Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после лучевой и химиотерапии

На правах рукописи

Ванжула Ольга Ростиславовна

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФ ОМАМИ В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОТЕРАПИИ

□□3 1 г

14 00 06 - кардиология

14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

2 3 ПИ ?

003170348

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные руководители

доктор медицинских наук Симонова Ольга Николаевна,

доктор медицинских наук профессор Минько Борис Александрович.

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Новиков Владимир Игоревич, доктор медицинских наук профессор Карлова Наталия Александровна

Ведущая организация - ФГУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им В А Алмазова Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится года, в_час на заседании

диссертационного совета Д 208 089 01 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул Кирочная, д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр, д 1/82)

Автореферат разослан « /Г » ¡^¿У&С 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совет! доктор медицинских наук профессор

А М Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Успехи последних десятилетий в области химиолучевого лечения злокачественных лимфом (3JI), позволили увеличить продолжительность жизни больных В связи с этим, актуальной становиться оценка состояния жизненно важных органов на различных этапах лечения ввиду агрессивного воздействия на них цитостатических агентов, ухудшающего общий прогноз, показатели качества и продолжительности жизни пациентов Одной из наиболее актуальных является проблема ятрогенных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [Hudson ММ и соавт, 1998, Непгу-Amar М и соавт, 1998; Travis LB, 2007] По данным работ Стэнфордского университета (США), при высоких показателях выживаемости в отдаленные сроки до четверти больных лимфомой Ходжкина (JTX), не умерших от основного заболевания, умирают от приобретенной сердечно-сосудистой патологии [Alsenberg А С, 1999] Однако до настоящего времени отсутствует единое мнение о частоте и характере постцитостатических повреждений сердца в ближайший и отдаленный периоды после лечения, возможностях их предупреждения и коррекции в условиях современной онкологической практики [Балашов А Т и соавт, 1996; Donaldson S S и соавт, 1999]

Изучение сердечно-сосудистых повреждений у больных 3JI, особенно JIX, представляет большой научно-практический интерес, так как данная популяция больных в большой части представлена лицами молодого, трудоспособного возраста, не отягощенными «возрастной» сердечно-сосудистой патологией, и является перспективной среди других групп онкологических больных по показателям выживаемости и продолжительности жизни Учитывая, что основными компонентами специфического лечения больных 3JI с поражением лимфатических узлов средостения являются полихимиотерапия (ПХТ) и лучевая терапия (ЛТ), высокие уровни кардиологической заболеваемости и смертности

в данной груше больных многими авторами связываются с данными методами лечения [Brusamolino Е, 2006, Travis L В, 2007]

Цель исследования Изучение структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами, оценка характера и частоты кардиоваскулярных осложнений специфического хи-миолучевого лечения в ранние и отдаленные сроки после его проведения

Задачи исследования 1 Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных 3JI после изолированной ПХТ 2. Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ в ранние сроки после комбинированного химиолучевого лечения, включавшего ЛТ на область средостения 3 Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ в отдаленные сроки после комбинированного химиолучевого лечения, включавшего ЛТ на область средостения 4. Провести сравнительный анализ результатов кардиологического обследования больных ЗЛ в ранние и отдаленные сроки после специфического лечения

Основные положения, выносимые на защиту

1 Наибольшее число клинически значимых кардиоваскулярных осложнений, включающих систолодиастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ), проявления коронарной недостаточности, клапанные нарушения, у больных злокачественными лимфомами наблюдается в отдаленные сроки после первичного комбинированного химиолучевого лечения, включавшего ЛТ на область средостения.

2 Установлено, что частота встречаемости и тяжесть кардиоваскулярных осложнений цитостатической терапии у больных ЗЛ не зависят от величин применяемых доз антрациклинов и суммарных очаговых доз, полученных при ЛТ на средостение.

3. Комбинированное химиолучевое лечение больных ЗЛ является более кар-диотоксичным по сравнению с ПХТ

Научная новизна. Получены новые данные о состоянии сердечнососудистой системы у больных ЗЛ в ранние и отдаленные сроки после специфического лечения. Впервые произведена сравнительная оценка структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы при помощи функциональных и лучевых методов диагностики у больных ЗЛ до лечения, в ранние сроки после ПХТ, в ранние и отдаленные сроки после первичного комбинированного химиолучевого лечения. Впервые изучена диастолическая функция ЛЖ у больных ЗЛ в ранние и отдаленные сроки после специфической химнолучевой терапии с использованием инте1рального показателя растяжимости Впервые выявлен митральный стеноз вследствие специфического лечения в отдаленные сроки после его проведения у больных ЗЛ

Практическая значимость. Комплекс функциональных и лучевых методов диагностики, включающий оценку диастолической функции ЛЖ с применением показателя растяжимости, позволяет точно и в срок выявлять кардиова-скулярные осложнения химиолучевого лечения у больных ЗЛ Сроки до трех месяцев и более 3-х лет после окончания ЛТ на средостение, проводимой при первичном лечении ЗЛ, являются оптимальными для выявления ранних и поздних кардиоваскулярных осложнений соответственно

Вклад автора в проведенное исследование. Соискатель является непосредственным участником определения основной идеи исследования, исполнителем методической, диагностической и статистической частей работы, анализа полученных результатов

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании Науч практ конф. «Современные методы лучевой диагностики заболеваний ССС», Томск 17-18 сент, 2002; Науч конф «Современные технологии в клинической медицине», Санкт-Петербург,

