Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения реологических свойств крови и свободнорадикальных процессов у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

КУДРЯШОВА Марина Владимировна

НАРУШЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ

И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.05 -- внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2009

003474764

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

доцент Мишина Ирина Евгеньевна

Официальные оппоненты:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Полятыкина Тамара Семеновна

доктор медицинских наук,

профессор Якусевич Владимир Валентинович

Ведущая организация-ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «"/У» сентября 2009 г. в ~ часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г.Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан «_» июля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Жданова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Болезни органов кровообращения занимают лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности работоспособного населения России, а при наличии сахарного диабета (СД) 2 типа летальность возрастает более чем в 3 раза, несмотря на внедрение в клиническую практику новых высокоэффективных методов диагностики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС) (Белоусов Д. 10. и др., 2003; Котов С. В. и др., 2000; Young L. Н. et al., 2009).

Среди факторов, значимых для гемодинамических расстройств, в патогенезе острых форм ИБС особо выделяются нарушения реологических свойств крови (Durussel J. J. et al., 1998; Mares M. et al., 1991; Фирсов Н. Н. и др., 2004). Эти нарушения формируют синдром повышенной вязкости крови в результате увеличения гематокрита, повышения вязкости плазмы, увеличения агрегации и снижения деформируемости эритроцитов и приводят к гипоперфузии тканей (Stoltz J. Е., Donner М., 1991; Шилов А. М. и др., 2008). В настоящее время не сформировано единого мнения относительно роли изменений отдельных реологических показателей в формировании синдрома повышенной вязкости крови при ИБС (Мчедлишвили Г. И., 2002; Плотников М. Б. и др., 2005; Kesmarky G., 1998). Одни авторы, располагая сведениями о значительно более частом возникновении острого инфаркта миокарда (ОИМ) у тех больных со стенокардией, у которых превышены пороговые значения вязкости плазмы и агрегации эритроцитов, полагают, что именно эти показатели являются ключевыми реологическими риск-факторами (Neumann F. J. et al., 1991; Ройтберг Г. Е., 2007). Другие, не находя отклонения от нормы макрореологических показателей, считают, что гипервязкость крови при ИБС обусловлена преимущественно ухудшением деформируемости эритроцитов (Mares М. et al., 1991; Heidemann С., 2009).

Вместе с тем, вопрос об изменениях реологических показателей при ОИМ с сопутствующим СД в литературе освещен недостаточно и требует дальнейшего изучения. Отсутствует комплексный сравнительный анализ реологических параметров у больных с хронической и острой формой ИБС, протекающих на фоне диабета. Недостаточно изучены взаимосвязи клинических особенностей течения ИБС, углеводного и липидного обменов с гемо-реологическими параметрами.

В последние годы подтвержден факт участия процессов свободноради-кального окисления в ишемическом повреждении миокарда (Реброва Т. Ю. и др., 2007; Шилов А. М. и др, 2008). Установлено, что активация псрекисно-го окисления липидов (ПОЛ) оказывает негативное влияние на гемореологи-

ческие параметры (Сыркин A. JI. и др., 2001; Реброва Т. Ю. и др., 2007; Srour Y. У. et al., 2000; Bolocadze N. et al., 2003). Однако выраженность и характер изменений свободнорадикальных процессов при ИБС в сочетании с СД 2 типа и их влияние на реологические свойства при данной патологии изучены недостаточно (Weinberg J. В. et al., 1995; Lubrano V. et al., 2000; Gaimi C., 2009).

Остается открытым вопрос о диагностических и прогностических критериях при ИБС и методах коррекции реологических расстройств с целью предотвращения сосудистых окклюзий и ишемии миокарда.

Цель научного исследования - выделить особенности макро- и микрореологических свойств крови и свободнорадикального окисления у больных с ишемической болезнью сердца с учетом наличия сахарного диабета 2 типа для обоснования дополнений алгоритма обследования пациентов с данной патологией, прогнозирования ранних осложнений и совершенствования схем лечения острого инфаркта миокарда.

Задачи научного исследования

1. Дать сравнительную характеристику изменений реологических свойств крови и свободнорадикальных процессов у пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией напряжения в зависимости от наличия сахарного диабета.

2. Выявить особенности изменений гемореологических показателей и процессов свободнорадикального окисления у больных острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета, клинического течения ишемической болезни сердца и состояния липидного обмена для выделения пациентов групп риска, нуждающихся в дополнительном гемореологическом обследовании.

3. Установить предикторы развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда для обоснования дополнений алгоритма обследования и дифференцирования схем лечения больных.

4. Оценить состояние гемореологических показателей и свободнорадиаль-ных процессов на фоне применения различных схем лечения острого инфаркта миокарда.

Научная новизна исследования

Показана однонаправленность изменений гемореологических и свободнорадикальных процессов при стенокардии и остром инфаркте миокарда, свидетельствующая о раннем начале данных нарушений еще на этапе стабильного течения ишемической болезни сердца.

Доказано, что наличие сахарного диабета усугубляет выраженность нарушений гемореологических параметров и процессов свободнорадикального окисления, особенно при остром инфаркте миокарда, которые приводят к снижению индекса доставки кислорода к тканям.

Установлено, что наиболее выраженные изменения гемореологических и свободнорадикальных процессов имеют место в группах больных острым инфарктом миокарда и стенокардией в сочетании с сахарным диабетом при наличии хронической сердечной недостаточности, начиная со ПА стадии и дислипидемии.

Доказано прогностическое значение временного показателя прироста агрегации эритроцитов в стазе и индекса эффективности доставки кислорода к тканям в развитии ранних осложнений острого инфаркта миокарда и утяжелении клинического течения ишемической болезни сердца.

Обоснована возможность более эффективной коррекции гемореологических и свободнорадикальных нарушений при включении в стандартную терапию препаратов, содержащих омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, в группах лиц с повышенным риском развития ранних осложнений инфаркта миокарда.

Практическая значимость исследования

Предложена оценка гемореологических показателей у больных с ишемической болезнью сердца даже при наличии стабильной стенокардии для выявления групп риска развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда.

Выделены группы риска формирования нарушений гемореологических и свободнорадикальных процессов у пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией: сочетание сахарного диабета 2 типа, хронической сердечной недостаточности, начиная со НА стадии, и дислипидемии; у больных без диабета - наличие (3 инфаркта, предшествующей инфаркту стенокардии в анамнезе и сердечной недостаточности.

Разработан алгоритм выявления лиц с высоким риском развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда на основании оценки гемореологических показателей, выделены критические значения временного показателя прироста агрегации в стазе и индекса эффективности доставки кислорода к тканям.

Доказана необходимость добавления к стандартной терапии больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом при наличии хронической сердечной недостаточности, начиная со НА стадии, и гипертриглицери-демии препаратов, улучшающих гемореологические и свободнорадикальные процессы.

Положения, выносимые на защиту

1. 'У больных острым инфарктом миокарда и стенокардией имеются одно-

направленные изменения гемореологических и свободнорадикальных процессов, которые свидетельствуют о раннем возникновении данных нарушений еще на этапе стабильного течения ишемической болезни сердца. Они максимально выражены у пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

2. Оценка показателей прироста агрегации эритроцитов в стазе и индекса эффективности доставки кислорода к тканям позволяет выделить пациентов группы риска развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда для повышения эффективности стандартной терапии ишемической болезни сердца путем добавления препаратов, содержащих омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Перспективы российской кардиологии» (Москва, 2005); 7-м Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Москва, 2005); 2-м Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2007); на Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008); Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2008); 15-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности» (Иваново, 2008); межкафедральной научной конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Актуальные вопросы поликлинической терапии и общей врачебной практики» (2008); конференциях молодых ученых «Неделя науки» ИвГМА (2008-2009).

