Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Состояние системы гемостаза у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития

на правах рукописи

Курдеко Ирина Валерьевна

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО

РАЗВИТИЯ

14 00 29 - Гематология и переливание крови 14 00 09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗОВБТЗТ

Барнаул - 2007

003066737

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Росздрава и Краевом государственном учреждении здравоохранения "Алтайская краевая клиническая детская больница"

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Суворова Александра Владимировна Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Федоров Анатолий Васильевич Официальные оппоненты:

Докггор медицинских наук, профессор Глазунова Галина Александровна Кандидат медицинских наук Миллер Виталий Эдмундович

Ведущая организация:

Новосибирский государственный медицинский университет (г Новосибирск, Красный проспект, 52)

Защита состоится "¿'У" в & часов на заседании

диссертационного совета Д 208 002 01 при ГОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Росздрава (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г Барнаул, ул Папанинцев, 126)

Автореферат разослан 07 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор

Е.И. Буевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Постнатальная адаптация системы гемостаза у новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) - один из наименее исследованных разделов неонатологии В России новорожденные с ЗВУР составляют в общей популяции новорожденных 2-17,6% (3 С Ходжаева, 1985, В Г. Анастасьева, 1996, М В Федорова и др, 1996, Т Ю Ширяева и др, 2000, В А Аксенов и др, 2005, И И Евоокова, Н А Маслянюк, 2005), в развитых странах количество детей с ЗВУР по статистике не превышает 57% от общего количества новорожденных (М В Медведев, Е. В Юдина, 1998, О К Нетребенко, 2004, 2005, Moodley et al, 1997) В последние годы отмечается неуклонный рост частоты встречаемости ЗВУР у доношенных новорожденных (М. В. Медведев, Е В Юдина, 1998, Н И Захарова и др, 2006) В частности, эта тенденция прослеживается и в Алтайском крае - в 1992-1993 г г ЗВУР встречалась у 48,8 и 55,5 на 1000 родившихся в срок в эти годы, то за 2002-2003 г г частота ЗВУР достигла 88,4 и 85,3 на 1000 доношенных новорожденных соответственно (Т Н Чугунова и др, 2006) По данным, полученным на популяции новорожденных г Москва, частота ЗВУР составляет 67,4 на 1000 родившихся живыми в срок и 179,5 на 1000 родившихся преждевременно (Г М Дементьева, 2003).

Несмотря на достигнутые успехи в области перинатологии, среди детей, рожденных с низкой массой тела, уровень неонатальной заболеваемости и смертности остается высоким (Т. Ю Ширяева и др, 2000). По данным Г М Дементьевой (2003), смертность среди доношенных детей с ЗВУР в 3-10 раз превышает таковую у новорожденных с нормальным физическим развитием. Задержка внутриутробного развития плода и новорожденного вносит существенный вклад в развитие хронической патологии и детской инвалидности. У 32,5% детей с задержкой развития отмечено отставание в физическом развитии в раннем и подростковом возрасте (А Н Стрижаков и др, 1988, Gherpelli et al, 1993), у 1/3 сохраняется устойчивая гипотрофия, у 20-40% детей - невротические и невропатические реакции (Г П Синицин, О Г Шейнкман, 2003, Е В. Батанова и др , 2006, Westwood etal, 1983)

Для новорожденных с ЗВУР характерно нарушение постнатальной адаптации органов и систем (Н В Кравчук, 2000, А Н Стрижаков и др, 2003, Н. В Кравчук и др , 2005, Д Н Пенкина, И. Н Петрова, 2006) Течение раннего неонатального периода у этих детей может быть осложнено возникновением геморрагического синдрома, причем, кровоточивость отмечается у 13,3% новорожденных с ЗВУР (Д. А Евсеенко, Ю В Ещенко, 2002; В В. Абрамченко, Н П Шабалов, 2004, Amato et al., 1993). Вместе с тем, состояние системы гемостаза у новорожденных с ЗВУР остается до настоящего времени мало изученным Так, Е В Неудахин (2005) как проявление хронической стрессовой реакции отметил развитие у новорожденных с ЗВУР гиперкоагуляционного синдрома Г Н Чумакова (1998, 2001), Ю В Выхриспок и др (2003) указывают на поражение тромбоцитарного звена системы гемостаза, проявляющееся в подавлении

агрегационной функции тромбоцитов. Тогда как ряд авторов (И И Евсюкова, 2005, М. Б. Третьякова, 2005), наоборот, отмечают повышение функциональной активности тромбоцитов в цельной крови и богатой тромбоцитами плазмы у детей с тяжелой формой ЗВУР

Таким образом, высокая частота развития геморрагического синдрома, недостаточные и противоречивые данные о характере нарушений в системе гемостаза диктуют необходимость ее изучения у новорожденных с ЗВУР с учетом адаптации в периоде новорожденное™, что позволит более эффективно проводить профилактические и лечебные мероприятия у этих детей

Цель работы

Установить особенности становления системы гемостаза у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития, определить характер гемокоагуляционных нарушений и предложить методы их профилактики и коррекции

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру причин, определяющих ЗВУР у доношенных новорожденных, и определить пренатальные факторы риска развития геморрагического синдрома у этих детей

2 Провести анализ клинических проявлений геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с ЗВУР.

3.Исследовать параметры коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР в зависимости от степени тяжести ЗВУР и ее варианта.

4. Провести сравнительный анализ становления системы гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР и у группы доношенных новорожденных

Научная новизна

На основании данных лонгтудинального исследования выявлены особенности адаптации системы гемостаза, характерные для доношенных новорожденных с ЗВУР, а также установлен характер нарушений гемостаза у этих детей. Установлена диагностическая ценность ядовых тестов в диагностике нарушений конечного этапа свертывания крови у доношенных новорожденных, в том числе с ЗВУР Впервые у доношенных новорожденных с ЗВУР на основе использования ядовых тестов установлены нарушения конечного этапа свертывания крови по типу фетальной дисфибриногенемии.

Практическая значимость работы

Выявлены факторы риска развития геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с ЗВУР, ведущее место среди которых занимает асфиксия. У доношенных новорожденных с ЗВУР доказано клиническое значение нарушений конечного этапа свертывания крови и выявлена диагностическая ценность сочетанного удлинения тромбинового времени и ядовых тестов как основного критерия фетальной дисфибриногенемии. Комплексная коррекция выявленных нарушений гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР позволяет предупредить возникновение поздних геморрагических проявлений у этих детей

Основные положения, выносимые на защиту

1 Проявления кровоточивости у детей с ЗВУР носят смешанный характер и отмечаются на протяжении всего периода новорожденное™ с максимумом на 1-5 сутки жизни

2 Для доношенных новорожденных с ЗВУР характерны выраженные и пролонгированные по времени сдвиги в системе коагуляционного звена гемостаза. У детей с тяжелой задержкой развития отклонения показателей более глубокие и длительные

3 Выявленные у детей с ЗВУР нарушения конечного этапа свертывания крови имеют признаки дисфибриногенемии и характерны для всех доношенных новорожденных с ЗВУР как с клиникой кровоточивости, так и без таковой.

4 Профилактику геморрагической болезни следует проводить всем доношенным новорожденным с ЗВУР до 5 суток жизни парэнтеральным введением викасола, контроль за проводимой терапией следует осуществлять с помощью эхитоксового теста, являющегося более чувствительным к дефициту протромбина (П фактора свертывания крови)

Внедрение в практику

В практику отделения патологии новорожденных Алтайской краевой клинической детской больницы внедрен метод определения дефицита протромбина (П фактора свертывания крови) по эхитоксовому тесту, а также использование адовых методик (анцистродоновый, эхитоксовый тесты) и тромбинового теста для выявления дисфибриногенемии Получено удостоверение на рационализаторское предложение №798 от 20.01 2006 ГОУ ВПО "Алтайского государственного медицинского университета" Росздрава Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и первичной переподготовки специалистов ГОУ ВПО "Алтайского государственного медицинского университета" Росздрава

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на научных конференциях молодых ученых, посвященных 35-летию педиатрического факультета АГМУ (Барнаул, 2001), 50-летию АГМУ (Барнаул, 2004), итоговых научных конференциях АГМУ (Барнаул, 2002, 2003, 2005, 2007), Всероссийской педиатрической конференции, посвященной памяти академика В П Бисяриной (Омск, 2002), городских научно-практических конференциях молодых ученых "Молодежь-Барнаулу" (Барнаул, 2003, 2004), ХП Русско-Японском симпозиуме медицинского обмена (Красноярск, 2005), V Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2006)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 11 -научных, 1-учебно-методическая, 1- рационализаторское предложение Из 11 научных работ 7 опубликовано в центральной печати, в том числе 1 — в рецензируемом журнале, 4 - в местной печати

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицами и 16 рисунками Состоит из введения, обзора литературы, двух глав с описанием обследованных больных и методов исследования, изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 246 источников (154 отечественных и 92 зарубежных).

Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре педиатрии ФПК и ППС (зав кафедрой - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор А В Федоров) ГОУ ВПО "Алтайского государственного медицинского университета" Росздрава (ректор университета - доктор медицинских наук, профессор В М Брюханов), а также на базе отделения патологии новорожденных (зав отделением, врач I категории -Р. В Назарова) Алтайской краевой клинической детской больницы (гл. врач - заслуженный врач РФ И. Ф Зайцев) и отделения физиологии новорожденных (зав. отделением - к. м н С. Н. Дуплик) Краевого перинатального центра (гл врач - С. И Трибунский)

Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие родителей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дети, включенные в исследование, родились в 2001-2006г.г в г. Барнауле и районах края, находились на стационарном лечении в отделении патологии новорожденных Алтайской краевой клинической детской больницы. Исследование состояния тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза проведено нами у 79 доношенных новорожденных с ЗВУР и у 50 доношенных новорожденных без признаков ЗВУР с клиникой кровоточивости в следующие возрастные периоды: 3-5, 612 и 13-28 дни жизни

Дизайн исследования

Для выполнения поставленных задач нами были выделены следующие группы новорожденных

• основные группы группа вмешательства - доношенные новорожденные с ЗВУР с проявлениями геморрагического синдрома (группа В, п=40) и группа невмешательства - доношенные новорожденные с ЗВУР без геморрагического синдрома (группа А, п=39),

• группа сравнения- доношенные новорожденные без ЗВУР с различными проявлениями геморрагическою синдрома (группа С, п=50)

Для отбора детей в основные группы использовались следующие критерии

1. Дефицит массы тела по отношению к длине тела более 1,5 сигм (ниже 10% центиля) - для гипотрофического варианта ЗВУР,

2 Дефицит массы, длины тела и окружности головы по отношению к сроку гестации более 1,5 сигм (ниже 10% центиля) - для гипопластического варианта ЗВУР,

3.Наличие стигм дизэмбриогенеза и пороков развития наряду с дефицитом массы тела - для диспластического варианта ЗВУР.

В группу сравнения были включены доношенные новорожденные с ранними и поздними геморрагическими синдромами, обследование которых производилось в диагностических целях.

Критерии исключения из основной группы и группы сравнения: Д8С-синдром, наследственные геморрагические заболевания, гепатиты, сепсис, недоношенность.

Оценка физического развития проводилась с использованием оценочных таблиц сигмалыюго и перцентильного типов (Г.М. Дементьева, 1984; Н.П. Шабалов, 2004). Из 79 новорожденных с ЗВУР, находящихся под нашим наблюдением, гипогрофический вариант установлен у 55 (69,й%), ги попласти ч ее к и й вариант - у 20 (25,3%) и диспластический вариант - у 4 (5,1%) новорожденных. Структура новорожденных с ЗВУР по степеням тяжести представлена на рисунке I.

В1 степень (п—54! □ !1 стеоевъ (п=24) ЯШ степ««, (п-[)

Рис.1 Распределение детей с ЗВУР по степени тяжести

Легкая степень наблюдалась у 54 (68,4%) детей, средняя степень - у 24 (30.4%) и тяжелая степень - у 1 (1,3%) новорожденного. Деление больных по степеням тяжести проводилось с учетом дефицита массы тела или массы и длины тела по отношению к гестационному возрасту.

При проведении анализа социально-биологических факторов риска, акушере ко-гинекологи чес ко го анамнеза матерей, их экстрагенитал ьной патологии, осложнений течения беременности, состояния плаценты была установлена высокая частота таких заболевании матери как: заболевания сердечно-сосудистой системы - 26 (32,9%), хронические специфические инфекции - 22 (27,8%) и заболевания почек - 14 (17,7%). Такой фактор, как анемия у матери во время беременности, отмечался лишь у 12 (15,2%) детей, У 21 (29,5%) женщин установлены осложнения акушереко-гинекологического анамнеза (аборты, выкидыши). У значительного числа матерей наблюдались осложнения во время настоящей беременности: ХФПН - 70 (88,6%), угроза прерывания - 26 (32,9%), ранние и поздние гестозы - по 15 (19,0%), а также маловодие - 11 (13,9%). У 3 женшин встречались такие факторы риска развития ЗВУР как: структурные аномалии плаценты, ее частичная отслойка и аномалия прикрепления. С меньшей частотой

встречались такие пренатальные факторы риска как: юный (до 18 лет) -8 (10,1%) или пожилой - 4 (5,1%) возраст матери

Для оценки системы гемостаза нами использовались следующие методы.

1 Подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии по К П. Зак и Н И. Науменко (1962)

2 Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, по Born/O'Brien (1962) в модификации В Г. Лычева и О И. Толочко (1974).

3. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al (1968)

4 Протромбиновое время (ПТВ) по Quick (1935).

5 Тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962)

6 Определение концентрации фибриногена хронометрическим методом по Clauss (1957)

7. Эхитоксовое время (ЭХВ) - тест с ядом эфы многочешуйчатой по З.С БаркагануиЛП Цывкиной(1981)

8 Анцистродоновое время (АЦВ) - тест с ядом щитомордника обыкновенного по Л П Цывкиной (1981)

9. Определение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме с помощью орто-фенантролинового теста (ОФТ) по В.А Елыкомову и А.П Момоту (1987).

В качестве контрольной группы нами использовались данные исследований крови доношенных новорожденных, которые были обследованы по просьбе родителей, а также для дифференциальной диагностики заболеваний, не связанных с нарушениями системы гемостаза Всего были получены результаты исследования системы гемостаза у 81 доношенных новорожденных за 6 лет (табл. 1)

Таблица 1

Показатели системы гемостаза контрольной группы (Х±т)_

Методы исследования Дни жизни

1-2 3-5 6-12 13-28 Старш е 1 года

АПТВ, с 4б,3±2,1 51,2±1,6 42,0±1,8 36,9±2,5 37,6±0,4

ПТВ, с 18,0±0,5 14,9±0,6 13,6±0,3 13,8±0,3 13,6±0,1

ТВ, с 25,1±1,9 20, Ш, 9 18,2±0,6 16,9±0,4 14,9±0,1

ОФТ, мкг/мл 83,0±4,0 156,8±11,0 110,5±8,О 57,0±5,0 38,7±1,5

Фибриноген, г/л 2,8±0,2 3,1±0,3 2,7±0,2 2,8±0,2 3,0±0,1

АЦВ, с - 32,7±1,2 31,5±1,0 29,2±1,2 25,3±0,3

ЭХВ, с - 48,8±3,0 38,1±3,1 33,8±2,4 26,9±0,3

Количество тромбоцитов, 109/л - 275,0±20,5 270,б±19,8 273,9±19,5 258,2±6, 4

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, % 52,4±5,0 56,4±4,2 62,4±1,8 69,0±3,8 83,0±0,4

Примечание, жирным шрифтом выделены показатели, достоверно отличающиеся от таковых у детей старше года (р<0,05)

Нормативные данные по тем же показателям для детей старше года (50 детей в возрасте от 1 года до 16 лет) были получены Л А Тадыжековой

(2004). Все обследованные дети в первые сутки жизни профилактически получали 1% р-р викасола в дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки

Для оценки состояния доношенных новорожденных с ЗВУР и детей группы сравнения проводилось следующее обследование общий анализ крови с обязательным определением концентрации гемоглобина, величины гематокрита, подсчетом количества эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, а также времени свертывания и длительности кровотечения При поступлении и, в дальнейшем, по показаниям проводилось биохимическое исследование крови (билирубин и его фракции, трансаминазы печени, общий белок, сахар крови, мочевина), общий анализ мочи, копрограмма, а также инструментальные методы -нейросоноскопия, ультразвуковое исследование внутренних органов (УЗИ), эхокардиография, электрокардиография, рентгенография грудной клетки, осмотр глазного дна

