Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов и антиоксидантов у больных стенокардией напряжения II - III функционального класса

На правах рукописи УДК- 616.12-008 318-085 22

РОДИОНОВ БОРИС АЛЕКСАНДРОВИЧ

Сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов и аитиоксидантов у больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса

14 00 06 «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОВ ша^

Москва - 2007

003061092

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования «Московский государственный медико-

стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ,

Лауреат премии правительства РФ,

доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна (МГМСУ) Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич (РГМУ)

Ведущее учреждение

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф. Владимирского

Защита состоится Ъо/с'о 2007 года в

•¿к

часов на заседании

диссертационного совета Д 208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу. 127473 Москва, ул Делегатская, д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан _2007 год

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Балуда М В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одним из наиболее частых видов поражения миокарда является его ишемия, которая развивается в результате возникновения несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой с кровью по коронарным артериям

Метаболические и функциональные изменения при ишемии возникают в течение считанных секунд и со временем прогрессивно усугубляются Эти изменения характеризуются нарушением метаболического и ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также накоплением ионов (натрия и кальция), что приводит к морфологическому повреждению клетки Если эти метаболические изменения не будут прерваны восстановлением адекватного кровоснабжения быстро, неизбежно произойдет необратимое повреждение и гибель клеток и образование участков некроза [Andersen В , 1978, Hearse D J, 1979, Factor S M, 1982].

Клиническим проявлением ишемии миокарда является стенокардия. Стабильная стенокардия (СС) является наиболее подходящей моделью для изучения миокардиальной ишемии вследствие достаточно частой ее встречаемости в популяции, возможности воспроизведения ситуации «ишемии миокарда» с помощью тестов с физической нагрузкой, а так же благодаря существующим методам оценки клинического течения стенокардии и эффективности проводимой терапии

Стабильная стенокардия - одно из наиболее частых заболеваний сердца, которое почти в 50% случаев является первой манифестацией ишемической болезни сердца Результаты популяционных исследований показали, что в странах с высокой частотой коронарной болезни сердца количество больных стенокардией может составить до 30 000-40 000 человек на 1 млн. населения Более чем у половины больных стенокардией тяжесть симптомов серьезно-

/

ограничивает их повседневную активность и часто приводит к преждевременной утрате работоспособности

Атеросклеротическое сужение просвета коронарных артерий - основная патогенетическая причина снижения коронарного резерва при ИБС и создания условий для развития ишемии миокарда Основная цель при коррекции ишемии миокарда - устранение (или уменьшение) несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой Достижение этой цели - сложный и многокомпонентный процесс, главными звеньями которого в настоящий момент являются.

1) радикальные (хирургические) методы восстановления адекватного кровотока - коронароангиопластика, аортокоронарное шунтирование и др - при значительном стенозировании просвета коронарных артерий и

2) консервативные (медикаментозные) методы устранения несоответствия «потребности» и «доставки» через механизмы гемодинамической разгрузки сердца (снижение пред/постнагрузки и уменьшение адренергической стимуляции сердца)

Несмотря на высокую эффективность хирургического восстановления адекватного коронарного кровотока, оно (восстановление кровотока) обычно носит временный характер Наряду с этим, в России в силу ряда причин радикальные методы применяются недостаточно широко, что значительно снижает их суммарный вклад в общую статистику заболевания

В консервативной терапии стабильной стенокардии используют прежде всего тн «гемодинамически активные препараты» - хорошо известные антиангинальные и антиишемические средства, рекомендованные экспертами Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) для лечения стабильной стенокардии (СС) - нитраты, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция Эксперты АКК/ААС считают критерием успешной терапии СС полное или почти полное устранение ангинозных приступов и возвращение пациентов к нормальной физической активности при минимуме побочных эффектов

лекарственных препаратов Однако использование гемодинамически активных препаратов в оптимальных терапевтических дозах часто бывает недостаточно эффективно и/или ограничено в силу различных клинических причин (снижение артериального давления, уменьшение сократительной способности миокарда, нарушение ритма и проводимости и т.д )

Поиск, разработка и внедрение новых методов, улучшающих метаболическую ситуацию в зоне угрожающей ишемии миокарда и дополняющих принятые схемы терапии, является актуальным направлением в лечении стабильной стенокардии

Основным субстратом для производства энергии в кардиомиоцитах являются жирные кислоты, для окисления которых необходимо достаточное количество кислорода В условиях ишемии поступление кислорода в клетки ограничено и недостаточно для окисления ЖК В митохондриях накапливаются недоокисленные активированные формы ЖК, блокирующие транспорт произведенного АТФ к месту потребления и являющиеся сильными детергентами, оказывающими разрушающее действие на мембраны, что может привести к гибели клеток от недостатка энергии и физико-химического повреждения мембран [Lopaschuk G.D., 1993, Кальвиньш ИЛ, 1999, Opie LN, 1999, Rändle Р J., 1999]

Использование при ишемии лекарственных препаратов, способных прервать или уменьшить каскад неблагоприятных метаболических процессов в миокарде, имеет несомненные клинические перспективы В качестве основных средств фармакологической коррекции ишемии миокарда в настоящее время рассматриваются препараты триметазидин, милдронат и мексикор

Основным механизмом действия триметазидина является ингибирование ß-окисления жирных кислот и активация катаболизма глюкозы в миокарде Это сопровождается активацией ПДГ комплекса - лимитирующего фермента в цепи расщепления глюкозы Повышение скорости окисления глюкозы улучшает сопряжение гликолиза и углеводного окисления, в результате чего снижается концентрация протонов и уровень внутриклеточного ацидоза при ишемии

Исследования показали, что триметазидин преимущественно ингибирует 3-кетоадил-СоА- тиолазу (ключевой фермент в цепи ß-окисления жирных кислот) [Detry J М, 1995, Kantor Р, 2000]

Милдронат - 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат - ингибирует биосинтез карнитина - переносчика жирных кислот через митохондриальные мембраны Препарат является азо-аналогом гамма-бутиробетаина и обратимо конкурирует за рецепторы гамма-бутиробетаингидроксилазы - последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина. В результате снижается скорость транспорта жирных кислот в митохондрии и увеличивается их количество в цитоплазме, что снижает их дальнейшее поступление в клетку и является сигналом для клетки о лимитированном окислении жирных кислот и активировании окисления глюкозы Одновременно предупреждается накопление активированных форм недоокисленных жирных кислот, улучшается транспорт АТФ из митохондрий Таким образом, кардиопротективный эффект милдроната обеспечивается предотвращением повреждений клеточных мембран поверхностно-активными ацилкарнитином и ацилКоА, оптимизацией переноса АТФ от митохондрий к местам его потребления, активацией гликолиза и усилением использования химически связанного кислорода [Веверис М М, 1991, Калвиньш И. Я, 1991, Карпов Р С , 1991, Люсов В А., 1991, Asaka N, 1994].

