Состояние системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии

Рощик, Анастасия Сергеевна

Диссертации по медицине → Гематология и переливание крови

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Состояние системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Рощик, Анастасия Сергеевна Барнаул 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии

На правах рукописи

Рощик Анастасия Сергеевна

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ НА ПРОГРАММНОЙ

ХИМИОТЕРАПИИ

14.00.29 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2009

003470323

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Колесникова Ольга Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Момот Андрей Павлович

кандидат медицинских наук, доцент Кравцов Александр Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский

государственный медицинский университет» Росздрава

« ]

Защита состоится « ' года в_часов на заседании со-

вета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д 208.002.01 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан «

А 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите кандидатских и докторских диссертаций,^; ' доктор медицинских наук, профессор

Е.И. Буевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы В структуре злокачественных новообразований детского возраста ведущее место занимают лейкозы, на долю которых приходиться 30-35 % всех онкологических заболеваний. Среди острых лейкозов превалирует острый лим-фобластный лейкоз (OJIJI) - до 80% (Д.Д. Будаева, И.В. Кошель, С.Г. Лескова, Е.В. Лобанова, С.А. Маякова, A.B. Островская, Е.В. Самочатова, Г.И. Сидоро-вич, А.Г. Румянцев, В.М. Чернов, 2000). Одним из частых клинических проявлений этого заболевания является геморрагический синдром (ГС), патогенез которого достаточно сложен поскольку связан, как с основным опухолевым процессом, так и полихимиотерапией (ПХТ).

Анализ литературных данных свидетельствует, что патогенез ГС при ОЛЛ у детей изучен недостаточно, в связи с тем, что исследования системы гемостаза проводились на фоне не программной (не интенсивной) химиотерапии (С.Э. Шляхтина, 1959,1962; A.B. Папаян, 1966, 1967; Р.В. Суздальская, 1966, 1969; Г.А. Наумова, 1969,1970; В.Г. Лычев, 1975; Р.А.Комиссарова, 1978; Мепе и соавт., 1954; Biggs, Macfarlane, 1962; Baker и соавт., 1964; Pittman и соавт., 1966; Cattan и соавт., 1966, и др.).

В России с 1992 года для лечения ОЛЛ у детей используется программа немецко-австрийской группы ALL-BFM-90m, предусматривающая агрессивную цитостатическую терапию и чреватая, наряду, с миелодепрессивными, органотоксическими и инфекционными осложнениями, развитием ГС, который ограничивает проведение ПХТ в полном объеме и негативно влияет на результаты лечения больных (А.Г. Румянцев и соавт., 1991; Т.В. Кобец и соавт., 2003; Ю.В. Румянцева, А.И. Карачунский, 2007; UH Athale, АКС Chan, 2003; Ch.P. Pui 2003; V. Curuso, L. Iacoviello, S. Stortis, G. Mariani, 2006).

а следовательно, не были разработаны дифференцированные методы коррекции нарушений гемостаза, развивающиеся на фоне ПХТ.

В связи с этим, изучение состояния системы гемостаза у детей с ОЛЛ на программной химиотерапии является актуальной проблемой решение которой позволит уточнить структурные сдвиги в патологии гемостаза, оценить их влияние на развитие ГС, корригировать выявленные нарушения и предупреждать развитие геморрагических осложнений. Очевидно, что решение этих задач имеет принципиальное значение для улучшения результатов лечения детей с ОЛЛ.

Цель работы:

Изучить состояние системы гемостаза при остром лимфобластном лейкозе у детей на фоне полихимиотерапии (по программе АЬЬ-ВРМ-90ш) и на основе выявленных нарушений обосновать методы коррекции тромбогемор-рагического синдрома.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние системы гемостаза до лечения и на фоне полихимиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом.

2. Определить клиническую значимость патологии системы гемостаза в развитии геморрагического синдрома у детей с острым лимфобластным лейкозом на фоне полихимиотерапии.

3. Обосновать необходимость коррекции нарушений системы гемостаза при остром лимфобластном лейкозе у детей на программной химиотерапии.

Научная новизна:

Впервые у детей с ОЛЛ изучено состояние системы гемостаза в динамике: до лечения и на фоне программной химиотерапии с помощью комплекса современных и информативных методов исследования.

Установлена направленность нарушений гемокоагуляции при ОЛЛ у детей на фоне программной химиотерапии.

Определена диагностическая и прогностическая значимость сдвигов в системе гемостаза в развитии ГС у детей с ОЛЛ при проведении полихимиотерапии.

Впервые выявлено развитие лекарственной тромбофилии вследствие дефицита физиологических ангикоагулянтов - протеинов С и Б на фоне цито-статической терапии.

Обоснованы методы коррекции нарушений системы гемостаза у детей с ОЛЛ на программной химиотерапии.

Практическая значимость работы

Исследование системы гемостаза при ОЛЛ у детей в динамике позволяет диагностировать нарушения гемокоагуляции, прогнозировать риск и тяжесть геморрагического синдрома или наоборот, внутрисосудистого свертывания крови, дифференцировано корригировать эти нарушения и контролировать эффективность проводимой терапии. Использование комплекса современных информативных методов исследования системы гемостаза позволяет улучшить качество диагностики нарушений системы гемостаза, развивающихся при проведении ПХТ у больных ОЛЛ.

Применение ЭХТ в комплексной лабораторной диагностике нарушений свертываемости крови позволяет проводить раннюю коррекцию и предупреждение геморрагических проявлений у детей с ОЛЛ на ПХТ, уменьшить развитие неблагоприятных исходов.

Обоснованная гемостатическая терапия при ОЛЛ у детей позволяет предупреждать и купировать тромбогеморрагический синдром (ТГС), что делает возможным проведение ПХТ в сроки, определенные протоколом лечения.

Разработан алгоритм дифференцированной коррекции нарушений системы гемостаза, развивающихся на фоне ПХТ у детей с острым лимфобласгным лейкозом.

Основные положения выносимые на защиту

1. Нарушения системы гемостаза при OJ1JI у детей развиваются до начала лечения, усугубляются на фоне проведения химиотерапии по программе ALL-BFM-90m и носят разнонаправленный характер.

2. Проведение ПХТ сопровождается развитием ятрогенной тромбофилии (вследствие дефицита физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S), активацией внутрисосудистого свертывания крови, в ряде случаев с формированием ДВС-синдрома.

3. Геморрагический синдром при OJIJI у детей носит полиморфный характер (микроциркуляторный и смешанный типы кровоточивости). В дебюте заболевания ГС обусловлен тромбоцитопенией, а в процессе ПХТ и потреблением факторов свертывания крови и развитием ДВС-синдрома.

4. Дифференцированное применение свежезамороженной плазмы и препарата витамина К (викасола) у детей с OJIJI позволяют предотвратить или купировать геморрагический синдром.

Внедрение в практику

В практику гематологического отделения КГУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница» внедрены следующие методы исследования системы гемостаза при обследовании детей с OJIJI: активированное парциальное тромбопластиновое время, тромбиновое время, определение концентрации фибриногена по Clauss, уровня РФМК; активности антитромбина III, скрининг нарушений в системе протеина С, концентрации плазминогена, Д- диме-ра. Внедрен эхитоксовый тест (метод с использованием яда эфы многочешуйчатой по З.С. Баркагану и Л.П. Цывкиной, 1988) для определения нарушений на конечном этапе свертывания крови (удостоверение на рационализаторское предложение Ks 879 от 15.12.2008. ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Росздрава). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Росздрава.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2005), на итоговой научной конференции АГМУ (Барнаул, 2006, 2007, 2008, 2009), на научной международной конференции (Савона-Гамбург, 2008).

Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре педиатрии ФПК и ППС (зав. кафедрой - заслуженный врач РФ, д.м.н., проф. A.B. Федоров) ГОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета» (ректор университета - д.м.н., профессор В.М. Брюханов), на базе гематологического отделения Алтайской краевой клинической детской больницы (зав. отделением - Н.И. Волоскова, гл. врач - заслуженный врач РФ, И.Ф. Зайцев).

Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие родителей.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ в местной и центральной печати, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 120 страницах машинописи, иллюстрирована 18 таблицами и 10 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с описанием характеристики обследованных больных и методов исследования, изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения и списка литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 79 больных с ОЛЛ в возрасте от рождения до 14 лет, которые находились на стационарном лечении в отделении гематологии Алтайской краевой клинической детской больницы.

Критериями для включения детей исследование являлись:

1. Наличие у ребенка ОЛЛ, диагноз которого верифицировался по содержанию бластных клеток (более 25 %) в костном мозге с принадлежностью их по цитохимическим и иммунологическим характеристикам к лимфобластам.

2. Возраст ребенка до 15 лет.

3. Письменное информированное согласие родителей на проведение исследования.

Критериями исключения являлись:

1. Наличие рецидивов ОЛЛ.

2. Предшествующий прием препаратов, влияющих на опухолевый субстрат.

3. Отказ родителей от исследования.

Из 79 больных ОЛЛ - 54 ребенка, с установленным впервые заболеванием, составили основную группу, а 25 детей, снятых с лечения составили группу сравнения.

У всех детей был проведен анализ клинической картины заболевания, морфологическое, цитохимическое, цитогенетическое исследование костного мозга. Кроме того, исследовался ликвор, оценивались показатели периферической крови, биохимические параметры (общий белок и его фракции, трансаминазы, билирубин и его фракции, сахар, мочевина, микроэлементы - К, N3), проводился общий анализ мочи, микробиологическое исследование секретов, крови, мочи и кала. Больные консультированы оториноларингологом, стоматологом, а по показаниям - невропатологом, хирургом.

При анализе клинической картины ОЛЛ, на первичном осмотре, были выявлены следующие клинические проявления заболевания (рис. 1).