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Комплексное исследование системы гемостаза проведено нами у 79 доношенных новорожденных детей с ЗВУР. Из них у 39 новорожденных с ЗВУР клиники геморрагического синдрома не было (группа А), у 40 детей отмечались признаки кровоточивости различной степени выраженности (группа В) В качестве группы сравнения была выделена группа доношенных новорожденных без ЗВУР с клиникой геморрагического синдрома (группа С) - 50 детей

При анализе структуры сопутствующей патологии у новорожденных с ЗВУР можно отметить, что наиболее часто встречаемая патология в обеих группах - это гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, которое наблюдалось у 28 новорожденных в группе А и у 24 детей в группе В. Ишемически-геморрагическое поражение ЦНС отмечалось только в группе детей с клиникой кровоточивости - у 12 новорожденных. Практически с одинаковой частотой в обеих группах встречалась пневмопатия - у 16 и 19 детей соответственно, конъюгационная гипербилирубинемия - у 14 и 10, открытое овальное окно - у 12 и 14 детей, пиелоэктазия - у 4 и 5 новорожденных, дисплазия тазобедренных суставов - у 3 детей в каждой сравниваемой группе Среди врожденных пороков сердца превалировали гемодинамически незначимые дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, они встречались у 5 детей в каждой группе В группе детей с геморрагическими проявлениями чаще встречался функционирующий артериальный проток и малые аномалии развития сердца - по 11 и 18 детей соответственно против 7 и 12 новорожденных без кровоточивости. Также в группе В чаще была диагностирована пневмония - у 9 детей, из них у 3 -внутриутробная В группе А диагноз пневмонии был выставлен 6 детям, внутриутробной пневмонии не отмечалось. Такая патология как синбрахидактилия, синдром Дауна и синдром Холта-Орама (аплазия лучевой кости, тетрада Фалло) у троих детей в группе без кровоточивости У этих детей был диагностирован диспластический вариант ЗВУР

При анализе клинических проявлений геморрагического синдрома у новорожденных с ЗВУР и у доношенных новорожденных установлено, что у

детей с ЗВУР на первом месте по частоте стоят петехии и экхимозы - у 14 (35,0%), на втором - желудочно-кишечные кровотечения — у 11 (27,5%) детей, третье место разделяют субарахноидальные кровоизлияния, кровоизлияния в склеры глаз и гемоколит - по 17,5% В группе С среди проявлений геморрагического синдрома первое место занимают также петехии и экхимозы - у 31 (62,0%) детей, а второе - желудочно-кишечные кровотечения - у 11 (22,0%) Третье же место разделяют мелена и кровоизлияния в склеры глаз - у 10 (20,0%) детей При статистической обработке данных нами рассчитывалось угловое преобразование Фишера Достоверные отличия по частоте встречаемости клинических проявлений в группе новорожденных с ЗВУР имеет гемоколит (р<0,05).

Сроки возникновения геморрагического синдрома распределились по группам следующим образом: наибольшая частота эпизодов кровоточивости отмечалась в первые сутки жизни у детей с ЗВУР (у 71,7%), так и в группе сравнения (у 75,4%) На 1-6 день жизни геморрагические проявления встречались реже, но также с одинаковой частотой в обеих сравниваемых группах - в группе В у 21,7% новорожденных, в группе С у 19,3% детей Достоверно отличалась частота возникновения геморрагического синдрома у детей с ЗВУР от доношенных новорожденных со второй недели жизни — в группе В кровоточивость возникала у 8,5% обследованных, в группе С лишь у 3,5% детей (р<0,05). При статистической обработке также использовалось угловое преобразование Фишера. Таким образом, клиника геморрагического синдрома у детей с ЗВУР характеризуется полиморфизмом, харатерным для новорожденных с задержкой развития является наличие позднего геморрагического синдрома

Характеристика показателей системы гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР

Показатели коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у новорожденных с ЗВУР представлены в таблице 2.

При сравнении показателей коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у детей групп А и В с контрольной группой был установлен гиперкоагуляционный сдвиг по АГТГВ на 3-5 день жизни, который к 28 дню переходит в гипокоагуляцию (р<0,05). Уровень РФМК имел достоверные отличия от контрольной группы лишь к концу периода наблюдения - на 1328 день жизни отмечалось его повышение (р<0,05). При анализе показателей конечного этапа свертывания было установлено удлинение времени свертывания в тромбиновом, анцистродоновом и эхитоксовом тестах на протяжении всего первого месяца жизни (р<0,05)

Достоверные межгрупповые различия имеются в группе детей с кровоточивостью (группа А) лишь по такому показателю как ПТВ. У этих детей отмечается достоверное по сравнению с группой В удлинение времени свертывания в протромбиновом тесте на 3-5 день жизни Однако, уже к 6-12 дню жизни и до конца неонатального периода этот показатель не имеет ни межгрупповых достоверных отличий, ни достоверных отличий от группы контроля. Гипокоагуляция по ПТВ у детей этой группы отмечается на фоне профилактического введения викасола в первые сутки жизни, следовательно,

можно думать о несостоятельности такой профилактики именно у детей с ЗВУР.

Таблица 2

Показатели коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР без учета степени ЗВУР

Методы исследования Дни жизни

3-5 6-12 13-28

АПГВк, с 51,2±1,6 42,Ш,8 36,91:2,5

АГГГВ д, с 44,2±1,0 43,8±1,0 42,б±1,4

АПТВв, с 46,5±и 43,7±1,0 41,9±1,4

ПТВ к, с 14,9±0,6 13,6*0,3 13,8±0,3

ПТВ А, с 18,8±1,2 14,5±0,7 14,0±0,4

ПТВ в, с 14.3±0.5 13,9±0,3 13,2±0,4

ТВ к, с 20,1±0,9 18,2±0,6 16,9*0,4

ТВ д, с 22,7±0,9 21,1±1Д 20,3±1,4

ТВ в, с 23,4±и 20,2±0,7 17,8±0,7

ОФТ мкг/мл 156,8±П,0 110,5±8,0 57,0±5,0

ОФТ д, мкг/мл 169,1±11,3 129,2±8,3 79,2±6,8

ОФТ в, мкг/мл 180,6±10,0 135,4±8,9 90,8±5,3

Фибриноген к, г/л 3,1±0,3 2,7±0,2 2,8±0,2

Фибриноген д, г/л 2,9±0,2 2,9±0,2 2,7±0,2

Фибриноген в, г/л 3,5±0,3 3,2±0,3 2,8±0,2

АЦВ к, с 32,7±1,2 31,5±1,0 29,2±1,2

АЦВ д, с 36,8±1,2 34,«±1,2 32,5±0,7

АЦВ В) с 38,5±1,7 35,5±1,0 33,1±0,9

ЭХВ к, с 48,81:3,0 38,1±3,1 33,8±2,4

ЭХВ д, с 57,8*3,4 47,4±2,7 42,4±24

ЭХВ в, с 59,9±3,5 46,8±2,9 42,4±2,6

Количество тромбоцитов к, 109/л 275,0±20,5 270,6± 19,8 273,ЙЫ9,5

Количество тромбоцитов А, 109/л 266,5±21,2 2б0,4±17,7 256,6±17,0

Количество тромбоцитов в, 109/л 260,4±20,0 254,5±19,4 262,2±20,8

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФК, % 5б,4±4,2 62,4±1,8 69,0±3,8

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ д, % 59,9±2,8 65,9±3,2 64,942,6

А1регация тромбоцитов, индуцированная АДФ в, % 57,4±3,5 60,1±4Д 62,2±3,0

Примечание. жирным шрифтом выделены значения, достоверно отличающиеся от контрольной группы (р < 0,05), подчеркнуты достоверные межгрупповые значения (р < 0,05), к - показатели контрольной группы, А -показатели группы А, в - показатели группы В

Поскольку все вышеперечисленные изменения характерны как для детей с ЗВУР с геморрагическим синдромом, так и без него, и межгрупповые

отличия имеются лишь по показателям НТВ, то можно считать, что эти изменения характерны для доношенных новорожденных с ЗВУР независимо от реализации у них геморрагического синдрома

Состояние системы гемостаза у доношенных новорожденных в зависимости от степени тяжести ЗВУР

Для того чтобы выяснить, зависят ли выявленные нарушения в системе гемокогуляции от степени тяжести ЗВУР, все наблюдаемые нами новорожденные с кровоточивостью (группа В) и без (группа А) были разделены на подгруппы с I и П степенью тяжести. Показатели системы гемостаза у детей группы А в зависимости от степени ЗВУР представлены в таблице 3.1 степень ЗВУР - 28 детей, П степень - 11 детей С Ш степенью задержки развития детей не было

