Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оценка токсичности программной химиотерапии протокола БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом

I I

На правах рукописи

Михеев Алексей Владимирович

ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ ПРОГРАММНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРОТОКОЛА БФМ - 90М У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

14.00.09. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ицкович Александра Иосифовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гордеец Альвина Васильевна кандидат медицинских наук, доцент Капитана Маргарита Викторовна

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт детской гематологии Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию, г. Москва.

Защита состоится г/ 2004 года в /Л часов на заседании

диссертационного совета К 208.007.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 690950, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

О

Автореферат разослан _2004 года.

Ученый секретарь

Садова Н. Г.

Л\«эЧЧ

na

3

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

В России до конца 80-х годов лечение острого лейкоза было преимущественно не программным, мало интенсивным и в результате фатальным: в течении б месяцев от момента установления диагноза умирали 80% больных, а в последующие 2 года все пациенты. [И.В. Кошель 1994 г.].

Для улучшения результатов терапии острого лимфобластного лейкоза (OJIJ1) у детей в крупных онкогематологических центрах России с 1992 года используются программы немецко-австрийской группы BFM-90, разработанные ведущими гематологами Германии и Австрии в клиниках Берлина, Франкфурта, Мюнстера [А.Г. Румянцев 1991 г.; А.И. Карачу некий 1997 г.; О.Н. Reaman 1999 г.].

Эффективность этой программы одна из самых высоких в мире, 5-петияя выживаемость составляет в целом 7S%. При оптимальной терапии ОЛЛ примерно у 50% детей нет рецидивов в течение 5 лет и больше [О.В. Алейникова 1997 г.].

Однако побочные эффекты действия химиопрепаратов осложняют проведение лечения в полном объеме в сроки, регламентируемые программой терапии, что значительно снижает их эффективность, негативно влияя на результаты лечения больных. [О.Г. Желудкова 1999 г.; Л.А. Дурнов 2000 г.].

В связи с этим необходимым компонентом улучшения результатов интенсивного лечения острого лимфобластного лейкоза требует комплексного изучения токсичности протокола БФМ-90м, что позволит повысить эффективность лечения острого лейкоза в детском возрасте.

Цель исследования. Изучить частоту и степень токсичности программной химиотерапии протокола БФМ - 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом и усовершенствовать тактику сопроводительной терапии.

! рос. '

YA I

L

•м*

Задачи исследования:

1. Установить частоту, особенности клинического течениями миелодепрессивных осложнений протокола БФМ - 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом.

2. Определить частоту и особенности клинического течения органотоксических осложнений программного лечения острого лимфобластного лейкоза.

3. Оценить эффективность современной схемы лечения острого лимфобластного лейкоза (частота достижения ремиссии, выживаемость), изучить влияние миелодепрессивных осложнений на результаты лечения и усовершенствовать тактику сопроводительной терапии.

Научная новизна. Впервые установлена частота и определены основные клинические формы миелодепрессивных осложнений у детей больных острым лимфобластным лейкозом получающих лечение по протоколу БФМ-90м. Выделены основные наиболее часто встречаемые этапы развития осложнений, определена степень их токсичности в соответствии с критериями ВОЗ. Изучено влияние колониестимулирующих факторов на продолжительность миелодепрессивных осложнений и результаты терапии по протоколу БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом со стандартной и средней степенью риска.

Впервые дана комплексная оценка особенностям клинического течения и степени выраженности органотоксических осложнений программного лечения острого лимфобластного лейкоза.

Впервые проведен анализ проспективной бессобытийной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом в Приморском крае.

Практическая значимость: На основании проведенного анализа выделены основные клинические формы миелодепрессивных осложнений. Использование метода электронейромиографии позволили улучшить качество диагностики неврологических осложнений развивающихся при проведении полихимиотерапии, больных острым лимфобластным лейкозом.

У детей со стандартной и средней степенью риска при IV степени нейтропении установлена клиническая эффективность

колониестимулирующих факторов, применение которых способствовало уменьшению продолжительности миелодепрессивных осложнений, и сократили перерывы в проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

Основные положения выносимые на защиту..

1. Миелодепрессивные осложнения занимали первое место в структуре токсических осложнений протокола БФМ-90м у всех детей с острым лимфобластным лейкозом. В структуре миелодепрессивных осложнений преобладает цитостатическая болезнь и фебрильная нейтропения. Применение колониестимулирующих факторов для лечения миелодепрессивных осложнений у детей с IV степенью миелодепрессии укорачивает их продолжительность и сокращает вынужденные перерывы в проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

2. Органотоксическне осложнения диагностированы у 85% больных с острым лимфобластным лейкозом. На первом месте поражение нервной ситемы (43,6%), поражения печени и сердца на втором месте (19,7%). Преобладает I и П степень токсичности. Достоверной связи развития указанных осложнений с этапами программного лечения не выявлено.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на врачебной конференции детских онкогематологов в ДГКБ (г. Владивосток, 2003 г.) на научно-практической конференции «Достижения современной гематологии», посвященной тридцатилетию гематологической службы Хабаровского края (г. Хабаровск, 2002), на 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития детской онкогематологии в Дальневосточном регионе РФ» (г. Владивосток, 2002).

Внедрение в практику. По материалам диссертационной работы составлено 2 методических рекомендаций: «Современная программа лечения острого пимфобластного лейкоза у детей и ее осложнения», «Оценка эффективности современного лечения острого лимфобластного лейкоза у

детей». Результаты исследования внедрены в Детском краевом онкогематологическом центре г. Владивостока.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертационное исследование изложено на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами. Список литературы содержит 80 отечественных и 114 иностранных источника.

Работа выполнена во Владивостокской городской детской клинической больнице (гл. врач - |Г.Г. Дубовик)) на базе краевого детского онкогематологического центра (руководитель центра - к.м.н. Л. М. Минкина).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Анализ результатов лечения и токсичности программы полихимиотерапии проводился по данным собственной клинической работы И историям болезни у 8! ребенка с острым лимфобластным лейкозом, которые были пролечены по протоколу БФМ - 90м с 1992 по 2001 гг.