* 9,40%

гаморратческии синдром сплвномогалия гвпатомегалия лимфадвнопзтия интоксикационный синдром

I 66%

жшаашшяттттттюкшяаттк

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Рис. 1. Клинические проявления острого лимфобластного лейкоза

Приведенные клинические проявления OJ1JI у детей встречались с примерно одинаковой частотой (57% - 66%) за исключением оссалгического синдрома, х? = 38,4 (р<0,001).

Для оценки степени выраженности ГС использовали систему кодирования в баллах от 1 до 4, предложенную О.И. Колесниковой (1992).

Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение детей с OJ1J1 по возрасту и полу

Пол Возраст

До1 года 1-2 юда 3-6 лет 7-11 лет Старше 12 лет Всего

Мальчики 3 13 9 4 4 33

Девочки 1 3 12 5 - 21

всего 4 16 21 9 4 54

Анализ возраста пациентов показал, что ОЛЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще у детей в возрасте 3-6 лет (37,6%), различия между группами достоверны £2 = 19,544 (р<0,01). По полу пациенты распределялись следующим образом: девочек - 21 (39,6%), мальчиков - 32 (60,4%), различия между группами недостоверны х2= 2,28 (р>0,05).

Дизайн исследования

Рис. 2. Дизайн исследования

Группу сравнения составили 25 детей с OJIJI в стадии ремиссии, закончивших лечение (12 девочек, 13 мальчик) в возрасте от 1 года до 14 лет. У детей этой группы не было сопутствующей патологии и проявлений геморрагического синдрома.

Для оценки системы гемостаза нами использовались следующие методы:

1. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen etal. (1968).

2. Протромбиновое время по Quick (1935).

3. Эхитоксовое время - тест с ядом эфы многочашуйчатой по З.С. Бар-кагану и Л.ГТ. Цывкиной (1981)

4. Тромбиновое время по Biggs, Macfarlane (1962).

5. Уровень растворимого фибрина в плазме - орто-фенантролиновым тестом (О-ФТ) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987).

6. Концентрация фибриногена в плазме определяли на коагулометре «Солар» по методу Clauss (1957).

7. Количество тромбоцитов определяли визуально в камере Горяева с фазового контраста по Brecher et al. (1953).

8. Активность антитромбина III (AT III) определяли амидолитическим методом с использованием набора реагентов «ХромоТех-Антитромбин», в соответствии с руководством З.С. Баркагана и А.П. Момота (2001).

9. Скрининг нарушений в системе протеина С - по оценке нормализованного отношения (НО), которое определяли в БТП до и после внесения в нее активатора протеина С (А.П. Мамаев, А.П. Момот, З.С. Баркаган, патент № 2190855 от 2002. Способ контроля эффективности заместительной терапии при ДВС-синдроме).

10. ХН-а зависимый лизис эуглобулинов по Г.Ф. Еремину и А.Г. Архи-пову (1982).

11. Лизис зуглобулиновой фракции плазмы при активации стрентокиназой по Gidron et al. (1978) в модификации В.Г. Лычева и А.Е. Дорохова (1981).

12. Определение уровня плазминогена амидолитическим способом с использованием тест-системы «ХромоТех-Антитромбин».

13. Определение уровня D-димера методом, основанном на агглютинации латексных частиц, с использованием набора реагентов фирмы «Вое-hringer Mannheim GmbH», Германия.

Анализ результатов исследования проводилась методами вариационной статистики. Для характеристики изучаемых совокупностей определялась ошибка относительной величины (т). Для определения расхождения 2-х и более эмпирических распределений использовали х~ ~ критерий Пирсона.

Достоверность различий между эмпирической и теоретической частотой по каждому признаку определялась по таблице критических значений с определением уровня статистической значимости (С. Гланц, 1999; Е.В. Сидоренко, 2003). Для оценки взаимосвязей меяаду параметрическими количественными признаками проводилось вычисление коэффициента корреляции Спирмена. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

При оценке диагностической значимости использованных методов анализировались чувствительность, специфичность, безошибочность (В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, 2002)

Полученные результаты анализировались методом математической статистики в операционной среде Windows ХР на базе пакетов программ для персонального компьютера Excel ХР.

Результаты исследований и их обсуждение При исследовании системы гемостаза у 54 детей с OJIJI до начала ПХТ, выявлены тромбоцитопения, нарушения в свертывающем, антикоагулянтном звеньях гемостаза, а также фибринолизе разной степени выраженности (табл. 2).

В 53% наблюдений нарушения системы гемостаза проявлялись активацией внутрисосудистого свертывания крови с умеренной тромбинсмией (РФМК в плазме крови до 150 мкг/мл), а у 47% больных (25 детей) выраженным гиперкоагуляционным сдвигом, что подтверждалось сочетанием высокой тромбинемии (РФМК в плазме крови более 150 мкг/мл), гипер-фибриногенемии, снижением активности физиологических антикоагулянтов (AT III, и протеинов S и С) и концентрацией плазминогена. В этот период заболевания ГС проявлялся спонтанно возникающими петехиями, эк-химозами и зависел от количества тромбоцитов, коэффициент корреляции составил г= -0,6 (р<0,05).

Таблица 2

Показатели системы гемостаза у больных острым лимфобластным лейкозом до начала полихимиотерапии (Х±ш)

Методы исследования Показатели гемостаза

Группа сравнения п=25 Группа I п=10 Группа II п=19 Группа III п=25

Количество тромбоцитов в крови, х109/л 262,8±10,1 61,05*15,3* 45,5*9,2* 93,0*21,5*

АПТВ, с 36,5±0,2 31,9*1,3* 35,1±1,28 35,2±1,3

ПТВ, с 11,5*0,19 14,6±0,7* 15,2*1,5* 17,25±1,18*

ТВ, с 12,4±0,2 19,0*0,7* 17,6*0,8* 14,9±0,6*

ЭВ, с 24,0±0,8 36,4*3,7* 34,8*3,2* 32,8*1,3*

Фибриноген, г/л 2,9±0,09 3,14*0,27 2,9*0,3 3,6*0,28*

РФМК в плазме, мкг/мл 39,3±0,9 38,0*2,1 98,3*7,0* 232,0*9,0*

Активность AT III,% 117,0±3,5 71,0*6,0* 67,8*6,19* 68,5*4,0*

НО 1,05±0,03 0,76*0,05* 0,67±0,03* 0,7*0,02*

XII-а ЗЭЛ, мин 7,9±0,3 31,1*5,5* 30,7±3,9* 24,5*3,7*

ЭЛИС, с 88,Ш,6 177,6*36,1* 162,4*19,0* 115,5*5,45*

ИРП, % 96,6± 1,7 59,9*6,8* 59,1*6,1* 75,9*3,18*

Плазмниоген, % 108,5*2,6 67,4*3,6* 67,9*3,7* 79,3*4,9*

Примечание: '-достоверность отличий от показателей в группе сравнения, выделенные шрифтом - достоверность показателей между группами больных.

В процессе проведения циторедуктивной фазы - ЦФ (протокол I), предшествующей проведению химиотерапии, у 37% детей установлены нарушения в виде активации внутрисосудистого свертывания крови с умеренной тромбинемией (по РФМК в плазме), в то же время в 59% наблюдений активация внутрисосудистого свертывания крови сопровождалась высоким уровнем маркеров тромбинемии, снижением уровня физиологических антикоагулянтов и плазминогена, депрессией фибринолиза (рис. 3,4).

сек 40 --

20 --

группа сравнения

группа 1 группа 2

ШШАПТВ ЕХЗПТВ ЕЖЗЗХВ

икг/мл

■ 200

■- 150 100 50 О

группаЗ

Рис. 3. Показатели гемостаза у больных ОЛЛ после проведения ЦФ Примечание: * - достоверность отличий от группы сравнения

группа группа 1 группа 2 группа 3 сравнения

иш AT II! ШМШПЯПпазминоген ■ НО

Рис. 4. Показатели гемостаза у больных ОЛЛ после проведения ЦФ Примечание: * - достоверность отличий от группы сравнения

Развитие ДВС-синдрома зарегистрировано у 4% больных, что проявлялось выраженной тромбинемией, нарастанием уровня маркеров фибринолиза (Д-димер), потреблением физиологических антикоагулянтов, плазминогена, тромбоцитов, явлениями полиорганной недостаточности. Проведение у больных ОЛЛ циторедуктивной фазы сопровождалось усилением ГС - появлением кровоточивости из слизистых оболочек.

Корреляционный анализ показал, что в эту фазу лечения ГС был обусловлен не только снижением количества тромбоцитов (г= -0,7; р<0,05), но и нарушениями в системе гемостаза. В частности удлинением ПГВ и ЭХВ (г= 0,3 и г= 0,4; р<0,05), снижением активности AT III и НО (г= - 0,4 и г= - 0,3; р<0,05), снижением концентрации плазминогена (г= -0,4 р<0,05) и удлинением ХН-а ЗЭЛ (г= 0,4 р<0,05).

У больных ОЛЛ на фоне проведения ПХТ (протокол I, М, II) нарушения гемостаза усугубляются и носят неоднородный характер (табл. 3).

Таблица 3

Характеристика нарушений гемостаза у больных ОЛЛ на фоне ПХТ

Варианты нарушения гемостаза Распределение больных но вариантам нарушений, %

Протокол I Протокол М Протокол II

Ятрогенная тромбофилия 62,5 100 53,5

Активация внутрисосудистого свертывания крови 37,5 - 41,8

ДВС-синдром 4 - 4,7

Так, у 62,5% больных на протоколе I, всех больных на протоколе Мну 53,5% - на протоколе II обусловленная ПХТ тромбофилия была связана с дефицитом физиологического антикоагулянта - AT III и нарушениями в системе протеина С, вследствие влияния L-аспарагиназы и антрациклиновых антибиотиков на их синтез в печени (З.С. Баркаган, 2000). Эти нарушения системы гемостаза сочетались с большей частотой токсических поражений печени у этих больных на фоне ПХТ - протокол I (табл. 4).

