированными нитратами, селективными адреноблокаторами и антиагрегантами не оказывало влияния на временные и частотные характеристики вариабельности ритма сердца у больных ИБС стабильной стенокардией.

5. Использование мексикора у больных с острой коронарной патологией и стабильной стенокардией ускоряло нормализацию содержания в крови диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. Выявлена значимая корреляционная связь между динамикой колебания концентрации липопероксидов в крови и характером изменения ряда параметров вариабельности ритма сердца (SDNN, ЭТ, Тр).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией необходимо на 5 и 12 сутки заболевания контролировать SDNN, RMSSD,

pNN50, ЭТ и Тр параметры вариабельности сердечного ритма, что позволяет оценить эффективность используемых в лечении кардиопротекторов.

2. У больных с острым инфарктом миокарда наиболее прогностически значимыми в отношении течения подострого и постинфарктного периода являются SDANN и ЭТ параметры вариабельности ритма сердца. Снижение данных параметров и повышение отношения У/НЕ следует расценивать как признак высокой вероятности развития осложнений.

3. Кардиопротектор мексикор (0,6 г/сут 3 раза в сутки в течение 2х недель с переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) следует включать в комплексную терапию острого инфаркта миокарда как препарат, позволяющий ускорить нормализацию вариабельности ритма сердца, в частности SDNN,

НБ, pNN50, Тр, уменьшить отношение ЬБ/НБ, ведущий к снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови, что является положительным прогностическим признаком благоприятного течения подострого и постинфарктного периодов.

4. Лечение больных с нестабильной стенокардией антиангинальной, антиагрегантной и антикоагулянтной терапией целесообразно сочетать с двухнедельным курсом мексикора (0,6 г/сут), что позволяет ускорять стабилизацию стенокардии, снижать суммарный суточный интеграл смещения ST, уменьшать частоту периодов ишемии.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения мексикора [Текст] / А.В.Прасолов, В.П.Михин, Т.Ю.Михайлова и др. // Клин, исслед. лекарственных средств в России. - М., 2003. - №2. - С.23.

2. Оценка кардиопротективных свойств мексикора у больных острым инфарктом миокарда по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ [Текст] / А.В.Прасолов, В.П.Михин, С.А.Сумин и др.// Тез. докл. VI Междунар. славян, конгр. по электростимуляции и клинич. электрофизиологи сердца «Кардиостим». - СПб, 2004. - №115. - С.652.

3.Прасолов, А.В. Вариабельность сердечного ритма у больных с острым инфарктом миокарда на фоне лечения мексикором [Текст] / А.В.Прасолов, В.П.Михин, Е.Н.Богословская // Тез. докл. VI Междунар. славян, конгр. по электростимуляции и клинич. электрофизиологи сердца «Кардиостим». -СПб, 2004.-№115.-С.658.

4.Прасолов, А.В. Вариабельность сердечного ритма у больных с острым инфарктом миокарда на фоне лечения мексикором [Текст] / А.В.Прасолов,

В.П.Михин, Е.Н.Богословская // Тез. докл. XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2004.

5. Прасолов, А.В. Изменение спектральных компонентов вариабельности сердечного ритма у больных с острым инфарктом миокарда на фоне лечения мексикором [Текст] / А.В.Прасолов, В.П.Михин, Е.Н.Богословская // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед. биол. наук Центр.Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск: КГМУ, 2004. - С.102.

6. Прасолов, А.В. Сравнительная характеристика вариабельности сердечного ритма у больных с острым инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией на фоне традиционного лечения [Текст] / АВ.Прасолов, В.П.Михин, Е.Н.Богословская // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед. биол. наук Центр.Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск: КГМУ, 2004.-С.103.

7.Прасолов, А.В. Вариабельность сердечного ритма у больных с острым инфарктом миокарда на фоне лечения мексикором [Текст] / А.В.Прасолов, В.П.Михин, Е.Н.Богословская // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед. биол. наук Центр.Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск: КГМУ, 2004.-С.101.