Мексикор (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) относится к цитопротекторам с антиоксидантной активностью из класса 3-оксипиридинов. Препарат активирует сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы, что уменьшает кислородоемкий процесс окисления жирных кислот (при неизменном количестве продуцируемой АТФ) и сокращает потребность миокарда в кислороде. Мексикор оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышая содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита) в мембране, уменьшает отношение холестерин/фосфолипиды, снижает вязкость липидного бислоя и увеличивает

текучесть мембраны, улучшает энергетический обмен в клетке, эффективно ингибирует свободнорадикальное окисление липидов в биомембране, активно реагируя с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов. Мексикор ингибирует свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липоксигеназой, повышает соотношение простациклин/тромбоксан Л2 и тормозит образование лейкотриенов Мексикор модулирует активность мембраносвязанных ферментов фосфодиэстеразы, в частности кальций-независимой фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, альдоредуктазы ацетилхолинэстеразы, рецепторные комплексы мембран клеток, в частности, бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию [Карпов Р С , 1997, Ланкин В 3, 2001, Тихазе А К, 2002]

Кардиопротекторы и антиоксиданты, активно вмешиваясь в метаболизм миокарда при ишемии, оказывают воздействие на важные звенья патогенеза стенокардии Однако в настоящее время нет данных исследований, в которых на сопоставимой методической базе изучалась бы взаимосвязь клинического течения стенокардии, параметров гемодинамики, РСК, интенсивности перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы при включении кардиопротекторов (милдроната, предуктала-МВ) и антиоксиданта (мексикора) в состав комплексной терапии стенокардии, тогда как эти сведения необходимы для оценки эффективности лечения и возможной коррекции проводимой терапии

2. Цель исследования

Оценить эффективность включения кардиопротекторов предуктала-МВ и милдроната и антиоксиданта мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса с учетом их влияния на клиническое течение заболевания, центральную гемодинамику, реологические свойства крови, интенсивность перекисного окисления липидов

и активность ферментов антиоксидантной системы

3. Задачи исследования

1 Исследовать клиническую эффективность включения предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии стенокардии напряжения 11-1П функционального класса, оцепить их влияние на толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных 2. Изучить влияние предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса на реологические свойства крови

3 Оценить влияние предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса на параметры центральной гемодинамики

4 Исследовать влияние предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса на интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы

5 Провести сравнительный анализ влияния предуктала-МВ, милдроната и мексикора на динамику изучаемых показателей

4. Научная новизна исследования

Впервые в рамках одного исследования в сопоставимых группах проведено сравнительное исследование клинической эффективности включения предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса Впервые в рамках одного исследования изучены клиническое течение заболевания, реологические свойства крови, центральная гемодинамика, интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы на фоне приема предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса.

5. Практическая значимость работы

В работе подтверждена высокая клиническая эффективность включения предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса Полученные данные, свидетельствующие об улучшении исходно измененных показателей РСК, параметров центральной гемодинамики, снижении интенсивности перекисного окисления липидов и повышении активности ферментов антиоксидантной системы, позволяют рекомендовать милдронат, предуктал-МВ и мексикор к более активному включению в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса Учет изменений основных параметров клинического состояния, показателей центральной гемодинамики, РСК, интенсивности перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы позволяет повысить эффективность лечения больных СтН ФК II-III.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Включение предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса улучшает клиническое течение стенокардии, показатели холтеровского мониторирования, качество жизни и увеличивает толерантность к физической нагрузке

2 Включение милдроната, мексикора в состав комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса оказывает положительное воздействие на реологические свойства крови

3 Милдронат в составе комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса оказывает нормализующее воздействие на параметры центральной гемодинамики

4 Включение предуктала-МВ, милдроната и мексикора оказывают положительное влияние на процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы.

6. Личный вклад

Автор лично принимал участие в отборе пациентов для включения в

исследование, в физикальных, лабораторных и инструментальных обследованиях больных и их лечении Диссертантом были освоены лабораторные методики определения МДА и активности ферментов антиоксидантной системы Автор самостоятельно провел статистическую обработку результатов проведенного исследования 7. Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №52 г Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессах на кафедре терапии №1 ФПДО МГМСУ

Апробация работы проведена 01 июня 2007 года на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ, сотрудников ГКБ № 52

Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения и глав, содержащих обзор литературы, описание материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Работа изложена на 146 страницах, иллюстрирована 41 таблицей и 4 рисунками. Список литературы включает 309 источников, в том числе 146 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование включены 167 больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов.

Пациенты распределялись в группы наблюдения (Таблица №1) Первую группу (ГрМ) составили 37 больных СтН II-III ФК, получавших в составе комплексной терапии милдронат (ПАО «Гриндекс», Латвия) перорально по 250 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца. Из них 21 мужчина и

16 женщин (средний возраст 58,3±8,4 года). Стенокардия напряжения II ФК была диагностирована у 14 (37,8%) больных, III ФК у 23 (61,2%) больных

Во вторую группу (ГрП) вошли 42 больных СтН II-III ФК, получавших предуктал-МВ (Сервье, Франция) в таблетках по 35 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца в дополнение к стандартизованной терапии. Из них 23 мужчины и 19 женщин (средний возраст 61,4±10,3 лет) Исходно у 16 (38,1%) пациентов был диагностирован II ФК стенокардии напряжения, у 26 (61,9%) - Ш ФК.

В третью группу (ГрА) вошли 30 больных СтН II-III ФК, получавших мексикор по 4 мл (200 мг) внутривенно капельно ежедневно в течение 14 дней в дополнение к стандартизованной терапии Из них 18 мужчин и 12 женщин (средний возраст 56,7+6,3 лет) Исходно у 14 (47%) пациентов был диагностирован II ФК СтН, у 16 (53%) - III ФК

Таблица №1 Клиническая характеристика групп и общее количество больных

Группа Лечение Цель исследования

1 ГрМ (п=37) 21 мужчина 16 женщин Средний возраст 58,3+8,4 лет Стандартизованная терапия+ милдронат Изучение влияния милдроната (per os) в составе комплексной терапии на клиническое течение стенокардии, РСК, гемодинамику, состояние ПОЛ и активность ферментов АОС

2 ГрП (п=42) 23 мужчины 19 женщин Средний возраст 61,4+10,3 лет Стандартизованная терапия+ предуктал-МВ Изучение влияния предуктала-МВ в составе комплексной терапии на клиническое течение стенокардии, РСК, гемодинамику, состояние ПОЛ и активность ферментов АОС

3 ГрА (п=30) 18 мужчин 12 женщин Средний возраст 56,7+6,3 лет Стандартизованная терапия+ мексикор Изучение влияния мексикора в составе комплексной терапии на клиническое течение стенокардии, РСК, гемодинамику, состояние ПОЛ и активность ферментов АОС

4 ГрК (п=58) 34 мужчины 24 женщины Средний возраст 58,5+8,0 лет Стандартизованная терапия Изучение влияния стандартизованной терапии на клиническое течение стенокардии, РСК, гемодинамику, состояние ПОЛ и активность ферментов АОС

Четвертую (контрольную) группу (ГрК) составили 58 больных СтН II-III

ФК - 34 мужчины и 24 женщины (средний возраст 58,5+8,0 лет), получавших

стандартизованную терапию ИБС У 26 (44,8%) больных был диагностирован II ФК стенокардии напряжения, у 32 (55,2 %) больных - III ФК

Стандартизованная терапия включала нитраты (изосорбида динитрат 4080 мг/сут), ß-адреноблокаторы (атенолол 25-50 мг/сут), аспирин (125 мг/сут)

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, с инфарктом миокарда давностью менее 6 месяцев, с тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией, со стойкой артериальной гипотензией (САД <100 мм рт ст), с хронической сердечной недостаточностью ФК III-IV (NYHA), с AV-блокадой II-III степени, синдромом слабости синусового узла, с выраженной почечной и (или) печеночной недостаточностью, а также с другими заболеваниями или состояниями, которые могли были повлиять на результаты исследования.