Таблица I

Распределение детей с острым лимфобластным лейкозом по возрасту и полу

Пол Группы детей Всего

0-4лет 5 - 9 лет 10- 14 лет

Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

Мальчики 16 19,8 8 9,9 13 16 37 45,7

Девочки 20 24,7 14 17,2 10 12,3 44 54,3

Всего 36 44,4 22 27,1 23 28,4 81 100

К моменту проведения данного анализа все дети полностью закончили терапию. Распределение по возрасту и полу: мальчики 37 (45, 7%), девочки 44 (54,3%)-(табл. 1).

В группе от 0 до 4 лет - девочек - 20, мальчиков -16; в группе от 5 до 9 лет, девочек 14, мальчиков 8; в группе от 10 до 14 лет девочек - 10, мальчиков 13

Протокол БФМ - 90м предусматривает распределение пациентов на три группы риска - группу стандартного риска, группу среднего риска и группу высокого риска в зависимости от массы опухоли, фактора риска инициального лейкоцитоза и поражения ЦНС, ответа на терапию на 8-ой и 33 дни индукции.

Диагноз острого лимфобластного лейкоза ставился, если при проведении морфологического, цитохимического и иммунологического исследования костного мозга определялось содержание лейкемических клеток более 25% с лимфобластными, цитохимическими и иммунологическими характеристиками опухолевого субстрата. Диагноз нейролейкоза выставлялся только в случаях наличия неврологической симптоматики, подтвержденной обнаружением бластных клеток в ликворе при цитозе более 5 клеток в 1 куб мм. Полная ремиссия (С!1) считалась достигнутой, если в костном мозге оставалось не более 5% бластных клеток при нормальной или незначительно сниженной его клеточности; В периферической крови отсутствовали бласты и имелись признаки регенерации, в спинномозговой жидкости не обнаруживались бластные клетки.. Рецидив диагностировали в случае появления 20 % бластных клеток в костном мозге после ранее достигнутой ремиссии. Не отвечающими на терапию считали пациентов, у которых после окончания лечения по протоколу I выявляли более 5% бластных клеток в костном мозге и/или любое количество бластов в ликворе. Ранняя смерть считалась в том случае, если она наступала ранее 33-го дня выполнения протокола I. Смертью во время полной ремиссии считали смерть, наступившую от любой причины.

Основными элементами протокола БФМ-90м являются интенсивная 2-х фазная индукция с использованием 7 препаратов (включая высокие дозы циклофосфана), консолидирующего курса (протокол М) с применением высоких доз метотрексата, интенсивная 2-х фазная консолидация, краниальное облучение и поддерживающая терапия до 2-х лет. Сопроводительный протокол включающий инфузионную, антибактериальную, противовирусную, противогрибковую терапию.

Схема программы БФМ-90м и структура терапевтических элементов представлены в основном тексте диссертации.

Методы исследования. Анализ осложнений проводился в соответствии с критериями ВОЗ по общей токсичности (common toxicity criteria, version 2.0 1999 год).

Морфологические методы исследования

Проведение миелограммы Пункция костного мозга проводилась из одной анатомической точки заднего верхнего гребня подвздошной кости или ИЗ грудины с определением L1-L2 морфологии бластных клеток по FAB -классификации с комплексом цитохимических реакций на пероксидазу, липиды, гликоген.

Исследование ликвора Люмбальную пункцию выполняли между остистыми отростками II-III или II1-1V поясничных позвонков. Оценивали давление ликвора, содержание белка, наличие плеоцитоза с типичными властными клетками

Лабораторные, функциональные и инструментальные методы

Клинический анализ ' крови проводили на гематологическом анализаторе Cobas Helios с обязательным определением гемоглобина, лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов

Биохимический анализ крови выполняли на автоматизированном биохимическом анализаторе Cobas Mira S. с определением билирубина, трансаминаз (АЛТ, ACT), мочевины, креатинина, остаточного азота, мочевой

кислоты, общего белка и его фракций, лактатдегидрогеназы, микроэлементов (калий натрий).

Электронейромиография проводилась на компьютерном электронейромиографе "Нейро-МВП". Для регистрации использовались поверхностные чашечковые хлорсеребряные электроды производства ВНИИМП "Вита".

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводили на ультразвуковом аппарате SIEMNS SL-450.

Электрокардиография (ЭКГ)- Регистрация ЭКГ проводилась в 12 стандартных отведениях на трехканальном электрокардиографе «CARDIOVIT АТ-1» (SHILLER, Швейцария), с использованием гелевых электродов.

Доплерэхокардиография (ДЭХОКГ)- Эхокардиографическое исследование проводилось в М-режиме и двухмерном режиме с датчиком 3,5 МГц на ультразвуковом аппарате SIEMNS SL-450.

Результаты терапии ОЛЛ оценивались по проценту достижения ремиссии, количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу детей, находящихся в полной продолжительной ремиссии, а также по кривым бессобытийной выживаемости (EFS), построенным по методу Каплан-Майер.

Статистический обработку результатов исследования осуществляли методами вариационной статистики с определением средней арифметической, критерия существенности различий, уровня значимости отличий на персональном компьютере в операционной среде Windows 2000 с помощью приложения Excel 7.0.

Результаты исследования и их обсуждение,

Миелодепресснвные осложнения выявлены у всех больных с ОЛЛ. Отмечено преобладание пациентов в возрастной группе 10-14 лет - 2,0 эпизода на одного больного. Частота осложнений в возрастных группах 0 -

4 года и 5 - 9 пет была практически одинаковой (1,4 и 1,5 эпизода на одного больного соответственно) (рис.1).

0,5

1,5

2

1

0-4 года (п " 36) 5 - 9 лет (п =■ 22) 10 -14 лет (п = 23)

Рис. 1 КОЛИЧЕСТВО ЭПИЗОДОВ МИЕЛОДЕПРЕССИВНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА ОДНОГО БОЛЬНОГО В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА

Основным и наиболее грозным проявлением депрессии гемопоэза является нейтропения. Она наблюдалась у всех детей с миелоделрессивными осложнениями. По степени тяжести преобладала IV степень токсичности (снижение количества нейтрофилов ниже 100 в 1 мкл), зарегистрированная у 70 больных 86,4% (114 эпизодов), Ш степень нейтропении (количество нейтрофилов >100 - <500 в 1 мкл крови) отмечалось у 11 больных 13,6% и составило 18 эпизодов.