У 37,5% больных на протоколе I и 46,5% - на протоколе II установлена активация внутрисосудистого свертывания крови с исходом в ДВС-синдром у 4% и 4,7% больных соответственно. Активация внутрисосудистого свертывания крови подтверждалась наличием высокого уровня растворимого фибрина, снижением физиологических антикоагулянтов (AT III, протеинов С и S) и плазминогена. Появление маркеров активации фибринолиза (Д-димера), гипокоагуля-ция, вследствие потребления факторов свертывания крови, а также потребление

тромбоцитов, физиологических антикоагулянтов (AT III, протеинов С и S) и плазминогена, сопровождающихся клиникой полиорганной недостаточности (дыхательная, печеночная, почечная, надпочечниковая) и тяжелым, спонтанным ГС, свидетельствовали о развитии ДВС-синдрома (В.Г. Лычев, 1996).

Таблица 4

Показатели системы гемостаза у больных острым лимфобластным

лейкозом на фоне полихимиотерапии - протокол I (Х±т)

Методы исследования Варианты нарушений гемостаза Группа сравнения п=25

Больные с тромбофилией п=30 Больные с активацией внутрисосудистого свертывания крови п-16

Количество тромбоцитов в крови, х109/л 134,2±16,5' 139,9±32,1* 262,8±10,1

ПТВ, с 16,5±0,7* 17,7±1,3" 11,5±0,1

ЭХТ.с 40,6±2,3" 36,6±3,08' 24,0±0,66

Концентрация фибриногена, г/л 1,5±о,г' 2,4±0,3 2,9±0,09

РФМК в плазме, мкг/мл 64,1±5,7' 223,8±11,1' 38,6±0,5

Активность AT III, % 42,0±4,0* 71,0±5,б" 117,0±3,5

Нарушения в системе протеина С, НО 0,8±0,04* 0,8±0,08" 1,05±0,03

Концентрация плазминогена, % 60,2±2,Г 41,4±5,4" 108,5±2,6

Уровень Д-димера в плазме крови, кг/мл <500 <500 <500

Примечание: - достоверность отличий от показателей в группе сравнения, выделенные шрифтом - достоверность показателей между группами больных с тромбофилией и активацией внутрисосудистого свертывания крови.

Отмечен параллелизм между выраженностью ГС и степенью нарушений системы гемостаза, что подтвердили результаты корреляционного анализа между количеством тромбоцитов (г= -0,7; р<0,05), концентрацией фибриногена (г= 0,3; р<0,05), удлинением ПТВ и ЭХВ (г= 0,3 и г= 0,4; р<0,05), сниже-

нием физиологических антикоагулянтов (ЛТIII г= - 0,4 и НО г— - 0,3 р<0,05), дефицитом плазминогена (г= -0,4 р<0,05).

Поскольку для лечения OJI используются такие химиопрепараты как, L-аспарагиназа, антрациклиновые антибиотики, высокодозный метотрексат, кортикостероиды, проводится длительная антибактериальная терапия, что способствует энтеропатии и синдрому мапьабсорбции и развитию нарушений в протромбиновом комплексе (II, VII, IX, X) и системе К-зависимых плазменных протеинов С и S. Это подтверждалось удлинением ПТВ и времени свертывания в эхитоксовом тесте, а также снижением показателя НО, свидетельствующего о нарушениях в системе протеина С. Зарегистрированные нарушения в протромбиновом комплексе, по данным корреляционного анализа, способствуют реализации кровоточивости по смешанному типу (ПТВ г= 0,7 р<0,05; ЭХВ г= 0,4 р<0,05; НО г= - 0,4; р<0,05).

Выявленные нарушения системы гемостаза явились основанием для проведения патогенетически обоснованной и эффективной их коррекции при OJIJ1 у детей.

Так, у 20 больных ОЛЛ (группа А) на фоне проведения химиотерапии были зарегистрированы наиболее глубокие нарушения системы гемостаза, характерные дня ДВС-синдрома и ятрогенной тромбофилии, которым сопутствовал тяжелый геморрагический синдром смешанного характера, в виде спонтанных петехий, зкхимозов, гематом, кровотечений из ЖКТ.

Группу В составили 26 детей с ОЛЛ, имевших нарушения системы гемостаза в виде активации внутрисосудистого свертывания крови (уровень РФМК в плазме до 150 мкг/мл), а в клинике - единичные, нетяжелые геморрагические эпизоды. Выраженность геморрагического синдрома у пациентов группы А бьша выше в 1,5 раза, по сравнению с пациентами группы В (р<0,05).

Коррекцию нарушений системы гемостаза у пациентов группы А проводили трансфузиями СЗП из расчета 10-15 мл/кг, среднее число трансфузий на одного больного составило 2,0. Пациентам группы В коррекция нарушений гемостаза не проводилась, учитывая компенсированный характер нарушений (рис. 5).

Рис. 5. Динамика показателей гемостаза до- и после трансфузий СЗП

Примечание: * - достоверность отличий от исходных показателей (р<0,05); ** - достоверность отличий от предыдущего интервала (р<0,05).

На фоне заместительной терапии СЗП через 1-2 суток был купирован геморрагический синдром, достоверно повысились показатели антитромбина III, НО, фибриногена и плазминогена (р<0,05), по сравнению с исходными показателями, но оставались сниженными по отношению к группе В. Учитывая положительную динамику ГС и параметров гемостаза, пациентам была продолжена химиотерапия. При исследовании гемостаза через 6 дней отмечалось незначительное снижение антитромбина III и плазминогена, по сравнению с предыдущими показателями.

Поскольку, у больных ОЛЛ с клинико-лабораторными проявлениями ДВС-синдрома, отмечалась тромбоцитопения менее 50x109/ л, как вследствие потребления тромбоцитов, так и вследствие цитостатического влияния на костный мозг, в терапию этих пациентов, наряду с СЗП, включались тромбомасса или тромбоконцентрат (1 доза/10 кг) и дицинон в возрастной дозе 20 мг/кг в сутки.

У 10 больных ОЛЛ на фоне проведения химиотерапии, наряду с активацией внугрисосудистого свертывания крови (уровень РФМК в плазме до 150 мкг/мл) были установлены наиболее удлиненные показатели ПТВ, ЭХВ и снижение показателя НО более чем в 1,5 раза. В клинике был отмечен ГС вы-

раженностью 2,5 балла, который характеризовался смешанным типом кровоточивости. Данные корреляционного анализа выявили взаимосвязь между ГС и нарушениями витамин-К зависимых факторов свертывания крови (ПТВ г= 0,7 р<0,05; ЭХВ г= 0,4 р<0,05; НО г= - 0,4; р<0,05).

Этим пациентам с целью коррекции нарушений витамин-К зависимых факторов свертывания крови назначали витамин К (викасол) в возрастных дозах (рис. 6).

до лечения через 3 дня через 6 дней группа терапии терапии сравнения

вагпв 1мэхв -в-но

Рис. 6. Динамика показателей ПТВ, ЭХВ и НО у больных ОЛЛ

на фоне лечения витамином К (викасол)

Примечание: * - достоверность отличий от исходных показателей (р<0,05); ** ~ достоверность отличий от предыдущего интервала (р<0,05).

На 3 день терапии, по сравнению с исходными показателями, отмечена положительная динамика свертывающей активности крови: нормализовалось ПТВ и достоверно сократилось время свертывания крови в эхитоксовом тесте. Показатель НО сохранялся на исходном уровне, выраженность ГС не изменилась. Через 6 дней от начала терапии, по сравнению с предыдущим интервалом, нормализовались ЭХВ и показатель НО (р<0,05), отмечено статистически значимое уменьшение ГС с 2,5±0,1 до 1,2±0,1 балла (р<0,05).

Следовательно, целенаправленная и контролируемая коррекция нарушений системы гемостаза позволяет уменьшить тяжесть ГС, профилактировать его осложнения и дает возможность проводить ПХТ в сроки, предусмотренные протоколом лечения.

Таким образом, исследование состояния системы гемостаза при OJ1J1 у детей с помощью высокоинформативных методов позволило установить особенности развитая нарушений во всех звеньях системы гемостаза, как до начала лечения, так и на фоне проведения программы ALL-BFM-90m. Установлена значимость выявленных нарушений системы гемостаза в развитии тром-богеморрагического синдрома, обоснованы способы их терапевтической коррекции, которые позволяют предупреждать геморрагические осложнения.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения системы гемостаза при остром лимфобластном лейкозе у детей развиваются, как до начала лечения, так и на фоне полихимиотерапии (программа ALL-BFM-90m). В начале заболевания и после цигоредукгивной фазы ПХТ они обусловлены активацией внутрисосудистош свертывания крови с умеренной (РФМК в плазме крови до 150 мкг/мл) и высокой тромбинемией (РФМК в плазме крови более 150 мкг/мл).

2. В процессе полихимиотерапии нарушения системы гемостаза усугубляются и проявляются в виде лекарственной тромбофилии, активацией внутрисо-судистого свертывания крови, ДВС-синдромом. У 62,5% больных на I протоколе, у 53,5% детей на II протоколе и всех больных на протоколе «М» тромбофилия обусловлена дефицитом физиологических антикоагулянтов (AT III, протеинов С и S), что является фактором высокого протромбогенного риска.

3. Активация внутрисосудистого свертывания крови протекает у 37,5% больных с OJIJI на протоколе I и 46,5% - на протоколе II, с исходом в ДВС-синдром - у 8,7% больных, характеризующийся клиникой полиорганкой недостаточности и лабораторными маркерами: наличие растворимого фибрина (РФМК) в плазме крови, активация фибринолиза (Д-димер), потребление физио-

логических антикоагулянтов (AT III, протеины С и S), плазминогена, тромбоцитов и гипо коагуляция.

4. Геморрагический синдром при остром лимфобластном лейкозе у детей носит полиморфный характер (микроциркулэторный и смешанный тип кровоточивости). В «дебюте» заболевания ГС обусловлен тромбоцитопенией, а в процессе ПХТ - и нарушениями системы гемостаза, потреблением факторов свертывания и ДВС-сицдромом.