Все больные проходили комплексное клинико-лабораторно-инструментапьное обследование, включавшее выяснение жалоб и анамнеза, физикальное обследование, клинический и биохимический анализы крови. В динамике учитывали количество приступов стенокардии за сутки (АПС) и количество потребляемого сублингвально нитроглицерина за сутки (НТГС) Для оценки качества жизни больных в исследовании использовали «Сиэтлский опросник для стенокардии» (John A Spertus и соавт.) Уровень толерантности к физической нагрузке у больных контролировали с помощью тредмил-теста по протоколу R Bruce Холтеровское мониторирование ЭКГ проводили на приборе Astrocard, оценивали общую продолжительность ишемической депрессии ST >1 мм, количество эпизодов ишемической депрессии ST в течение суток Проводили исследование РСК на вискозиметре ротационного типа АКР-2 (МП "Комед", Россия), гематокрита (ГК), фибриногена (ФБ), общего белка (ОБ), уровня малонового диальдегида (МДА), активности каталазы, активности супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероскидазы (ГПО), общего антиоксидантного статуса (АОС) Параметры центральной гемодинамики исследовали на эхокардиографе "Sigma-Ins 44HVCD" (Франция) датчиком 3,0

МГц в реальном масштабе времени с использованием режимов двух- и одномерной эхокардиографии по стандартной методике

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "Statistica 6 0" (StatSoft Inc , USA, 1984-1996) Использовали модуль описательной статистики: средние арифметические показатели, стандартные отклонения и др; модуль непараметрического статистического анализа с использованием критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, коэффициента корреляции Спирмена РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В данной работе у больных СтН ФК II-III исследовались реологические свойства крови. У больных СтН II-III ФК в группах наблюдения (ГрМ, ГрП, ГрА и ГрК) исходно были выявлены изменения РСК, свидетельствующие об ухудшении вязкостно-текучих свойств крови, что возможно обуславливает повышение ОПСС на фоне снижения сократительной способности миокарда и возрастание постнагрузки на сердце При этом в условиях ограниченного коронарного резерва увеличение вязкости крови ведет к ухудшению перфузии и без того лимитированного по кровотоку миокарда

При включении милдроната в состав комплексной терапии у больных СтН II-III ФК через 1 месяц выявлены изменения, свидетельствующие об оптимизации показателей реологии крови достоверное снижение значений вязкости крови при скорости сдвига 200сек"' на 5,3%, при скорости сдвига 20сек"' - на 7,9% и индекса агрегации эритроцитов на 3,8% У больных стенокардией напряжения II-III ФК, получавших мексикор, через 14 дней выявлены положительные изменения РСК. достоверное снижение вязкости крови при скорости сдвига 200сек*' на 4,1%, при скорости сдвига 20сек"' на 6,6% Изменения реологических свойств крови в ГрМ, ГрА были достоверно более выражены по сравнению с ГрК При включении предуктала-МВ в состав комплексной терапии у больных СтН II-III ФК через 1 месяц не было выявлено достоверных изменений РСК (таблица №2, №3, №4, №5)

Таблица №2 Изменение реологических свойств крови и гемодинамических показателей у больных стенокардией напряжения II-III ФК при включении милдроната в состав комплексной терапии (ГрМ) (M+SD)

Показатель исходно Через 1 месяц А%1-2 Pl-2

1 2

ВКр200, (сП) 5,462+0,850 5,174+0,831 -5,3** 0,001

ВКр20, (сП) 8,344+1,312 7,684+1,277 -7,9** 0,001

ИАЭ 1,439±0,155 1,384+0,110 -3,8** 0,002

идэ 1,069+0,050 1,077+0,039 +0,7 0,603

КСО, (мл) 57,88+21,44 50,96+18,48 -12,0* 0,012

ФВ, (%) 57,56+8,66 61,53+8,51 +6,9** 0,003

Таблица №3 Изменение реологических свойств крови и гемодинамических показателей у больных стенокардией напряжения II-III ФК при включении предуктала-МВ в состав комплексной терапии (ГрП) (M+SD)

Показатель Исходно Через 1 месяц А%1-2 Pl-2

1 2

ВКр200, (сП) 5,360+0,845 5,283+0,819 -1,4 0,232

ВКр20, (сП) 8,301+1,331 8,023+1,294 -з,з 0,095

ИАЭ 1,437±0,148 1 >409+0,107 -1,9 0,371

идэ 1,084+0,048 1,081+0,038 -0,3 0,302

КСО, (мл) 57,28+20,69 54,50+18,11 -4,9 0,630

ФВ, (%) 58,05+8,39 59,34+8,14 +2,2 0,352

4%- разница по сравнению с исходными значениями

Таким образом, у больных, получавших милдронат, произошли быстрые и более существенные изменения в сторону нормализации исходно ухудшенных показателей вязкости крови и агрегационной способности тромбоцитов, что, вероятно, обусловлено способностью милдроната опосредованно через у-бутиробетаин индуцировать биосинтез окиси азота, который в тромбоцитах нормализует повышенную активность фосфолипазы А2

и митохондриальной АТФ-азы Милдронат также способствует повышению содержания простациклина и снижению уровней ПГТ2 и триглицеридов в эритроцитах При этом механическая резистентность последних снижается, что улучшает реологические свойства крови.