Внедрение результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 — в издании, рекомендуемом ВАК Министерства образования и науки РФ. Подана заявка на изобретение «Способ прогнозирования течения острого инфаркта миокарда» (приоритетная справка № 2008149300/15 от 15.12.08). Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику кардиологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 3» г. Иваново и учебный процесс на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на "ft-9 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована ST таблицами, № рисунками, содержит 2 клинических примера. Список литературы включает 246 источников, в том числе 119 отечественных и 127 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 126 человек, из них 104 пациента с ИБС в возрасте от 39 до 65 лет, находившихся на лечении в городском отделении для больных острым инфарктом миокарда МУЗ «Городская клиническая больница № 3» г. Иваново, среди которых 60 пациентов с ОИМ и 44 больных, поступивших в плановом порядке для решения экспертных вопросов с диагнозом стабильной стенокардии напряжения III функционального класса (ФК). 22 практически здоровых пациента (средний возраст - 56,17±3,6 года) составили группу контроля, которая использовалась для определения нормативов гемореологи-ческих показателей и процессов свободнорадикалыюго окисления.

Все обследованные с ОИМ были разделены на две группы: 1-я -30 больных ОИМ с сопутствующим СД 2 типа (средний возраст -59,17±1,16 года), 2-я - 30 больных ОИМ без СД (средний возраст -57,70±1,51 года). Пациенты со стенокардией напряжения также делились на две группы: 21 больной со стенокардией и СД 2 типа (средний возраст -59,8±1,00 года) - 3-я группа, 23 больных стенокардией без СД (средний возраст - 58,21±1,61 года) - 4-я группа. Все группы были сопоставимы по возрасту (р>0,05).

Больные давали письменное информированное согласие на участие в обследовании. Исследование прошло экспертную оценку и одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (решение № 9 от 06.10.2004).

Диагноз ОИМ определяли по рекомендациям экспертов European Society of Cardiology / American College of Cardiology (2000 г.), включающим типичную клиническую картину, ЭКГ диагностику, оценку маркеров некроза кардиомиоцитов в плазме крови (тропонин Т). Диагноз стенокардии напряжения III ФК устанавливался в соответствии с критериями Канадской ассоциации кардиологов. У 36 больных (81,8%) стенокардией напряжения III ФК диагноз был подтвержден результатами ВЭМ-пробы на велоэргометрическом комплексе SCHILLER СН-6340 BAAR фирмы «Schiller» (Switzerland) методом

непрерывно возрастающей ступенчатой нагрузки. У 8 пациентов (18,2%) диагноз ИБС был верифицирован при коронаровентрикулографии (КВГ).

Диагноз СД у пациентов с ОИМ и стенокардией был установлен эндокринологом до госпитализации в стационар. Длительность заболевания оценивалась но данным анамнеза и амбулаторных карт пациентов. Параметры гликемии, определяемые амбулаторно до госпитализации, свидетельствовали о декомпенсации диабета: средний уровень глюкозы капиллярной крови в группе с ОИМ составил 11,48±1,47 ммоль/л, у пациентов со стенокардией -9,00±0,78 ммоль/л.

В стационаре пациенты получали базовую консервативную терапию ОИМ, включающую гиполипидемическую диету, постепенное расширение двигательного режима, антикоагулянты, дезагреганты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины, нитраты и диуретики по показаниям. Больным с СД 2 типа дополнительно назначали пероральные сахароснижающие препараты сульфонилмочевины второго поколения (60%) и инсулинотерапию (40%).

Критерии исключения из исследования: постинфарктный кардиосклероз; системный тромболизис; инсульт или тромбоэмболия легочной артерии; прогрессирующая сердечная недостаточность и ХСН выше IIA стадии; алкогольная зависимость; патология печени (хронический гепатит, цирроз); онкологическая патология или заболевания крови (анемии); СД, относящийся к «другим тинам СД» по классификации СД (ВОЗ, 1999).

Клиническое обследование больных включало: сбор жалоб и анамнеза с выявлением факторов риска ИБС; оценку болевого синдрома; клинический осмотр с двукратным измерением АД; общий анализ крови с определением количества эритроцитов, гемоглобина, цветового показателя, лейкоцитов с расчетом лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, скорости оседания эритроцитов; определение сахара крови натощак (у пациентов с ОИМ и СД исследовали гликемический профиль); биохимический анализ крови с определением общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), креатинина, мочевины, уровня калия, аспарагиновой трансаминазы, тропонина Т (по показаниям); клиническую коагулограмму с оценкой содержания фибриногена по Р. А. Рутберг, фибринолитической активности крови методом спонтанного фибринолиза по М. А. Котовщиковой и Б. И. Кузнику. Всем больным выполнялась ЭКГ, а также ЭхоКГ на аппарате SLIM-5000 Plus («BIOMEDICA», Италия-Россия) в М- и В-режимах в стандартных эхокардиографических позициях согласно рекомендациям Американского эхокардиографического общества (ASE) (Schiller N.B. et al., 1989).

Забор крови для биохимических анализов и коагулограммы проводился утром, натощак, после 12-часового голодания.

Специальные лабораторные методы применялись для оценки продукции N0, уровня ПОЛ, а таюке определения циркулирующих эндотелиоцитов в крови, вязкости крови, структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов, показателей их агрегации, которые осуществлялись в лаборатории хромагографических и биохимических методов исследования и в лаборатории системы микроциркуляции НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Регистрацию вязкостных характеристик цельной крови, суспензии и плазмы проводили на вискозиметре АКР-2 при постоянной температуре +37,0 ± 0,1°С со скоростями сдвига от 10 до 200 с'1.

Для определения предельного напряжения сдвига производилось построение кривой течения согласно уравнению N. Casson (1959). Рассчитывали кессоновскую, относительную и удельную вязкости крови по общепринятым формулам.

Эффективность транспорта кислорода вычисляли по формуле (Chien S., 1987, Stoltz J. et al., 1990): T02 = Ht / Вкр 200.

Процесс агрегации эритроцитов также оценивали с помощью автоматического агрегометра эритроцитов типа MAI («Myrenne», Германия), разработанного на основе метода H. Schmid-Schonbein. Степень агрегации определялась после остановки (М5 и М)0) и при низкой скорости сдвига 3 с"1 (М15 и М1ю). Для оценки способности эритроцитов к агрегации на основе полученных показателей рассчитывали динамический и временной параметры (Schmid-Schonbein H., 1991): RS5=M15/M5 и RS10=M110/M10, RT„= M10 /М5 и RT3=M110/Ml5.

Оптическую агрегацию эритроцитов определяли с помощью светового микроскопа с вычислением среднего размера агрегата (CPA), показателя агрегации (ПА) и процента неагрегированных эритроцитов (ПНА).

Деформируемость эритроцитов изучали фильтрационным методом с использованием автоматического прибора ИДА-4. В качестве показателя деформируемости эритроцитов использовался индекс ригидности (ИР).

Для оценки структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов исследовалась их цитоархитектоника с использованием классификации, предложенной Г. И. Козинцом с соавторами (Козинец Г. И. и др., 1977). Для изучения цитоархитектоники клеток кровь фиксировалась в 1% растворе глютарового альдегида («Fluka», Switzerland) на среде 199 (рН 7,4) при температуре +4°С в течение одних суток, после чего готовился препарат «раздавленная капля». Подсчет клеток производился в процентах на 200 эритроцитов с использованием фазово-контрастного устройства светового микроскопа «Люмам-Р1» под иммерсией. Количественную оценку соотношения патологических и нормальных форм эритроцитов рассчитывали с помощью индекса трансформации (ИТ) по В. Н. Кидалову и К. К. Зайцевой (1989), ин-

декса обратимой трансформации (ИОТ) и индекса необратимой трансформации (ИНОТ) по С. Б. Назарову (1995).