5. Обоснованными способами коррекции нарушений системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом являются свежезамороженная плазма и витамин К (викасол), которые нормализуют свертывающую активность крови, показатели физиологических аншкоагулянтов, плазминогена и уменьшают тяжесть тромбогеморрагического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным 0JLJI необходима комплексная диагностика нарушений гемостаза с помощью высокоинформативных методик (фибриноген, определения уровня РФМК, AT III, протеинов С и S, плазминоген, Д-димер), как до лечения, так и на фоне программной ПХТ.

2. Для диагностики нарушений в протромбиновом комплексе у больных ОЛЛ следует использовать эхитоксовый тест, отличающийся большей чувствительностью, специфичностью и высокой безошибочностью, по сравнению с ПТВ, что позволяет своевременно выявлять нарушения и контролировать эффективность их коррекции.

3. Нарушения факторов протромбинового комплекса сопровождающиеся кровоточивостью, удлинением ПТВ, ЭХВ и снижение параметра НО в 1,5 раза, при отсутствии дефицита AT III, целесообразно корригировать витамином К (викасол) не более 6 дней в возрастной дозе, в/в. Контроль данных параметров гемостаза проводить на 3 и 6 дни лечения.

4. Для купирования ГС, профилактики тромбообразования и коррекции нарушений гемостаза, характерных для ДВС-синдрома (потребление тромбоцитов,

AT III, протеинов С и S, фибриногена, плазминогена, наличие РФМК и Д-димера) и лекарственной тромбофилии показаны трансфузии СЗП из расчета 10-15 мл/кг в сутки под контролем этих параметров.

5. Наличие побочных явлений (аллергические реакции), отсутствие гемосга-тического эффекта на трансфузии СЗП является показанием для введения препарата Ново-сэвэн (эгггакок-альфа).

6. При тромбоцигопении менее 50x109/л, сопровождающейся спонтанным ГС в комплексную антигеморрагическую терапию необходимо включать тромбо-конценграт (1 доза/10 кг) и дицинон в дозе 20 мг/кг в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рощик A.C. Состояние системы гемостаза у детей с острым лимфобла-стным лейкозом. // Материалы международного молодежного медицинского конгресса, Санкт-Петербург, 2005, с.22.

2. Рощик A.C., Волоскова Н.И., Румянцев A.A., Зайцев В.И. Структура заболеваемости лейкозом у детей Алтайского края. // «Экология Южной Сибири и сопредельных территорий», № 9,2005, Т. 2., с. 139-140.

3. Рощик A.C., Колесникова О.И., Федоров A.B., Волоскова Н.И.Состояние системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии.// «Сибирский консилиум», медико-фармацевтический журнал, №8 [63], выпуск 6,2007, с. 62-64.

4. Рощик A.C., Колесникова О.И., Волоскова Н.И. Роль нарушений системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. // Проблемы патологии системы гемостаза, Барнаул, 2007, с. 187-190.

5. Рощик A.C., Колесникова О.И., Федоров A.B., Суворова JI.C. Влияние высоких доз метотрексата на систему гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. // Сборник материалов XII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2008, с. 286-287.

6. Рощик A.C., Колесникова О.И. Состояние свертывающей системы крови и фибринолиза у детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии.// Материалы научно-практической конференции «Молодежь - Барнаулу», 2007, с. 234-235.

7. Рощик A.C., Колесникова О.И. Оценка состояния системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. II Успехи современного естествознания, № 5, 2008,с. 77.

8. Рощик A.C., Колесникова О.И., Федоров A.B. Геморрагический синдром и состояние системы гемостаза при остром лимфобластном лейкозе у детей.// Современные наукоемкие технологии, № 7, 2008, с. 22-26.

9. Рощик A.C., Колесникова О.И., Румянцев A.A., Зайцев В.И. Коррекция нарушений гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом.// Вестник Алтайской Науки, № 1(4), 2009, с. 48-51.

Рационализаторское предложение 1. Метод определения дефицита протромбина у больных острым лимфобластным лейкозом с помощью эхитоксового теста // Рационализаторское предложение АГМУ №879 от 15 декабря 2008г.

Список сокращений АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время AT III - антитромбин III ГС - геморрагический синдром

ДВС-сивдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ИРП - индекс резерва плазминогена

НО - нормализованное отношение

OJUI - острый лимфобластный лейкоз

ОФТ - ортофенантролиновый тест

ПТВ - протромбиновое время

ПХТ - полихимиотерапия

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы СЗП - свежезамороженная плазма ТВ - тромбиновое время ТГС-тромбогеморрагический синдром ЦФ - циторедуктивная фаза ЭХВ - эхитоксовое время

ЭЛИС - эуглобулиновый лизис индуцированный стрептокиназой ХН-а ЗЭЛ - ХИ-а зависимый эуглобулиновый лизис

Подписано в печать 12,05.09 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме I [ыо Роман. Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

Типография Алтайского государственного медицинского университета г. Барнаул, пр. Ленина, 40

Оглавление диссертации Рощик, Анастасия Сергеевна :: 2009 :: Барнаул

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения.:.

1.2. Состояние системы гемостаза у детей с OJIJI.

1.3. Коррекция системы гемостаза у детей с OJIJI.

Глава 2.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования системы гемостаза.

2.3. Результаты исследования системы гемостаза детей с ОЛЛ в стадии ремиссии.'.

2.4. Характеристика программы ALL-BFM-90m.

2.5. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТИОМ ЛЕЙКОЗЕ У ДЕТЕЙ.

3.1. Показатели системы гемостаза у больных ОЛЛ при поступлении, до начала ПХТ.

3.1.1. Показатели системы гемостаза у больных ОЛЛ на фоне циторедуктивной фазы.

3.2. Результаты исследования гемостаза у больных ОЛЛ на фоне ПХТ.

3.2.1. Показатели гемостаза у больных ОЛЛ после проведение 1-й фазы протокола 1.

3.2.2. Показатели гемостаза у больных OJIJI после окончания протокола 1.

3.2.3. Показатели гемостаза у больных OJIJI на протоколе М.

3.2.4. Показатели гемостаза у больных OJIJI на протоколе II.

Резюме:.

Глава 4.

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ.

4.1. Влияние свежезамороженной плазмы на показатели гемостаза у больных ОЛЛ.

4.2. Влияние витамина К (викасол) на показатели витамин К-зависимых факторов свертывания крови у больных

ОЛЛ на фоне ПХТ.

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Рощик, Анастасия Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы

В структуре злокачественных новообразований детского возраста ведущее место занимают лейкозы, на долю которых приходиться 30-35 % всех онкологических заболеваний. Среди острых лейкозов превалирует острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) - до 80% (Д.Д. Будаева, И.В. Кошель, С.Г. Лескова, Е.В. Лобанова, С.А. Маякова, А.В. Островская, Е.В. Самочато-ва, Г.И. Сидорович, А.Г. Румянцев, В.М. Чернов, 2000). Одним из частых клинических проявлений этого заболевания является геморрагический синдром (ГС), патогенез которого достаточно сложен поскольку связан, как с основным опухолевым процессом, так и полихимиотерапией (ПХТ).

Анализ литературных данных свидетельствует, что патогенез ГС при ОЛЛ у детей изучен недостаточно, в связи с тем, что исследования системы гемостаза проводились на фоне не программной (не интенсивной) химиотерапии (С.Э. Шляхтина, 1959,1962; А.В Папаян, 1966,1967; Р.В. Суздальская, 1966,1969; Г.А. Наумова, 1969,1970; В.Г.Лычев, 1975; Р.А.Комиссарова, 1978; Мепе и соавт.,1954; Biggs, Macfarlane, 1962; Baker и соавт., 1964; Pittman и со-авт., 1966; Cattan и соавт., 1966, и др.).

В России с 1992 года для лечения ОЛЛ у детей используется программа немецко-австрийской группы ALL-BFM-90m, усматривающая агрессивную цитостатическую терапию и чреватая, наряду, с миелодепрессивными, орга-нотоксическими и инфекционными осложнениями, развитием ГС, который ограничивает проведение ПХТ в полном объеме и негативно влияет на результаты лечения больных (А.Г. Румянцев и соавт., 1991; Т.В. Кобец и соавт., 2003; Ю.В. Румянцева, А.И. Карачунский, 2007; UH Athale, АКС Chan,2003; Ch.P. Pui 2003; V. Curuso, L. Iacoviello, S. Stortis, G. Mariani, 2006).

Состояние системы гемостаза у детей с ОЛЛ на программной химиотерапии по программе ALL-BFM-90m изучено недостаточно, так как исследования проводились ограниченным спектром недостаточно информативных методик, а следовательно, не были разработаны дифференцированные методы коррекции нарушений гемостаза, развивающиеся на фоне ПХТ.

В связи с этим, изучение состояния системы гемостаза у детей с OJIJI на программной химиотерапии является актуальной проблемой решение которой позволит уточнить структурные сдвиги в патологии гемостаза, оценить их влияние на развитие ГС, корригировать выявленные нарушения и предупреждать развитие геморрагических осложнений. Очевидно, что решение этих задач имеет принципиальное значение для улучшения результатов лечения детей с OJIJI.

Цель работы:

Изучить состояние системы гемостаза при остром лимфобластном лейкозе у детей на фоне полихимиотерапии (по программе ALL-BFM-90m) и на основе выявленных нарушений обосновать методы коррекции тромбогемор-рагического синдрома.

Задачи исследования:

Научная новизна

Установлена направленность нарушений гемокоагуляции при ОЛЛ у детей на фоне программной химиотерапии.

Впервые выявлено развитие лекарственной тромбофилии вследствие дефицита физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S на фоне ци-тостатической терапии.

Обоснованы методы коррекции нарушений гемостаза у детей с ОЛЛ на программной химиотерапии.