Таблица №4 Изменение реологических свойств крови и гемодинамических показателей у больных стенокардией напряжения II-III ФК при включении мексикора в состав комплексной терапии (ГрА) (M+SD)

Показатель Исходно Через 14 дней А%1-2 Pl-2

1 2

ВКр200, (сП) 5,455+0,494 5,230+0,472 -4,1* 0,014

ВКр20, (сП) 8,278+1,091 7,728+1,055 -6,6* 0,033

ИАЭ 1,414+0,152 1,368+0,126 -3,3* 0,032

идэ 1 >075+0,052 1 >069+0,101 -0,6 0,237

КСО, (мл) 58,71+19,40 58,01+19,00 -1,2 0,719

ФВ, (%) 57,19+9,32 56,85+12,30 -0,6 0,673

Таблица №5 Изменение реологических свойств крови и гемодинамических показателей у больных СтН И-Ш ФК при стандартизованной терапии (ГрК) (М+ББ)

Показатель Исходно Через 1 месяц A°/oi-2 Pl-2

1 2

ВКр200, (сП) 5,390+0,852 5,312+0,856 -1,5 0,124

ВКр20, (сП) 8,224+1,297 8,146+1,287 -0,9 0,777

ИАЭ 1,445±0,168 1 >444+0,119 -0,1 0,077

ИДЭ 1,064+0,053 1,067+0,040 +0,3 0,868

КСО, (мл) 60,25+22,06 58,34+16,73 -3,2 0,690

ФВ, (%) 56,38+8,31 56,62+7,95 +0,4 0,831

Д%- разница по сравнению с исходными значениями

У больных СтН ФК II-III исследовались параметры центральной гемодинамики При включении милдроната в состав комплексной терапии у

больных СтН П-Щ ФК через 1 месяц выявлены изменения, свидетельствующие об улучшении параметров центральной гемодинамики, проявляющиеся в улучшении насосной функции сердца уменьшение КСО на 8,9% и увеличение фракции выброса на 6,9% Изменения показателей центральной гемодинамики в ГрМ были достоверно более выражены по сравнению с контрольной группой У больных стенокардией напряжения П-Ш ФК, получавших предуктал-МВ, мексикор, не было выявлено достоверных изменений(таблица №2,№3,№4,№5) Таким образом, в группе пациентов, получавших милдронат, отмечено достоверное и более выраженное, по сравнению с группами предуктала-МВ, мексикора и контроля, изменение параметров центральной гемодинамики в виде прироста ФВ, снижения КСО Это, вероятно, объясняется механизмом действия милдроната - снижение концентрации карнитина в плазме крови сопряжено с компенсаторным увеличением продукции предшественников карнитина, в том числе у-бугаробетаина Для последнего доказана способность индуцировать биосинтез окиси азота (N0) - важнейшего биорегулятора тонуса сосудов Вследствие этого, торможение превращения у-бутиробетаина в карнитин оказывает дополнительное положительное влияние на сердечнососудистую систему

При стенокардии параллельно с нарушением метаболических процессов в кардиомиоцитах происходит интенсификация процессов свободнорадикального окисления липидов [ЬораБсЬик С Б, 1993] Накопление продуктов ПОЛ приводит к нарушению структуры и функции биомембран, то есть оказывает системное повреждающее действие на клетку Кроме того, при избыточной активации ПОЛ накопление в крови конечных продуктов ПОЛ - фрагментов окисленных жирных кислот, кетонов, альдегидов, МДА - может способствовать ухудшению РСК и расстройствам микроциркуляции Первичные и вторичные продукты ПОЛ оказывают вазоконстрикторное действие, что подтверждает возможность участия метаболитов ПОЛ в локальных и системных гемодинамических расстройствах Влияние продуктов ПОЛ на тонус сосудов может быть реализовано как действием на рецепторы,

так и непосредственным их влиянием на структуру и барьерные функции клеточных мембран, ответственных за транспорт кальция и АТФ, от концентрации которых в саркоплазме зависят процессы сокращения -расслабления мышечного волокна У больных стенокардией напряжения II-III ФК в группах наблюдения (ГрМ, ГрП, ГрА и ГрК) исходно было выявлено усиление процессов перекисного окисления липидов, проявляющееся повышенным уровнем малонового диальдегида и снижением активности плазменных и внутриэритроцитарных ферментов антиоксидантной системы Через 1 месяц терапии при включении кардиопротекторов в состав комплексной терапии выявлены достоверные изменения, свидетельствующие об оптимизации ПОЛ (в ГрМ - на 43,0%, ГрП - на 39,4%) и повышении активности СОД (в ГрМ - на 12,1%, в ГрП - на 11,5%) Изменения в ГрМ и ГрП были более выраженными по сравнению с ГрК У больных стенокардией напряжения II-III ФК в ГрА было выявлено корригирующее влияние мексикора, проявляющееся снижением уровня вторичных продуктов ПОЛ (снижение МДА на 41,9%) и увеличением активности ферментов KT на 19,4%, СОД на 11,3%, ГПО на 15,6% и ОАС на 11,3% (таблица №6, №7, №8, №9)

Таким образом, в группе пациентов, получавших мексикор, отмечено достоверное и более выраженное, по сравнению с группами милдроната, предуктала-МВ и контроля, улучшение параметров ПОЛ и активности ферментов антиоксидантной системы Это объясняется тем, что мексикор обладает мощным антиоксидантным свойством, что делает его незаменимым в борьбе с последствиями окислительного стресса - выраженной активации свободнорадикальных процессов на фоне снижения защитных возможностей антиоксидантной системы организма Антиоксидантный эффект позволяет уменьшить образование в тканях и крови активных форм кислорода и перекисных радикалов, которые в условиях недостаточности эндогенной антиокислительной системы оказывают прямое повреждающее действие на кардиомиоциты, способствуют аритмогенной активности миокарда, активируют прокоагулянтную систему крови и ускоряют деградацию

обеспечивающего вазодилатацию эндотелиального оксида азота (N0), снижают антиангинальную эффективность нитратов и вазодилятарующую способность гипотензивных средств

Таблица №6 Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы больных стенокардией напряжения П-Ш ФК при включении милдроната в состав комплексной терапии (ГрМ) (М+ББ)

Показатель исходно Через 1 месяц А%,.2 Pi-2

1 2

МДА, ммоль/л 17,12+5,75 9,75+1,81 -43,0** 0,002

АК, мкат/л 9,64+4,73 10,10+3,93 +4,8 0,352

СОД, ЕД/г гемоглобина 968,8+96,3 1085,6+173,0 +12,1** 0,007

ГПО, ЕД/г гемоглобина 26,38+4,26 27,49+3,81 +4,2 0,535

ОАС, ммоль/л 1,211+0,318 1,228+0,326 +1,4 0,427

Таблица №7 Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы больных стенокардией напряжения II-III ФК при включении предуктала-МВ в состав комплексной терапии (ГрП) (M+SD)

Показатель исходно Через 1 месяц А%!-2 Pl-2

1 2

МДА, ммоль/л 16,36+5,25 9,92+1,44 -39,4* 0,012

АК, мкат/л 9,07+5,04 10,08+3,90 +11,2 0,347

СОД, ЕД/г гемоглобина 964,4±141,6 1075,2+162,4 +11,5* 0,019

ГПО, ЕД/г гемоглобина 28,01+4,91 29,41+4,38 +5,0 0,530

ОАС, ммоль/л 1,288+0,342 1,362+0,404 +5,7 0,328

Д%- разница по сравнению с исходными значениями

Таблица №8 Динамика показателей перекисного окисления липидов и аптиоксидантной системы больных стенокардией напряжения II-III ФК при включении мексикора в состав комплексной терапии (ГрА) (M+SD)