ЦНИРРИ, окт, 2003, заседании Эхо Клуба Санкт-Петербурга 16 06 2004 По теме диссертации опубликовано 9 научных работ

Внедрение результатов исследования. Методы комплексного кардиологического обследования больных ЗЛ внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГУ "РНЦРХТ Росмед-технологий", в учебный план кафедры онкологии с курсом клинической радиологии и кафедры лучевой диагностики ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, включая 27 таблиц и 4 рисунка Список литературы состоит из 253 наименований, в том числе 45 отечественных и 208 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Обследовано 120 больных в возрасте от 16 до 59 лет (средний 31,3±10,2), получавшим специфическое лечение по поводу ЗЛ на отделении лучевой терапии системных заболеваний ФГУ ЦНИРРИ (руководитель дм н профессор Н.В Ильин) 18 пациентов обследованы до специфического лечения (группа 0) Группу I составили 35 больных, получившие в процессе специфического лечения не менее одного цикла ГОСТ 31 больной группы П помимо ПХТ получали курс ЛТ на поле сложной конфигурации выше диафрагмы Кардиологическое обследование больным I и П групп проводилось в пределах 3 месяцев после окончания специфического лечения Группу Ш составили 36 пациентов, получившие комбинированную хи-миолучевую терапию, обследованные не ранее трех лет после ЛТ на средостение, проводившейся при первичном лечении опухоли (табл.1). Группу 0 составили 8 мужчин и 10 женщин в возрасте от 17 до 58 лет (средний 28,8±10,0) Группу I составили 8 мужчин и 27 женщин в возрасте от 17 до 58 лет (средний

30,3 ±11,2) Группу П составили 13 мужчин и 18 женщин в возрасте от 16 до 59 лет (средний 30,2±10,4)

Таблица 1

Распределение обследованных пациентов по группам в зависимости от видов и сроков специфического лечения

Группа 0 (контроль) Группа I Группа II Группа III

Отношение к специфическому лечению До лечения ПХТ ПХТ+ЛТ ПХТ+ЛТ

Сроки после окончания лечения До лечения <3 мес <3 мес > 3 года

Количество пациентов 18 35 31 36

Группу Ш составили 15 мужчин и 21 женщина в возрасте от 22 до 54 лет (средний 34,3±8,8) Соотношения по возрасту и полу во всех четырех группах было статистически однородным (р>0,05).

105 из всех обследованных пациентов страдали ЛХ (87,6%), 15 больных -неходжкинской лимфомой (НХЛ) (12,4%) Распределение больных в группах по соотношению основных диагнозов статистически не различалось Так в группе 0 число больных, страдавших ЛХ, составило 15 человек (83,3%), 3 больных имели диагноз НХЛ (16,7%) В группе I число больных ЛХ составило 28 человек (80,0%), НХЛ - 7 больных (20,0%). В группе П число больных ЛХ, составило 29 человек (93,5%), НХЛ - 2 больных (6,5%) В группе Ш число больных ЛХ составило 33 человека (91,7%), НХЛ - 3 больных (8,3 %). Распределение больных в группах по стадам основного заболевания так же было статистически однородным (р>0,05)

Таким образом, обследованные группы пациентов различались только по факту лечения, видам и срокам проводимой специфической терапии Проведенная цитостатическая терапия

Химиотерапия. В процессе первичного лечения пациенты получили один и более циклов ПХТ - в том числе, с применением препаратов из группы

антрациклиновых антибиотиков (доксорубицин, вероэпирубицин, адриамицин), обладающих кардиотоксическим действием Суммарные дозы полученных антрациклиновых антибиотиков, в пересчете на доксорубицин, представлены в табл. 2 У большинства пациентов общая кумулятивная доза (ОКД) антрацик-линов на момент обследования не достигла кардиотоксичной величины 300 мг/м2 площади поверхности тела

Таблица 2

Сравнение использованных доз антрациклинов в группах

Гр I (п=35) Гр II (п=31) Гр Ш (п=36)

Количество больных, получивших ОКД <300 мг/м2 абс 32 29 32

% 91,4 93,5 88,9

Количество больных, получивших ОКД >300 мг/м2 абс 3 2 4

% 8,6 6,5 11,1

Средняя величина ОКД мг/м2 207,1±111,7 161,5±128,7 127,6±129,0

У 9 больных ОКД могла считаться кардиотоксичной и составила 350-525 мг/м2 По данному признаку достоверных различий между группами не выявлено (р>0,05) Средняя величина ОКД была наибольшей у пациентов группы I В этой группе все пациенты получали антрациклины, в то время как в группе П трое, а в группе Ш 13 больных их не получали С целью кардиопротекции применялся кардиоксан. Циклы ПХТ включали также циклофосфан, винкристин или винбластин

Лучевая терапия. При первичном лечении больные групп II и Ш получили стандартный курс крупнопольной ЛТ на лимфатические коллекторы выше диафрагмы на линейном ускорителе электронов 81-75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. Расчет очаговой дозы осуществлялся на бифуркацию трахеи Разовая очаговая доза (РОД) составляла 2Гр при облучении один раз в день в режиме обычного фракционирования и 1,2 - 1,35Гр при облучении дважды в день с интервалом 4 часа - в случае использования методик мультифракционирования (МФ). Дозы, применявшиеся при лучевом лечении в группах, представлены в таблице 3

Таблица 3

Сравнение СОД на средостение, использованных при ЛТ в группах

Гр.П (п=31) Гр Ш (п=36)