Практическая значимость работы

Исследование системы гемостаза при ОЛЛ у детей в динамике позволяет диагностировать нарушения гемокоагуляции, прогнозировать риск и тяжесть геморрагического синдрома или наоборот, внутрисосудистого свертывания крови, дифференцировано корригировать эти нарушения и контролировать эффективность проводимой терапии. Использование комплекса современных информативных методов исследования гемостаза позволяет улучшить качество диагностики нарушений гемостаза, развивающихся при проведении ПХТ у больных ОЛЛ.

Обоснованная гемостатическая терапия при OJIJI у детей позволяет предупреждать и купировать тромбогеморрагический синдром (ТГС), что делает возможным проведение ПХТ в сроки, определенные протоколом лечения.

Разработан алгоритм дифференцированной коррекции нарушений системы гемостаза, развивающихся на фоне ПХТ у детей с острым лимфобласт-ным лейкозом.

Основные положения выносимые на защиту

1. Нарушения системы гемостаза при OJIJI у детей развиваются до начала лечения, усугубляются на фоне проведения химиотерапии по программе ALL-BFM-90m и носят разнонаправленный характер.

2. Проведение ПХТ сопровождается развитием ятрогенной тромбофи-лии (вследствие дефицита физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S), активацией внутрисосудистого свертывания крови, в ряде случаев с формированием ДВС-синдрома.

Внедрение в практику

В практику гематологического отделения КГУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница» внедрены следующие методы исследования системы гемостаза при обследовании детей с OJIJI: активированное парциальное тромбопластиновое время, тромбиновое время, определение концентрации фибриногена по Clauss, уровня РФМК; активности антитромбина III, скрининг нарушений в системе протеина С, концентрации плазминогена, Д-димера. Внедрен эхитоксовый тест (метод с использованием яда эфы многочешуйчатой по З.С. Баркагану и Л.П.Цывкиной, 1988) для определения нарушений на конечном этапе свертывания крови (удостоверение на рационализаторское предложение № 879 от 15.12.2008. ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Росздрава). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Росздрава.

Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре педиатрии ФПК и ППС (зав. кафедрой - заслуженный врач РФ, д.м.н., проф. А.В. Федоров) ГОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета» (ректор университета - д.м.н., профессор В.М. Брюханов), на базе гематологического отделения Алтайской краевой клинической детской больницы (зав. отделением - Н.И. Волоскова, гл. врач - заслуженный врач РФ, И.Ф. Зайцев).

Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие родителей.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ в местной и центральной печати, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии"

ВЫВОДЫ

1. Нарушения системы гемостаза при ОЛЛ у детей развиваются, как до начала лечения, так и на фоне ПХТ (программа ALL-BFM-90m). В начале заболевания и после циторедуктивной фазы они обусловлены активацией внутрисосу-дистого свертывания крови с умеренной (РФМК в плазме крови до 150 мкг/мл) и высокой тромбинемией (РФМК в плазме крови более 150 мкг/мл).

3. Активация внутрисосудистого свертывания крови протекает у 37,5% больных с ОЛЛ на протоколе I и 46,5% - на протоколе II, с исходом в ДВС-синдром - у 8,7% больных, характеризующийся клиникой полиорганной недостаточности и лабораторными маркерами: наличие растворимого фибрина (РФМК) в плазме крови, активация фибринолиза (Д-димер), потребление физиологических антикоагулянтов (AT III, протеины С и S), плазминогена, тромбоцитов и гипокоагуляция.

4. Геморрагический синдром при остром лимфобластном лейкозе у детей носит полиморфный характер (микроциркуляторный и смешанный тип кровоточивости). В «дебюте» заболевания ГС обусловлен тромбоцитопени-ей, а в процессе ПХТ - и нарушениями системы гемостаза, потреблением факторов свертывания и ДВС-синдромом.

5. Обоснованными способами коррекции нарушений системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом являются свежезамороженная плазма и витамин К (викасол), которые нормализуют свертывающую активность крови, показатели физиологических антикоагулянтов, плазминогена и уменьшают тяжесть тромбогеморрагического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ОЛЛ необходима комплексная диагностика нарушений гемостаза с помощью высокоинформативных методик (фибриноген, определения уровня РФМК, AT III, протеинов С и S, плазминоген, Д-димер), как до лечения, так и на фоне программной ПХТ.

4. Для купирования ГС, профилактики тромбообразования и коррекции нарушений гемостаза, характерных для ДВС-синдрома (потребление тромбоцитов, AT III, протеинов С и S, фибриногена, плазминогена, наличие РФМК и Д-димера) и лекарственной тромбофилии показаны трансфузии СЗП из расчета 10-15 мл/кг в сутки под контролем этих параметров.

5. Наличие побочных явлений (аллергические реакции), отсутствие ге-мостатического эффекта на трансфузии СЗП является показанием для введения препарата Ново-сэвэн (эптакок-альфа).

6. При тромбоцитопении менее 50x10%, сопровождающейся спонтанным ГС в комплексную антигеморрагическую терапию необходимо включать тромбоконцентрат (1 доза/10 кг) и дицинон в дозе 20 мг/кг в сутки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Рощик, Анастасия Сергеевна

1. Аббасова, А.Г. Поражение печени при программной химиотерапии (м BFM-90) острых лейкозов и неходжинских лимфом у детей: автореф. дисс. . к.м.н./А.Г. Аббасова. -М., 2001.

2. Аграненко, В.А. Компонентная гемотерапия / В.А. Аграненко, С.М. Бахрамов, Л. А. Жеребцов. Ташкент, 1994. - 184 с.

3. Алексеев, Н.А. Лейкозы у детей / Н.А. Алексеев, И.М. Воронцов. Л. : Медицина, 1988. - 248 с.

4. Андрейченко, Г.Ф. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология) / Г.Ф. Андрейченко. М., 1979. - 352 с.

5. Архипов, А.Г. Об исследовании и клинической значимости XII-а звена фибринолиза / А.Г. Архипов, Г.Д. Еремин // Лабораторное дело. 1985. -№ 11. — С.648-651.

6. Астремина, Г. А. Клиническое значение чувствительности лейкемических клеток к терапии ex vivo при острых лейкозах у детей : пособие для врачей гематологов / Г.А. Астремина, Е.Ю. Осипова, С.А. Румянцев и др. М., 2004. - 175 с.

7. Ахмадеева, А.Р. Выявление гемокоагуляционной активности лейкозных клеток при остром миелобластном лейкозе и хроническом миелолейкозе / А.Р. Ахмадеева, В.Н. Григорьев, З.М. Нехорошкова и др. // Казанск. мед. журн. 2000. - Т. 81, № 3. - С. 185-187.

8. Багирова, Н.С. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре / Н.С. Багирова, Н.В. Дмитриева // Инфекции и антимикробная терапия. -2001.-№6.-С. 178-182.

9. Баркаган, З.С. Проблемы терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания / З.С. Баркаган / Тер. Архив. 1983. -№12.-С. 124-125.

10. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М. : Медицина, 1988. С. 433-463.

11. Баркаган, З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган // Бюл. для врачей и фармацевтов. 1977. -№ 1. - С. 8-22.

12. Баркаган, З.С. Узловые вопросы комплексной терапии острого и подострого ДВС синдрома / З.С. Баркаган // Вестн. интенсивной терапии, 1992. -№1. - С.11-17.

13. Баркаган, З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. -М. : Ньюдиамед-АО, 1998. 56 с.

14. Баркаган, З.С. Нарушения гемостаза у онкогематологических больных/ З.С. Баркаган / В кн: Клиническая онкогематология. Ркуоводство для врачей под редакцией М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С. 469478.

15. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестник гематологии. 2005. - Т.1. - № 2. - С. 5-14.

16. Баркаган, JI.3. Механизм и клиническое применение аутокоагулограммы с разработкой на ее основе унифицированных тестов для распознования важнейших коагулопатий : автореф. дис. . .канд. мед. наук / JI.3. Баркаган. Новосибирск, 1972. - 23 с.

17. Баркаган, J1.3. Нарушение гемостаза у детей / JI.3. Баркаган. М., 1993. -171с.

18. Берковский, A.JI. Стандартизация коагулологического метода определения антитромбина III и его применение в клинической практике / A.JI. Берковский, Е.В. Сергеева, А.В. Картошкина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 8. - С.29-30.

19. Бессмельцев, С.С. Исследование реологических свойств эритроцитов и системы гемостаза у больных острым лимфобластным лейкозом / С.С.Бессмельцев // Гематология и трансфузиология. 1991. - Т. 36, № 11.-С. 3-6.

20. Боридко, А.Н. Эффективность современных интернациональных методов лечения в детском онкогематологическом центре / А.Н. Боридко, В.И. Козлов, А.В. Козлов // Материалы XII Рус.-японск. мед. симпозиума. Красноярск, 2005. - С.163.

21. Борисова, М.В. Инфекционные осложнения у больных острым лейкозом на программе БФМ-90 / М.В. Борисова, З.Н. Гончарук, Т.Е. Таранушенко // Материалы XII Рус.-японск. мед. симпозиума. -Красноярск, 2005. — С. 261-262.

22. Борисова, М.В. Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учетом сопроводительнойтерапии : автореф. дис. .канд. мед. наук / М.В. Борисова — Красноярск,2007. 31 с.

23. Борисова, М.В. Профилактика и лечение грибковых инфекций у онкогематологических больных / М.В. Борисова, Т.Е. Таранушенко, З.Н. Гонарчук // Успехи соврем, естествознания. 2003. - № 5. - С.57.

24. Братчик, A.M. Клинические проблемы фибринолиза / A.M. Братчик. -Киев: Здоров'я, 1993. С. 83-93.

25. Булатов, В.П. Гематология детского возраста : учебное пособие / В.П. Булатов, И.Н.Черезова, Т.П. Макарова и др. Ростов н /Д., 2006. - 176 с.