Показатель исходно Через 1 месяц А%1-2 Pl-2

1 2

МДА, ммоль/л 17,34+5,89 10,07+2,84 -41,9** 0,008

АК, мкат/л 8,93+4,04 10,66+2,81 +19,4* 0,022

СОД, ЕД/г гемоглобина 956,8+167,1 1064,6+204,4 +11,3* 0,019

ГПО, ЕД/г гемоглобина 26,04+4,84 30,09+3,43 +15,6* 0,013

ОАС, ммоль/л 1,261+0,355 1,404+0,394 +11,3* 0,011

Таблица №9 Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы больных стенокардией напряжения Н-Ш ФК при стандартизованной терапии (ГрК) (М+ББ)

Показатель исходно Через 1 месяц Д%1.2 Pl-2

1 2

МДА, ммоль/л 17,04+3,19 16,13+3,66 -5,3 0,334

АК, мкат/л 9,15+3,27 10,09+3,11 +10,3 0,198

СОД, ЕД/г гемоглобина 1002,5+169,6 1046,7+136,1 +4,4 0,460

ГПО, ЕД/г гемоглобина 26,76+4,65 27,86+4,14 +4,1 0,712

ОАС, ммоль/л 1,258+0,292 1,278+0,207 +1,6 0,650

Д%- разница по сравнению с исходными значениями

Для оценки клинической эффективности кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) учитывалась динамика клинических характеристик (количество ангинозных приступов за сутки, количество принимаемого сублингвально нитроглицерина за сутки), толерантности к физическим нагрузкам, показателей холтеровского мониторирования, а также изменение качества жизни пациентов по Сиэтлскому опроснику

После включения изучаемых препаратов в состав комплексной терапии у больных стенокардией напряжения II-III ФК количество ангинозных приступов достоверно снизилось в ГрМ - на 56,9%, в ГрП - 60,5%, в ГрА - 45,7% (в ГрК -35,2%), потребность в нитроглицерине достоверно снизилась в ГрМ - на 41,7%, в ГрП - 38,4%, в ГрА - 37,6% (в ГрК -20,1%) Эти изменения были достоверно более выражены по сравнению с контрольной группой Толерантность к физической нагрузке при включении кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) в состав комплексной терапии у больных стенокардией напряжения II-III ФК достоверно увеличилась в ГрМ -на 52,1%, в ГрП - 38,0%, в ГрА - 47,7% по сравнению в контрольной группой (в ГрК +5,5%). Показатели холтеровского мониторирования (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) претерпели положительные изменения количество эпизодов депрессии ST достоверно снизилось в ГрМ на 38,2%, в ГрП - 42,1%, в ГрА - 40,6% (в ГрК - 7,7%), продолжительность эпизодов депрессии ST уменьшилась в ГрМ - 47,3%, в ГрП - 49,8%, в ГрА -45,6% (в ГрК - 6%) (таблица №10, №11, №12, №13)

Таким образом, включение кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) улучшает клинические характеристики, повышает толерантность к физической нагрузке у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса

Качество жизни у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса при включении кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) в состав комплексной терапии достоверно улучшилось по итоговому значению SAQ в ГрМ - 27,9%, в ГрП -25,7%, в ГрА - 14,8% по сравнению с контрольной группой (в ГрК - на 8,0%) В группе пациентов, получавших милдронат и предуктал-МВ, отмечено достоверное и более выраженное улучшение качества жизни по отдельным разделам и итоговому значению SAQ, по сравнению с группами мексикора и контроля (таблица №10, №11, №12, №13)

Включение изучаемых препаратов в состав комплексной терапии снижает

ФК СтН в ГрМ - на 30,9%, в ГрП - 25,6%, в ГрА - 19,8% (в ГрК - на 8,0%)

Таблица № 10 Динамик? клинических характеристик, толерантности к физическим нагрузкам, показателей холтеровского мониторирования и качества жизни у больных стенокардией напряжения П-1П ФК при включении

милдроната в состав комплексной терапии (ГрМ) (M+SD)

Показатель исходно Через 1 месяц А%1-2 Pl-2

1 2

А.ПС за сутки 5,54+2,43 2,39+3,04 -56,9** <0,001

НТГСза сутки 5,18+2,62 3,02+2,19 -41,7** <0,001

Гредмил- тест, сек. 204,2+66,4 310,6+121,1 +52,1** <0,001

Количество эпизодов депрессии ST 6,8+3,7 4,2+1,8 -38,2** 0,005

Продолжительность эпизодов депрессии ST 634,6+393,8 334,3+148,9 -47,3** 0,002

Итоговое значение SAQ, (%) 52,78+14,83 67,49+12,29 +27,9** <0,001

Средний ФК СтН 2,62+0,49 1,81+0,66 -30,9** <0,001

Таблица №11. Динамика клинических характеристик, толерантности к физическим нагрузкам, показателей холтеровского мониторирования и качества жизни у больных стенокардией напряжения П-Ш ФК при включении

предуктала-МВ в состав комплексной терапии (ГрП) (M+SD)

Показатель исходно Через 1 месяц А%,_2 Pl-2

1 2

АПСза сутки 5,52+2,39 2,18+2,93 -60,5** <0,001

НТГС за сутки 5,03+2,59 3,10+2,72 -38,4** 0,001

Тредмил- тест, сек 210,0+73,0 289,8+125,0 +38,0** 0,001

Количество эпизодов депрессии ST 5,7+3,9 3,3+1,5 -42,1* 0,025

Продолжительность эпизодов депрессии ST 592,3+542,9 297,4+115,7 -49,8* 0,012

Итоговое значение SAQ, (%) 51,10+15,00 64,24+12,16 +25,7** <0,001

Средний ФК СтН 2,62+0,49 1,95+0,64 -25,6** <0,001

Таблица №12 Динамика клинических характеристик, толерантности к физическим нагрузкам, показателей холтеровского мониторирования и качества жизни у больных стенокардией напряжения II-III ФК при включении

мексикора в состав комплексной терапии (ГрА) (M+SD)

Показатель исходно Через 14 дней Д%,.2 Pl-2

1 2

АПСза сутки 5,23+2,51 2,84+2,85 -45,7** 0,002

НТГС за сутки 4,44+2,95 2,77+2,41 -37,6* 0,032

Тредмил- тест, сек 209,4+70,13 309,3+108,3 +47,7** 0,002

Количество эпизодов депрессии ST 6,9+4,4 4,1+1,7 -40,6* 0,038

Продолжительность эпизодов депрессии ST 574,5+301,4 312,4+113,3 -45,6* 0,010

Итоговое значение SAQ, (%) 54,75+11,37 62,85+13,50 +14,8** 0,001

Средний ФК СтН 2,53+0,51 2,03+0,51 -19,8** 0,004

Таблица №13 Динамика клинических характеристик, толерантности к физическим нагрузкам, показателей холтеровского мониторирования и качества жизни у больных стенокардией напряжения II-III ФК при

стандартизованной терапии (ГрК) (M+SD)