Подсчет циркулирующих эндотелиоцитов в крови осуществлялся по методу J. Hladovec и соавторов (1973).

Определение суммарного количества нитратов и нитритов в плазме крови проводилось общепринятым спектрофотометрическим методом Грис-са после восстановления нитратов в нитриты хлоридом ванадия (III) (Miranda К. М., Espey М. G., 2001). Уровень цитруллина в плазме крови определяли колориметрическим методом на спектрофотометре «СФ-200» с длинной волны 464 нм (Sugavvara К., Yoshizawa Y., Tzeng S., 1998).

О состоянии процессов ПОЛ в плазме судили по концентрации в них МДА, установленной тиобарбитуровым методом (Yagi К., 1976). Активность системы антиоксидантной защиты оценивали по каталазе (каталазное число) капиллярной крови по методу А. Баха, Н. Зубковой.

Для оценки влияния современных схем медикаментозной терапии на показатели гемореологии и свободнорадикалъные процессы лабораторное обследование больных ОИМ проводилось дважды: на первые сутки и через 4 недели после развития заболевания. При индивидуальной оценке геморео-логического профиля и процессов свободнорадикального окисления за нормативы показателей принимались результаты, полученные в контрольной группе в пределах (Ме±2о).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ «Statistica» версии 6.0 (StatSoft Inc., США). Если распределение признака в выборке было близким к нормальному, количественные значения представлялись в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М±ш). При непараметрическом распределении признака рассчитывались медиана и интерквартильный размах (25-75%). Для оценки различий между группами в количественных признаках применяли непараметрический тест Манна - Уитни. Для сравнения результатов повторных измерений использовали тест Вщгкоксона. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия х2, а при ожидаемых частотах менее 5 - точного двустороннего теста Фишера. Выявление взаимосвязи между изучаемыми параметрами осуществлялось путем расчета коэффициента ранговой корреляции. Для оценки различий между коэффициентами корреляции применяли односторонний тест сравнения двух коэффициентов корреляции. Для всех видов анализа за уровень статистической достоверности принимали р<0,05.

Автор выражает благодарность за научное сотрудничество и помощь в организации и проведении исследований сотрудникам лаборатории системы микроциркуляции крови НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе настоящей работы были изучены особенности изменений реологических свойств крови и свободнорадикальных процессов (СРП) в зависимости от формы ишемической болезни сердца и наличия СД. Было установлено, что при отсутствии диабета у пациентов с ОИМ и стенокардией по сравнению с группой контроля наблюдались однонаправленные изменения гемореологических процессов, а именно: повышение вязкости крови, усиление агрегационной активности эритроцитов, повышение процесса агрегации, а также нарушение цитоархитектоники эритроцитов. Это подтверждалось высокими значениями удельной вязкости при низких скоростях сдвига -229,29 (218,78-240,91) мПа-с (р<0,03) у больных с ОИМ и 235,16 (222,51243,90) мПа с (р<0,01) у пациентов со стенокардией, против 217,66 (205,20228,94) мПа с у практически здоровых лиц, снижением временного параметра RS(5), соответственно 1,58 (1,44-1,69) (р<0,01) и 1,59 (1,50-1,70) (р<0,01), против 1,88 (1,53-2,03) и RS(10) - 1,50 (1,46-1,61) (р<0,01) и 1,60 (1,49-1,79) (р<0,01) против 1,75 (1,62-2,06), проявлялось высокой степенью агрегации эритроцитов с увеличением показателя М(5) - 7,05 (5,85-8,05) (р<0,01) и 6,70 (5,40-8,20) (р<0,01) против 4,70 (3,90-4,90) (р<0,05), повышением среднего размера агрегата (CPA) - 5,59 (5,27-5,84) (р<0,01) и 5,58 (5,02-6,14) (р<0,01) против 4,89 (4,67-5,25), и снижением процента неагрегированных эритроцитов (ПНА) - 61,38 (49,71-69,76) (р<0,01) и 53,64 (50,71-77,67) (р<0,01) против 84,75 (81,30-89,54), а также увеличением обратимо деформируемых форм эритроцитов — 19,00 (14,00-23,00) (р<0,02) и 21,00 (15,00-26,00) % (р<0,01) против 14,00 (10,00-19,00) %.

В обследуемых группах по сравнению с практически здоровыми лицами имело место и повышение интенсивности процессов свободнорадикального окисления, что подтверждалось увеличением уровня МДА плазмы, соответственно 4,46 (3,30-6,16) (р<0,04) и 4,08 (3,55-6,45) нмоль/л (р<0,05) против 3,67 (3,11-4,26) нмоль/л, концентрации NOx — 196,95 (118,70-267,90) (р<0,01) и 156,05 (130,00-190,20) мкмоль/л (р<0,05) против 124,95 (116,90224,40) мкмоль/л и цитруллина 4,84 (4,28-7,12) и 5,12 (4,00-5,94) ммоль/л против 4,32 (4,24-5,80) ммоль/л (р<0,05).

У больных с ОИМ наблюдались более выраженные, чем у пациентов, страдающих стенокардией, изменения гемореологических и свободнорадикальных процессов, которые сопровождались усилением трансформации нормальных форм эритроцитов (р<0,05), а также нарушением защитных физиологических механизмов, восстанавливающих нарушенный гомеостаз, -снижением фибринолитической (р<0,05) и антиоксидантной активности (р<0,02) (Мингазетдинова Л. Н. и др., 1993; Сыркин А. Л. и др., 2001). Возможно, активация свободнорадикального окисления и накопление продуктов

деградации свободных радикалов могут способствовать увеличению вязкости крови, усилению агрегации и адгезии ее форменных элементов (Сыркин A. JT. и др., 2001; Реброва Т. Ю. и др., 2007).

Вместе с тем, вышеперечисленные изменения у больных ИБС без диабета не отразились на индексе эффективности доставки кислорода к тканям (Т02), который у практически здоровых лиц составил 8,16 (7,90-8,44) и достоверно не отличался от аналогичного показателя в группе ОИМ 8,08 (7,678,23) и стенокардии 8,02 (7,75-8,20).

При наличии СД 2 типа у пациентов с ОИМ и стенокардией в отличие от контроля так же, как и у больных без диабета, наблюдалось повышение вязкости крови, усиление агрегационной активности эритроцитов и процессов их агрегации, нарушение цитоархитектоники эритроцитов, что подтверждалось высокими значениями удельной вязкости при всех скоростях сдвига (р<0,05), понижением временного параметра RS(5) - 1,51 (1,40-1,61) (р<0,01) у пациентов с ОИМ и 1,62 (1,52-1,69) (р<0,01) у больных стенокардией против 1,88 (1,53-2,03) в группе контроля и динамического параметра RT(3) соответственно, 2,25 (2,02-2,67) (р<0,01) и 2,42 (2,16-2,77) (р<0,01) против 2,75 (2,71-2,82), повышением показателя степени агрегации эритроцитов М(5) -7,95 (6,60-9,70) (р<0,01) и 7,70 (6,40-8,60) (р<0,01) против 4,70 (3,90-4,90), CPA - 6,27 (5,39-6,55) (р<0,01) и 6,17 (5,75-6,39) (р<0,01) против 4,89 (4,675,25) и низкими значениями ПНА - 49,49 (42,21-59,95) (р<0,01) и 50,30 (44,05-57,41) % (р<0,01) против 84,75 (81,30-89,54), снижением доли диско-цитов до 68,00 (59,00-74,00) (р<0,04) и 73,00 (66,00-79,00) % (р<0,05) против 82,00 (76,00-86,00) % и повышением содержания обратимо деформируемых форм эритроцитов - 24,00 (19,00-28,00) (р<0,03) и 19,00 (15,00-26,00) % (р<0,05) против 14,00 (10,00-19,00) %.