СОД на средостение, максимальное значение, Гр 27,0 31,2

СОД на средостение, минимальное значение, Гр 49,3 50,0

СОД на средостение, среднее значение, Гр 37,9 39,8

Различия статистически недостоверны (р>0,05)

Доза на центр сердца при первичном облучении составила в группе II в среднем 34,0Гр ± 5,5Гр, а в группе Ш 35,6Гр ± 3,6Гр Верхушка сердца находилась под защитным экраном, доза под которым составляла 15% от дозы в центре поля Достоверных различий по указанным дозам в группах не получено (р>0,05) Методика МФ применялась у 22 пациентов П группы и 18 пациентов Ш группы Дополнительно 1 пациент группы II и 2 пациента группы Ш проходили курс повторной ЛТ. 4 пациента группы П и 2 пациента группы Ш получали дополнительно курсы субтотального облучения верхней половины тела в дозах от 3 до 6 Гр

Клинические методы исследования. До ЗЛ никто из пациентов сердечно-сосудистой патологией не страдал Уровень гемоглобина менее 104 г/л в группах не наблюдался, средние показатели гемоглобина в обследуемых группах, а также соотношение пациентов, имеющих анемию легкой степени - не различались

Методы кардиологического обследования. Выполнялись- ЭКГ покоя, суточное мониторирование ЭКС (фирма «Инкарт» по стандартной методике) и ЭхоКГ (SJNOLINE OMNIA G60S фирмы «Siemens») Анализировалась как сегментарная, так и глобальная сократимость левого желудочка с использованием методики Simpson, и косвенных показателей сократимости - митрально-септальной сепарации (EPSS) и индекса КСО Для оценки диастолической функции левого желудочка использовались скоростные параметры трансмит-

рального кровотока, а так же интегральный показатель растяжимости левого желудочка, получаемый расчетным путем *.

Исследовалась перфузия миокарда методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на аппарате Еса1-ЕхасМ7 (Бипепз) Эмиссионное сканирование выполнялось с '^-аммонием в покое и на фоне фармакологической нагрузки (с дипиридамолом)

Статистическая обработка данных производилась с использованием компьютерной программы БТАБПЗПСА для оценки достоверности различий использовали метод параметрической (^критерий Стьюдента), для определения причинно-следственной связи между выборками использовались методы множественного регрессионного анализа Результаты исследований

Жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы предъявляли преимущественно пациенты группы Ш (75,7%) В группе Ш 6 пациентов (16,7%) страдали стенокардией напряжения, возникшей в сроки более 3 лет после окончания первичной специфической терапии Данные пациенты к моменту нашего обследования перенесли ОИМ Признаки ХЗСН наблюдались у 3 пациентов группы Ш, у 1 из них - тяжелой степени (анасарка).

При ЭКГ покоя в группе 0 синусовая тахикардия наблюдалась у 6 пациентов, в группе I - у 6, в группе П - у 6 и 18 больных группы Ш. Предсердный эктопический ритм регистрировался в единичных случаях во всех группах, у 1 пациента группы Ш - постоянная форма фибрилляции предсердий. Внутриже-лудочковые блокады и относительное удлинение интервала «С>Т» встречались во всех группах с приблизительно равной частотой. Признаки коронарной недостаточности и очаговые изменения при ЭКГ покоя были выявлены только в группе Ш у 3 и у 6 пациентов, соответственно

• Растяжимость - 40,2 - 1,15'ИЛП + 0,7'ИЛЖ - 6,44*1л(Уе), где ИЛП - индекс ПЛ. ИЛЖ - индекс ЛЖ, 1л (Уе)-линейный логарифм, взятый от показателя Уе [ВИ Новиков, Шяойдо КА, 2001])

При суточном мониторировании ЭКГ (табл 4) у одного пациента группы III выявлена постоянная форма фибрилляции предсердий, у остальных - синусовый ритм Эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям наблюдались в I и в Ш группах 20,0% и 7,8% соответственно Увеличение средней ЧСС в дневное время наблюдалось у большого числа пациентов во всех группах 72,2%, 42,9% и 74,2% в 0,1 и П группах, соответственно

Таблица 4

Встречаемость синусовой тахикардии по результатам суточного

мониторирования ЭКГ у больных в обследуемых труппах

Гр 0 (п= 18) Гр I (п=35) Гр П (п=31) Гр Ш (п=36)

Увеличение средней ЧСС в дневное время, % 72,2 42,9 74,2 88,9

Увеличение средней ЧСС в ночное время, % 72,2 62,9 74,2 83,3

Эпизоды миграции водителя ритма, % 0 20,0*** 0 7,8

Фибрилляция предсердий, % 0 0 0 2,8

СВ экстрасистолы в патологическом количестве, % 0 0 0 38,9*

СВ тахикардии, % 0 20,0*** 51,6 ** 36,1 ***

Желудочковые экстрасистолы в патологическом количестве, % 0 2,9 12,9 11,1

СА блокады, % 0 2,9 32,3*** 16,7***

АВ блокады, % 0 8,6 0 5,6

Неспецифическая депрессия БТ, % 0 20,0*** 38,7 *** 36,1***

Эпизоды ишемической депрессии БТ % 0 0 0 11,1

♦Различия достоверны в сравнении с группами 0,1 и II (р<0,05)