У 14 детей (17,2%) выявлен 21 эпизод нейтропении без развития инфекционного процесса. Из них у И больных отмечалась III степень нейтропении -18 эпизодов. У 3 детей - IV степень - 3 эпизода. У 67 больных - 82,7% (111 эпизодов), получивших химиотерапевтическое лечение по протоколу БФМ-90м, наблюдалась IV степень нейтропении, которая сопровождалась развитием инфекционного процесса.

Основными клиническими проявлениями миелодепрессии были фебрильная нейтропения и цитостатическая болезнь. Отдельно выделена группа детей с ОЛЛ, у которых на протяжении лечения по протоколу БФМ -90м встречались как эпизоды фебрльной нейтропении так и цитостатической болезни - сочетанные миелодепрессивные осложнения.

По данным литературы течение инфекции на фоне нейтропении имеет ряд особенностей. В силу снижения иммунной защиты пациента нейтропеническая инфекция без адекватного лечения склонна к быстрому прогрессированию и может привести к гибели в короткие сроки. Кроме того, нейтропения зачастую не дает в полной мере развиться признакам воспаления и протекает без формирования тканевого очага инфекции, что затрудняет диагностику. Часто единственным проявлением инфекционного процесса является повышение температуры тела (лихорадка неясного гененеза), которая регистрируется по данным разных авторов в 40-70% случаев [М. Глаузер, 2001 г.; К^егеку, 1997 г.].

Фебрильная нейтропения отмечалась у 48 детей, (59,2%) больных ОЛЛ. Количество эпизодов составило 54 (1,1 на одного больного), с преобладанием больных в возрастной группе 0-4 года 21 ребенок 22 эпизода, в группе 5-9 лет -14 больных 15 эпизодов и 10 - 14 лет - 13 больных 17 эпизодов. Однако при расчете количества эпизодов на одного больного из-за относительной многочисленности группы детей 0-4 года частота осложнений была другой. Соотношение возрастных групп 10-14 лет 5-9 лет 0-4 года к количеству эпизодов на одного больного составило 1,3 : 1,0 : 1,0 соответственно. Таким образом, наиболее часто ФН отмечалась в возрастной группе 10-14 лет.

Анализ клинических проявлений ФН показал наличие у всех детей лихорадки, причем у 33 (68,8%) пациентов - 39 эпизодов лихорадка была единственным проявлением ФН, что согласуется с данными литературы. Мукозиты диагностировались у 11 больных (22,9%) больных, пневмонии у 4-х (8,3%) детей с ФН и только в возрастной группе 10-14 лет.

ФН встречалась во время проведения третьей части этапа консолидации который включал 6 — тиогуанин, винкристин, рубомицин, аспарагиназу, высокодозированный циклофосфан и дексаметазон - 18 больных (37,5%) - 22 эпизода и на этапе индукции ремиссии который состоял из тех же препаратов, но без 6 - тиогуанина и дексаметазон был заменен на преднизолон - 17 больных (35,4%) - 18 эпизодов.

Продолжительность ФН составила 7,6 ± 0,5 дней. В группе сочетанных осложнений продолжительность ФН была длиннее и составила 17,0 ± 1,0 дней.

Другим миелодепрессивным осложнением лечения OJIJI по программе ВФМ-90м явилась цитостатическая болезнь По данным различных авторов глубокая индуцированная гипоплазия кроветверения даже при полном объеме сопроводительной терапии, которая включает в себя достаточное снабжение антибиотиками, колониестимулирующими факторами и препаратами крови может возникать в 22 - 36% случаев [И.В. Кошель, 1994 г.; H.G. Prentice, 1997 г.]. У наших пациентов она отмечалась у 43 (53%) больных с OJIJI, что значительно выше данных литературы. Количество эпизодов составило 57 (1,3 эпизода на одного больного). Преобладали эпизоды ЦБ в возрастной группе 10-14 лет - 18 (41,9%) больных - 27 эпизодов и 0 — 4 года - 16 (37,2%) больных - 18 эпизодов. В возрастной группе 5-9 лет цитостатическая болезнь отмечалась у 9 пациентов (20,9%) -12 эпизодов. Однако при расчете количества эпизодов на одного больного ЦБ наиболее часто отмечалась в возрастных группах 10 - 14 и 5 — 9 лет (1,5 и 1,3 соответственно). Наименьшее количество эпизодов было в группе 0-4 года -1,1.

При анализе клинических проявлений выявлено, что миелотоксический агранулоцитоз, мукозит, анемия, геморрагический синдром, тошнота и рвота наблюдались во всех 57 эпизодах ЦБ.

ЦБ развивалась наиболее часто во время проведения химиотерапии на этапе индукции ремиссии, который включал в себя преднизолон, винкристин,

рубомицин, аспарагиназу, высокодозированный циклофосфан - 16 больных (37,2,%) — 25 эпизодов (1,6 на одного больного). Наименьшее количество эпизодов ЦБ отмечалось на III этапе второй части этапа консолидации (1,1 на одного) больного который включал проведение 4-х блоков высокодозированного метотрексата.

У всех детей с нейтропенией (67) было проведено бактериологическое исследование крови. Лихорадка неясного генеза и клинически документированная инфекция отмечалась у 48 больных (71,6%). Микробиологически доказанная инфекция зарегистрирована у 19 пациентов (23,8%). У 5,9% выявлен Staphylococcus aureus, у (2,9%) - Klebsiella, 4,4% -E.coli,, 5,9% - Proteus, грибы рода Candida spp выделены у 5,9%.

Продолжительность ЦБ составила 11,6 ± 1,2 дня, в группе сочетанных осложнений 17,8 ± 1,2 дня.

Полиорганная недостаточность на фоне ЦБ развивалась у 12 детей (14,8%) характеризовалась: легочно-сердечной недостаточностью (9,9%), почечной (6,2%), надпочечниковой недостаточностью (6,2%), геморрагическим синдромом (14,8%). Цитостатическая болезнь явилась причиной гибели 8 детей (9,9%): в возрастных группах 0-4 года 3 ребенка, 5-9 лет 1 больной и 10 - 14 лет - 4 пациента. Из них 3 ребенка погибло в фазу индукции терапии, 2 - в период проведения II части консолидации, 3 - в период проведения III части консолидации. Причинами смерти явились: ДВС-синдром - множественные геморрагии во всех внутренних органах, очаговые некрозы, энтеропатия-множественные эрозии слизистой тонкой кишки, желудка с внутрикишечным кровотечением; геморрагический отек легких, кровоизлияния в головной мозг, миокардиодистрофия с фрагментацией мышечных волокон, апостематозный 2-х сторонний нефрит, 2-х сторонняя бронхопневмония.