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у доношенных новорожденных группы А в зависимости от степени ЗВУР (I степень п=28, П степень п=11)

Методы исследований Дни жизни

3-5 6-12 13-28

АПТВс 46,4±1,5 43,9±0,9 42,8±1,1

АПТВп^с 45,3±1,9 43,4±1,4 41,5±1,7

ПТВ]ст, с 13.6±0.б 13,7±0,4 13,1±0,2

ПТВПтс 173±0.8 14,5±0,6 14,6±0,5

ТВ,тс 22,4±0,7 20Д±0,8 18,8±0,6

ТВЦст, с 23,9±1,3 21,9±1,1 17,3±1Д

ОФТ1ст, мкг/мл 180,2±9,6 120.0±6.7 90,5±5,1

ОФТПст, мкг/мл 194,3±10,0 167.1±7.9 107,5±13,6

Фибриноген г/л 3.6±0.3 3,2±0,3 2,9±0,2

Фибриноген пел г/л 2.6±0.2 2,9±0,2 2,7±0,2

АЦВ,™с 35,7±1,5 34,3±1,3 33,2±1,0

АЦВ пгг, с 38,5±2,6 36,6*2,1 32,5±2,1

ЭХВ 1ст, с . 51,9±3,1 41.8±2.8 40,1±2,8

ЭХВ пет, с 59,9±4,4 51,5±4,0 45,»±4,5

Количество тромбоцитов [ 109/л 263,7±17,6 259,6±19,9 258,4±19,8

Количество тромбоцитов п ст> 109/л 257,2±19,3 251,2±20,4 272,7±20,1

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, % 51,3±2.5 58,7±4,0 53.4±2.8

Агрегация, тромбоцитов, индуцированная АДФ Пго% 78.0*3.3 62,0±6,8 65.2±4.0

Примечание жирным шрифтом выделены значения, достоверно отличающиеся от контрольной группы (р < 0,05), подчеркнуты значения, достоверно отличающиеся между собой по степени тяжести ЗВУР (р < 0,05); - показатели группы А с I степенью ЗВУР; цст- показатели группы А со П степенью ЗВУР

При анализе показателей системы гемостаза у детей с ЗВУР I и П степени группы А отмечен гиперкоагуляционный сдвиг по данным АПТВ на 3-5 день жизни Нормализация этого показателя к концу первого месяца

жизни происходит у детей со II степенью задержки развитая У детей же с I степенью к 13-28 дню жизни наблюдается достоверное по сравнению с контрольной группой удлинение АГГГВ (р<0,05) По результатам оценки ПТВ на 3-5 день жизни выявлена гипокоагуляция, достоверно отличающаяся от контрольной группы, у новорожденных со П степенью ЗВУР, несмотря на проводимое профилактическое введение викасола в первые сутки жизни Этот сдвиг приходит к норме к 6-12 дню У детей же с I степенью задержки развития достоверных отличий от показателей контрольной группы в течение всего периода наблюдения не наблюдалось Уровень РФМК в плазме крови был повышен в течение всего периода наблюдения, однако, достоверные отличия выявлены только у детей со II степенью ЗВУР - у них отмечалось повышенное содержание РФМК (р<0,05), начиная с 3-5 дня жизни, и не снижалось к 28 дню до возрастной нормы У новорожденных с I степенью ЗВУР достоверное повышение уровня РФМК отмечалось только к 13-28 дню жизни По показателям уровня фибриногена и количества тромбоцитов достоверных отличий в сравнении с контрольной группой не выявлено В тромбоцитарном звене гемостаза у новорожденных с легкой степенью задержки развития не отмечалось каких-либо достоверных различий на протяжении всего периода наблюдения. Однако у детей со II степенью ЗВУР на 3-5 день жизни наблюдалось повышение агрегации, индуцированной АДФ, которое к 6-12 дню не отличалось от контроля (р>0,05). Со стороны конечного этапа свертывания наблюдается замедление процессов полимеризации мономеров фибрина, что подтверждается удлинением времени свертывания в тромбиновом и ядовых тестах у детей с более тяжелой степенью ЗВУР

Таким образом, наиболее выраженные изменения и более длительная нормализация параметров гемостаза отмечаются у новорожденных группы А со П степенью ЗВУР Следовательно, можно думать о нарушении процессов адаптации системы гемостаза у таких детей, причем, чем тяжелее задержка развития, тем эти нарушения более выражены.

Показатели системы гемостаза у новорожденных с ЗВУР и клиникой геморрагического синдрома в зависимости от степени ЗВУР представлены в таблице 4.1 степень ЗВУР отмечалась у 26 новорожденных, П степень - у 13 обследованных детей, Ш степень - у 1 ребенка.

При анализе показателей системы гемостаза у детей с ЗВУР I и П степени с клиникой кровоточивости отмечен гиперкоагуляционный сдвиг по данным АПТВ в течение первых 3-5 дней жизни с последующей его нормализацией к 13-28 дню у детей со П степенью задержки развития. У детей же с I степенью к 13-28 дню жизни наблюдается достоверное удлинение АПТВ (р<0,05). По результатам оценки ПТВ на 3-5 день жизни выявлена гипокоагуляция, достоверно отличающаяся суг контрольной группы, у новорожденных и I, и II степени ЗВУР. Однако этот сдвиг нивелируется, начиная с 6-12 дня, и показатели достигают нормы к концу первого месяца жизни у детей с I степенью ЗВУР. У детей же со П степенью гипокоагуляция более выражена, и нормализация этого показателя происходит более длительно, хотя и достигает нормы к 28 дню жизни Уровень РФМК в плазме крови был повышен в течение всего периода

наблюдения, однако, достоверные отличия выявлены только у детей со П степенью ЗВУР - у них отмечалось повышенное содержание РФМК (р<0,05), начиная с 6-12 дней жизни, и не снижалось к 28 дню до возрастной нормы По показателям уровня фибриногена и количества тромбоцитов достоверных отличий в сравнении с контрольной группой не выявлено. В тромбоцитарном звене гемостаза у новорожденных с легкой степенью задержки развития не отмечалось каких-либо достоверных различий на протяжении всего периода наблюдения Однако у детей со II степенью ЗВУР к 6-12 дню жизни наблюдалось повышение агрегации, индуцированной АДФ, которое к концу 1 месяца жизни переходило в ее снижение (р<0,05).

Таблица 4

Показатели системы гемостаза у доношенных новорожденных группы В в зависимости от степени ЗВУР (I степень п=26, II степень п=13)

Методы исследования Дни жизни

3-5 6-12 13-28

АПТВ,тс 45,9±1,3 44,5±0,7 42,7±1Д

АПТВпст>с 44,9±1,6 42,3±1,3 41,4±1,3

ПТВ^с 17,9±0,5 13.3±0,5 13,8±03

ПТВ п<гг, с 18,9±1,4 15.4±0,7 14,3±0,8

ТВ,™ с 223±1,0 21,8±0,8 18.3±0.9

ТВПсПС 23,7±1,5 21,0±1,2 20,8±0.8

ОФТ 1с мкг/мл 168,8±9,5 114,6±11,4 73,0±7,8

ОФТ п С" мкг/мл 170,0±14,9 141,4±113 89,4±9,7

Фибриноген I г/л 2,9±0,2 з,ш,з 2,8±0,2

Фибриноген Псг, г/л 2,4±0,2 2,9±0,2 2,7±0,3

АЦВ,тс 35,8±1,0 32.8±1.5 30.1±0.9

АЦВ пст, с 38,4±2,6 37.9±2,1 34.7±2.1

ЭХВ,тс 53.4±2.6 39.5±2.1 37,8±2,1

ЭХВпст, с 61.9±ЗЛ 493±3.8 42,9±3,3

Количество тромбоцитов I 109/л 260,1±17,2 255,0±20,2 253,8±19,8

Количество тромбоцитов Псг, 10% 274,2±23,2 260,2±20,7 258,5±21,8

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, т % 59,3±3,5 60.1±4.6 68.4±3.2

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФП™% 52,0±3,0 72.2±3.4 58.5±3,1

Примечание жирным шрифтом выделены значения, достоверно отличающиеся от контрольной группы (р < 0,05), подчеркнуты значения, достоверно отличающиеся между собой по степени тяжести ЗВУР (р < 0,05), 1сг - показатели группы Bel степенью ЗВУР, Псг- показатели группы В со II степенью ЗВУР.