Список сокращений

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДК - диеновые коньюгаты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СРО - свободнорадикальное окисление

ЭКГ - электрокардиография

Сдано в набор 12.11.2004 г. Подписано в печать 12.11.2004 г. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Тираж 100 экз. Заказ № 6020.

Отпечатано в ГУП «Губкинская городская типография» г. Губкин, ул. Комсомольская, 35а.

г 9 06

Инвалидизация: и уровень смертность от острой коронарной патологии являются самыми высокими среди заболеваний сердечнососудистой- системы^ [9, 20, 40, 60]. Проблема совершенствования фармакотерапии острого коронарного синдрома продолжает оставаться одной из наиболее актуальных задачнсовременной кардиологии [36]. Основой медикаментозной, терапии острого коронарного синдрома остаются антиангинальные средства: нитраты и (3-блокаторы, а также антикоагулянты, антиагреганты, тромболитические препараты, анальгетики, применение которых позволяет улучшить коронарный кровоток, состояние ишемизированного миокарда и ограничить зону некроза [9, 92, 98, 126]'.

Важнейшей задачей в современной кардиологии»- является своевременная профилактика внезапной коронарной смерти и- фатальных аритмий у больных инфарктом миокарда (ИМ) и нестабильной-стенокардией. На сегодняшний день доказано, что одним из высокоинформативных показателей определения риска внезапной смерти в остром периоде ИМ и при нестабильной стенокардии является вариабельность ритма сердца (ВРС) [2]. ВРС характеризует состояние вегетативной нервной системы (ВИС), которое уже в первые часы острого коронарного синдрома изменяется в пользу доминантности симпатической активации. Такое состояние как всего острого, так и подострого периода ИМ и является мощным риск-фактором внезапной смерти.

Одним из ведущих звеньев в патогенетической цепи углубления ИМ и развития его терминальных осложнений служит оксидативный стресс, обусловленный выраженной активацией свободнорадикальных процессов в условиях гипоксии и реперфузии периинфарктной зоны, а также выброса стрессорных гормонов. Вышеуказанные факторы, оказывают определяющее влияние на состояние вегетативной нервной системы-[11].

В' этой связи, коррекция клинико-биохимических проявлений оксидативного стресса, как и непосредственное воздействие на зоны некроза или ишемии миокарда играет важное значение в профилактики осложнений при ИМ и остром коронарном синдроме.

В последнее время, в связи с практическим исчерпанием возможностей антиангинальной терапии и ангиопластики, весьма привлекательной представляется перспектива широкого использования кардиопротекторов в терапии острого коронарного синдрома. Их применение позволяет улучшить переносимость ишемии кардиомиоцитами и ускорить восстановление физиологической активности поврежденного миокарда [53, 92, 126]. Попытки применения с этой целью энергетических субстратов (АТФ, неотон, сукцинат натрия) не дали реальных результатов [36]. В последние годы широкое распространение получили препараты, оптимизирующие энергетический обмен, за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде (предуктал [53, 144], милдронат [18, 56, 69]) и препятствующие накоплению продуктов свободнорадикального окисления, которые оказывающих гиперкоагуляционное, ангиоспастическое и кардиотоксическое действие [46, 49, 88, 132].

В настоящее время в клинической практике начал использоваться новый отечественный кардиопротекторный препарат мексикор (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), в основе метаболического действия которого лежит его способность включать добавочный сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы, активировать цитохромную цепь, а также проявлять антиоксидантное действие. Предварительные клинические исследования свидетельствуют о эффективности препарата у больных острым ИМ, показана способность препарата уменьшать зону некроза, ускорять восстановление функциональной активность левого желудочка [15, 18]. Однако состояние параметров ВРС у больных с острым коронарным синдромом на фоне лечения кардиопротекторами остается не изученным.

Таким образом, проблема прогностической значимости ВСР, ее взаимосвязь с процессами СРО, возможности использования кардиопротективных препаратов остаются весьма актуальными на сегодняшний день.

Цель исследования — оптимизировать терапию острой и хронической коронарной недостаточности путем включения кардиопротектора мексикора в комплексную терапию ИБС с учетом его влияния на параметры вариабельности ритма сердца в условиях оксидативного стресса.

Задачи исследования.