Для оценки влияния миелодепрессивных осложнений на результаты терапии по протоколу БФМ - 90м у детей с ОЛЛ нами проанализированы показатели проспективной бессобытийной выживаемости.

и

Данные анализа показали, что низкая выживаемость отмечалась в группах больных с цитостатической болезнью и сочетанными миелодепрессивными осложнениями и составила 58% и 60% соответственно. Несколько выше выживаемость в группе детей с ФН - 78%, однако данные статистически недостоверны р=0,165 (рис. 2).

1 0,8

Л § 0,6-

о

и X 0,4"

И

а

0.2

0 "

Р-0,165

о 20 40 во во юо 120 140 1во 180 Месяцы

Фебрильная кейтроления (п=24) ---Цитостатическая болезнь (п= 19)

----Сочетанные осложнения (ЦБ+ФН) (п-24)

Рис. 2. Проспективная бессобытийная выживаемость у 67 детей с миелодепрессивными осложнениями С 1998 года в Краевом детском онкогематологическом центре г. Владивостока для лечения инфекционных осложнений нейтропении стали использовать колониестимулирующие факторы. Гранулоцитарный (Г-КСФ -Нейпоген, Граноцит) и гранулоцитарно-макрофагапьныЙ

колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ - Лейкомакс) способны ускорять пролиферацию клеток костного мозга, поврежденных цитостатиками, и вызывать более быстрый рост числа лейкоцитов в периферической крови. Учитывая тот факт, что критическим фактором достижения успеха при лечении резистентных (особенно грибковых) инфекций у больных с нейтропенией является восстановление числа гранулоцитов, использование этих препаратов совместно с антибиотиками может оказаться перспективным [Т. А. Астрелина 2002 г.; U. Hess 1998 г.; I. Edwards et el., 1997 г.]. Многочисленные контролируемые исследования, в

том числе охватывающие наибольшее число пациентов (Американское и Европейское), проведенные у больных мелкоклеточным раком легкого, показали достоверное (на 40%) уменьшение числа инфекционных осложнений у пациентов, получавших, по сравнению с контрольной группой. Необходимость в повторных госпитализациях и потребность в антибиотикотерапии в группе КСФ также снизилась почти в 2 раза [А.С Колбин, 1999 г.; D. Macher, 1993 г.; P.C. Woo et al., 2001 г.].

Согласно условиям протокола БФМ-90м КСФ рекомендован к применению у детей с высокой степенью риска, при проведении интенсивного лечения по блокам. Рекомендуемая доза по протоколу 5 мкг/кг в сутки, внутривенно" или подкожно на седьмой день от начала блока химиотерапии. В нашем исследовании у 67 (82,7%) больных (111 эпизодов нейтропении), получивших химиотерапевтическое лечение по протоколу OJIJ1 БФМ-90м, наблюдалась IV степень нейтропении (снижение количества нейтрофилов ниже 100 в 1 мкл). Из них 32 пациента относились к группам стандартного и среднего риска, 35 больных в группу высокого риска. Все эпизоды нейтропении сопровождались инфекционным процессом и проявлялись фебрильиой нейтропенией и цитостатической болезнью. Учитывая, что индуцированная депрессия гемопоэза возникает при проведении химиотерапии в группах стандартного и среднего риска также часто как и в группе высокого риска, и тем самым значительно увеличивает перерывы в проведении протокола БФМ-90м, мы стали использовать КСФ для лечения нейтропении в этих группах.

Все 32 пациента входившие в стандартный и средний риск были разделены на 2 группы. Основная группа - 15 (18,5%) детей, у которых в лечении осложнений наряду с антибактериальной (аминогликозиды, цефалоспорины III-IV поколения, ингибиторозащищенные пенициллины, карбапенемы) противовирусной (ацикловир), противогрибковой (полиены, триазолы) терапией, согласно протокола БФМ-90м, использовались КСФ.

Группа сравнения дети, получавшие терапию осложнения по протоколу БФМ-90м без использования КСФ. В эту группу включено - 17 (20,9%) детей. Детям основной группы КСФ вводился с 1-го дня лихорадки на фоне нейтропении в дозе 5 мкг/кг.

Эффект терапии оценивался на основании купирования инфекционного процесса и повышения уровня нейтрофилов более 1000 в 1 мкл. Результаты исследования показали, что в основной группе, где в лечении использовался КСФ, продолжительность нейтропении была короче в 1,9 раза, что привело к уменьшению лихорадочного периода в 1,8 раз и позволило уменьшить вынужденные перерывы в проведении химиотерапии по протоколу ОЛЛ БФМ-90м в 3,8 раза. Данные статистически достоверны (р<0,01).

Для оценки влияния КСФ на результаты терапии ОЛЛ по протоколу БФМ - 90м проанализированы показатели бессобытийной выживаемости детей с нейтропенией по методу Каплан-Майера (рис. 3).

Основная группа .-(п=15)

---Группа сравнения

(п=17)

Р=0,0894 Месяцы

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Рис. 3. Бессобытийная выживаемость у 32 детей с нейтропенией

Оказалось, что в основной группе, где в лечении нейтропении с инфекционными осложнениями использовались колониестимулирующие факторы показатели бессобытийной выживаемости (ЕИв) у детей с ОЛЛ

статистически достоверно выше, чем в группе сравнения 80% и 65% соответственно (р=0,0894).

Таким образом, учитывая полученные данные мы пришли к выводу, что применение КСФ для лечения инфекционных осложнений нейтропении у детей с ОЛЛ сокращает продолжительность осложнения, значительно уменьшает перерывы в проведении химиотерапии и повышает показатели бессобытийной выживаемости детей с ОЛЛ.

Согласно данных исследования органотоксические осложнения встречались практически с одинаковой частотой во всех возрастных группах и выявлялись у 65 больных - 80,2%.