Показатель Исходно Через 1 месяц Л%,.2 Pl-2

1 2

АПС за сутки 5,48+2,13 3,55+2,06 -35,2** <0,001

НТГС за сутки 5,03+2,62 4,02+2,63 -20,1* 0,01

Тредмил- тест, сек 228,0+60,9 240,5+55,4 +5,5 0,223

Количество эпизодов депрессии ST 6,5+4,0 6,0+3,3 -7,7 0,625

Продолжительность эпизодов депрессии ST 544,8+352,7 512,0+237,6 -6,0 0,820

Итоговое значение SAQ, (%) 55,06+16,01 59,49+12,78 +8,0* 0,01

Средний ФК СтН 2,55+0,50 2,35+0,55 -8,1* 0,01

Д%- разница по сравнению с исходными значениями

Таким образом, включение кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиокеиданта (мексикора) в состав комплексной терапии у больных стенокардией напряжения II-III ФК приводит к улучшению клинического течения стенокардии, позволяет достоверно увеличить переносимость физических нагрузок, качество жизни пациентов и в конечном итоге - улучшить клиническое течение заболевания, что и является основной целью проводимого лечения

Выводы

1 Включение в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиокеиданта (мексикора) улучшает клиническое течение стенокардии, снижает количество ангинозных приступов и принимаемого нитроглицерина в сутки, увеличивает толерантность к физической нагрузке

2 Включение милдроната и предуктала-МВ в состав комплексной терапии в большей степени улучшают качество жизни больных стенокардией напряжения II-III функционального класса по сравнению со стандартизованной терапией и 14-дневным курсом мексикора

3 При включении кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиокеиданта (мексикора) в состав комплексной терапии у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса достоверно уменьшается частота и продолжительность эпизодов ишемии миокарда

4 Включение милдроната и мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса обеспечивает более быстрое и выраженное положительным воздействием на реологические свойства крови по сравнению с предукталом-МВ.

5 Милдронат в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса улучшает сократительную способность миокарда в течение месячного курса уменьшает конечный систолический объем и увеличивает фракцию выброса

6 Предуктал-МВ, милдронат и мексикор в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса в одинаковой степени и достоверно снижают уровень вторичного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида в плазме крови

7 Мексикор в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса проявляет более выраженное корригирующее влияние на активность ферментов антиоксидантной системы — каталазу, супероксидцисмутазу, глутатионпероксидазу и общий антиоксидантный статус по сравнению с милдронатом и предукталом-МВ и стандартизованной терапией.

8 Включение кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) повышает эффективность стандартизованной терапии, снижает функциональный класс стенокардии напряжения, что и является конечной целью проводимой терапии

Практические рекомендации

1 Кардиопротекторы (предуктал-МВ и милдронат) и антиоксидант (мексикора) показаны к более широкому включению в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения функционального класса П-Ш, особенно в ситуациях, когда ограничен прием нитратов, антагонистов кальция и Р-адреноблокаторов (брадикардия, артериальная гипотония, сопутствующий бронхообструктивный синдром и др )

2 Милдронат целесообразно назначать пациентам с

• исходно измененными показателями гемодинамики,

• повышенными показателями реологических свойств крови,

• низким качеством жизни,

• при наличии эпизодов депрессии ЭТ при холтеровском мониторировании,

• повышенным уровнем малонового диальдегида,

• сниженным уровнем супероксиддисмутазы

3 Предуктал-МВ целесообразно назначать пациентам с

• низким качеством жизни,

• при наличии эпизодов депрессии ST при холтеровском мониторировании,

• повышенным уровнем малонового диальдегида,

• сниженным уровнем супероксиддисмутазы

4 Мексикор целесообразно назначать пациентам с

• повышенными показателями реологических свойств крови,

• при наличии эпизодов депрессии ST при холтеровском мониторировании,

• повышенным уровнем малонового диальдегида,

• низкой активности ферментов антиоксидантной системы — каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и общего антиоксидантного статуса

5. Учет основных параметров клинического состояния, показателей гемодинамики, холтеровского мониторирования, реологических свойств крови (ВКр, ВПл, ИДЭ, ИАЭ), уровня вторичного продукта перекисного окисления липидов (МДА), активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД, ГПО) позволяет повысить эффективность лечения больных стенокардией напряжения функционального класса II-III

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Коняхин А Ю , Родионов Б А, Каменева Т Р , Сабиров Э Р , Антонова Е С , Радзевич А Э , Аркадьева Г В. Влияние кардиопротекторов на структуру сердечного ритма у больных стенокардией напряжения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Москва -2005,4,4 (приложение) -С.13.

2 Аркадьева Г В., Коняхин А Ю , Каменева Т.Р, Родионов Б А, Радзевич А Э Применение непрямых антикоагулянтов с целью коррекции гемостаза у больных после протезирования клапанов сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Москва - 2005,4,4 (приложение) - С 23-24.

3 Радзевич А Э, Коняхин А.Ю , Каменева Т Р, Родионов Б.А, Захарова МВ Опыт применения этацизина при лечении фибрилляции предсердий// Кардиолог -Москва.-2005,№1 -С 1-7

4 Коняхин А Ю, Каменева Т Р, Шмелева Н.В , Родионов Б А, Сабиров Э Р, Антонова Е С , Радзевич А Э Влияние системной энзимотерапии на реологические и коагулогические свойства крови у больных стенокардией напряжения// Материалы конференции, посвященной 50-летию ГКБ №52 «Актуальные вопросы клинической медицины» - М - 2005 - С.61.

5. Коняхин А Ю , Каменева Т Р., Антонова Е С , Родионов Б А , Радзевич А Э Влияние предуктала на качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам в терапии стенокардии напряжения// Материалы конференции, посвященной 50-летию ГКБ №52 «Актуальные вопросы клинической медицины» - М - 2005 - С 62.

6 Коняхин А.Ю , Каменева Т Р , Антонова Е С, Родионов Б А , Радзевич АЭ Влияние милдроната на качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам в терапии стенокардии напряжения// Материалы конференции, посвященной 50-летию ГКБ №52 «Актуальные вопросы клинической медицины» - М - 2005 - С 62-63

7 Сабиров Э Р , Коняхин А Ю , Антонова Е С , Каменева Т Р , Радзевич А Э, Родионов Б А Особенности применения плазмафереза у больных стенокардией напряжения // Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии», г Москва, 2005 г, стр 162-163

8 Родионов Б А, Коняхин А Ю , Каменева Т Р, Антонова Е С, Радзевич А Э Влияние гипоксена на толерантность к физической нагрузке и состояние антиоксидантной системы у больных стенокардией напряжения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Москва - 2006, 5, 6 (приложение) - С 312

9 Родионов Б А , Коняхин А Ю , Каменева Т Р , Антонова Е С., Радзевич А Э Влияние мексикора на толерантность к физической нагрузке и состояние антиоксидантной системы у больных стенокардией напряжения //

24

Кардиовпскулярная терапия и профилактика. - Москва. - 2006, 5, 6 (приложение). - С 312-313

10 Коняхин АЮ, Каменева ТР, Родионов Б А Коррекция ишемии миокарда: опыт применения триметазидина в терапии стенокардии напряжения//Фарматека - Москва -2006,№19 -С 20-26

Заказ №459 Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палпха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Одним из наиболее частых видов поражения миокарда является его ишемия, которая развивается в результате возникновения несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой с кровью по коронарным артериям [106,150].