1. Изучить влияния мексикора на параметры ВРС у лиц с острым инфарктом миокарда, нестабильной и стабильной стенокардией на фоне традиционной антикоагулянтной, антиагрегантной и антиангинальной терапии.

2. Исследовать влияние мексикора на параметры перекисного окисления липидов в крови у больных с острым коронарным синдромом (Q-инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией) и стабильной стенокардией.

3. Оценить прогностическую значимость параметров ВРС у больных острым ИМ, как предикторов осложнений и коронарной смерти в подострый и постинфарктный период (до 1 года), а так же у больных нестабильной стенокардией как прогностических критериев характера течения болезни.

4. Определить корреляционную взаимосвязь параметров вариабельности сердечного ритма и показателями свободнорадикального окисления у лиц с острым коронарным синдромом и хроническими формами ИБС на фоне лечения мексикором.

Научная новизна

Впервые в клинических условиях у больных с острым коронарным синдромом показана способность мексикора ускорять восстановление значений параметров ВРС, в отличие от контрольной группы, что свидетельствовало о снижение напряженности регуляторных механизмов парасимпатической нервной системы и уменьшении риска возникновения нарушений ритма. Доказано, что включение с первых суток заболевания мексикора (0,6 г/сут в течение 14 суток, с переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) в состав комплексной терапии приводило к улучшению клинического течения острого, подострого и постинфарктного (до 1 года) периодов, уменьшая частоту аритмических осложнений, дестабилизации постинфарктной стенокардии, рецидивов или повторных инфарктов.

Впервые показано, что снижение под влиянием мексикора концентрации липопероксидов в крови больных острым коронарным синдромом находится в обратной нелинейной корреляционной связи с характером изменения ряда (SDNN, Тр, HF) параметров ВРС.

Установлено, что сочетанное применение мексикора с традиционной антиангинальной терапией в течение одного месяца у больных со стабильной стенокардией не оказало достоверного влияния на параметры ВРС, хотя и улучшило клиническое течение болезни. )

Показано, что применение мексикора у больных нестабильной стенокардией в сочетании с нитратами, p-адреноблокаторами, антагонистами кальция, антиагрегантами и антикоагулянтами сопровождается увеличением временных (SDNN, SDANN, pNN50, RMSSD) и частотных (LF и TP) , параметров ВРС, ускорением стабилизации стенокардии.

Практическая ценность работы

Полученные результаты позволили обосновать выбор параметров ВРС как критериев эффективности применения мексикора в составе комплексной терапии острого инфаркта миокарда и показателей прогноза течения острого и подострого периодов.

Доказана клиническая целесообразность включения мексикора (0,6 г/сут парентерально в течение 14 суток, с переходом на 0,3 г/сут перорально до 1 мес) в состав комплексной терапии острого ИМ, что позволило улучшить клиническое течение болезни, уменьшить частоту аритмических осложнений, периодов дестабилизации постинфарктной стенокардии в подострый и постинфарктный (до 1 года) периоды.

Мексикор (0,6 г/сут в течение 14 суток, с переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) следует применять с первых суток лечения больных нестабильной стенокардией, в сочетании с нитратами, Р-блокаторами, антагонистами кальция, антиагрегантами и антикоагулянтами, что позволяет ускорить стабилизацию стенокардии, уменьшить суточный интегральный показатель степени ишемии на фоне ускоренного восстановления временных (SDNN, SDANN, pNN50, RMSSD) и частотных (LF и TP) параметров ВРС, что свидетельствует об ускорении снижения напряженности центральных вегетативных регуляторных систем и улучшении клинического прогноза заболевания.

Использование мексикора у больных острым ИМ, нестабильной и стабильной стенокардией ускоряет нормализацию концентрации липопероксидов в крови, что свидетельствует об уменьшении последствий оксидативного стресса.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение мексикора (0,6 г/сут в течение 2 недель с последующим переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией повышало значения- временных (SDNN, pNN50, RMSSD) и частотных параметров вариабельности сердечного ритма (HF и Тр), а так же снижало отношение LF/HF

2. Месячный курс мексикора (0,3 г/сут 3 раза в день) в сочетании с пролонгированными нитратами, Р-адреноблокаторами и антиагрегантами у больных ИБС стабильной стенокардией не оказывает влияние на временные и частотные характеристики вариабельности сердечного ритма.