Большинство побочных эффектов химиопрепаратов связано с антипролиферативным действием на нормальные, активно делящиеся ткани, такие как костный мозг и эпителиальные клетки слизистых. Миелодепрессия, мукозиты являются обычным проявлением токсичности цитостатических средств. Тошнота и рвота обусловлены прямым действием на желудочно-кишечный тракт и/или стимуляцией хеморецепторов триггерной зоны центральной нервной системы. Одной из важнейших проблем является органосвязанная токсичность цитостатиков, которая может лимитировать интенсивность последующего лечения [А.И Воробьев, 1993 г.; Л.А. Дурнов, 2000 г.].

Наиболее часто органотоксические осложнения наблюдались в возрастных группах 10 - 14 лет 28 - детей (34,6%) и 5 - 9 лет - 26 детей (32,1%). В возрастной группе 0-4 года органотоксические осложнения наблюдались у 11 пациентов (13,5%). Кардиотоксические осложнения отмечались только у девочек - 16 (19,7%), выявлено некоторое преобладание нейротоксических осложнений у мальчиков - 10, у девочек - 8 (рис. 4).

В структуре органной токсичности преобладали неврологические осложнения. Они зарегистрированы у 37 детей с ОЛЛ что составило 45,7%.

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 О

Нейротоксичность Кардиотоксичность Гепатотоксичность (п=37) (п=16) (п=12)

Рис. 4. СТРУКТУРА ОРГАНОТОКСИЧНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

В структуре неврологических нарушений преобладала токсическая аксональная полинейропатия - 13 детей (16%). В подавляющем большинстве случаев токсическая полинейропатия встречалось у мальчиков - 12,3%, у девочек 3,7% и напротив, токсическая энцефалопатия наиболее часто встречалась у девочек - 9,9%. По степени выраженности неврологических нарушений преобладала нейротоксичность П1 ст. она зарегистрирована у 18 пациентов (22,2%) из них 10 детей (12,3%) из возрастной группы 10-14 лет. У 6 больных (7,4%) отмечалась IV степень нейротоксичности. Неврологические осложнения I степени токсичности зарегистрированы в 6,2%, II степени -9,9%.

Функциональное состояние периферической нервной системы оценивалась при помощи электронейромиографии (ЭНМГ). Данные исследования указывали на смешанный тип поражения периферического нервно-мышечного аппарата - моторно-сенсорную аксональную полинейропатшо с частичной дистальной демиелинизацией.

У 32 (39,5%) больных токсическое поражение периферической нервной системы приходилось на 1 часть этапа консолидации, которая включала в себя препараты: винкристин, преднизолон, рубомицин, Ь — аспарагиназу,

эндолюмбальное введение метотрексата. У остальных 9 (11,1%) больных на третью часть этапа консолидации, при которой использовались цитозар, б-тиогуанин, циклофосфамид, дексаметазон, винкристин, рубомицин. Продолжительность двигательных нарушений у детей составила 21,6 ± 2,1 дня. Перерывов в проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м в виду развившихся неврологических нарушений не было

Токсическое поражение ЦНС представлено острой токсической энцефалопатией с судорожным синдромом - 8 детей (9,9%). По степени выраженности токсических проявлений со стороны ЦНС больные распределились следующим образом: токсическая энцефалопатия III степени отмечалась у 8 детей (9,9%), IV степени наблюдались у 3-х детей (3,7%) с OJU1. Нейротоксичность I-II степень не наблюдалась.

Токсическое поражение ЦНС приходилось на 2 часть консолидации, которая включала 4 блока высокодозиропвттого метотрексата. Продолжительность острой токсической энцефалопатии с судорожным синдромом составляла 8,5 ± 1,5 дня

Другим наиболее часто встречаемым токсическим осложнением химиотерапии было поражение сердца, которые связывают с применением антрацихлиновых антибиотиков [Р. AnderKni, 1995.; F. А, Bulock, 1995].

В нашем исследовании поражение сердца выявлено у 16 (19,7%) больных и только у девочек. Субклиническая форма токсической кардиомиопатии (токсичность 1-И степени) отмечалась у 9 детей (11,1%). Отмечено преобладание данной формы осложнения в возрастной группе 1014 лет - 6 детей (7,4%). В группе 5-9 лет 2 ребенка (2,5%), в группе 0 - 4 года один ребенок. Кардиогоксичность III степени наблюдалась у 7 детей (8,6%). Наиболее часто кардиотоксические осложнения встречались во время проведения третьей части этапа консолидации - 9 больных (11,1%) и у 7 детей (8,6%) возникновение осложнений пришлось на конец 1 части этапа консолидации.

Поражения печени при гемобластозах занимают особое место, так как печень является органом, метаболизирующим большинство цитостатиков [О.Г. Желудкова, 1999 г.; В.М. Щербаков, 1995 г.; М.Э. \Vatkins, 1990 г.]. Токсическое поражение печени по данным литературы встречается в 16 -47% случаев. [Е.П. Шувалова, 1995 г.].

Токсический гепатит выявлен у 12 (14,8%) больных. При анализе клинических проявлений было отмечено преобладание бессимптомного течения у 8 детей (9,9%) с токсическим гепатитом I и II степени. Токсический гепатит 1П степени отмечалась у 4-х больных (4,9%). У 9 больных (11,1%) появление токсического гепатита приходилась на 3 этап 2 части консолидации который включал в себя проведение 4-х блоков высокодозированного метотрексата. У остальных 3,7% больных не выявлено закономерности возникновения токсического поражения печени от этапа терапии.

Таким образом, оценивая влияние органосвязанной токсичности цитостатиков на интенсивность последующего лечения ОЛЛ по протоколу БФМ-90м. нами сделан вывод, что выявленные осложнения не привели К отказу лечения основного заболевания. У 9 детей (11,1%) с токсической кардиопатией I - II степени доза антрациклиновых антибиотиков была редуцирована на 50%, у 7 (8,6%) больных с кардиотоксическими осложнениями III степени пришлось отказаться от дальнейшего введения антрациклинов. При поражении периферической нервной системы с грубым двигательным дефектом у 8,6% детей была редуцирована доза винкристина на 50%, у 3,7% больных с полинейропатией IV степени винкристин В дальнейшем не назначался.

Следующим этапом нашего исследования явилась оценка эффективности программы БФМ - 90м. Анализ проведен на основании течения болезни у 81 детей с ОЛЛ. Все больные, согласно условиям терапии по протоколу, были разделены на группы стандартного, среднего и высокого риска (табл.2).