Однако у пациентов с ОИМ и стенокардией на фоне СД в отличие от практически здоровых лиц дополнительно к вышеуказанным изменениям выявлялось повышение вязкости плазмы - соответственно 1,90 (1,70-2,00) (р<0,05) и 1,80 (1,70-1,90) (р<0,05) мПа с против 1,70 (1,60-1,80) мПа с, которое могло быть связано с изменением ее белкового состава за счет увеличения концентрации фибриногена и его дериватов (Люсов В. А. и др., 1988; Tataru М. С. et al., 2001), что и было подтверждено в настоящем исследовании: у больных ОИМ и стенокардией было выявлено увеличение уровня фибриногена по сравнению с контролем, соответственно 6,00 (4,75-7,80) (р<0,05) и 5,63 (4,30-6,50) г/л (р<0,001) против 3,43 (2,60-4,25) г/л и снижение фибринолитической активности соответственно 7,00 (4,00-8,00) (р<0,01) и 12,00 (7,00-14,00) % (р<0,05) против 13,50 (12,00-16,00) %.

При изучении СРП у пациентов с ОИМ и стенокардией, протекающих на фоне СД, по сравнению с практически здоровыми лицами отмечалось

достоверное повышение уровня МДА плазмы - 5,28 (4,22-7,76) (р<0,01) и 4,30 (3,51-5,28) нмоль/л (р<0,05) против 3,67 (3,11-4,26) нмоль/л, концентрации N0, - 331,50 (205,05-384,00) (р<0,01) и 205,05 (168,60-288,60) мкмоль/л (р<0,05) против 124,95 (116,90-224,40) мкмоль/л и цитруллина -6,40 (5,00-9,44) (р<0,01) и 5,56 (4,32-7,00) ммоль/л (р<0,05) против 4,32 (4,24-5,80) ммоль/л, что свидетельствовало об активации свободно-радикального окисления у этой категории больных.

Выявленные в группе пациентов с ИБС, протекавшей на фоне СД, нарушения привели к снижению Т02, который в группе ОИМ и стенокардии с СД 2 типа был достоверно ниже аналогичного показателя в группе контроля и составил соответственно 7,89 (7,58-8,10) (р<0,05) и 7,90 (7,58— 8,13) (р<0,05), против 8,16 (7,90-8,44), что отражало снижение процесса оксигенации тканей, свидетельствовало об утяжелении гемореологических нарушений и не наблюдалось у пациентов без диабета.

При сравнении гемореологических показателей (ГРП) у больных с острой и хронической формами ИБС, протекавшими на фоне СД, было установлено, что при ОИМ имели место более выраженные, чем при стенокардии, нарушения агрегационной способности эритроцитов, снижение фибринолитической активности и активации свободнорадикального окисления. Это подтверждалось более низкими значениями ЯБ (5) (р<0,04) и 1ГГ(0) (р<0,01), снижением фибринолитической активности (р<0,02), увеличением концентрации N0* (р<0,01) и МДА плазмы (р<0,03).

Таким образом, гемореологические и свободнорадикальные нарушения, приводящие к ухудшению текучих свойств крови, отмечаются даже при стабильной стенокардии, особенно при наличии сопутствующего СД. Наиболее значимые изменения наблюдаются у пациентов с ОИМ, которые могут быть обусловлены снижением функционирования физиологических защитных систем - уменьшением фибринолитической активности и работы антиокси-дантной системы.

Нами проведена оценка взаимосвязей показателей гемореологии и свободнорадикального окисления у практически здоровых лиц и пациентов с ОИМ при наличии и отсутствии СД.

Установлено, что в норме у практически здоровых лиц повышение вязкости крови было сопряжено с усилением процесса агрегации эритроцитов (г = +0,45, р<0,05). Индекс доставки кислорода имел обратную взаимозависимость с показателями агрегации (г = -€,60, р<0,02) и вязкостью плазмы (г = -0,33, р<0,05). У пациентов с ОИМ без СД по сравнению с контролем имело место усиление взаимосвязей между показателями вязкости крови и параметрами агрегации (г = +0,60, р<0,01). При наличии СД отмечалось усиление обратной взаимозависимости вязкости плазмы и индекса эффективно-

сти транспорта кислорода (г = -0,54, р<0,02). Одновременно были обнаружены корреляционные взаимосвязи, свидетельствующие о том, что усиление процессов агрегации у этих больных было сопряжено с повышением вязкости плазмы (г = -0,52, р<0,02), а индекс эффективности доставки кислорода уменьшался при повышении количества деформированных форм эритроцитов (г = -0,52, р<0,02). Таким образом, усиление процессов агрегации эритроцитов, нарушение их цитоархитектоники и повышение вязкости крови и плазмы являются взаимосвязанными процессами, приводящими к нарушению оксигенации тканей.

При проведении корреляционного анализа показателей гемореологии и СРП у практически здоровых лиц выявлено, что процесс агрегации эритроцитов был сопряжен с усилением метаболизма оксида азота (г = +0,59, р<0,01), а вязкость плазмы имела прямую взаимозависимость с уровнем МДА плазмы (г = +0,40, р<0,05). У пациентов с ОИМ без СД повышение уровня МДА плазмы сопровождалось усилением агрегационной способности эритроцитов (г = +0,50, р<0,03), увеличением их ригидности (г = +0,68, р<0,001) и снижением количества дискоцитов (г = -0,3 8, р<0,04). У лиц с СД сохранялись прямые взаимозависимости показателей агрегации и количества метаболитов N0 (г = +0,62, р<0,01), индекса ригидности эритроцитов и МДА плазмы (г = +0,54, р<0,01). Кроме того появлялась обратная взаимосвязь количества дискоцитов и десквамированных эндотелиоцитов (г = -0,56, р<0,01), свидетельствующая о сопряженности нарушений эндотелиальной функции и цитоархитектоники эритроцитов. Активация СРП могла обусловливать нарушения гемореологических свойств крови через повреждения мембран циркулирующих эритроцитов, оказывая опосредованное влияние на показатели кислородтранспортной функции крови (Ройтберг Г. Е., 2007).

Таким образом, при ОИМ, особенно в сочетании с СД, имеет место формирование патологической системы, заключающееся в усилении взаимосвязей макро- и микрореологических процессов и нарушений свободноради-кального окисления, взаимоотягощающих друг друга и приводящих в конечном итоге к ухудшению оксигенации тканей.

На втором этапе работы нами были выделены группы риска, пациенты которых нуждаются в дополнительном углубленном гемореологическом исследовании с целью профилактики ранних осложнений ОИМ. Была проведена оценка ГРП и СРП в зависимости от наличия СД, клинических характеристик ИБС (глубины ИМ, наличия предшествующей инфаркту стенокардии, стадии сердечной недостаточности).

При оценке различия между изучаемыми показателями у лиц со стенокардией в зависимости от наличия СД было выявлено, что у пациентов с диабетом, по сравнению с больными без СД, наблюдалось усиление агрегатооб-

разования, которое подтверждалось более высокими значениями М1(5) (р<0,02) и CPA (р<0,05).

Наиболее выраженные нарушения реологических свойств крови в настоящем исследовании были выявлены у пациентов со стенокардией с СД и ХСН IIA стадии, что проявлялось более высоким, чем в подгруппе лиц с ХСН I, уровнем вязкости плазмы (р<0,05) и крови (р<0,05), более интенсивным процессом агрегации эритроцитов с увеличением М(5) (р<0,05). Эти нарушения приводили к снижению доставки кислорода к тканям, что подтверждалось уменьшением Т02 у больных с ХСН IIA стадии (р<0,05).