При анализе показателей конечного этапа свертывания было установлено удлинение времени свертывания как по тромбиновому тесту, так и по ядовым методикам (анцистродоновый и эхитоксовый тесты) По тромбиновому тесту отмечалось достоверное удлинение времени свертывания у детей как I, так и П степени ЗВУР, которое сохранялось на протяжении всего периода новорожденное™ Возрастных показателей ТВ достигает к 28 дню лишь у детей с I степенью ЗВУР. У новорожденных со П

степенью ЗВУР отмечается аналогичная тенденция и по ядовым методикам по анцистродоновому и эхитоксовому тестам (р<0,05) отмечается удлинение времени свертывания, сохраняющееся до конца первого месяца жизни Тогда как у детей с легкой степенью ЗВУР удлинено АЦВ при нормальном эхитоксовом тесте лишь на 3-5 день жизни, а затем этот показатель соответствует возрастным

Таким образом, учитывая, что более выраженные изменения и более длительная нормализация некоторых параметров гемостаза на протяжении первого месяца жизни, в частности, ПТВ и ТВ, показателей ядовых тестов, а также уровня РФМК с 6-12 дня отмечаются у новорожденных с II степенью ЗВУР с геморрагическими проявлениями, можно сделать вывод о нарушении процессов адаптации системы гемостаза у таких детей, причем, чем тяжелее задержка развития, тем эти нарушения более выражены

Состояние системы гемостаза у доношенных новорожденных в зависимости от варианта ЗВУР

Нами изучено состояние системы гемостаза у новорожденных с различными вариантами ЗВУР Из 79 новорожденных с ЗВУР, находящихся под нашим наблюдением, гипотрофический вариант установлен у 25 детей группы А и 30 новорожденных группы В Гипопластический вариант отмечался у 11 и 9 новорожденных соответственно. Дисгогастический вариант был выявлен у 4 новорожденных обеих групп.

При сравнении показателей коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза с котролем в динамике первого месяца жизни установлены изменения, характерные для всех новорожденных с ЗВУР, как по динамике, так и по выраженности. Достоверные отличия параметров системы гемостаза в зависимости от варианта ЗВУР выявлены лишь на 3-5 сутки жизни У детей с гипопластическим вариантом ЗВУР без клиники кровоточивости (группа А) отмечается выраженная гипокоагуляция в тромбиновом тесте, что имеет достоверные отличия от показателей новорожденных этой группы с гипотрофическим вариантом, а также от показателей детей группы В (новорожденные с геморрагическим синдромом) как с гипотрофическим, так и с гипопластическим вариантом (р<0,05) У детей группы В с гипотрофическим вариантом отмечается удлинение времени свертывания в протромбиновом тесте, достоверно отличающееся от показателей новорожденных группы А также с гипотрофическим вариантом (р<0,05). Кроме того, у новорожденных с гипопластическим вариантом ЗВУР обеих групп гипокоагуляция более выражена в таких тестах, как АЦВ и ЭХВ, а также высокий уровень РФМК, хотя средние показатели не имеют достоверных отличий ни от группы контроля, ни между собой (р>0,05). Характер изменений обусловлен тем, что среди детей с гипопластическим вариантом ЗВУР преобладала более тяжелая степень задержки развития (14 новорожденных)

Таким образом, у доношенных новорожденных с ЗВУР отмечаются однотипные изменения, характерные как для гипотрофического, так и для гипопластического варианта. Исключение составляет достоверная гипокоагуляция в тромбиновом тесте у детей с гипопластическим вариантом

группы В, а также гипокоагуляция по ПТВ у детей группы А с гипотрофическим вариантом ЗВУР, которая отмечается на 3-5 день жизни

Сравнительная характеристика показателей системы гемостаза у доношенных новорожденных (группа С) и детей с ЗВУР с геморрагическим синдромом (группа В)

Для того, чтобы выявить механизмы развития геморрагического синдрома у доношенных новорожденных и определить, имеются ли отличия от группы детей с ЗВУР, мы проанализировали динамику основных параметров гемостаза у детей группы В (п=40) и С (п=50) на протяжении первого месяца жизни

При анализе параметров тромбоцитарного гемостаза не выявлено достоверных отличий как с контрольной группой, так и межгрупповых (р>0,05).

При сравнении показателей АПТВ и ПТВ у новорожденных групп В и С достоверные отличия были выявлены лишь по ПТВ на 3-5 день жизни: у детей группы В отмечается достоверное удлинение времени свертывания (р<0,05) в этот период в сравнении с группой С Активность факторов протромбинового комплекса у новорожденных группы С к 3-5 суткам жизни после профилактического введения викасола при рождении не только достигает значений, характерных для здоровых детей этого возраста, но и превышает их (гиперкоагуляция по ПТВ). Показатели АПТВ не имели достоверных межгрупповых отличий (табл. 5), но имели отличия от контроля гиперкоагуляционный сдвиг на 3-5 день жизни в обеих группах и удлинение времени свертывания к концу первого месяца жизни в группе В (р<0,05).

Таблица 5

Показатели коагуляционного гемостаза (АПТВ и ПТВ) у доношенных

новорожденных сравниваемых групп

Методы исследования Дни жизни

3-5 6-12 13-28

АПТВ к, с 51,2±1,6 42,0±1,8 36,9±2,5

АПТВ в, с 44,2±1,0 43,8±1,0 42,6±1,4

АПТВ г, с 42,6±0,9 45,4±0,8 40,8±1,0

ПТВ к, с 14,9±0,6 13,6±0,3 13,8±0,3

ПТВ в, с 18,8±1,2 14,5±0,7 14,0±0,4

ПТВ г, с 13,8±0.4 14,2±0,5 13,7±0,3

Примечание жирным шрифтом выделены значения, достоверно отличающиеся от контрольной группы (р < 0,05), подчеркнуты достоверные межгрупповые значения (р < 0,05), к - показатели контрольной группы, в -показатели группы В, с- показатели группы С

Можно предположить, что эти изменения являются общими для всех новорожденных с клиникой кровоточивости, а конкретно для детей с ЗВУР характерно удлинение протромбинового времени свертывания на 3-5 день

жизни, что, вероятно, является дополнительным фактором в реализации геморрагического синдрома у этих детей

При сравнении уровня РФМК в плазме крови его повышение в течение всего периода наблюдения характерно для новорожденных группы С (р<0,05) У детей же группы В только к концу первого месяца жизни сохраняется достоверное, но незначительное повышение уровня РФМК в плазме, что может быть обусловлено сопутствующей патологией Значимой гипо- или гиперфибриногенемии у новорожденных группы В не было в течение всего периода наблюдения.

Наиболее выраженные достоверные межгрупповые различия были выявлены нами в конечном этапе свертывания крови (табл 6)

Таблица 6

Конечный этап свертывания у доношенных новорожденных группы В и С

Методы исследования Дни жизни

3-5 6-12 13-28

ТВ к, с 20,1±0,9 18,2±0,6 16,9±0,4

ТВ в, с 22,7±0,9 21.1±1.2 203±1.4

ТВ с, с 23,0±1,1 17.3±0.4 15.7±0.4

АЦВ к, с 32,7*1,2 31,5±1,0 29,2±1,2

АЦВ в, с 36,8±1.2 34,б±1.2 32.5±0.7

АЦВ г,с 33.1±0.9 30.6±1т0 27,б±0,7

ЭХВ с 48,8*3,0 38,1±3,1 33,8±2,4

ЭХВ в, С 57.8±3.4 47.4±2.7 42.4±25

ЭХВ г, с 43.7±2,4 38.7±2.4 ЗЗДШ.8

Примечание жирным шрифтом выделены значения, достоверно отличающиеся от контрольной группы (р < 0,05); подчеркнуты достоверные межгрупповые значения (р < 0,05), к - показатели контрольной группы, в -показатели группы В, с- показатели группы С

При сравнении показателей ТВ, АЦВ и ЭХВ отмечается гипокоагуляционный сдвиг, который характерен только для группы детей с ЗВУР и отмечается на протяжении всего первого месяца жизни. Тогда как в группе С эти показатели не отличаются даже от контроля, за исключением ТВ на 3-5 день жизни, которое имеет такую же тенденцию к гипокоагуляции, как и в группе В. Следовательно, нарушения в конечном этапе свертывания характерны только для детей с ЗВУР, а у зрелых доношенных новорожденных с геморрагическим синдромом наблюдается лишь незначительное замедление времени свертывания в тромбиновом тесте на 3-5 день жизни по сравнению с показателями контрольной группы в те же сроки.