** Различия достоверны в сравнении с группой 0 и I (р<0,05)

*** Различия достоверны в сравнении с труппой 0 (р<0,05)

Чаще увеличение средней ЧСС в дневное время и ночью регистрировалось в группе Ш - 94,6% и 83,3%, соответственно. При оценке зависимости средних ЧСС в дневное и в ночное время от ОКД антрациклиновых антибиотиков, значимой корреляционной связи получено не было (Я<0,1) Суправентри-кулярные (СВ) экстрасистолы в патологическом количестве наблюдались только в Ш группе (38,9%). Желудочковые экстрасистолы в патологическом количестве регистрировались у пациентов, получавших цитостатическую терапию (I, П и Ш группы), а в группе 0 не регистрировались. Пароксизмы СВ тахикардии в группе 0 не регистрировались В группе I они наблюдались у 20,0% пациентов, в группе П у 51,6% и в группе Ш у 36,1% пациентов Синоаурикулярные (СА) и АВ блокады в группе 0 также не выявлялись. В группе I регистрировались СА блокады I степени у 2,9%, АВ блокады П степени у 8,6%. В группе II СА блокады I степени наблюдались у 32,3% В группе Ш СА блокады (I степени) были зарегистрированы у 16,7%, АВ блокады - у 5,6% обследованных пациентов. Эпизоды ишемии наблюдались у 11,1% больных Ш группы.

При ЭхоКГ у части пациентов во всех группах выявлена дилатация левых камер сердца, чаще этот признак встречался в группе Ш Увеличение диаметра левого желудочка (ЛЖ) более 6,0 см наблюдалось только у больных, получавших ЛТ (в группах ПиШ) При этом положительной корреляции размера ЛЖ и СОД на средостение не получено (Я<0,1). Как видно из таблицы 5, наименьшее количество больных имевших сниженные показатели сократимости ЛЖ наблюдались в группе 0. В группах I и П количество таких пациентов было незначительным У больных группы Ш систолические нарушения ЛЖ были наиболее тяжелыми и встречались значительно чаще, чем в других обследуемых группах В группе Ш снижение фракции выброса (ФВ) в наблюдалось у 13 пациентов (36,1%), увеличение косвенных показателей сократимости митрально-септальной сепарации (МСС) и индекса конечного систолического объема (ИКСО) - у 9 (25,0%) и 8 (22,2%) соответственно Среднее значение ФВ в груп-

пе 0 также было наибольшим (63,94%), по сравнению с другими группами, и достоверно превышало таковое в группе Ш (р<0,05)

Таблица 5

Встречаемость отклонений от нормы показателей сократительной функции левого желудочка в обследуемых группах

Гр 0 (п=18) Гр I (п=35) Гр П (п=31) Гр III (п =36)

Снижение фракции выброса ЛЖ<55% абс 1 5 10 13

% 5,6 14,3 32,3** 36,1*

МСС >7,0 см абс 1 1 8 9

% 5,6 2,9 25,8 25,0*

Увеличение ИКСО>23 мл/м2 абс 1 2 4 8

% 5,6 5,7 12,9 22,2**

* Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0 и I (р<0,05)

** Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0 (р<0,05)

Среднее значение МСС в группе 0 (3,57 мм) было достоверно меньше таковых в группах П и Ш (р<0,05). Среднее значение ИКСО в группе 0 так же было наименьшим (15,00±5,13мл/м2) по сравнению с показателями других групп Среднее значение ФВ в группе I (62,9±7,6%), превышало средние значения в группах П (59,1±8,9%) и Ш (57,3±11,9%) (р<0,05). Среднее значение МСС в группе I (4,5 мм) оказалось меньше таковых в группах П и Ш (р<0,05) Среднее значение ИКСО (16,0 мл/м2) также было меньше, чем в группах П и Ш В группе Ш, максимальное (76%), минимальное (30%) и среднее (57,3%±11,9) значения ФВ были наименьшими, в сравнении с другими группами, достоверно меньше, чем в группе 0 (р<0,05) Максимальное значение МСС (22,7мм) было наибольшим, по сравнению с другими группами, а среднее значение МСС (6,3±4,1мм) было достоверно больше такового в группе 0. Наибольшее среднее значение ИКСО определено в группе Ш 18,4±7,5 мл/м2. Таким образом, у больных, получивших только ХТ, выявлена лучшая сократимость ЛЖ по ис-

следованным показателям, по сравнению с больными, получавшими как ХТ, так и ЛТ. В отдаленные сроки у больных наблюдались наихудшие показатели глобальной сократимости ЛЖ

При попытке определить зависимость показателей ФВ от возраста, полученных ОКД антрациклинов и СОД на центр поля при облучении лимфатических коллекторов выше диафрагмы корреляции не получено (11<0,1) Показатели систолической функции левого желудочка у обследованных больных П и Ш групп так же не зависели от повторного курса ЛТ, при котором сердца оказывалось в зоне облучения Так, у пациентов группы П, получавших повторное облучение, ФВ составила 61,0 ± 5,6%, МСС 5,7 ± 0,8мм, ИКСО 19,8 ± 1,7 У больных группы П, не получавших повторное облучение ФВ составила 58,9 ± 9,3)%, МСС 6,0 ± 4,1мм, ИКСО 17,9 ± 7,6 Различия недостоверны (р>0,05).