Таблица 2

Распределение детей с острым лимфобластным лейкозом по группам

риска

Группа риска Группы детей Всего

0-4 года 5-9 лет 10- 14 лет

Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

Стандартный (вШл) риск 4 4,9 4 4,9 1 1,2 9 П,1

Средний (МЯО) риск 16 19,7 9 11,1 8 9,9 33 40,7

Высокий (НКО риск 12 14,8 9 11,1 18 22,2 39 48,1

Всего 32 39,5 22 27,1 27 33,3 81 100

Наименее многочисленной оказалась группа стандартной степени риска - 9 (11,1%), больные со средней степенью риска встречались примерно с одинаковой частотой в возрастных группах 5-9 лет - 9 детей (11,1%), 10 -14 лет - 8 детей (9,9%); в группе от 0 до 4 лет в 2 раза чаще - 16 депгей (19,7%). Наиболее многочисленной оказалась группа высокого риска 39 (48,1%). Соотношение групп в зависимости от степени риска: стандартный: средний: высокий составило в процентах 11,1 : 40,7 :48,1%.

Анализ результатов лечения, проведенный в зависимости от групп риска показал существенные различия. Стандартная группа риска включала больных с благоприятным прогнозом: полная продолжительная ремиссия достигнута в 100% случаев. Средняя группа риска характеризовалась следующими параметрами: полная ремиссия (СЛ.) отмечалась в 93,9% случаев, рецидивы развились у 7 детей (21,2%), полная продолжительная ремиссия (ССИ) - 72,7%. Наименее благоприятный прогноз отмечен в группе высокого риска: полная ремиссия достигнута в 84,6% случаев, рецидивы отмечались у 14 детей (35,8%), полная продолжительная ремиссия - 48,7%.

Для оценки результатов лечения ОЛЛ по программе БФМ-90м нами изучена безрецидивная (ДОв) и бессобытийная (ВБв) выживаемость детей за период с 1992 по 2001 годы по методу Каплан-Майера (рис.5,6).

ш

ОД 0,60.* 0.7 О

—I—I—'—I—■—I—' I •—I--—I—'—I—'—I—1—

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180

среднай риск (п«31)

высокий риск (п=29)

р-0,206 Месяцы

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость детей с ОЛЛ в группах среднего и

высокого риска

я

I

О,аг о.я-

0,4" 0,2 О

_|_■_I_•_

~I

Средний риск (п=33)

Высокий

риск

(п=39)

р=0,001

■ ■ I ■ I

о 20 4а 60 во юо 120 140 160 Месяцы Рис. б. Бессобытийная выживаемость детей с ОЛЛ в группах среднего и

высокого риска

Данные анализа позволяют сделать вывод, что низкая бессобытийная выживаемость отмечается - в группе детей высокого риска - 44%, выживаемость в труппе среднего'риска статистически достоверно (р=0,001) выше и составляет 84%. Безрецидивная выживаемость у пациентов средней степени риска также была выше чем в группе высокого риска и составила 73%, в группе высокого риска 55%, однако данные статистически достоверно не различались (р=0,206). Показатели общей проспективной бессобытийной выживаемости составила 61% (рис. 7).

Рис. 7. Проспективная бессобытийная выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом Таким образом, внедрение адаптированного протокола БФМ - 90м привело к существенному увеличению результатов 5-летней выживаемости детей с ОЛЛ с 20% при не профаммном лечении до 61%.

ВЫВОДЫ

1. Миелодепрессивные осложнения у детей с острым лимфобластным лейкозом занимали первое место в структуре токсических осложнений протокола БФМ-90м, IV степень миелодепрессии отмечалась в 82,7% случаев. В структуре миелодепрессивных осложнений преобладали цитостатическая болезнь и фебрильная нейтропения.

2. Наибольшая частота миелодепрессивных осложнений встречалась в возрастной группе от 10 до 14 лет - 2,0 эпизода на одного больного, а наименьшая в группах 6т 0 до 4 лет - 1,4 эпизода и от 5 до 9 лет 1,5 эпизода на одного больного.

3. Миелодепрессивные осложнения преобладали при проведении 1 протокола (индукция ремиссии), который состоял из преднизолона, винкристина, рубомицина, аспарагиназы, высокодозированного циклофосфана и при проведении 2-го протокола (консолидация

ремиссии) включавшего наряду с перечисленными препаратами б -тиогуанин и вместо преднизолона - дексаметазон.

4. У детей с острым лимфобластным лейкозом стандартной и средней групп риска применение колониестимулирующих факторов для лечения миелодепрессивных осложнений улучшает результаты сопроводительной терапии. Уменьшилась продолжительность нейтропении в 1,9 раза, что в 3,8 раза сократило вынужденные перерывы в проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

5. Органотоксические осложнения диагностированы у 82,2% больных с острым лимфобластным лейкозом. На первом месте поражение нервной ситемы (45,6%), на втором - поражение сердца (19,7%), и на третьем поражение печени (14,8%). Преобладали I и II степень токсичности. Достоверной связр развития указанных осложнений с этапами программного лечения не выявлено.

6. Внедрение адаптированного протокола ОЛЛ БФМ - 90м существенно повысило 5-летнюю выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом с 20% при не программном лечении до 61%, что подтверждается показателями проспективной бессобытийной выживаемости. Низкая бессобытийная выживаемость отмечалась в группе детей высокого риска - 44%, выживаемость в группе среднего риска составила 84%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуем включать в структуру диагноза острого лимфобластного лейкоза конкретные формы миелодепрессивных осложнений фебрильную нейтропению и цитостатическую болезнь.

2. Для подтверждения диагноза и оценки эффективности лечения токсического поражения периферической нервной системы наряду с комплексными общепринятыми исследованиями целесообразно использовать метод электронейромиографии.

3. Рекомендуем использовать колониестимулирукицие факторы у детей со стандартной и средней степенью риска в дозе 5 мг/кг в сутки, при IV степени нейтропении с 1-го дня и продолжать лечение до повышения уровня гранулоцитов >500 - <1000 (mm3), что существенно уменьшает продолжительность миелодепрессивных осложнений н снижает перерывы в проведении химиотерапии по протоколу ОЛЛ БФМ-90м.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Михеев A.B., Калинкина М.И., Минкина Л.М. Клинические проявления нейролейкоза у детей // Сб. мат. юбилейной науч.- практ. конф. «25 лет детской городской клинической больнице», г. Владивосток, 1996 г. С. 136-137.