Конечный этап свертывания у доношенных новорожденных с

ЗВУР

Характер нарушений конечного этапа свертывания у новорожденных остается малоизученным Поскольку при сравнительном анализе изменений основных параметров гемостаза у доношенных новорожденных с геморрагическим синдромом с ЗВУР (группа В, п=40) и без таковой (группа С, п=50) основные отличия выявлены по тестам, характеризующим конечный

этап свертывания, для выявления причин этих нарушений они были рассмотрены нами более подробно (рис 2,3,4)

„И |2»

в

3 15 (а ю

- о

■группа В(п-40)

■группа С (п=50)

1 контрольная группа

3-5 день

6-12 день 13-28 аепь

Рис 2 Динамика ТВ у новорожденных сравниваемых групп При анализе динамики показателей тромбинового теста отмечается удлинение времени свертывания у детей обеих групп, однако затем выявлено достоверное замедление восстановления в течение первого месяца жизни показателей данного теста до возрастных значений только в группе детей с ЗВУР (рис 2) У новорожденных без задержки развития отклонений в восстановлении показателей тромбинового теста выявлено не было (р<0,05) Удлинение ТВ может быть обусловлено следующими причинами (ЗС Баркаган, А.П Момот, 1999, 2001) гипофибриногенемией, дисфибриногенемией (молекулярными дефектами фибриногена), повышенным содержанием в плазме продуктов деградации фибриногена/фибрина, присутствием в крови антикоагулянтов прямого действия Анализируя причины удлинения времени свертывания в тромбиновом тесте у новорожденных с ЗВУР, мы пришли к выводу о возможном влиянии на этот показатель именно дисфибриногенемии Влияние гипофибриногенемии исключается, так как уровень фибриногена у новорожденных обследованных групп был в пределах возрастной нормы (р<0,05) При проведении корреляционного анализа по Spearman в обеих группах (группа А и В) не было выявлено какой-либо достоверной корреляционной зависимости между уровнем РФМК и ТВ (i=+0,02, р<0,05), несмотря на известный факт ингибирующего действия ранних продуктов деградации фибриногена на этот показатель у взрослых (Д.М Зубаиров, 2000) При этом была выявлена сильная корреляционная зависимость ТВ с уровнем фибриногена (г=+0,72, р<0,05) и средняя - с АЦВ и ЭХВ - г=+0,44 (р<0,05) и г=+0,33 (р<0,05) соответственно, а также средняя корреляционная зависимость между АЦВ и фибриногеном (г=+0,38, р<0,05) и между показателями ядовых тестов (г=+0,56, р<0,05) Поскольку дети, в лечении которых применялись антикоагулянты прямого действия, были исключены нами из исследования, полученные данные позволяют предположить о более значительном влиянии на конечный этап свертывания у новорожденных не высокого уровня РФМК в результате физиологического гемолиза при смене фетального пула эритроцитов, а сохраняющегося в кровотоке фетального фибриногена, у которого и структура, и функция отличается от "взрослого" варианта, причем основной функциональной его характеристикой является

более низкая, чем у взрослых, чувствительность к тромбину (У И Бижан, 1970; Л 3 Баркаган, 1986, В. Н Серов, А Д Макацария, 1987, Д М Зубаиров, 2000, Andrew, 1995)

Сравнив показатели анцистродонового теста у новорожденных группы В и С, мы выявили замедление динамики становления этого показателя у детей с ЗВУР, тогда как у новорожденных без ЗВУР достоверных отличий от контроля выявлено не было (рис 3)

| 40

I 30

I 20

а

8 ю

I О

3-5 6-12 13-18 день день день

А группа А (п=40)

- группа С (п=50)

-О- « контрольная группа

Рис.З Динамика АЦВ у новорожденных сравниваемых групп Удлинение АЦВ может быть обусловлено следующими причинами (ЗС Баркаган, А П. Момот, 1988, 1999, 2001)- гипофибриногенемией, дисфибриногенемией (молекулярными дефектами фибриногена), повышенным содержанием в плазме продуктов деградации фибриногена/фибрина При анализе причин удлинения показателей анцистродонового теста мы пришли к выводу о возможном влиянии на этот тест транзиторной фетальной дисфибриногенемии, поскольку, как было сказано выше, уровень фибриногена у этих детей был в пределах возрастных значений Кроме того, отсутствие достоверной корреляционной связи между уровнем РФМК и анцистродоновым временем свертывания говорит также в пользу этого факта

Динамика становления показателей ЭХВ аналогична динамике становления показателей анцистродонового теста: достоверное замедление времени свертывания на протяжении первого месяца жизни отмечается у новорожденных детей с ЗВУР, тогда как у детей группы С динамика становления данного показателя аналогична динамике у новорожденных контрольной группы и не имеет достоверных отличий от сравниваемой группы - группы А (рис.4)

■ 1 группа А (п=40)

в ' группа С

(п=50) Ф — контрольная группа

3-5 день 6-12 день 13-28 день

Рис 4 Динамика ЭХВ у новорожденных сравниваемых групп

19

Удлинение ЭХВ может свидетельствовать о дефиците или аномалиях факторов П (протромбина) или ] (фибриногена), а также наблюдается при лечении низкомолекулярными гепаринами, непрямыми анти коагулянтам и и ингибиторами тромбина (З.С. Варкаган, А,П, Момот, 1988, ¡999. 2001). Учитывая возможные причины удлинения этого показателя, мы проанализировали их у обследованных детей. Поскольку новорожденные, которым проводилась терапия низкомолекулярными гепаринами и непрямыми а нги коагулянтам и, были выведены из анализа, эта причина удлинения ЭХВ исключается. Поскольку уровень фибриногена не отличался от контрольных значений, мы рассмотрели, как возможную причину удлинения эхитоксового времени, дефицит II фактора (протромбина). При этом выявлено достоверное удлинение НТВ лишь у новорожденных с ЗВУР. В дальнейшем, происходило полное восстановление данного показателя до возрастной нормы, а удлинение эхитоксового времени у детей этой группы сохранялось до конца первого месяца жизни. Следовательно, причиной удлинення ЭХВ у детей с ЗВУР могут быть молекулярные или функциональные дефекты фибриногена.

Таким образом, проанализировав причины удлинения показателей конечного этапа свертывания крови у доношенных новорожденных в течение первого месяца жизни, можно сделать вывод, что у детей с ЗВУР ингибирующее влияние на конечный этап свертывания оказывает фетальная дисфибриногенемия. Синтез фетального фибриногена, вероятно, сохраняется в физиологически незрелой печени у этих детей на протяжении первого месяца жизни, учитывая устойчивый характер изменений в ТВ, АДВ и ЭХВ.

По результатам проведенного сравнительного анализа основных параметров системы гемостаза в динамике первого месяца жизни у новорожденных с ЗВУР и без таковой, можно сделать следующее заключение:

1) геморрагический синдром у доношенных новорожденных без ЗВУР (группа С) реализуется в первые 3-5 суток жизни вследствие удлинения времени свертывания в тромбиновом тесге на фоне повышенного уровня РФМК за счет фоновой патологии;

2) реализация геморрагического синдрома в группе детей с ЗВУР осуществляется в первые 3-5 суток жизни за счет дефицита факторов п ротромби нового комплекса (ги по коагуляция по ПТВ) и на протяжении первого месяца жизни - за счет нарушений в конечном этапе свертывания крови. Причем, чем более глубокая степень ЗВУР, тем более выражены эти изменения;

3) поскольку в 1руппе новорожденных с ЗВУР как с геморрагическим синдромом, так и без такового выявлены общие тенденции в становлении системы гемостаза (гиперкоагуляционный сдвиг по АПТВ на 3-5 день жизни, переходящий к концу первого месяца жизни в ги по коагуляцию; замедление времени свертывания по показателям, характеризующим конечный этап свертывания, на протяжении всего периода наблюдения; гипокоагуляцня по НТВ на 3-5 сутки жизни), можно их считать характерными для всех новорожденных с задержкой развития;

4) нарушения конечного этапа свертывания крови, выявленные у доношенных новорожденных с ЗВУР (сочетанное удлинение ТВ, АЦВ и ЭХВ при нормальном уровне фибриногена и показателей ПТВ) на протяжении всего периода новорожденности, характерны для транзиторной фегальной дакфибриногенемии.

ВЫВОДЫ

1.8 структуре причин, определяющих задержку внутриу пробного развития у доношенных новорожденных, ведущее место занимают хроническая фетоплацентарная недостаточность, заболевания сердечнососудистой системы, хронические неспецифические инфекции и патология почек у матери. Среди факторов, определяющих развитие геморрагического синдрома у новорожденных с ЗВУР, ведущее месго занимает асфиксия.