Сегментарные нарушения при эхокардиографическом исследовании в группах 0 и I не выявлены Зоны гипокинезии наблюдались у 2 пациентов П группы, сопровождающиеся у 1 из больных эпизодами депрессии «БТ» при суточном мониторировании ЭКГ Локальные нарушения сократимости выявлены у 10 пациентов (27,8%) группы Ш Из этих 10 пациентов у 4 наблюдалась гипокинезия 1-10 У 6 больных наблюдались так же зоны акинезии (нижних, нижнезадних, заднебоковых сегментов, передних, перегородочных, верхушечных) У одного из пациентов группы Ш выявлена зона дискинезии - истинная аневризма верхушки сердца Сегментарные нарушения в 8 случаях сопровождались соответствующими локальными нарушениями деполяризации и репо-ляризации на ЭКГ в покое, в 3 случаях - эпизодами ишемической депрессии «БТ», выявляемой при суточном мониторировании ЭКГ Таким образом, в Ш группе выявлены признаки ишемии миокарда в бассейнах ветвей правой и левой коронарной артерии.

У 6 пациентов, у которых эхокардиографически выявлены зоны акинезии, через 3-13 лет (в среднем 7,8±4,9 года, медиана - 6 лет) после окончания ЛТ на область средостения, был диагностирован проникающий ОИМ, подтвер-

жденный как электрокардиографическими, так и биохимическими методами Возраст больных на момент ОИМ составил от 22 до 49 лет (средний возраст 36,8±12,8 года) Основным клиническим диагнозом у этих 6 пациентов была ЛХ (2-3 стадий) Течение опухолевого процесса у 4 пациентов характеризовалось рецидивированием, прогрессированием, у 2 - рецидивов опухоли не наблюдалось Каких-либо отличий от других обследованных нами пациентов по характеристикам проводимой им противоопухолевой терапии выявлено не было Так в составе примененных схем ПХТ антрациклины получили лишь трое из описываемых пациентов На момент обследования только один больной получил значительную общую кумулятивную дозу препарата - 525 мг/м2, дозы оставшихся двоих составили 250 и 100 мг/м2 При облучения лимфатических коллекторов средостения СОД на центр поля составила 41,7 до 38,4 Гр (сред

40.3 ±1,1 Гр) У 3 из них применялась методика обычного фракционирования, 3 облучались с применением мультифракционирования (МФ) Один из пациентов через 19 месяцев после первичного лечения прошел курс повторного облу-чения(СОД на центр поля 28,8 Гр, СОД на центр сердца 24,9 Гр) Другие 5 пациентов дополнительно не облучались

Статистически достоверной зависимости наличия сегментарных нарушений сократимости ЛЖ от проведения повторной ЛТ, так же как и от метода фракционирования дозы при первичном облучении средостения, не получено

При эхокардиографической оценке показателей функции расслабления ЛЖ по показателю отношения максимальных скоростей фаз быстрого и активного наполнения ЛЖ (Уе/Уа) достоверных различий между группами 0,1 и II не наблюдалось, что представлено в таблице 6. Отклонения от нормы показателя Уе/Уа в этих группах, составили 11,1 % (2 пациента), 20,0 % (7 пациентов) и

19.4 % (6 пациентов) соответственно Однако, учитывая наличие у большинства пациентов тахикардии на момент ЭхоКГ обследования, дополнительно был рассчитан показатель растяжимости ЛЖ. В группе 0 все пациенты имели доста-

точный показатель растяжимости У единичных больных групп I и II выявлено снижение этого показателя При этом гипертрофии ЛЖ у них не наблюдалось

Таблица 6

Встречаемость признаков диастолической дисфункции по результатам ЭхоКГ в обследуемых группах

Гр.О (п=18) Гр I (п=35) Гр П Сп =31) Гр Ш (п =36)

Ve/Va (<1 или абс 2 7 6 16

>2) °/о ИД 20,0 19,4 43,2*

Растяжимость<10 абс 0 1 1 7

% 0 2,9 3,2 19,4*

♦Различия статистически достоверны по сравнению с группой О, I и П (р<0,05)

Достоверно чаще нарушение диастолической функции ЛЖ встречалось в группе Ш Отклонение от нормы показателя Ve/Va было выявлено у 16 больных этой группы, снижение растяжимости - у 7, при этом у 2 из них выявлена незначительная гипертрофия ЛЖ (до 1,4см) Анализ распределений значений растяжимости в обследуемых группах показал, что максимальный разброс этого показателя наблюдался в группе П - от 18,0 до 9,2 В группе 0 значения растяжимости меньше нормального значения (10) не наблюдались, и среднее значение (13,0±1,3) оказалось наибольшим, по сравнению с другими группами Напротив, среднее значение данного показателя диастолической функции ЛЖ в группе 1П было достоверно ниже такового в других группах (11,6±1,5, р<0,05) При попытке определить зависимость показателей растяжимости от возраста, полученных ОКД антрациклинов и СОД на центр поля при облучении лимфатических коллекторов выше диафрагмы корреляции не получено (R<0,1)

Согласно данным, представленным в таблице 7, ни у одного больного группы 0 каких-либо структурно-функциональных эхокардиографических нарушений со стороны пристеночного эндокарда и клапанов не выявлено Единичными такие изменения были в группах I и II В труппе Ш клапанные нару-

шения встречались значительно чаще, были более выраженными и сочетались с другими нарушениями со стороны сердца Так у 14 пациентов наблюдались выраженные признаки фиброза и кальциноза клапанов с различными степенями нарушения функции У 5 пациентов наблюдалась регургитация на трехстворчатом клапане 1-Ш степени

Таблица 7

Встречаемость эндокардиальных, в том числе клапанных нарушений в

обследуемых группах по данным ЭхоКГ

Гр 0 (п=18) Гр I (п=35) Гр П (п=31) Гр III (п =36)