26. Бышевский, А.Ш. Тромбопластин / А.Ш. Бышевский, Д.М. Зубаиров, О.А. Терсенов. Новосибирск, 1993. - 180 с.

27. Волков, М.В. Клиническая онкология детского возраста / М.В. Волков. М. : Медицина, 1965. - 340 с.

28. Воробьев, А.И. Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации) / А.И. Воробьев, В.Г. Горелов, В.М. Городецкий и др. // Тер. архив. 1993. -№ 7. - С. 3-7.

29. Воробьев, А.И. Патогенез и терапия лейкозов / А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант. -М., 1976. 323 с.

30. Воронцов, И.М. Острый лейкоз у детей / И.М. Воронцов, Н.А. Курачева, В.К. Миронович. Л. : Медицина 1972. - 378 с.

31. Галляутдинов, Г.С. Антитромбин III. Физиологическое и клиническое значение / Г.С. Галляутдинов, Ю.Л. Корнилов // Гематология и транфузиология. 2001. — № 6. - С. 31-34.

32. Гарбузенко, Д.В. Гемодинамические нарушения, обусловленные циррозом печени / Д.В. Гарбузенко // Клинич. медицина. — 1996. — № 2. -С. 5-7.

33. Гершанович, М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / М.Л. Гершанович. — М. : Медицина, 1982. 224 с.

34. Гонарчук, З.Н. Инфекционные осложнения респираторного тракта у больных лейкозом / З.Н. Гонарчук, М.В. Борисова, Т.Е. Таранушенко // Пульмонология: XV нац. конгр. по болезням органов дыхания: сб. резюме. — М.,2005. (Приложение). - С. 120.

35. Гончарук, З.Н. Клинико-аналитическая характеристика дебюта острого лимфобластного лейкоза у детей / З.Н. Гончарук, М.В. Борисова, Т.Е. Таранушенко // Материалы XII Рус.-японск. мед. симпозиума. -Красноярск, 2005. С. 167-268.

36. Городецкий, В.М. Осложнения противоопухолевой терапии / В.М. Городецкий // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 1. - С. 1115.

37. Даштаян, Г.А. Клиническая гематология / Г.А. Даштаян. — Киев: Здоровье, 1973.-328 с.

38. Дмитриев, В.В. Гепаринотерапия диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови при гнойно-восполительных заболевагиях у детей / В.В. Дмитриев // Анестезиология и реаниматология. — 1991. — № 1. — С.69-72.

39. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М. — Тверь: Триада, 2005. — 227 с.

40. Елыкомов, В.А. Клиническое значение сопряженных нарушений свертывающей, фибринолитической и калликреин-кининовой систем у больных с лейкозами : автореф. дис. .канд. мед. наук / В.А. Елыкомов. Новосибирск. - 1988. - 23 с.

41. Елыкомов, В.А. Совершенствование диагностики и контролируемой терапии ДВС-синдрома на основе динамического исследования тромбинемии и применения криосупернатантной плазмы: автореф. дисс. докт. мед. наук. — Барнаул, 1998. 39 с.

42. Ерин, Д.Н. Роль снижения уровня физиологического антикоагулянта при инфекционно-септическом ДВС-синдроме и коррекция дефицита протеинов С и S криосупернатантом: автореф. дисс. канд. мед. наук. -Барнаул, 1999.-25 с.

43. Ермолин, А.Э. Дифференциальная диагностика лейкопений, лимфаденопатий и спленомегалий / А.Э. Ермолин // Острые ихронические лейкозы : справочное руководство по гематологии. -М.,2007.- 158 с.

44. Жуковская, Е.В. Вариабельность OJI и их распространение в детской популяции Челябинской области за период 1974-2003гг. / Е.В. Жуковская, И.И. Спичак, Е.В. Башарова // источник

45. Заболотских, И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза : рук. для врачей / И.Б. Заболотских, С.В. Синьков, С.А. Шапошников. М. : Практическая медицина, 2008. - 333 с.

46. Заболотских, И.Б. Протокол диагностики и лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания / И.Б. Заболотских, С.В. Синьков, A.M. Мануйлов // Вестн. интенсивной терапии. 2004. - № 5. - С. 201-204.

47. Зубаиров, Д.М. Исследования внешнего пути свертывания крови / Д.М. Зубаиров, В.Н. Тимирбаев, Р.Ф. Байкеев и др. // Биохимия животных и человека. 1989.-№ 13.-С.1-10.

48. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразовани / Д.М. Зубаиров. — Казань, 2000. С.356.

49. Зяблицкая, Н.К. Динамика и коррекция уровня плазминогена, Д-димера и основных физиологических антикоагулянтов в плазме в процессе лечения острого и подострого ДВС синдром : автореф. дис. .канд. мед. наук / Н.К. Зяблицкая. Барнаул, 2003. — 23 с.

50. Иванов, Е.П. Руководство по гемостазиологии (нормальные и нарушение функций гемостаза, клинико-лабораторная диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС синдрома) / Е.П. Иванов. - Минск, 1991.-302 с.

51. Казначеев, К.С. Полиморфизм XRCC1 у детей с острым лимфобластным лейкозом / К.С. Казначеев, Н.А. Сметанникова, В.А. Белявская // Материалы V Рос. конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2006. - С.312.

52. Казначеев, К.С. Спонтанный апоптоз бластных клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей / К.С. Казначеев // Материалы V Рос. конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -М., 2006.-С.312.

53. Карачунская, А.И. Факторы прогноза в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей : пособие для врачей гематологов / А.И. Карачунская, В.М. Чернов, С.А. Дудкин и др. М., 2004. - 213 с.

54. Келя, Ю.А. Геморрагический синдром у больных острыми лейкозами, подвергшихся трансплантации костного мозга : автореф. дис. .канд. мед. наук / Ю.А. Келя. М., 1989. - 21 с.

55. Кисляк, Н.С. Клиническое течение и лечение острого лейкоза у детей / Н.С. Кисляк, Л.А. Махонова, Т.Е. Ивановская. М. : Медицина, 1972. -208 с.

56. Ковалева, Л.Г. Острые лейкозы / Л.Г. Ковалева. М. : Медицина, 1990.-272 с.

57. Козинец, Г.А. Исследования системы крови в клинической практике / Г.А. Козинец, В.А. Макаров. М. : Триада-Х, 1997. - С.414-431.

58. Колдаев, Р.А. Влияние основных полипептидов плазмы на процессы свертывания крови и фибринолиз / Р.А. Колдаев, Б.И. Кузник, В.Х. Хавинсон // Гематология и трансфузиолия. 1993. - № 6. - С.33-36.

59. Колосков, А.В. Современные представления о показаниях к трансфузии свежезамороженной плазмы / А.В. Колосков // Гематология и трансфузиология. 2005. - Т. 50, № 6. - С. 41-44.

60. Крищуна, М.А. Нарушение гемостаза, особенности формирования и диагностики ДВС-синдрома при моно-, миеломоноцитарных лейкозах и хроническом миелолейкозе : автореф. дис. .канд. биол. наук / М.А. Крищуна. М., 1989. - 23 с.

61. Кудрявцева, А.В. Изменения гемостаза при лечение острого промиелоцитарного лейкоза полностью транс-ретиноевой кислотой / А.В. Кудрявцева, А.И. Костин, О.Р. Колупаева // Тер. архив. 2000. -Т. 72, №7.-С. 27-31.

62. Кудрявцева, А.В. Изменения гемостаза при лечении острого промиелоцитарного лейкоза ATRA / А.В. Кудрявцева, А.И. Костин, О.Р. Колупаева и др. // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т.45, № 2. - С. 45-48.

63. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков. М.: Медицина, 1989. - 214 с.

64. Кузник, Б.И. Общая гематология: гематология детского возраста: учебное пособие / Б.И. Кузник, О.Г. Максимова. — Ростов н/Д., 2007. — 573 с.

65. Кузник, Б.И. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действие естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С. Баркаган // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 11. — С.22-25.

66. Кузник, Б.И. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С. Баркаган // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 11.-С.22-25.

67. Лория, С.С. Лечение острого лимфобластного лейкоза и лимфогранулематоза у подростков по протоколам используемых в детской практике : методические рекомендации / С.С. Лория, С.В. Семочкин, А.Г. Румянцев и др. М., 2005. - 53 с.

68. Лычев, В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В.Г. Лычев. Н. Новгород, 1998.-183 с.

69. Макаров, В.А. Лабораторный контроль лекарственной коррекции патологии гемостаза / В.А. Макаров, Т.А. Лабинская // Клиническая лабораторная диагностика — состояние и перспективы : тез. конф. — СПб., 1996. С.201-202.

70. Макаров, В.М. Лекарственные средства для лечения ДВС- синдрома // Бюл. для врачей и фармацевтов. 1997. — № 1. — С.37-43.

71. Медведева, Н.А. Состояние коагуляционного гемостаза у больных острым промиелоцитарным лейкозом : автореф. дис. .канд. мед. наук / Н.А. Медведева. М., 2002. - 23 с.

72. Минкина, Л.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями у детей Приморского края / Л.М. Минкина, А.А Яковлев, А.И. Ицкович и др. // Актуальные проблемы в онкологии : тез.- Владивосток, 1998. — С. 34-36.

73. Минкина, Л.М. Состояние сердечно- сосудистой системы у детей с острым лейкозом на фоне терапии по протоколу БФМ-90 / Л.М. Минкина, М.А. Егорова, Т.Н. Кузьмина и др. // Тез. 36-й науч.-практ. конф. ВГМИ. Владивосток, 1995. - С.54.

74. Минкина, Л.М. Характеристика поражений печени при остром лимфобластном лейкозе у детей на фоне программы БФМ-90 / Л.М. Минкина, Н.Н. Калитина // Тез. 36-й науч.-практ. конф. ВГМИ. -Владивосток, 1995. —С.76.