Ишемия миокарда - это комплекс метаболических изменений, возникающих при неадекватном кровоснабжении миокарда. Слово «ишемия» происходит от греческих ischo - задерживать, препятствовать и haima - кровь. Этот термин ввел Рудольф Вирхов в 1858 году.

Метаболические и функциональные изменения при ишемии возникают в течение считанных секунд и со временем прогрессивно усугубляются. Эти изменения характеризуются нарушением метаболического и ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н4", свободные кислородные радикалы, а также накоплением ионов (натрия и кальция), что приводит к морфологическому повреждению клетки [292]. Если эти метаболические изменения не будут прерваны восстановлением адекватного кровоснабжения как можно быстрее, неизбежно произойдет необратимое повреждение и гибель клеток и образование участков некроза [169,177,179,199,216].

Клиническим проявлением ишемии миокарда является стенокардия. Стабильная стенокардия (СС) является наиболее подходящей моделью для изучения миокардиальной ишемии вследствие достаточно частой ее встречаемости в популяции, возможности воспроизведения ситуации «ишемии миокарда» с помощью тестов с физической нагрузкой, а так же благодаря существующим методам оценки клинического течения стенокардии и эффективности проводимой терапии.

Стабильная стенокардия - одно из наиболее частых заболеваний сердца, которое почти в 50% случаев является первой манифестацией ишемической болезни сердца. Результаты популяционных исследований показали, что в странах с высокой частотой коронарной болезни сердца количество больных стенокардией может составить до 30 000-40 000 человек на 1 млн. населения. Более чем у половины больных стенокардией тяжесть симптомов серьезно ограничивает их повседневную активность и часто приводит к преждевременной утрате работоспособности [116,170,270,275].

Атеросклеротическое сужение просвета коронарных артерий - основная патогенетическая причина снижения коронарного резерва при ИБС и создания условий для развития ишемии миокарда. Основная цель при коррекции ишемии миокарда - устранение (или уменьшение) несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Достижение этой цели - сложный и многокомпонентный процесс, главными звеньями которого в настоящий момент являются:

1). радикальные (хирургические) методы восстановления адекватного кровотока - коронароангиопластика, аортокоронарное шунтирование и др. - при значительном стенозировании просвета коронарных артерий и

2). консервативные (медикаментозные) методы устранения несоответствия «потребности» и «доставки» через механизмы гемодинамической разгрузки сердца (снижение пред/постнагрузки и уменьшение адренергической стимуляции сердца).

Несмотря на высокую эффективность хирургического восстановления адекватного коронарного кровотока, оно (восстановление кровотока) обычно носит временный характер. Наряду с этим, в России в силу ряда причин радикальные методы применяются недостаточно широко, что значительно снижает их суммарный вклад в общую статистику заболевания.

В консервативной терапии стабильной стенокардии используют прежде всего т.н. «гемодинамически активные препараты» - хорошо известные антиангинальные и антиишемические средства, рекомендованные экспертами Европейского общества кардиологов (БОК) и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) для лечения СС -нитраты, (З-адреноблокаторы, антагонисты кальция [165,246]. Эксперты

АКК/ААС считают критерием успешной терапии СС полное или почти полное устранение ангинозных приступов и возвращение пациентов к нормальной физической активности при минимуме побочных эффектов лекарственных препаратов [246]. Однако, использование гемодинамически активных препаратов в оптимальных терапевтических дозах часто бывает недостаточно эффективно и/или ограничено в силу различных клинических причин (снижение артериального давления, уменьшение сократительной способности миокарда, нарушение ритма и проводимости и т.д.).

Поиск, разработка и внедрение новых методов, улучшающих метаболическую ситуацию в зоне угрожающей ишемии миокарда и дополняющих принятые схемы терапии, является актуальным направлением в лечении стабильной стенокардии.

Основным субстратом для производства энергии в кардиомиоцитах являются жирные кислоты, для окисления которых необходимо достаточное количество кислорода. В условиях ишемии поступление кислорода в клетки ограничено и недостаточно для окисления ЖК. В митохондриях накапливаются недоокисленные активированные формы ЖК, блокирующие транспорт произведенного АТФ к месту потребления и являющиеся сильными детергентами, оказывающими разрушающее действие на мембраны, что может привести к гибели клеток от недостатка энергии и физико-химического повреждения мембран [66,241,258,265].

Использование при ишемии лекарственных препаратов, способных прервать или уменьшить каскад неблагоприятных метаболических процессов в миокарде, имеет несомненные клинические перспективы

В качестве основных средств фармакологической коррекции ишемии миокарда в настоящее время рассматриваются препараты милдронат, триметазидин и мексикор [192,193].

Основным механизмом действия триметазидина является ингибирование 3-окисления жирных кислот и активация катаболизма глюкозы в миокарде [178,181,192,224,227]. Это сопровождается активацией ПДГ комплекса лимитирующего фермента в цепи расщепления глюкозы. Повышение скорости окисления глюкозы улучшает сопряжение гликолиза и углеводного окисления, в результате чего снижается концентрация протонов и уровень внутриклеточного ацидоза при ишемии [207,208,224,231,232,239]. Предварительные исследования показали, что триметазидин преимущественно ингибирует 3-кетоацил-СоА- тиолазу (ключевой фермент в цепи (З-окисления жирных кислот) [224,231].

Милдронат - 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат - ингибирует биосинтез карнитина - переносчика жирных кислот через митохондриальные мембраны. Препарат является азо-аналогом гамма-бутиробетаина и обратимо конкурирует за рецепторы гамма-бутиробетаингидроксилазы - последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина. В результате снижается скорость транспорта жирных кислот в митохондрии и увеличивается их количество в цитоплазме, что снижает их дальнейшее поступление в клетку и является сигналом для клетки о лимитированном окислении жирных кислот и активировании окисления глюкозы. Одновременно предупреждается накопление активизированных форм недоокисленных жирных кислот, улучшается транспорт АТФ из митохондрий [27,66,171]. Таким образом, кардиопротективный эффект милдроната обеспечивается предотвращением повреждений клеточных мембран поверхностно-активными ацилкарнитином и ацил-СоА, оптимизацией переноса АТФ от митохондрий к местам его потребления, активацией гликолиза и усилением использования химически связанного кислорода [68,87,139,140].

Мексикор — антиоксидант из класса 3-оксипиридинов (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат). С химической точки зрения 3-оксипиридины являются структурными аналогами витамина Вб, что обеспечивает их биогенный характер [2]. Мексикор оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышая содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита) в мембране, уменьшает отношение холестерин/фосфолипиды, снижает вязкость липидного бислоя и увеличивает текучесть мембраны, улучшает энергетический обмен в клетке, эффективно ингибирует свободнорадикальное окисление липидов в биомембране, активно реагируя с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов [69]. Мексикор ингибирует свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липоксигеназой, повышает соотношение простациклин/тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов. Мексикор модулирует активность мембраносвязанных ферментов: фосфодиэстеразы, в частности кальций-независимой фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, альдоредуктазы ацетилхолинэстеразы, рецепторные комплексы мембран клеток, в частности, бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию [63,85].