Среди пациентов с ОИМ выраженные изменения реологических показателей были выявлены только у больных с сопутствующим СД. Эти нарушения характеризовались повышением агрегационной способности эритроцитов, подтверждающимся низкими временными параметрами RT(0) (р<0,01) и RT(3) (р<0,03), и усилением процессов агрегации, о чем свидетельствовали достоверно более высокие, чем у пациентов без диабета, значения М(5) (р<0,05), CPA (р<0,05), ПА (р<0,05) и низкий ПНА (р<0,05). У пациентов с ОИМ и СД в отличие от больных с ОИМ без СД наблюдалось статистически значимое увеличение концентрации NOx (р<0,01), что могло указывать на активацию СРП.

У больных с ОИМ без СД ухудшение ГРП наблюдалось в группах лиц: 1) с Q инфарктом, что проявлялось увеличением CPA (р<0,003) в отличие от лиц с HeQ поражением миокарда, 2) с наличием предшествующей стенокардии, что подтверждалось более высоким, чем у лиц без стенокардии в анамнезе, уровнем вязкости плазмы (р<0,04), фибриногена (р<0,05) и более высокой степенью агрегационной активности эритроцитов (р<0,03), 3) с ХСН НА стадии, что проявлялось усилением процесса агрегации эритроцитов, которого не наблюдалось у обследуемых, имеющих ХСН I стадии (р<0,05).

У пациентов с ОИМ и СД наиболее выраженные гемореологические нарушения были установлены при наличии ХСН IIA стадии, о чем свидетельствовало усиление агрегационной способности эритроцитов и процесса агрегации (р<0,01), а также нарушение цитоархитектоники эритроцитов в виде повышения необратимо деформированных форм эритроцитов (р<0,05). Вероятно, падение сердечного выброса при ХСН ПА стадии приводит к замедлению кровотока, гипоциркуляции и усилению внутрисосудистой агрегации эритроцитов (Белоусов Ю. Б., 1986; Kanakaraj Р. et а!., 1989).

Пациенты с ОИМ на фоне СД не имели изменений ГРП в зависимости от глубины поражения сердечной мышцы. При этом у больных с СД и 0 инфарктом наблюдалось повышение концентрации NOx, свидетельствующее о выраженности окислительного стресса (Johnson М. L. et al., 1998; Затейщико-ва А. А. и др., 1998). У больных с ОИМ на фоне СД при наличии предшествующей стенокардии наблюдалось только повышение процессов ПОЛ

(р<0,05) и снижение работы АОС (р<0,05), что могло быть связано с хронической гипергликемией на фоне некомпенсированного СД, которая нарушает соотношение про- и антиоксидантов, снижает активность ферментов антиок-сидантной защиты (Бобырева Jl. Е., 1998; George С., 1983).

Результаты корреляционного анализа у больных ОИМ независимо от наличия СД выявили сопряженность показателей агрегации, вязкости крови и цитоархитектоники эритроцитов с данными, полученными при ЭхоКГ, а именно с ФВ ЛЖ, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, размерами ЗСЛЖ и МЖП (г = от -0,50 до +0,70, р = от 0,001 до 0,04 ). Наличие взаимосвязей гемореологических показателей со структурными изменениями ЛЖ может свидетельствовать о системном характере выявленных нарушений. Установленные взаимосвязи структурных и функциональных изменений сердца у больных ОИМ с состоянием эритроцитарного звена крови дополняют результаты, полученные А. О. Недошивиным (2002) и Л. И. Малиновой (2007).

В последующем были выделены группы пациентов с наиболее выраженными нарушениями гемореологических параметров и СРП в зависимости от состояния липидного обмена.

Наиболее выраженные различия ГРП среди больных стенокардией были обнаружены у пациентов с СД и повышенным уровнем ХС (в отличие от лиц с нормальным уровнем ХС), что проявлялось высокими значениями вязкости крови (р<0,05), усиленной агрегационной активностью (р<0,05) и процессом агрегации эритроцитов (р<0,05) и приводило к уменьшению доставки кислорода к тканям (р<0,05). По-видимому, это связано с нагрузкой матрикса мембраны адсорбированным на ее поверхности холестерином, что вызывает нарушение структурно-функциональных свойств мембраны эритроцита (Фир-сов Н. Н., 2002; Kanakaraj Р. et al., 1989). Среди больных с ОИМ наибольшие гемореологические нарушения отмечались у пациентов с СД и гипертригли-церидемией (по сравнению с лицами с нормальным уровнем ТГ), что проявлялось увеличением вязкости крови при высоких скоростях сдвига (р<0,05), предположительно в сосудах МЦР, усилением процесса агрегации эритроцитов (р<0,05) и снижением доставки кислорода к тканям (р<0,05).

Таким образом, нами были выделены группы пациентов, у которых наблюдались наиболее выраженные изменения гемореологических параметров, а именно лица с ОИМ и стенокардией, протекающими на фоне СД, ХСН НА стадии, дислипидемии, и больные без СД с наличием Q инфаркта, предшествующей стенокардии и ХСН IIA стадии. Именно эти группы нуждаются в углубленной оценке гемореологических и свободнорадикальных процессов и их адекватной коррекции с целью профилактики развития ранних осложнений острого инфаркта.

На третьем этапе была проведена сравнительная оценка течения инфаркта миокарда с целью выявления предикторов развития осложнений забо-

левания для обоснования дополнений алгоритма обследования и дифференцирования схем лечения больных. Выделена группа из 18 человек, у которых на 7-11-е сутки пребывания в стационаре наблюдалось развитие ранних осложнений острого инфаркта миокарда, из которых 67% составили нарушения сердечного ритма.

При анализе ГРП было выявлено, что у пациентов с осложненным течением инфаркта по сравнению с больными, имеющими неосложненное течение, независимо от наличия СД уже в первые дни болезни отмечались низкая агрегационная активность эритроцитов (р<0,001) за счет повышения индекса ригидности (р<0,05) и снижение процессов оксигенации тканей (р<0,01). У пациентов с возникшими осложнениями течения ОИМ корреляционный анализ выявил наличие достоверных обратных взаимосвязей показателей индекса ригидности со степенью агрегации эритроцитов М(5) (г = -0,51, р<0,03) и индексом доставки кислорода к тканям (г = -0,68, р<0,002), свидетельствующих о том, что с повышением индекса ригидности ухудшается способность эритроцитов к агрегации, а это может затруднять их прохождение в системе МЦР и ухудшать доставку кислорода к тканям (Катюхин Л. Н., 1995; Шилов А. М., 2008). Наиболее значимым оказался временной параметр (RT0), при значении которого больше 2,80 вероятность возникновения осложнений в течение двух недель с момента развития острого инфаркта миокарда в настоящем исследовании составила 89 %.

На четвертом этапе работы был проведен анализ влияния стандартной терапии ОИМ в группе с СД на гемореологические показатели и СРП.

Оказалось, что стандартная терапия острого инфаркта миокарда на 30-е сутки от момента начала заболевания приводила только к улучшению СРП, что проявлялось снижением концентрации оксида азота с 331,50 (205,05384,00) до 235,75 (158,85-343,50) мкмоль/л (р<0,05), которые, однако, не достигли нормативных значений. Положительным сдвигам в изменении СРП у наблюдавшихся нами, больных могло способствовать применение в стандартной схеме ингибиторов АПФ и 100-процентное назначение статинов, которые, по мнению Б. В. Давыдова (1997), В. В. Якусевича (2000), L. W. Dobrucki, (2001), J. J. Mourad (2008), воздействуют на реологические свойства крови, способствуют высвобождению NO за счет активации эндоте-лиальной NO-синтазы. Вместе с тем, к концу 30-дневного периода наблюдения у 68% пациентов с СД отмечалось статистически значимое повышение удельной вязкости крови при низкой скорости сдвига с 177,87 (173,02188,41) до 179,82 (171,50-199,55) мПа-с (р<0,05), усиление процесса агрегации (р<0,05) и ухудшение цитоархитектоники эритроцитов, что подтверждалось увеличением ИНОТ с 0,09 (0,04-0,15) до 0,14 (0,08-0,18) (р<0,05). Возможно, повышение процесса агрегации эритроцитов и нарушение их морфологии у больных с СД могут быть обусловлены особенностями инициации и

интенсивностью СРП при гипергликемии с сохранением активации свобод-норадикальных реакций, которые приводят к «сшивке» белков мембраны эритроцитов молекулой МДА и окислению спектрина - белкового скелета эритроцитов (СИоисИийу Т. Б. й а1., 1999). По-видимому, стандартная терапия ОИМ у пациентов с СД не вызывает достаточного снижения активации СРП и системы антиоксидантной защиты.