75. Минкина, Л.М. Эпидемиологическая характеристика и клинические особенности острого лейкоза у детей в Приморском крае : автореф. дис. . .канд. мед. наук / Л.М. Минкина. Владивосток, 2001. - 24 с.

76. Михеев, А.В. Оценка токсичности программной химиотерапии протокола БФМ-90 у детей с острым лимфобластным лейкозом : автореф. лис. .канд. мед. наук / А.В. Михеев — Владивосток,2004. 26 с.

77. Мокеев, И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия : справочник / И.Н. Мокеев. 4-е изд., перераб. и доп. - М., 2002. - 232 с.

78. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клинич. и лабораторн. диагностика. 1996. — № 4. — С. 17-20.

79. Момот, А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС- синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов) : автореф. дис. .докт. мед. наук / А.П. Момот. — Барнаул, 1997. 37 с.

80. Момот, А.П. Определение и оценка участия фрагментов клеточных мембран в процессе свертывания крови / А.П. Момот, З.С. Баркаган, К.М. Бишевский и др. // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии : тез. докл. СПб., 1995. - С. 126-127.

81. Момот, А.П. Патология гемостаза принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб.: Формат, 2006. - 208 с.

82. Момот, А.П. Разработка и клиническая апробация методов исследования производных фибриногена в плазме и сыворотке крови при ДВС-синдромах : автореф. дис. .канд. мед. наук / А.П. Момот. -Новосибирск. 1990. - 23 с.

83. Мычкова, Г.Н. Профилактика и лечение геморрагических осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом / Г.Н. Мычкова, Н.В. Шантор, В.В. Дмитриев и др. // Гематология и трансфузиология. -2002. -Т.47, №4.-С. 21-24.

84. Мягкова, Н.В .Применение высокодозного метотрексата в лечение детей с онкогематологическими заболеваниями : пособие для врачей гематологов / Н.В. Мягкова, Д.В. Литвинов, А.Е. Руднева. М., 2004. -231с.

85. Папаян, Л.П. Проблемы диагностики тромбофилий / Л.П. Папаян // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза : тр. пробл. комиссии при Межведомственном Научном Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. Барнаул, 2000. - С.213-221.

86. Папян, Л.П. Новые представления о процессе свертывания крови / Л.П. Папян // Трансфузоилогия. 2004. - № 1. - С.7-22.

87. Правила переливания плазмы. М: Медицина, Шико, 2008. - 240 с.

88. Розанова, Л.С. Активация фибринолиза при остром лейкозе / Л.С. Розанова, В.А. Суханов // Терапевт, архив. 1987. - № 6. - С. 64-65.

89. Розанова, Л.С. Влияние бластных клеток на свертывание крови у больных острым лейкозом / Л.С. Розанова // Патологическая физиология и эксперементальная терапия. 1990. - № 1 - С. 43-45.

90. Розанова, Л.С. Комплексная оценка нарушений гемостаза у больных острым лейкозом : автореф. дис. .канд. биол. наук / Л.С. Розанова. -М., 1988.-21 с.

91. Руководство по гематологии / под ред. академика А.И.Воробьева. — М., 2005.-Т. 3.-409 с.

92. Румянцев, А.Г. Гематология и онкология детского возраста : практ. рук. по детским болезням / А.Г. Румянцев, Е.В. Самочатова. — М.: Медпрактика-М, 2004.-791 с.

93. Румянцев, А.Г. Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии / А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко. — М. : Медицина 2002. -855 с.

94. Сидоркина, А.Н. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / А.Н. Сидоркина, В.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова-Н.Новгород, 2005. 112 с.

95. Соловьев, О.Н. Нарушения гемостаза при некоторых ревматических болезнях у детей (диагностика и контролируемая терапия) : автореф. дис. .канд. мед. наук / О.Н. Соловьев Красноярск, 1994. - 21 с.

96. Срочная медицинская помощь в онкологии: Пер. с англ. / под ред. Дж. У. Ярбо, Р.с. Борнстейна. М.: Медицина, 1985. - 400 с.

97. Трансфузиологическая гемокоррекция. Под ред. А.А. Рагимова. М.: Практическая медицина, 2008 - 597 с.

98. Учайкин, В.Ф. Лекарственная болезнь проблема века, пути решения /

99. B.Ф. Учайкин, А.И. Арчаков, А.Л. Россина, О.Б. Ковалев // Детские инфекции. 2008. - № 2. - С.3-8.

100. Черепанова, В.В. Нарушения гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом в процессе полихимиотерапии / В.В. Черепанова, Н.Н. Перевалова, Л.Н. Тарасова и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. - Т. 49, № 5. - С. 27-32.

101. Чернов, В.М. Эпидимиология острых лейкозов и лимфом у детей некоторых регионов РФ : методические рекомендации / В.М. Чернов,

102. C.Г. Лескова, Г.И.Сидорович и др. М., 2000. — 76 с.

103. Чупрова, А.В. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови у детей / А.В. Чупрова, Т.Р. Белоусова — М. : Мед. книга, 2004. -160 с.

104. Шиффман Фред Дж. Патофизиология крови / Фред Дж. Шиффман / под ред. академика Ю.В. Наточина. СПб. : Невский диалект, 2000. — 400 с.

105. Щербаков, В.М. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека / В.М. Щербаков, А.В. Тихонов. М., 1995. - 102 с.

106. A New Look at the Disseminated Intravascular Coagulation Syndrome // Thromb. Haenost. 1999. - Vol. 82 (2). - P. 706-721.

107. Androw, M. The relevance of developmental hemostasis of hemorahagic disorder of newborns / M. Androw // Sim. Perinat. 1997. - Vol.21. - P.70-85.

108. Asselin, B.L. The three asparaginase. Comparative pharmacology and optimal in childhood leukemia / B.L. Asselin // Adv. Exp. Biol. 1999. - Vol. 475.-P.621-629.

109. Athale, U.H. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia: epidemiology of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia / U.H. Athale, AKC.Chan // Thrombosis Res. 2003. - Vol. 111. - P. 125131.

110. Balestreri, L. Central venous catheter-related thrombosis in clinically asymptomatic oncologic patients: a phlebography study / L. Balestreri, M. De Cicco, M. Matovic et al. // Eur J. Radiol. -1995. Vol. 20, N 2. - P. 108111.

111. Barbui, T. Disseminated intravascular coagulation in acute leukaemia / T. Barbui, A. Falanga // Seminars Thromb Hemost. 2001. - Vol. 27. - P. 593604.

112. Barbui, T. L-Asparaginase lowers protein С antigen letter. / T. Barbui, G. Finazzi, S. Vigano // Thromb Haemostas. 1984. - Vol. 52. - P. 216.

113. Bertina, R.M. New method for the rapid detection of vitamin К deficiency / R.M. Bertina, et al // Clin Chim Acta. 1980. - Vol. 105. - P. 93

114. Bick, R.L. Adriamycin and fibrinolysis / R.L. Bick, L.F. Fekete, W.L. Wilson // Thromb Res . 1976. - Vol.8. - P. 467-475.

115. Bick, R.L. Daunomycin and fibrinolysis / R.L. Bick, G. Murano, L.F. Fekete // Thromb Res . 1976. - Vol.9. - P. 201-203.

116. Bick, R.I. Antithrombin III patterns in disseminated intravascular coagulation / R.I. Bick, D Michael, L.F. Fekete // Amer.J. Clin. Pathol. 1980. -Vol. 73 (4).-P. 577-583.

117. British Committee for Standarts in Haematjljgy (1992). Guidelines for the use of fresh frozen plasma // Transfus. Med. — 1990. Vol. 2. - P. 57-63.

118. Borgel, D. Protein S deficiency / D. Borgel, S. Gandrille, M. Aiach // Tromb. Haemost.- 1997.-Vol. 78, N l.-P. 351-356.

119. Carlsson, H. Effects of Erwinia-asparaginase on the coagulation system / H. Carlsson, D. Stockelberg, L. Tengborn // Eur J. Haematol. 1995. - Vol. 55. -P. 289-293.

120. Carmeliet, P. Tissue factor / P. Carmeliet, D. Collen // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1998. - 30, N 6. - P. 661-667.

121. Castaman, G. Thrombotic complications during L-asparaginase treatment for acute lymphocytic leukemia / G. Castaman, F. Rodeghiero, E. Dini // Haematologica. 1990. - Vol.75. - P. 567-569.

122. Chakrabarti, R. Advances in antithrombotic agents / R. Chakrabarti, S.K. Das // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. 2007. - Vol. 5, N 3. - P. 175-185.

123. Cheok, M.H. Acute lymphoblastic leukaemia: a model for the pharmacoge-nomics of cancer therapy / M.H. Cheok, W.E. Evans // Nat Rev Cancer. — 2006.-Vol. 6.-P. 2117-2129.

124. Cines, U.B. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / U.B. Cines, U.S. Pollak, A. Buck et al. // Blood. 1998. -Vol. 91.-P. 3527-3561.

125. Collen, D. The plasminogen (fibrinolysis system) / D. Collen // Thromb. haemost. 1999. - Vol. 82. - P.259-270.

126. De Cicco, M. Central venous thrombosis: an early and frequent complication in cancer patients bearing long-term silastic catheter. A prospective study / M. De Cicco, M. Matovic, L. Balestreri et al. // Thromb Res. 1997. - Vol. 86,N2.-P.101-113.

127. Dordelmann, M. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia / M. Dordelmann, A. Reiter, A. Borkhardt et al. // Blood. 1999. - Vol. 94, N 4. - P.1209-1217.

128. Elisen, M.G. Protein С inhibitor acts as a procoagulant by inhibiting the thrombomodulin-induced activation of protein С in human plasma / M.G.

129. Elisen, Р.А. von dem Borne, B.N. Bouma et al. // Blood. 1998. - Vol. 91, N 5. -P.1545-1547.

130. Falanga, A.M. A new procoagulant in acute leukemia / A.M. Falanga, G. Alessio, M.B. Donati et al. // Blood. 1988. - Vol. 71, N 870. - P.5.