3. Применение мексикора ускоряет нормализацию содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови, как у больных с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, так и у больных со стабильной стенокардией. Выявлены непрямые корреляционные связи между динамикой изменения содержания липопероксидов в крови и характером изменения параметров ВРС у данных категорий больных.

4. Раннее включение мексикора в состав традиционной терапии инфаркта миокарда улучшает течение и прогноз заболевания в острый, подострый и постинфарктный (до 1 года) периоды ИМ.

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на международной конференции "Кардиостим-2004" (С-Петербург, 2004), Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004), итоговых научных конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2003, 2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов и указателя используемой литературы, включающего в себя 183 источника, в том числе 123 отечественных и 60 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 114 страницах, из них 21 занимает указатель литературы, содержит 10 таблиц, 20 рисунков.

Выводы

1. Применение мексикора (0,6 г/сут в течение 14 суток с переходом на 0,3 г/сут до 1 месяца) в сочетании с комплексной терапией нитратами, (3-адреноблокаторами, антикоагулянтами и антиагрегантами у больных острым инфарктном миокарда и нестабильной стенокардией оказывало позитивное влияние на вариабельность ритма сердца и приводило к повышению ряда временных (SDNN, pNN50, RMSSD) и частотных (HF, Тр) параметров.

2. Включение в комплексную терапию больных острым инфарктом миокарда мексикора (0,6 г/сут) в течение одного месяца улучшало клиническое течение острого и подострого периода, сокращало частоту возникновения аритмических осложнений, рецидивов инфаркта миокарда, ранней постинфарктной стенокардии, летальных исходов в основной группе (40 человек).

3. У больных острым инфарктом миокарда, с первых суток болезни получавших месячный курс мексикора (0,6 г/сут), в отличие от группы сравнения, в постинфарктный период (до 1 года) наблюдалось меньшее число повторных инфарктов миокарда, периодов прогрессирования постинфарктной стенокардии, а также летальных исходов.

4. Применение в течение 1 мес. капсулированного мексикора (0,3 г/сут) в сочетании с пролонгированными нитратами, селективными (3-адреноблокаторами и антиагрегантами не оказывало влияния на временные и частотные характеристики вариабельности ритма сердца у больных ИБС стабильной стенокардией.

5. Использование мексикора у больных с острой коронарной патологией и стабильной стенокардией ускоряло нормализацию содержания в крови диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. Выявлена значимая корреляционная связь между динамикой колебания концентрации липопероксидов в крови и характером изменения ряда параметров вариабельности ритма сердца (SDNN, HF, Тр).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией необходимо на 5 и 12 сутки заболевания контролировать SDNN, RMSSD, pNN50, HF и Tp параметры вариабельности сердечного ритма, что позволяет оценить эффективность используемых в лечении кардиопротекторов.

2. У больных с острым инфарктом миокарда наиболее прогностически значимыми в отношении течения подострого и постинфарктного периода являются SDANN и HF параметры вариабельности ритма сердца. Снижение данных параметров и повышение отношения LF/HF следует расценивать как признак высокой вероятности развития осложнений.

3. Кардиопротектор мексикор (0,6 г/сут 3 раза в сутки в течение 2х недель с переходом на 0,3 г/сут до 1 мес) следует включать в комплексную терапию острого инфаркта миокарда как препарат, позволяющий ускорить нормализацию вариабельности ритма сердца, в частности SDNN, RMSSD, HF, pNN50, Tp, уменьшить отношение LF/HF, ведущий к снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови, что является положительным прогностическим признаком благоприятного течения подострого и постинфарктного периодов.

4. Лечение больных с нестабильной стенокардией антиангинальной, антиагрегантной и антикоагулянтной терапией целесообразно сочетать с двухнедельным курсом мексикора (0,6 г/сут), что позволяет ускорять стабилизацию стенокардии, снижать суммарный суточный интеграл смещения ST, уменьшать частоту периодов ишемии.