2. Михеев A.B., Калинкина М.И., Ицкович А.И. Неврологические осложнения, у детей с острыми лейкозами возникающие при проведении полихимиотерапии по протоколам BFM-90, AML-87, AML-93 // Тез. мат. III Дальневост. конф. «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей», г. Владивосток, 2001 г.С.114-117

3. Столина М.Л., Михеев A.B., Ицкович А.И. Поражение сердца на фоне полихимиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей Приморского края И Тез. докл. Росс. нац. конгр. кардиологов, г. СПб, 2002 г.-С. 393

4. Михеев A.B., Калинкина М.И., Минкина Л.М. Поражение периферической нервной системы у детей с острым лимфобластным лейкозом при проведении лечения по программе БФМ-90 II Сб. мат. 11 Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по медицине, г. Тула, 2003 г.- С.97-99.

5. Михеев A.B., Минкина Л.М., Столина М.Л. Клинические проявления фебрильной нейтропении у детей с острым лимфобластным лейкозом при проведении лечения по программе БФМ-90 // Сб. материалов И

Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по медицине, г. Тула, 2003 г.- С.99-100.

6. Михеев A.B., Минкина Л.М., Ицкович А.И. Гепатотоксичность протокола БФМ-90у детей с ОЛЛ // Сб. материалов 1 меж per. науч,-практич. конф. «Итоги и перспективы развития детской онкогематологии в Дальневосточном регионе РФ», Владивосток, 2003 г. С.63-68

7. Михеев A.B., Ицкович А.И. Минкина Л.М., Фебрильная нейтропення у детей с острым лимфобластным лейкозом на фойе лечения по протоколу БФМ-90 // Сб. материалов 1 межрег. науч.-практич. конф. «Итоги и перспективы развития детской онкогематологии в Дальневосточном регионе РФ», Владивосток, 2003 г. С.68-72.

8. Михеев A.B., Ицкович А.И. Минкина Л.М. Нейротоксичность протокола БФМ-90 у детей с ОЛЛ // Сб. материалов 1 межрег. науч.-практич. конф. «Итоги и перспективы развития детской онкогематологии в Дальневосточном регионе РФ», Владивосток, 2003 г. С.55-58.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДВС - диссеминированного внутрисосудистого свертывания синдром

КСФ - колониестимулирующий фактор

KT - компьютерная томография

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ФН - фебрильная нейтропення

ЦБ - цитостатическая болезнь

ЦНС - центральная нервная система

ЭНМГ - электронейромиография'

CCR - полная продолжительная ремиссия

CR - полная ремиссия

EFS - event free survival - бессобытийная выживаемость RFS - relapse free survival - безрецидивная выживаемость

Михеев Алексей Владимирович

ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ ПРОГРАММНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРОТОКОЛА БФМ - 90М У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ

ЛЕЙКОЗОМ

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 22.10.2004. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,39. Уч.- изд. л. 1,0. Заказ 86. Тираж 100 экз.

Типография Дальневосточного государственного технического рыбохозхйственного университета Владивосток, Светлане кал, 25

"ill*

г 7 -s

РНБ Русский фонд i

2006-4 I

11544 Т

.J i L,

i

ä.

; i ; ÍJ

Актуальность работы: Острый лейкоз - злокачественная клоновая опухоль кроветворной ткани морфологическим субстратом которой являются клетки предшественницы гемопоэза. Первично имеет место инфильтрация костного мозга лейкемическими клетками с фенотипическими маркерами ранних стадий дифференцировки, которые, как правило, имеют антигенную характеристику, свидетельствующую об их принадлежности к Т или В клеточным линиям. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Наиболее часто OJIJI выявляется в возрасте от 2 до 4 лет (так называемый "младенческий пик"): дети этого возраста составляют около 50% всех заболевших, у 10-15% детей заболевание диагностируется в возрасте старше 10 лет, а у 1-2% - в возрасте до 1 года [12, 32, 42].

В структуре детской онкологической заболеваемости OJI занимает ведущее место; на его долю приходится более 30% всех опухолей у детей. В России до конца 80-х годов лечение OJI было преимущественно не программным, мало интенсивным и в результате фатальным: в течении 6 месяцев от момента установления диагноза умирали 80% больных, а в последующие 2 года все пациенты. [43]. Современные программы интенсивной полихимиотерапии и активная сопроводительная терапия позволили значительно улучшить результаты лечения детей, страдающих OJIJI. Сегодня более 70% детей с OJIJI имеют длительную (более 5 лет) ремиссию, что позволяет говорить об их излечении [1, 29, 30].

Современный подход к лечению лейкозов базируется на нескольких принципах. Главным из них является программность химиотерапии. Под программностью следует понимать строгое соблюдение всех компонентов выбранной для лечения терапевтической программы. Изменение дозы того или иного химиопрепарата в процессе лечения в сторону ее уменьшения может привести к сохранению части опухолевого клона, что в дальнейшем может, в свою очередь, сделать менее эффективными последующие введения химиотерапевтических средств. При увеличении дозы значительно повышается риск развития высокотоксических осложнений, не поддающихся лечению.

Не менее важным аспектом проведения химиотерапии является необходимость точного соблюдения времени введения химиопрепаратов и строгое применение только тех препаратов, которые предусмотрены протоколом лечения [25, 30, 53].

Для улучшения результатов терапии OJIJI у детей в крупных онкогематологических центрах России с 1992 года используются программы немецко-австрийской группы BFM-90, разработанные ведущими гематологами Германии и Австрии в клиниках Берлина, Франкфурта, Мюнстера [1,69].

Эффективность этой программы одна из самых высоких в мире, 5-летняя выживаемость составляет в целом 75% [1, 69]. При оптимальной терапии примерно у 50% детей с OJIJI нет рецидивов в течение 5 лет и больше [1, 95, 102].

Однако побочные эффекты действия химиопрепаратов осложняют проведение лечения в полном объеме, и в сроки, регламентируемые программой терапии. Это значительно снижает их эффективность, негативно влияя на результаты лечения потенциально курабельных больных. Летальность в период терапии, связанная с токсичностью химиопрепаратов по данным разных авторов колеблется от 1,8% до 16,2% [13, 21, 43, 48, 126].