131. Ferri, C. Chronic hepatitis С and B-cell non-Hodgkin's lymphoma / C. Ferri, L. La Civita, M. Monti et al. // QJM. -1996. Vol. 89, N 2. - P. 117-122.

132. Ferri, C. Hepatitis С virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma / C. Ferri, F. Caracciolo, A.L. Zignego et al. // Br. J. Haematol. -1996.-Vol.3.-P. 771-773.

133. Francis, C.W. Thrombin activity associated with indwelling central venous catheters / C.W. Francis, A.H. Felcher, J. White et al. // Thrombos Haemostas. 1997. - Vol. 77. - P. 48-52.

134. Geerts, W.H. Prevention of venous thromboembolism / W.H. Geerts, J.A. Heit, G.P. Claggett // Chest. 2001. - Vol.119. - P. 132-175.

135. Gordon, E.M. Hepatocytes express blood coagulation factor XII (Hageman factor) / E.M. Gordon, C.A. Gallagher, T.R. Johnson et al. // J. Lab. Clin. Med. 1990. - Vol. 115, N 4. - P.463 - 469.

136. Guideline for the use fresh frozen plasma, cryoprecipitate and cryosuper-natant // British Journal of Haematology. 2004. - Vol.126. - P.l 1-28.

137. Higashi, S. Molecular interaction between factor VII and tissue factor / S. Higashi, S. Iwanaga // Int. J. Hematol. -1998. Vol. 67, N 3. - P.229-241.

138. Hill, N.J. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis / N.J. Hill // Eur. J. Cancer. Prev. 1997. - Vol.1. -P.43-45.

139. Hoffman, M. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis / M. Hoffman, D.M. Monroe // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2007. - Vol.21, N1. - P.l-11.

140. Iber, F.L. Vitamin К deficiency in chronic alcoholic males / Alcohol Clin Exp Res. 1986. - Vol. 10. - P. 679.

141. Ishii, F. Vitamin К deficiency syndrome caused by antituberculous agents / F. Ishii, B. Iizuka, T. Nakanishi et al. // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1997. - Vol. 94, N 6. - P.389-397.

142. Jaime-Perez, J.C. Gomez-Almaguer D. The complex nature of the prothrombotic state in acute lymphoblastic leukemia of childhood // Haema-tologica. 2003. - Vol. 88. - P.25.

143. Kitchens, C.S. Consultative Hemostasis and Thrombosis / C.S. Kitchens. -W.B.: Saunders Company, 2004. 432 p.

144. Kolde, H.J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics / H.J. Kolde. -Basel: Pentaphrm Ltd, 2004. 453 p.

145. Leone, G. Evidence of a hypercoagulable state in patients with acute lymphoblastic leukemia treated with low dose of E. coli L-asparaginase: a GI-MEMA study / G. Leone, L. Gugliotta, M.G. Mazzucconi et al. // Thromb. Haemost. 1993.-Vol.69.-P. 12-15.

146. Levi, M. Disseminated intravascular coagulation / M. Levi, H. ten Cate // N Engl J. Med. 1999. - Vol. 8. -P.586-592.

147. Levi, M.M. Management of bleeding disorders by progemostatic therapy / M.M. Levi, R. Vink, D. Jong // Int. J Hematol. 2002. - Vol.76, N 2. -P.139-144.

148. Li, C.K. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in Hong Kong children: HKALL 93 study / C.K. Li, K.W. Chik, G.C. Chan et al. // Hematol. Oncol. -2003.-Vol.21.-P.l-9.

149. Lindros, K.D. Zonation of cytochrome P-450 expression. Drug metabolism and toxicity in liver / K.D. Lindros // Gen. Pharmacol. 1997. - Vol. 28, N 2. -P.191-196.

150. Lipsky, J.J. Nutritional sources of vitamin К / J.J. Lipsky // Mayo Clin Proc. -1994.-Vol.69.-P. 462

151. Liu, L. Characterization of an inducible endothelial cell prothrombin activator / L. Liu, G.M. Rodrgers // Blood. 1996. - Vol.88, N 8. - P. 2989-2994.

152. Locasciulli, A. Evidence against the role of hepatitis С virus in severe liver damage occurring early in the course of acute leukemia in children / A. Locasciulli, P. Pontisso, D. Cavalletto et al. // Leuk. Lymphoma. 1994. -Vol.13,N 1-2.-P. 119-122.

153. Marciniak, E. Thrombin-induce proteolysis of human antithrombin III: an outstanding contribution of heparin / E. Marciniak // Brit. J. Haematol. -1981.-Vol. 48, N21.-P. 325-336.

154. Margolin, J. Acute lymphoblastic leukemia / J. Margolin, P.A. Pizzo, D.G. Poplack et al. // Principles and Practice of Pediatric Oncology : 4th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - P. 489-544.

155. Margolin, J.F. Acute lymphoblastic leukemia / J.F. Margolin, C.P. Steuber, D.G. Poplack // Principles and Practice of Pediatric Oncolog : 15th ed. -2006. -P.538-590.

156. Mehmet, T. Effects of high-dose methotrexate on the hemostatic system in childhood acute lymphoblastic leukemia / T. Mehmet, D. Ayhan, R. Ali et al. // Pediatric Blood and Cancer. 2001. - Vol. 4. - P. 429-433.

157. Millot, F. Cerebrospinal Fluid drug levels of leukemic children receiving intravenous 5g/m2 methotrexate / F. Millot, H. Rubie, F. Mazingue et al. // Leuk Lymphoma. 1994. - Vol.14, N 1-2.-P.141-144.

158. Momot, A.P. Use of new protein С activator for diagnostics of protein С system disorders / A.P. Momot, A.N. Mamaev, Z.S. Barkagan // Haemosta-sis. 1998. - Vol. 28, N 2. - P.410.

159. Muller-Nergbaus, G. Disseminated intravascular coagulation / G. Muller-Nergbaus, H. ten Cate, M. Levi // Thromb Hemost. 1999. - Vol. 82, N 2. -P.706-712.

160. Nanninga, P.B. Low prevalence of coagulation and fibrinolytic activation in patients with primary untreated cancer / P.B. Nanninga, A. van Teunen-broek, C.H.N. Veenhof et al. / Thromb. Haemostas. 1990. - Vol.64. - P. 361-364.

161. Nicolson, G.L. Effects of chemotherapeutic drugs on platelets and metastatic tumor cell- endothelial cell interactions as a model for assessing vascular endothelial integrity / G.L. Nicolson, S.E. Custead // Cancer Res . 1985. -Vol. 45.-P.331-336.

162. Nowak-Gottl, U. Influence of two different Escherichia coli asparaginase preparations on fibrinolytic proteins in childhood ALL / U. Nowak-Gottl, G. Werber Ziemann, E. Ahlke et al. // Haematologica. 1996. - Vol. 81. -P.127-131.

163. Olson, R.E. Vitamin К and y-carboxyglutamate biosynthesis, in Vitamins and Hormones / R.E. Olson, J.W. Suttie // New York, Academic. 1977. -Vol. 35.-P. 59.

164. Osterud, B. The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation / B. Osterud, E. Bjorklid // Semin Thromb Hemost. 2001. -Vol.27, N 6.-P. 605-617.

165. Pui, C.H. Involvement of von Willebrand factor in thrombosis following asparaginase-prednisone-vincristine therapy for leukemia / C.H. Pui, C.W. Jackson, C.M. Chesney et al. // Am J. Hematol. 1987. - Vol. 25. - P. 291298.

166. Pui, C.H. Lack of pathogenetic role of protein С and S in thrombosis associated with asparaginase-prednisone-vincristine therapy for leukemia / C.H. Pui, C.M. Chesney, P.W. Bergum et al. // Br J. Haematol. 1986. - Vol. 64. -P.283-290.

167. Pui, C.H. Sequential changes in platelet function and coagulation in leukemic children treated with L-Asparaginase, prednisone and vincristine / C.H. Pui, C.W. Jackson, C. Chesney et al. // J. Clin Oncol. 1983. - Vol.1. -P.380-385.

168. Pui, C.H. Treatment of acute lymphoblastic leukemia / C.H. Pui, WE. Evans // N Engl J. Med. Jan. Vol. 12. - 2006. - Vol. 354, N 2. - P. 166-178.

169. Pui, Ch. P. Acute limphoblastic leukemia in children / Ch. P. Pui. Curr. Opin. Oncol, 2000. - 453 p.

170. Pui, Ch. P. Treatment of acute leukemia. Newderections for clinical research. / Ch. P. Pui. Humana Press, 2003. - 324 p.

171. Rizzari, C. A pharmacological study on pegylated asparaginase ased in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia / C. Rizzari, M. Citterio, M. Zucchetti et al. // Haematologica. 2006. - Vol. 91. -P. 24-31.

172. Scates, S.M. Diagnosis and treatment of cancer-related thrombosis / S.M. Scates // Semin Thromb Hemost. 1992. - Vol.18. - P. 373-379.

173. Schenone, M. The blood coagulation cascade / M. Schenone, B.C. Furie B. Furie // Curr. Opin. Hematol. 2004. - Vol. 11, N 4. - P. 272-277.

174. Watkins, M.D. Role ofcytochromes P-450 in drug metabolism and hepato-toxicity / M.D. Watkins // Seminars in liver disease. 1990. - Vol.10. -Vol.4. -P.235-250.

175. Wingorol, J.R. Bowden R.A. Management of infection in Oncology Patients. M.D. / J.R. Wingorol. London, 2003. - 452 p.

176. Ziegler, S. Symptomatic venous thromboembolism in acute leukemia: incidence, risk factors, and impact on prognosis / S. Ziegler, W.R. Sperr, P. Knobl et al. // Thromb. Res. 2005. - Vol. 115. - P.59-64.