У обследуемых с ОИМ, протекающим на фоне СД и ХСН НА стадии, на фоне стандартной терапии имело место ухудшение цитоархитектоники эритроцитов (р<0,05) и усиление их агрегации (р<0,03), а у больных с гипертри-глицеридемией - повышение вязкости крови (р<0,04) и дальнейшее ухудшение показателей цитоархитектоники эритроцитов в виде повышения доли их необратимо трансформированных форм (р<0,01).

По-видимому, у больных с острым инфарктом миокарда, протекающим на фоне сахарного диабета, ХСН ПА стадии, с уровнем ТГ более 1,7 ммоль/л, стандартная терапия не оказывает достаточного влияния на гемореологиче-ские параметры и интенсивность свободнорадикального окисления.

Рис. Алгоритм обследования больных с ИБС с целью раннего выявления групп риска неблагоприятного течения ОИМ

После оценки эффективности стандартной терапии была выделена группа больных ОИМ и СД (12 человек), которым к стандартному лечению добавляли препарат юЗ-ПНЖК (омакор). В этой группе проводилась оценка показателей гемореологических и свободнорадикальных процессов на 1-е и 30-е сутки от начала заболевания. Стандартная терапия с применением ома-кора приводила к снижению процесса агрегации (р<0,02), улучшению показателей цитоархитектоники эритроцитов (р<0,05) и уменьшению концентрации N0* (р<0,05). Значимое улучшение ГРП на фоне дополнительного назначения омакора, вероятно, было обусловлено его воздействием на процессы свободнорадикального окисления (Эе Са1еппа И.., 2000; Но1иЬ В. Д., 2002), что приводило к снижению процессов агрегации эритроцитов и улучшению их функциональных характеристик.

В результате проведенного исследования разработан алгоритм, позволяющий выделить среди больных ИБС группы высокого риска гемореологических нарушений, определить критерии тяжести этих отклонений и прогноз осложненного течения ОИМ для своевременной профилактики возможных осложнений (см. рис.).

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией наблюдались однонаправленные изменения гемореологических и свободнорадикальных процессов, характеризующиеся повышением вязкости крови; усилением агрегационной активности эритроцитов и нарушением их цитоархитектоники за счет повышения доли обратимых форм; увеличением уровня фибриногена; повышением выработки оксида азота и малонового диальдегида, которые были более выражены при остром инфаркте миокарда и сопровождались нарушением защитных физиологических механизмов (снижением, фибринолитической и антиоксидантной активности и усилением трансформации нормальных форм эритроцитов). Наличие сахарного диабета у данной категории пациентов усиливает выраженность этих изменений, что проявляется повышением вязкости плазмы и крови, приводящим к снижению индекса доставки кислорода к тканям.

2. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови со снижением ее кислородтранспортной функции выявляются у больных с ишемической болезнью сердца при наличии сахарного диабета и хронической сердечной недостаточности, начиная со НА стадии, а также повышенного уровня триглицеридов при остром инфаркте миокарда и ги-перхолестеринемии при стенокардии. При отсутствии сахарного диабета гемореологические процессы и свободнорадикальное окисление у боль-

ных острым инфарктом миокарда зависят не только от тяжести сердечной недостаточности, но и от глубины инфаркта миокарда и наличия стенокардии в анамнезе. У пациентов со стенокардией без сопутствующего сахарного диабета отклонения гемореологических и свободноради-кальных показателей выражены умеренно и не приводят к снижению индекса эффективности доставки кислорода к тканям.

3. При ишемической болезни сердца происходит формирование патологической системы, заключающееся в усилении взаимосвязей показателей агрегации с вязкостью плазмы, морфологией и ригидностью эритроцитов и выработкой продуктов свободнорадикального окисления, взаимоотя-гощающих друг друга и приводящих к ухудшению оксигенации тканей, эти сопряженности наиболее выражены при остром инфаркте миокарда, особенно в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

4. У трети больных острым инфарктом миокарда возникают ранние осложнения, чаще в виде нарушений сердечного ритма, которые в основном связаны с повышением прироста агрегации эритроцитов в стазе и индекса ригидности эритроцитов, ухудшением кислородтранспортной функции крови, что определяет значение этих показателей в прогнозировании осложненного течения болезни.

5. Стандартная терапия острого инфаркта миокарда более чем у половины больных не приводит к адекватной коррекции нарушений гемореологических показателей и свободнорадикальных процессов, особенно в группах больных хронической сердечной недостаточностью НА стадии и гипер-триглицеридемией. Добавление к стандартной терапии острого инфаркта миокарда препарата омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, обладающего мембраностабилизирующим действием, у больных с сахарным диабетом приводит к улучшению агрегации и цитоархитектоники эритроцитов, снижению активности свободнорадикального окисления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией, протекающих на фоне сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности НА стадии, дислипидемии, и больных без диабета с наличием р инфаркта, предшествующей стенокардии, систолической дисфункцией и хронической сердечной недостаточностью НА стадии целесообразно включить определение показателей гемореологических и свободнорадикальных процессов для их последующей коррекции.

2. На основании повышения показателя прироста агрегации эритроцитов в стазе больше 2,8 и снижения индекса эффективности доставки кислорода

к тканям менее 7,27 рекомендуется выделять группы риска развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда. Больным групп риска необходимо добавлять препараты, содержащие омега-3-полиненасы-щенные жирные кислоты, учитывая их положительное влияние на гемо-реологические показатели и непосредственное участие в стабилизации свободнорадикальных процессов.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние статинов на цитоархитектонику и показатели агрегации эритроцитов у больных острым инфарктом миокарда / М. В. Березин, А. В. Лутай, Ю. В. Довгалюк, М. В. Оликова, А. В. Кодин, А. В. Гару-сов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - № 2. - С. 35-36.

2. Влияние различных схем медикаментозной терапии на реологические свойства эритроцитов у больных острым инфарктом миокарда i М. В. Березин, А. В. Лутай, Ю. В. Довгалюк, А. М. Березина, О. Е. Ма-занко, А. В. Кодин, М. В. Оликова // Российский национальный конгресс кардиологов «Перспективы российской кардиологии»: матер, конгресса // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 39^0.

3. Характеристика гемореологических нарушений у пациентов с острым инфарктом миокарда / М. В. Березин, А. М. Березина, И. Е. Мишина, С. JI. Архипова, М. В. Кудряшова, Л. В. Лебедева, О. Е. Мазанко, А. М. Аверьянов, В. Б. Нечаев // Вести. Ивановской медицинской академии. - 2007. - Т. 12, № 3-4. - С. 80-82.

4. Нарушения реологических свойств крови у больных прогрессирующей стенокардией и их коррекция / А. В. Кодин, Ю. В. Довгалюк, И. Е. Мишина, A.B. Лутай, М. В. Кудряшова, А. М. Березина, С. Л. Архипова // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. матер. конгресса. - М., 2008. - С. 162.

5. Особенности течения хронической сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда с сахарным диабетом / Ю. В. Довгалюк, М. В. Березин, А. М. Березина, М. В. Кудряшова, Ю. А. Иван-цова, Л. Я. Корнилов, С. Л. Архипова, И. Е. Мишина, А. В. Лутай // Сердечная недостаточность - 2007: матер. II конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2007. - С. 24.