Вышеизложенные обстоятельства, а также отсутствие работ по комплексному изучению осложнений терапии OJIJI по протоколу БФМ - 90м у детей определили актуальность предпринятого исследования.

Цель исследования. Изучить частоту и степень выраженности токсических эффектов программной химиотерапии протокола БФМ — 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом и усовершенствовать тактику сопроводительной терапии.

При выполнении работы поставлены следующие задачи:

1. Установить частоту, особенности клинического течения миелодепрессивных осложнений протокола БФМ - 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом.

2. Определить частоту и особенности клинического течения органотоксических осложнений программного лечения острого лимфобластного лейкоза.

3. Оценить эффективность современной схемы лечения острого лимфобластного лейкоза (частота достижения ремиссии, выживаемость), изучить влияние миелодепрессивных осложнений на результаты лечения и усовершенствовать тактику сопроводительной терапии.

Научная новизна. Впервые установлена частота и определены основные клинические формы миелодепрессивных осложнений у детей больных острым лимфобластным лейкозом, получющих лечение по протоколу БФМ-90м. Выделены основные наиболее часто встречаемые этапы развития осложнений, определена степень их выраженности в соответствии с критериями ВОЗ. Изучено влияние колониестимулирующих факторов на продолжительность миелодепрессивных осложнений и результаты терапии по протоколу БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом со стандартной и средней степенью риска.

Впервые представлены особенности клинического течения и степень выраженности органотоксических осложнений программного лечения острого лимфобластного лейкоза.

Впервые проведен проспективный анализ бессобытийной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом в Приморском крае.

Практическая значимость работы.

На основании проведенного анализа выделены основные клинические формы миелодепрессивных осложнений. Использование метода электронейромиографии позволили улучшить качество диагностики неврологических осложнений развивающихся при проведении полихимиотерапии, больных острым лимфобластным лейкозом. У детей со стандартной и средней степенью риска при IV степени нейтропении установлена клиническая эффективность колониестимулирующих факторов, применение которых способствовало уменьшению продолжительности миелодепрессивных осложнений, и сократили перерывы при проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Миелодепрессивные осложнения занимают первое место в структуре токсических осложнений протокола БФМ-90м у всех детей с острым лимфобластным лейкозом. В структуре миелодепрессивных осложнений преобладают цитостатическая болезнь и фебрильная нейтропения. Применение колониестимулирующих факторов в лечении IV степени миелодепрессии укорачивает продолжительность нейтропении и сокращает вынужденные перерывы при проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

2. Органотоксические осложнения диагностированы у 80,2% больных с острым лимфобластным лейкозом. На первом месте регистрировали поражение нервной системы (45,6%), на втором - поражение сердца (19,7%), и на третьем - поражение печени (14,8%). Преобладает I и II степень токсичности. Достоверной связи развития указанных осложнений с этапами программного лечения не выявлено.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференции детских онкогематологов в ДГКБ (г. Владивосток 2003), научно-практической конференции «Достижения современной гематологии», посвященной тридцатилетию гематологической службы Хабаровского края (г. Хабаровск, 2002), на 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития детской онкогематологии в Дальневосточном регионе РФ» (г. Владивосток, 2002).

Внедрение результатов работы: По материалам дссертации опубликовано 8 печатных работ. Практические рекомендации внедрены в практику работы Краевого детского онкогематологического центра г. Владивостока.

Структура и обьем диссертации: Диссертационное исследование изложено на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами. Список литературы содержит 80 отечественных и 114 иностранных источников.

выводы

1. Миелодепрессивные осложнения у детей с острым лимфобластным лейкозом занимали первое место в структуре токсических осложнений протокола БФМ-90м, IV степень миелодепрессии отмечалась в 82,7% случаев. В структуре миелодепрессивных осложнений преобладали цитостатическая болезнь и фебрильная нейтропения.

2. Наибольшая частота миелодепрессивных осложнений встречалась в возрастной группе от 10 до 14 лет - 2,0 эпизода на одного больного, а наименьшая в группах от 0 до 4 лет - 1,4 эпизода и от 5 до 9 лет 1,5 эпизода на одного больного.

3. Миелодепрессивные осложнения преобладали при проведении 1 протокола (индукция ремиссии), который состоял из преднизолона, винкристина, рубомицина, аспарагиназы, высокодозированного циклофосфана и при проведении 2-го протокола (консолидация ремиссии) включавшего наряду с перечисленными препаратами 6 — тиогуанин и вместо преднизолона - дексаметазон.

4. У детей с острым лимфобластным лейкозом стандартной и средней групп риска применение колониестимулирующих факторов для лечения миелодепрессивных осложнений улучшает результаты сопроводительной терапии. Уменьшилась продолжительность нейтропении в 1,9 раза, что в 3,8 раза сократило вынужденные перерывы в проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

5. Органотоксические осложнения диагностированы у 80,2% больных с острым лимфобластным лейкозом. На первом месте поражение нервной ситемы (45,6%), на втором - поражение сердца (19,7%), и на третьем поражение печени (14,8%). Преобладали I и II степень токсичности. Достоверной связи развития указанных осложнений с этапами программного лечения не выявлено.

6. Внедрение адаптированного протокола БФМ - 90м повысило 5-летнюю выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом до 61%, что подтверждается показателями проспективной бессобытийной выживаемости. Низкая бессобытийная выживаемость отмечалась в группе детей высокого риска - 44%, выживаемость в группе среднего риска составила 84%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуем включать в структуру диагноза острого лимфобластного лейкоза конкретные формы миелодепрессивных осложнений фебрильную нейтропению и цитостатическую болезнь.

2. Для подтверждения диагноза и оценки эффективности лечения токсического поражения периферической нервной системы наряду с комплексными общепринятыми исследованиями целесообразно использовать метод электронейромиографии.

3. Использование колониестимулирующих факторов у детей со стандартной и средней степенью риска в дозе 5 мг/кг в сутки, при IV степени нейтропении с 1-го дня до повышения уровня гранулоцитов >500 - <1000 в 1 мкл, существенно уменьшает продолжительность миелодепрессивных осложнений и снижает перерывы при проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

119