Кардиопротекторы и антиоксиданты, активно вмешиваясь в метаболизм миокарда при ишемии, оказывают воздействие на важные звенья патогенеза стенокардии. Однако в настоящее время нет данных исследований, в которых на сопоставимой методической базе изучалась взаимосвязь клинического течения стенокардии, параметров гемодинамики, РСК, интенсивности перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы при включении милдроната, предукталам-МВ и мексикора в состав комплексной терапии стенокардии, тогда как эти сведения необходимы для оценки эффективности лечения и возможной коррекции проводимой терапии.

2. Цель исследования

Оценить эффективность включения кардиопротекторов предуктала-МВ и милдроната и антиоксиданта мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса с учетом их влияния на клиническое течение заболевания, показатели Холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ), центральную гемодинамику, реологические свойства крови, интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы.

3. Задачи исследования

1. Исследовать клиническую эффективность включения предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии стенокардией напряжения II-III функционального класса, оценить их влияние на толерантность к физической нагрузке, качество жизни больных и показатели ХМ-ЭКГ.

2. Изучить влияние предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса на реологические свойства крови.

3. Оценить влияние предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса на параметры центральной гемодинамики.

4. Исследовать влияние предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса на интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы.

5. Провести сравнительный анализ влияния предуктала-МВ, милдроната и мексикора на динамику изучаемых показателей.

4. Научная новизна исследования

Впервые в рамках одного исследования в сопоставимых группах проведено сравнительное исследование клинической эффективности включения предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса. Впервые в рамках одного исследования изучены клиническое течение заболевания, показатели ХМ-ЭКГ, реологические свойства крови, центральная гемодинамика, интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы на фоне приёма предуктала-МВ, милдроната и мексикора в составе комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса.

5. Практическая значимость работы

В работе подтверждена высокая клиническая эффективность включения предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса. Полученные данные, свидетельствующие об улучшении исходно измененных показателей РСК, показатели ХМ-ЭКГ, параметров центральной гемодинамики, снижении интенсивности перекисного окисления липидов и повышении активности ферментов антиоксидантной системы, позволяют рекомендовать милдронат, предуктал-МВ и мексикор к более активному включению в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса. Учет изменений основных параметров клинического состояния, показателей центральной гемодинамики, показатели ХМ-ЭКГ, РСК, интенсивности перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы позволяет повысить эффективность лечения больных СтН ФК II-III.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Включение предуктала-МВ, милдроната и мексикора в состав комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса улучшает клиническое течение стенокардии, показатели холтеровского мониторирования, качество жизни и увеличивает толерантность к физической нагрузке.

2. Включение милдроната, мексикора в состав комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса оказывает положительное воздействие на реологические свойства крови.

3. Милдронат в составе комплексной терапии стенокардии напряжения II-III функционального класса оказывает нормализующее воздействие на параметры центральной гемодинамики.

4. Включение предуктала-МВ, милдроната и мексикора оказывают положительное влияние на процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы.

6. Личный вклад

Автор лично принимал участие в отборе пациентов для включения в исследование, в физикальных, лабораторных и инструментальных обследованиях больных и их лечении. Также автором были освоены лабораторные методики определения МДА и активности ферментов антиоксидантной системы. Самостоятельно провел статистическую обработку результатов проведенного исследования.

7. Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №52 г. Москвы, а также используются в научном и педагогичном процессах на кафедре терапии №1 ФПДО МГМСУ.

Апробация работы проведена 01 июня 2007 года на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ, сотрудников ГКБ № 52.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения и глав, содержащих обзор литературы, описание материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 146 странице, иллюстрирована 41 таблицей и 4 рисунками. Список литературы включает 309 источников, в том числе 146 - зарубежных.

выводы

1. Включение в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) улучшает клиническое течение стенокардии, снижает количество ангинозных приступов и принимаемого нитроглицерина в сутки, увеличивает толерантность к физической нагрузке.

2. Включение милдроната и предуктала-МВ в состав комплексной терапии в большей степени улучшают качество жизни больных стенокардией напряжения II-III функционального класса по сравнению со стандартизованной терапией и 14-дневным курсом мексикора.

3. При включении кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) в состав комплексной терапии у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса достоверно уменьшается частота и продолжительность эпизодов ишемии миокарда.

4. Включение милдроната и мексикора в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса обеспечивает более быстрое и выраженное положительным воздействием на реологические свойства крови по сравнению с предукталом-МВ.

5. Милдронат в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса улучшает сократительную способность миокарда в течение месячного курса: уменьшает конечный систолический объем и увеличивает фракцию выброса.

6. Предуктал-МВ, милдронат и мексикор в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса в одинаковой степени и достоверно снижают уровень вторичного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида в плазме крови.

7. Мексикор в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения II-III функционального класса проявляет более выраженное корригирующее влияние на активность ферментов антиоксидантной системы - каталазу, супероксидцисмутазу, глутатионпероксидазу и общий антиоксидантный статус по сравнению с милдронатом и предукталом-МВ и стандартизованной терапией.

8. Включение кардиопротекторов (предуктала-МВ и милдроната) и антиоксиданта (мексикора) повышает эффективность стандартизованной терапии, снижает функциональный класс стенокардии напряжения, что и является конечной целью проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Кардиопротекторы (предуктал-МВ и милдронат) и антиоксидант (мексикор) показаны к более широкому включению в состав комплексной терапии больных стенокардией напряжения функционального класса II-III, особенно в ситуациях, когда ограничен прием нитратов, антагонистов кальция и Р-адреноблокаторов (брадикардия, артериальная гипотония, сопутствующий бронхообструктивный синдром и др.).

2. Милдронат целесообразно назначать пациентам с:

• исходно измененными показателями гемодинамики,

• повышенными показателями реологических свойств крови,

• низким качеством жизни,

• при наличии эпизодов депрессии ST при холтеровском мониторировании,

• повышенным уровнем малонового диальдегида,

• сниженным уровнем супероксиддисмутазы.

3. Предуктал-МВ целесообразно назначать пациентам с:

• низким качеством жизни,

• при наличии эпизодов депрессии ST при холтеровском мониторировании,

• повышенным уровнем малонового диальдегида,

• сниженным уровнем супероксиддисмутазы.

4. Мексикор целесообразно назначать пациентам с:

• повышенными показателями реологических свойств крови,

• при наличии эпизодов депрессии ST при холтеровском мониторировании,

• повышенным уровнем малонового диальдегида,

• низкой активности ферментов антиоксидантной системы — каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и общего антиоксидантного статуса.

5. Учет основных параметров клинического состояния, показателей гемодинамики, холтеровского мониторирования, реологических свойств крови (ВКр, ВПл, ИДЭ, ИАЭ), уровня вторичного продукта перекисного окисления липидов (МДА), активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД, ГПО) позволяет повысить эффективность лечения больных стенокардией напряжения функционального класса II-III.