2.Клинические проявления геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития характеризуются полиморфизмом: преобладает геморрагическая сыпь на коже, желудочно-кишечные кровотечения, а также субарзхноидальные кровоизлияния и кровоизлияния в склеры глаз.

3.Ранние геморрагические проявления у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития реализуются на фоне ги по коагуляции по ПТВ на 3-5 сугки жизни, несмотря на профилактику геморрагического сиидромз после рождения.

4.Выявленные нарушения конечного этапа свертывания крови у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития сохраняются & течение всего первого месяца жизни, характерны для фетальной дисф и бри ноге нем и и и могут быть обусловлены сохранением синтеза феталыюто фибриногена в периоде новорожденности у этих детей, что подтверждается параллельным удлинением гром б и нового, ашдостро до ново го и эхнтоксового тестов.

5.Для доношенных новорожденных с ЗВУР характерным является замедление становления системы гемостаза в коагуляционном звене и конечном этапе свертывания крови, причем это зависит от степени задержки внутриутробного развития.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .У новорожденных с задержкой внутриутробного развития необходимо осуществлять контроль показателей системы гемостаза (ПТВ, ■фомби новое время, ядовые тесты) в течение всею периода новорожденное™, поскольку риск развития кровоточивости сохраняется у этих детей на протяжении первого месяца жизни.

2.Поскольку у новорожденных с задержкой внутриутробного развития сохраняется тенденция к гипокоагуляции по ПТВ до 5 дня жизни, профилактику геморрагической болезни этим детям целесообразно проводить парентеральным введением 1% р-ра викасола в дозе 0,1 мг/кг массы тела по 5-е сутки жизни включительно-

3.Для диагностики геморрагической болезни новорожденного, а также для осуществления контроля за проводимой терапией геморрагического

синдрома при нормальных показателя протромбинового времени свертывания целесообразно использовать эхитоксовый тест, так как при одинаковых затратах плазмы и времени он является более чувствительным тестом для определения дефицита протромбина (II фактора свертывания крови)

4 При возникновении позднего геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития необходимо определять не только протромбиновое время свертывания, но и тромбиновый и ядовые тесты (анцистродоновый и эхитоксовый тесты), поскольку геморрагический синдром у этих детей может быть связан с транзиторной фетальной дисфибриногенемией.

5 Для коррекции геморрагического синдрома, связанного с фетальной дисфибриногенемией, доношенным новорожденным с задержкой внутриутробного целесообразно введение свежезамороженной плазмы (5-10 мл/кг)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Тен Ю. В, Суворова А В, Курдеко И В, Бишевская Н.К. Коррекция нарушений системы гемостаза как элемент предоперационной подготовки у новорожденных с врожденными пороками развития пищевода и кишечника. // Материалы конференции "Актуальные вопросы лабораторной диагностики", Барнаул, 2001, с.114-115.

2. Курдеко И В , Назарова Р. В, Щербинина Л Н, Суворова А. В Варианты геморрагического синдрома у новорожденных. // Омский научный вестник, (приложение) 2002, № 19 с 24-25.

3.Курдеко И В, Бойко А. В Коррекция нарушений гемостаза в хирургии новорожденных. // "Тромбоз Гемостаз Реология", научно-практический журнал, № 1,2002, с 74-76.

4.Курдеко И В, Суворова А В., Горобченко В М, Абраменко Л. И Структура нарушений системы гемостаза при желудочно- кишечных кровотечениях у новорожденных // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, №14-15,2002, с 134-135.

5. Суворова А. В, Курдеко И В , Горобченко В М, Абраменко Л. И. Коагулометрия в оценке системы гемостаза у новорожденных с желудочно-кишечными кровотечениями // Материалы I Всероссийского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии", Москва, 2002, с 354-355.

6. Курдеко И В., Назарова Р В, Лазарева Е В Критерии риска неблагоприятного исхода при ДВС- синдроме у новорожденных // Сборник научных трудов по итогам Ш межрегиональной научно- практической конференции молодых ученых-педиатров, Томск, 2003, с 138-139

7. Курдеко И В Система гемостаза у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Материалы итоговой научной конференции, посвященной 50-летию АГМУ, Барнаул, 2004, с 173-175.

8 Суворова А В, Курдеко И В, Абраменко Л И, Назарова Р В Патология системы гемостаза у новорожденных Возможности диагностики и коррекции // Учебное пособие для врачей, интернов и курсантов ФПК

(педиатров, неонатологов, реаниматологов и детских хирургов), Барнаул АГМУ, 2004,36 с

9 Курдеко И В, Особенности адаптации системы гемостаза у новорожденных с задержкой внутриутробного развития Материалы ХП Симпозиума Российско-Японского медицинского обмена, Красноярск, 2005, с 287-288

10 Курдеко И В , Суворова А В Особенности становления системы гемостаза у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Материалы 5-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине, Тула, 2006, с 143144

11 Курдеко И. В, Суворова А В, Федоров А В К вопросу о диагностике геморрагической болезни новорожденных // Вопросы современной педиатрии, 2006, Т 5,№1, с.314-315

12 Курдеко И В, Лазарева Е В, Суворова А В. Возможности применения эхитоксового теста для диагностики дефицита протромбина у новорожденных // "Педиатру Алтая - будущему России" Материалы начно-практической Всероссийской конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета АГМУ - Барнаул, Параграф, 2006, с 285-286

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ

1 Метод определения дефицита протромбина у новорожденных с помощью эхитоксового теста // Рационализаторское предложение АГМУ № 798 от 20 января 2006 г

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АЦВ - анцистродоновое время

ГрБН - геморрагическая болезнь новорожденных

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ОФТ - орто-фенантролиновый тест

НТВ - протромбиновое время

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ТВ - тромбиновое время

ХФПН - хроническая фето-плацентарная недостаточность

цнс - центральная нервная система

чд - частота дыхания

чсс - частота сердечных сокращений

эхв - эхитоксовое время

Подписано в печать 24 09 2007г. Гарнитура Тайме Тираж 100 экз Заказ № 193

Отпечатано в типографии «ГРАФИКС» Лицензия ПД №12-0150 от 14 ноября 2001 г 656031 г Барнаул, ул Крупской, 108 оф 105 тел 388-499, тел/факс 628-337 e-mail graphx@dsmail ru www graphx vdnh ru

Актуальность проблемы

Постнатальная адаптация системы гемостаза у новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) - один из наименее исследованных разделов неонатологии.

В России новорожденные с ЗВУР составляют в общей популяции новорожденных 2-17,6% (3. С. Ходжаева, 1985; В. Г. Анастасьева, 1996; М. В. Федорова и др., 1996; Т. Ю. Ширяева и др., 2000; Г. М. Дементьева, 2003; В. А. Аксенов и др., 2005; И. И. Евсюкова, Н. А. Маслянюк, 2005), в развитых странах количество детей с внутриутробной гипотрофией по статистике не превышает 5-7% от общего количества новорожденных (М. В. Медведев, Е. В. Юдина, 1998; О. К. Нетребенко, 2004, 2005; МоосЛеу ^ а1., 1997).

В последние годы отмечается неуклонный рост частоты встречаемости ЗВУР у доношенных новорожденных (М. В. Медведев, Е. В. Юдина, 1998; Н. И. Захарова и др., 2006; МоосПеу е1 а1., 1997). В частности, эта тенденция прослеживается и в Алтайском крае - в 1992-1993 г.г. ЗВУР встречалась у 48,8 и 55,5 на 1000 родившихся в срок в эти годы, то за 2002-2003 г.г. частота ЗВУР достигла 88,4 и 85,3 на 1000 доношенных новорожденных соответственно (Т.Н. Чугунова и др., 2006). По данным, полученным на популяции новорожденных г. Москва, частота ЗВУР составляет 67,4 на 1000 родившихся живыми в срок и 179,5 на 1000 родившихся преждевременно (Г.М. Дементьева, 2003).

Несмотря на достигнутые успехи в области перинатологии, среди детей, рожденных с низкой массой тела, уровень неонатальной заболеваемости и смертности остается высоким (Т. Ю. Ширяева и др., 2000). По данным Г.М. Дементьевой (2003), смертность среди доношенных детей с ЗВУР в 3-10 раз превышает таковую у новорожденных с нормальным физическим развитием.