Клапанные нарушения (всего) абс 0 3 3 14**

% 0 8,6 9,7 38,9**

Трикуспидальная регургитация 1-3 ст абс. 0 1 1 5

% 0 2,9 3,2 13,9*

Митральная регургитация 1-3 ст. абс 0 2 2 7*

% 0 5,7 6,5 19,4

Стеноз митрального клапана 1-2 ст. абс 0 0 0 3

% 0 0 0 8,3

Стеноз аортального клапана 1 ст. абс 0 0 0 4

% 0 0 0 11,1

Аортальная регургитация 1-2 ст абс 0 1 0 3

% 0 2,9 0 8,3

Фиброз пристеночного эндокарда абс 0 0 1 2

% 0 0 3,2 5,6

* Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0 (р<0,05)

** Различия статистически достоверны по сравнению с группой ОД и II (р<0,05) У 7 пациентов была выявлена митральная регургитация 1-Й степени, в том числе у 4 - гемодинамически значимая легкой степени, у 3 больных выявлен стеноз митрального клапана — в 2 случаях гемодинамически значимый, легкой степени. У 3 пациентов наблюдалась регургитация на аортальном клапане 1-П степени, у 4 больных выявлен стеноз аортального клапана, гемодинамически незначимый Необходимо отметить, что согласно архивным и анамнестическим данным, никто из указанных пациентов до нашего обследования ревма-

тизмом и какими-либо системными заболеваниями соединительной ткани не страдал

При попытке обнаружения зависимости степени клапанных нарушений больных группы Ш от полученной ОКД антрациклинов и СОД на центр поля при облучении лимфатических коллекторов выше диафрагмы корреляции получено не было (110,1) Кроме того, у пациентов Ш группы, получивших курс повторной лучевой терапии на область средостения, либо курс субтотального облучения верхней половины туловища, при ЭхоКГ обнаруживались интактные клапаны и неизмененный пристеночный эндокард Однако выявлено, что при использовании методики МФ при облучении органов средостения, гемодина-мически значимые клапанные нарушения в группе Ш выявляются недостоверно реже - у 3 пациента, по сравнению с группой, где использовалась обычная методика - 6 пациентов

Эхокардиографические признаки утолщения, уплотнения и частичного сращения листков перикарда наблюдались у 4 пациентов группы I (11,4%), у 12 пациентов группы П (38,7%) и у 19 пациентов группы Ш (52,8 %) Среди пациентов группы Ш наряду с локировавшимися участками сращений, наблюдались признаки констрикции В группе 0 таких изменений не было. Выпот в перикардиальное пространство в этой группе также не наблюдался, в то время как в остальных трех группах (I, П, Ш) у незначительного числа пациентов визуализировалось несущественное увеличение количества перикардиальной жидкости, в том числе ограниченные Диастолическая сепарация листков перикарда в М-режиме не превышала 10 мм.

При исследовании перфузии миокарда методом ПЭТ у пациентов группы П1 были выявлены1 постинфарктный кардиосклероз у 1 пациента, диффузное нарушение перфузии в покое, проходящее на фоне фармакологической нагрузки дипиридамолом - у 1 пациента и признаки локального кардиосклероза без нарушения перфузии - у 1 пациента

19

Выводы

Наименьшее число кардиоваскулярных осложнений у больных, получавших лечение по поводу злокачественных лимфом, наблюдается в ранние сроки после полихимиотерашш и проявляется преимущественно нарушениями сердечного ритма (до 20% больных) и сократимости левого желудочка (до 14% больных)

В ранние сроки после химиолучевого лечения злокачественных лимфом, включающего лучевую терапию на средостение, выявляются более выраженные кардиоваскулярные изменения, чем после изолированной химиотерапии более чем у 30% больных наблюдаются нарушения сердечного ритма, проводимости, снижение сократительной способности левого желудочка, перикардиты.

В отдаленные сроки - более 3 лет после первичного химиолучевого лечения, у больных злокачественными лимфомами выявляются новые, по сравнению с ранними сроками, осложнения: стойкая тахикардия (88,9%), диастолическая дисфункция левого желудочка (43%), проявления коронарной недостаточности, в том числе острые инфаркты миокарда с зубцом «(2» (у 17% пациентов в возрасте от 22 до 49 лет), поражения клапанов сердца (39%) и перикардиты (53%)

Комбинированная химиолучевая терапия является более кардиотоксич-ным методом, в сравнении с изолированной полихимиотерапией, применяемой у больных злокачественными лимфомами.

Практические рекомендации В целях своевременной диагностики кардиальных осложнений больным ЗЛ следует проводить кардиологическое обследование, включающее функциональные и лучевые методы диагностики, в ранние сроки - до 3 месяцев, в отдаленные сроки - более 3 лет после первичного химиолучевого лечения

2 Учитывая большую кардиотоксичность ЛТ по сравнению с ПХТ, в целях уменьшения постлучевых осложнений со стороны сердца рекомендуется использование ПХТ в качестве приоритетного метода лечения ЗЛ

3 При необходимости проведения ЛТ больным ЗЛ в целях уменьшения кардиальных повреждений рекомендуется использование современных методик предлучевой подготовки с применением трехмерного планирования и конформного облучения

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Фадеев Н П Радионуклидная диагностика в кардиологии (Пособие для врачей)/ Н. П Фадеев, В Ю Сухов, О Р. Киселева, Т С Дубровина // СПб -2002 - 19 с.