6. Особенности реологических свойств крови и свободнорадикальных процессов у пожилых больных острым инфарктом миокарда с сопутствующим сахарным диабетом II типа / М. В. Кудряшова, М. В. Березин, И. Е. Мишина, М. Р. Гринева, И. К. Томилова, О. Е. Мазанко, Л. П. Мак-сименко, И. П. Мокеева // Вестн. Санкт-Петербургской государственной

медицинской академии им. И. И. Мечникова. - 2008. - № 3/1 (28). -С. 92-95.

7. Гемореологические показатели и свободнорадикальные процессы у больных острым инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета / М. В. Кудряшова, М. В. Березин, М. Р.Гринева, И. К. Томилова, Ю. В. Довгалюк, И. Е. Мишина, О. А. Пахрова, А. А. Гудухин, В. Б. Нечаев, С. JI. Архипова // Российский национальный конгресс кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи»: матер, конгресса. - М., 2008. - С. 201.

8. Изменение цитоархитектоники и агрегации эритроцитов на фоне стандартной терапии у пожилых больных острым инфарктом миокарда с сопутствующим сахарным диабетом II типа / JI. А. Егорова, М. В. Березин, М. В. Кудряшова, А. М. Березина, И. Е. Мишина // Клиническая геронтология. - 2008. - Т. 14, № 9. - С. 5.

9. Особенности цитоархитектоники и агрегации эритроцитов, свободнора-дикальных процессов у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом II типа / М. В. Кудряшова // Областной фестиваль «Молодые ученые - развитию Ивановской области»: матер, науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2008». -Иваново, 2008.-С. 35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС - антиоксидантная система

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГРП - гемореологические показатели

Д - количество дискоцитов

ДЭ - десквамированные эндотелиоциты

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИНОТ - индекс необратимой трансформации

ИО - индекс обратимости

ИОТ - индекс обратимой трансформации

ИР - индекс ригидности

ИТ - индекс трансформации

КСР - конечный систолический размер

КДР - конечный диастолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегнд

МЦР - микроциркуляторное русло

НД - необратимо деформируемые формы эритроцитов

ОД - обратимо деформируемые эритроциты

ОИМ - острый инфаркт миокарда •

ОХС - общий холестерин

ПНА - процент неагрегированных эритроцитов

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СД - сахарный диабет

CPA - средний размер агрегата

СРП - свободнорадикальные процессы

ТГ - триглицериды

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

NO - оксид азота

NOx - суммарные нитраты и нитриты

RT(0) - временной параметр, характеризующий прирост агрегации в стазе RT(3) - временной параметр, характеризующий прирост агрегации на скорости 3 с"1

RS(5) -динамический параметр, отражающий влияние приложенных сдвиговых усилий на развитие процесса агрегации в первые 5 секунд

RS(10) -динамический параметр, отражающий влияние приложенных

сдвиговых усилий на развитие процесса агрегации за 10 секунд М(5) -степень агрегации эритроцитов в стазе М1(5) - степень агрегации эритроцитов на скорости 3 с"1

\\

КУДРЯШОВА Марина Владимировна

НАРУШЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ

И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 24.06.2009. Формат 60x84 1/16 Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава» 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8

Актуальность проблемы. Болезни органов кровообращения занимают лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности работоспособного населения России, а при наличии сахарного диабета 2 типа летальность возрастает более чем в 3 раза, несмотря на внедрение в клиническую практику новых высокоэффективных методов диагностики и лечения ишемической болезни сердца (Белоусов Д.Ю. и соавт., 2003; Котов С.В. и соавт., 2000; Young LH et al., 2009).

Среди факторов, значимых для гемодинамических расстройств, в патогенезе острых форм ишемической болезни сердца особо выделяются нарушения реологических свойств крови (Фатенков В.Н. и соавт., 2002; Durussel J.J. et al., 1998; Sund M. et al., 1998). Изменения реологии крови ответственны за уменьшение тканевой перфузии и транспорта кислорода к тканям (Stoltz J.E. et al., 1991).

Наряду с такими факторами патогенеза ишемической болезни сердца, как коронарный атеросклероз, изменения гемодинамики, дисбаланс в системе гемокоагуляции, расстройства реологии крови определяют тяжесть заболевания (Фирсов Н. Н. и соавт., 2004; Шабанов В.А., 1998; Kesmarky G., 1998; Sund М. et al., 1998; Tozzi-Ciancarelli M.G. et al., 1993), прогноз и эффективность лечения больных (Задионченко B.C. и соавт., 1996; Becker R.C., 1993). Однако остается открытым вопрос о диагностических и прогностических критериях при ишемической болезни сердца и методах коррекции реологических расстройств с целью предотвращения сосудистых окютюзий и ишемии миокарда.

В последние годы подтвержден факт участия процессов свободноради-кального окисления в ишемическом повреждении миокарда (Шилов A.M. и соавт, 2008; Реброва Т.Ю. и соавт., 2007; Esterbauer Н., 1993). Получен ряд доказательств сопряженности активации свободнорадикальных процессов в эритроцитах и увеличением вязкости крови, при этом ухудшаются вязкоэластические свойства эритроцитарных мембран, что снижает их деформируемость и приводит к эхиноцитозу и гиперагрегации (Srour YY. et al., 2000; Во-locadze N. et al., 2003). Вместе с тем выраженность и характер изменений свободнорадикальных процессов при ишемической болезни сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и их влияние на реологические свойства при данной патологии изучены недостаточно (Weinberg J.B. et al., 1995; Lubrano V. et al., 2000; Gaimi C., 2009).

Многочисленные исследования показали, что эндотелиальная дисфункция является самым ранним этапом в развитии атеросклероза. Нарушение синтеза оксида азота является главным в развитии эндотелиальной дисфункции, поэтому оксид азота можно использовать в качестве маркера функции эндотелия. При этом оксид азота вносит значительный вклад в нарушение процессов регуляции гемодинамики, усиления процессов окислительного стресса (Weinberg J.B. et al., 1995). Данные об уровнях продуктов метаболизма оксида азота (суммарное количество нитратов и нитритов — NOjO в плазме' крови ,у больных гиперхолестеринемией, ИБС, коронарным атеросклерозом, весьма противоречивы (Манухина Е.Б. и соавт., 2000);> По одним данным, концентрация суммарного количества нитратов и нитритов в плазме крови снижена (Tanaka S. et al., 1997); по другим данным - повышена (Lubrano V. et al., 2000; Омельяненко М.Г., 2004, Gaimi С., 2009). Получены данные об уровнях продуктов метаболизма оксида азота у больных в дебюте сахарного диабета 2 типа, при длительном течении болезни. Однако, научных результатов по изучению состояния эндотелия; уровня оксида азота» при' остром* инфаркте миокарда и стабильной стенокардии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа немного.

В литературе до настоящего времени- не освещалось полного комплексного исследования гемореологического статуса с определением макро-реологических (вискозиметрических), микрореологических (агрегация, деформируемость и цитоархитектоника эритроцитов) показателей у больных с различными формами ишемической болезни сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Недостаточно изучена роль липидных нарушений у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом в изменении реологических свойств крови. Мало научных работ по изучению реологических параметров и процессов свободнорадикального окисления при остром инфаркте миокарда и стенокардии напряжения в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, их взаимосвязей с особенностями клинического течения заболевания, состоянием углеводного обмена, влияния на них медикаментозной терапии.

Цель исследования Выделить особенности макро и микрореологических свойств крови и свободнорадикального окисления у больных с ишемической болезнью сердца с учетом наличия сахарного диабета 2 типа для обоснования дополнений алгоритма обследования пациентов с данной пато-, логией, прогнозирования ранних осложнений и совершенствования схем лечения острого инфаркта миокарда.