Задержка внутриутробного развития плода и новорожденного вносит существенный вклад в развитие хронической патологии и детской инвалидности. У 32,5% детей с задержкой развития отмечено отставание в физическом развитии в раннем и подростковом возрасте (А. Н. Стрижаков и др., 1988; вЬефеШ е1 а1., 1993), у 1/3 сохраняется устойчивая гипотрофия, у 20

40% детей - невротические и невропатические реакции (Г. П. Синицин, О. Г. Шейнкман, 2003; Е. В. Батанова и др., 2006; Westwood et al., 1983). Около 40% новорожденных с ЗВУР подвержены инфекционно-воспалительным заболеваниям, и летальность при них находится в прямой зависимости от степени задержки внутриутробного развития.

Для новорожденных с ЗВУР характерно нарушение постнатальной адаптации органов и систем (Н. В. Кравчук, 2000; А. Н. Стрижаков и др., 2003; Н. В. Кравчук и др., 2005; Д. Н. Пенкина, И. Н. Петрова, 2006). Течение раннего неонатального периода у этих детей может быть осложнено возникновением геморрагического синдрома, причем, кровоточивость отмечается у 13,3% новорожденных с ЗВУР (Д. А. Евсеенко, Ю. В. Ещенко, 2002; В. В. Абрамченко, Н. П. Шабалов, 2004; Amato et al., 1993). Вместе с тем, состояние системы гемостаза у новорожденных с ЗВУР остается до настоящего времени мало изученным.

Так, Е. В. Неудахин (2005) как проявление хронической стрессовой реакции отметил развитие у новорожденных с ЗВУР гиперкоагуляционного синдрома, нарушений микроциркуляции, полицитемии. Г. Н. Чумакова (1998, 2001), Ю. В. Выхристюк и др. (2003) указывают на поражение тромбоцитарного звена системы гемостаза, проявляющееся в подавлении агрегационной функции тромбоцитов. Тогда как ряд авторов (И. И. Евсюкова, 2005; М. Б. Третьякова, 2005), наоборот, отмечают повышение функциональной активности тромбоцитов в цельной крови и богатой тромбоцитами плазмы у детей с тяжелой формой ЗВУР.

Таким образом, высокая частота развития геморрагического синдрома, недостаточные и противоречивые данные о характере нарушений в системе гемостаза диктуют необходимость ее изучения у новорожденных с ЗВУР с учетом адаптации в периоде новорожденности, что позволит более эффективно проводить профилактические и лечебные мероприятия у этих детей.

Цель работы

Установить особенности становления системы гемостаза у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития, определить характер гемокоагуляционных нарушений и предложить методы их профилактики и коррекции.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру причин, определяющих ЗВУР у доношенных новорожденных, и определить пренатальные факторы риска развития геморрагического синдрома у этих детей.

2. Провести анализ клинических проявлений геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с ЗВУР.

3. Исследовать параметры коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР в зависимости от степени тяжести ЗВУР и ее варианта.

4. Провести сравнительный анализ становления системы гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР и у группы доношенных новорожденных.

Научная новизна

На основании данных лонгитудинального исследования выявлены особенности адаптации системы гемостаза, характерные для доношенных новорожденных с ЗВУР, а также установлен характер нарушений гемостаза у этих детей.

Установлена диагностическая ценность ядовых тестов в диагностике нарушений конечного этапа свертывания крови у доношенных новорожденных, в том числе с ЗВУР.

Впервые у доношенных новорожденных с ЗВУР на основе использования ядовых тестов установлены нарушения конечного этапа свертывания крови по типу фетальной дисфибриногенемии.

Практическая значимость работы

Выявлены факторы риска развития геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с ЗВУР, ведущее место среди которых занимает асфиксия.

У доношенных новорожденных с ЗВУР доказано клиническое значение нарушений конечного этапа свертывания крови и выявлена диагностическая ценность сочетанного удлинения тромбинового времени и ядовых тестов как основного критерия фетальной дисфибриногенемии.

Комплексная коррекция выявленных нарушений гемостаза у доношенных новорожденных с ЗВУР позволяет предупредить возникновение поздних геморрагических проявлений у этих детей.

Внедрение в практику

В практику отделения патологии новорожденных Алтайской краевой клинической детской больницы и отделения внедрен метод определения дефицита протромбина (II фактора свертывания крови) по эхитоксовому тесту, а также использование ядовых методик (анцистродоновый, эхитоксовый тесты) и тромбинового теста для выявления дисфибриногенемии. Получено удостоверение на рационализаторское предложение №798 от 20.01.2006 ГОУ ВПО "Алтайского государственного медицинского университета" Росздрава.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и первичной переподготовки специалистов ГОУ ВПО "Алтайского государственного медицинского университета" Росздрава.

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на научных конференциях молодых ученых, посвященных 35-летию педиатрического факультета АГМУ (Барнаул, 2001), 50-летию АГМУ (Барнаул, 2004), итоговых научных конференциях АГМУ (Барнаул, 2002, 2003, 2005, 2007), Всероссийской педиатрической конференции, посвященной памяти академика

В. П. Бисяриной (Омск, 2002), городских научно-практических конференциях молодых ученых "Молодежь-Барнаулу" (Барнаул, 2003, 2004), XII Русско-Японском симпозиуме медицинского обмена (Красноярск, 2005), V Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 11 - научных, 1-учебно-методическая; 1- рационализаторское предложение. Из 11 научных работ 7 опубликовано в центральной печати, в том числе 1 - в рецензируемом журнале, 4 - в местной печати.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицами и 16 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, двух глав с описанием обследованных больных и методов исследования, изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 246 источников (154 отечественных и 92 зарубежных).

104 ВЫВОДЫ

1. В структуре причин, определяющих задержку внутриутробного развития у доношенных новорожденных, ведущее место занимают хроническая фетоплацентарная недостаточность, заболевания сердечно-сосудистой системы, хронические неспецифические инфекции и патология почек у матери. Среди факторов, определяющих развитие геморрагического синдрома у новорожденных с ЗВУР, ведущее место занимает асфиксия.

2. Клинические проявления геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития характеризуются полиморфизмом: преобладает геморрагическая сыпь на коже, желудочно-кишечные кровотечения, а также субарахноидальные кровоизлияния и кровоизлияния в склеры глаз.

3. Ранние геморрагические проявления у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития реализуются на фоне гипокоагуляции по ПТВ на 3-5 сутки жизни, несмотря на профилактику геморрагического синдрома после рождения, проводимую однократным введением 1 % р-ра викасола.

4. Выявленные нарушения конечного этапа свертывания крови у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития сохраняются в течение всего первого месяца жизни, характерны для фетальной дисфибриногенемии и могут быть обусловлены сохранением синтеза фетального фибриногена в периоде новорожденности у этих детей, что подтверждается параллельным удлинением тромбинового, анцистродонового и эхитоксового тестов.

5. Для доношенных новорожденных с ЗВУР характерным является замедление становления системы гемостаза в коагуляционном звене и конечном этапе свертывания крови, причем это зависит от степени задержки внутриутробного развития.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У новорожденных с задержкой внутриутробного развития необходимо осуществлять контроль показателей системы гемостаза (ПТВ, тромбиновое время, ядовые тесты) в течение всего периода новорожденности, поскольку риск развития кровоточивости сохраняется у этих детей на протяжении первого месяца жизни.

2. Так как у новорожденных с задержкой внутриутробного развития сохраняется тенденция к гипокоагуляции по ПТВ до 5 дня жизни, профилактику геморрагической болезни этим детям целесообразно проводить парентеральным введением 1% р-ра викасола в дозе 0,1 мг/кг массы тела по 5-е сутки жизни включительно.

3. Для диагностики геморрагической болезни новорожденного, а также для осуществления контроля за проводимой терапией геморрагического синдрома при нормальных показателя протромбинового времени свертывания целесообразно использовать эхитоксовый тест, так как при одинаковых затратах плазмы и времени он является более чувствительным тестом для определения дефицита протромбина (И фактора свертывания крови).

4. При возникновении позднего геморрагического синдрома у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития необходимо определять не только протромбиновое время свертывания, но и тромбиновый и ядовые тесты (анцистродоновый и эхитоксовый тесты), поскольку геморрагический синдром у этих детей может быть связан с транзиторной фетальной дисфибриногенемией.

5. Для коррекции геморрагического синдрома, связанного с фетальной дисфибриногенемией, доношенным новорожденным с задержкой внутриутробного целесообразно введение свежезамороженной плазмы (510 мл/кг).