2 Минько Б А Комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у онкологических больных / Б А Минько, О Р Ванжула // Тезисы докладов научно-практической конференции «Современные методы лучевой диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» - Томск. - 2002 - С. 13

3 Минько Б А Нарушения сердечного ритма и проводимости у онкологических больных в отдаленном периоде после лучевой и полихимиотерапии / Б А Минько, Л А Кофаль, О Р Ванжула, О Н Симонова, В Ф Шуст // Материалы IV Российского научного форума «Радиология 2003» Тезисы докладов -М -2003 -С 143

4 Минько Б А. Уточнение показателей для коронароангиографии по данным кардиоселективного ишемического стресс-теста с чрезпищеводной электрокардиостимуляцией у больных с атеросклеротическим поражением брахио-цефальных артерий / Б А.Минько, Л А Кофаль, О Р.Ванжула, Г Е Локтев, Д В Рыжкова, В Ф.Шуст // Материалы IV Российского научного форума «Радиология 2003» Тезисы докладов -М -2003 -С 143

5 Минько Б А. Аритмические факторы внезапной смерти больных со злокачественной лимфомой в отдаленном периоде после лучевой и полихимиотерапии / Б А Минько, Л.А Кофаль, О Р Ванжула, В Ф Шуст, О Н.Симонова //

Тезисы докладов научной конференции «Современные технологии в клинической медицине» -СПб-2003 -С 210 6 МинькоБА Отдаленные последствия лучевой и полихимиотерапии в виде нарушений сердечного ритма и проводимости у больных со злокачественной лимфомой. / Б А Минько, Л А Кофаль, О Р Ванжула, В Ф Шуст, О Н Симонова // Тезисы докладов научной конференции «Современные технологии в клинической медицине» -СПб-2003 -С 210 7. МинькоБА Кардиоваскулярные нарушения у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после специфического лечения / Б А Минько, О Р Ванжула, О Н Симонова, В Ф Шуст, Б М Изотов, НВ Ильин //Вопросы онкологии -2006 -Т.52,№3 - С 357-360

8 Ранние и поздние кардиоваскулярные осложнения специфической терапии у больных со злокачественными лимфомами (В со авт. с Б А Минько,

О Н Симоновой, Н В Ильиным) / Тезисы докладов XI Съезда онкологов Украины - Судак, АР Крым -2006.-С 223

9 Симонова ОН Кардиоваскулярная патология у больных ходжкинскими и неходжкинскимим злокачественными лимфомами в различные сроки после специфической терапии. / О.Н Симонова, Б А Минько, О Р Ванжула,

В Ф Шуст, Н В Ильин // Материалы научной конференции с международным участием. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» - Архангельск - 2006 - С 206

Подписано в печать 12 05 08 г Формат 60x84 1/16 Объем 1 0 п л Тираж 100 экз Заказ 797

Типография « СПбМАПО» 191015,СПб,ул Кирочная д 41

Актуальность исследования

Современные успехи онкологии, включающие достижения хирургии, хи миолучевого лечения и других методов, позволили в значительной степени увеличить продолжительность жизни онкологических больных. В'связи с этим актуальной является оценка состояния различных органов и систем у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, в особенности состояния сердечно-сосудистой системы.

Комплексное специфическое лечение злокачественных новообразований включает такие агрессивные методы, как химиотерапия (XT) и лучевая терапия (JIT): Общеизвестны неблагоприятные последствия воздействия цитостатиче-ских агентов на здоровые клетки и ткани организма, значительную долю которых занимают повреждения сердечно-сосудистой системы, несмотря на ее высокие адаптивные, резервы, что ухудшает показатели, продолжительности и качества жизни пациентов. Вопросам изучения последствий лучевого и химиоте-рапевтического воздействия на сердечно-сосудистую систему в эксперименте и клинике посвящено большое количество работ. Однако до настоящего времени отсутствует единое мнение о частоте и характере постцитостатических повреждений сердца в ближайший и отдаленный периоды после первичного лечения у онкологических больных, возможностях их предупреждения и коррекции в условиях современной онкологической практики.

Большой научно-практический интерес представляет изучение сердечнососудистых повреждений на примере больных злокачественными лимфомами4 (3JI), особенно лимфомой Ходжкина (JIX), так как данная популяция больных в значительной части представлена лицами молодого, трудоспособного возраста, чаще всего не отягощенными возрастной сердечно-сосудистой патологией, и является одной самых перспективных групп среди онкологических больных по показателям выживаемости и продолжительности жизни.

По данным работ Стэндфордского университета, при высоких показателях выживаемости, в отдаленные сроки до четверти больных JIX, не умерших от основного заболевания, умирают от приобретенной сердечно-сосудистой патологии [48]. Учитывая, что основными компонентами специфического лечения больных 3J1 являются как полихимиотерапия (ПХТ), так и лучеваятерапия на область средостения, высокие уровни кардиологической заболеваемости и смертности в описываемой популяции больных многими авторами связываются именно с проводимым специфическим лечением. Таким образом, представляется' актуальным исследование состояния сердечно-сосудистой' системы больных ЗЛ, учитывая редкость сопутствующей кардиальной патологии и возможность длительного наблюдения. Полученные результаты в дальнейшем могут быть экстраполированы на другие популяции онкологических больных, получающих кардиотоксичную терапию, что может способствовать раннему выявлению и своевременной коррекции возможных осложнений, улучшению общих результатов лечения.

Цель исследования.

Изучение структурно-функционального > состояния сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами, оценка характера и частоты кардиоваскулярных осложнений специфического химиолучевого лечения в ранние и отдаленные сроки после его проведения.