Задачи исследования

1. Дать сравнительную характеристику изменений реологических свойств крови и свободнорадикальных процессов у пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией напряжения в зависимости от наличия сахарного диабета.

2. Выявить особенности изменений гемореологических показателей и процессов свободнорадикального окисления у больных острым инфарктом миоt карда и стабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета, клинического течения ишемической болезни сердца и состояния ли' пидного обмена для выделения пациентов групп риска, нуждающихся в до, полнительном гемореологическом обследовании.

3. Установить предикторы развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда для обоснования дополнений алгоритма обследования и дифференцирования схем лечения больных.

4. Оценить состояние гемореологических показателей и свободнорадиаль-ных процессов на фоне применения различных схем лечения острого инфаркта миокарда.

Новизна научного исследования

Показана однонаправленность изменений гемореологических и свободнорадикальных процессов при стенокардии и остром инфаркте миокарда, свидетельствующая о раннем начале данных нарушений еще на этапе стабильного течения ишемической болезни сердца.

Доказано, что наличие сахарного диабета усугубляет выраженность нарушений гемореологических параметров и процессов свободнорадикального окисления, особенно при остром инфаркте миокарда, которые приводят к снижению индекса доставки кислорода к тканям.

Установлено, что наиболее выраженные изменения гемореологических и свободнорадикальных процессов имеют место в группах больных острым инфарктом миокарда и стенокардией в сочетании с сахарным диабетом при наличии хронической сердечной недостаточности, начиная со IIA стадии и дислипидемии.

Доказано прогностическое значение временного показателя прироста агрегации эритроцитов в стазе и индекса эффективности доставки кислорода к тканям в развитии ранних осложнений острого инфаркта миокарда и утяжелении клинического течения ишемической болезни сердца.

Обоснована возможность более эффективной коррекции гемореологических и свободнорадикальных нарушений при включении в стандартную терапию препаратов, содержащих омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, в группах лиц с повышенным риском развития ранних осложнений инфаркта миокарда.

Практическая значимость работы

Предложена оценка гемореологических показателей у больных с ишемической болезнью сердца даже при наличии стабильной стенокардии для выявления групп риска развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда.

Выделены группы риска формирования нарушений гемореологических и свободнорадикальных процессов у пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией: сочетание сахарного диабета 2 типа, хронической сердечной недостаточности, начиная со IIA стадии, и дислипидемии; у больных без диабета — наличие Q инфаркта, предшествующей инфаркту стенокардии в анамнезе и сердечной недостаточности.

Разработан алгоритм выявления лиц с высоким риском развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда на основании оценки гемореологических показателей, выделены критические значения временного показателя прироста агрегации в стазе и индекса эффективности доставки кислорода к тканям.

Доказана необходимость добавления к стандартной терапии больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом при наличии» хронической сердечной недостаточности, начиная со IIA стадии, и гипертриглицери-демии препаратов, улучшающих гемореологические и свободнорадикальные процессы.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных острым инфарктом миокарда и стенокардией имеются однонаправленные изменения гемореологических и свободнорадикальных процессов, которые свидетельствуют о раннем возникновении данных нарушений еще на этапе стабильного течения ишемической болезни сердца. Они максимально выражены у пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

2. Оценка показателей прироста агрегации эритроцитов в стазе и индекса эффективности доставки кислорода к тканям позволяет выделить пациентов группы риска развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда для повышения эффективности стандартной терапии ишемической болезни сердца путем добавления препаратов, содержащих омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены, в лечебно-диагностическую1 практику кардиологического отделения МУЗ «3 городская клиническая больница» г. Иваново и учебный процесс на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Перспективы российской' кардиологии» (Москва; 2005); 7-ом Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Москва, 2005); на 2-ом Конгрессе об: щества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2007); на Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008); на Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2008); 15-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); на всероссийской научно-практической конференции «Артериальная* гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности» (Иваново, 2008); межкафедральной научной конференции студентов и молодых ученых ИГМА «Актуальные вопросы поликлинической терапии И' общей врачебной практики» 2008; конференциях молодых ученых «Неделя науки» ИвГМА в 2008-2009 годах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 работа в издание, рекомендуемом ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, включающей описание материалов и методов исследования, 3-х глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа представлена на 189 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, 37 рисунков, включает 2 клинических примера. Список источников информации включает 119 отечественных и 127 иностранных работ.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией наблюдались однонаправленные изменения гемореологических и свободнорадикальных процессов, характеризующиеся повышением вязкости крови, усилением агрегационной активности эритроцитов и нарушением их цитоархитектоники за счет повышения доли обратимых форм, увеличением уровня фибриногена, повышением выработки оксида азота и малонового диальдеги-да, которые были более выражены при остром инфаркте миокарда и сопровождались нарушением защитных физиологических механизмов (снижением фибринолитической и антиоксидантной активности) и усилением трансформации нормальных форм эритроцитов. Наличие сахарного диабета у данной категории пациентов усиливает выраженность этих изменений, что проявляется повышением вязкости плазмы и крови, приводящих к снижению индекса доставки кислорода к тканям.

2. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови, со снижением ее кислородтранспортной функции, выявляются у больных с ишемической болезнью сердца при наличии сахарного диабета и хронической сердечной недостаточности, начиная со IIA стадии, а также повышенного уровня триглицеридов при остром инфаркте миокарда и гиперхолестеринемии при стенокардии. При отсутствии сахарного диабета гемореологические процессы и свободнорадикальное окисление у больных острым инфарктом миокарда зависят не только от тяжести сердечной недостаточности, но и от глубины инфаркта миокарда и наличия стенокардии в анамнезе. У пациентов со стенокардией без сопутствующего сахарного диабета отклонения гемореологических и свободнорадикальных показателей выражены умеренно и не приводят к снижению индекса эффективности доставки кислорода к тканям.

3. При ишемической болезни сердца происходит формирование патологической системы, заключающееся в усилении взаимосвязей показателей агрегации с вязкостью плазмы, морфологией и ригидностью эритроцитов и выработкой продуктов свободнорадикального окисления, взаимоотягощающих друг друга и приводящих к ухудшению оксигенации тканей, эти сопряженности наиболее выражены при остром инфаркте миокарда, особенно в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

4. У трети больных острым инфарктом миокарда возникают ранние осложнения, чаще в виде нарушений сердечного ритма, которые в основном связаны с повышением прироста агрегации эритроцитов в стазе и индекса ригидности эритроцитов, ухудшением кислородтранспортной функции крови, что определяет значение этих показателей в прогнозировании осложненного течения болезни.

5. Стандартная терапия острого инфаркта миокарда более чем у половины больных не приводит к адекватной коррекции нарушений гемореологических показателей и свободнорадикальных процессов, особенно в группах больных хронической сердечной недостаточностью. IIА стадии и гипертриглицериде-мией. Добавление к стандартной терапии острого инфаркта миокарда препарата омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, обладающего мембрано-стабилизирующим действием, у больных с сахарным диабетом приводит к улучшению агрегации и цитоархитектоники эритроцитов, снижению активности свободнорадикального окисления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования пациентов с острым инфарктом миокарда и стенокардией, протекающих на фоне сахарного диабета, ХСН IIA стадии, дислипидемии, и больных без диабета с наличием Q инфаркта, предшествующей стенокардии, систолической дисфункцией и ХСН IIA стадии целесообразно включить определение показателей гемореологических и свободнорадикальных процессов для их последующей коррекции.

2. На основании повышения показателя прироста агрегации эритроцитов в стазе больше 2,8 и снижения индекса эффективности доставки кислорода к тканям менее 7,27 рекомендуется выделять группы риска развития ранних осложнений острого инфаркта миокарда. Больным групп риска необходимо добавлять препараты, содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, учитывая их положительное влияние на гемореологические показатели и непосредственное участие в стабилизации свободнорадикальных процессов.