Задачи исследования

1. Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами после ПХТ.

2. Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в ранние сроки после комбинированного химиолучевого лечения, включавшего JIT на область средостения.

3. Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в отдаленные сроки после комбинированного химиолучевого лечения, включавшего JIT на область средостения.

4. Провести сравнительный анализ результатов кардиологического обследования больных злокачественными лимфомами в ранние и отдаленные сроки после специфического лечения.

Научная новизна

Получены новые данные о состоянии сердечно-сосудистой системы у больных 3JI в ранние и отдаленные сроки после специфического лечения. Впервые произведена сравнительная оценка структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы при помощи функциональных и лучевых методов диагностики у больных 3JI до лечения, в ранние сроки после ПХТ, в ранние и отдаленные сроки после первичного комбинированного химиолучевого лечения. Впервые изучена диастолическая функция ЛЖ у больных ЗЛ в ранние и отдаленные сроки после специфической химиолучевой терапии с использованием интегрального показателя растяжимости. Впервые выявлен митральный стеноз вследствие специфического лечения в отдаленные сроки после его проведения у больных ЗЛ.

Практическая значимость.

Комплекс функциональных и лучевых методов диагностики, включающий оценку диастолической функции ЛЖ с применением показателя растяжимости, позволяет точно и в срок выявлять кардиоваскулярные осложнения химиолучевого лечения у больных ЗЛ. Сроки до трех месяцев и более 3-х лет после окончания ЛТ на средостение, проводимой при первичном лечении ЗЛ, являются оптимальными для выявления ранних и поздних кардиоваскулярных осложнений соответственно.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наибольшее число клинически значимых кардиоваскулярных осложнений, включающих систолодиастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ), проявления коронарной недостаточности, клапанные нарушения, у больных злокачественными лимфомами наблюдается в отдаленные сроки после первичного комбинированного химиолучевого лечения, включавшего ЛТ на область средостения.

2. Установлено, что частота встречаемости и тяжесть кардиоваскулярных осложнений цитостатической терапии у больных ЗЛ не зависят от величин' применяемых доз антрациклинов и суммарных очаговых доз, полученных при ЛТ на средостение.

3. Комбинированное химиолучевое лечение больных ЗЛ является более кар-диотоксичным по сравнению с ПХТ.

Вклад автора в проведенное исследование

Соискатель является непосредственным участником определения основной идеи исследования, исполнителем методической, диагностической и статистической частей работы, анализа полученных результатов.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на' заседании Науч. практ. конф. «Современные методы лучевой диагностики заболеваний ССС», Томск 17-18 сент., 2002; Науч. конф. «Современные технологии в клинической медицине», Санкт-Петербург, ЦНИРРИ* окт., 2003; заседании Эхо Клуба Санкт-Петербурга 16.06.2004. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в их числе статья в журнале «Вопросы, онкологии» 2006, - №3 (с.357-360): Б.А.Минько, О.Р.Ванжула, О.Н.Симонова, В.Ф.Шуст, Б.М.Изотов, Н.В.Ильин. «Кардиоваскулярные нарушения у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после специфического лечения».

Внедрение результатов исследования.

Методы комплексного кардиологического обследования больных 3JT внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГУ "РНЦРХТ Росмедтехнологий", в учебный план кафедры онкологии с курсом клинической радиологии и кафедры лучевой диагностики ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава.

Объем и структура работы.

Выводы

1. Наименьшее число кардиоваскулярных осложнений у больных, получавших лечение по поводу злокачественных лимфом, наблюдается в ранние сроки после полихимиотерапии и проявляется преимущественно нарушениями сердечного ритма (до 20% больных) и сократимости левого желудочка (до 14% больных).

2. В ранние сроки после химиолучевого лечения злокачественных лимфом, включающего лучевую терапию на средостение, выявляются более выраженные кардиоваскулярные изменения, чем после изолированной химиотерапии: более чем у 30% больных наблюдаются нарушения сердечного ритма, проводимости, снижение сократительной способности левого желудочка, перикардиты.

3. В отдаленные сроки - более 3 лет после первичного химиолучевого лечения, у больных злокачественными лимфомами выявляются новые, по сравнению с ранними сроками, осложнения: стойкая тахикардия (88,9%), диастолическая дисфункция левого желудочка (43%), проявления коронарной недостаточности, в том числе острые инфаркты миокарда с зубцом «Q» (у 17% пациентов в возрасте от 22 до 49 лет), поражения клапанов сердца (39%) и перикардиты (53%).

4. Комбинированная химиолучевая терапия является более кардиотоксич-ным методом, в сравнении с изолированной полихимиотерапией, применяемой у больных злокачественными лимфомами.

Практические рекомендации

1. В целях своевременной диагностики кардиальных осложнений больным ЗЛ следует проводить кардиологическое обследование, включающее функциональные и лучевые методы диагностики, в ранние сроки - до 3 месяцев, в отдаленные сроки - более 3 лет после первичного химиолуче-вого лечения.

2. Учитывая большую кардиотоксичность JIT по сравнению с ПХТ, в целях уменьшения постлучевых осложнений со стороны сердца рекомендуется использование ПХТ в качестве приоритетного метода лечения ЗЛ.

3. При необходимости проведения ЛТ больным ЗЛ в целях уменьшения кардиальных повреждений рекомендуется использование современных методик предлучевой подготовки с применением трехмерного планирования и конформного облучения. щ