Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Эхокардиографический мониторинг систолической функции левого желудочка при лекарственном и лучевом лечении лимфомы Ходжкина
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Эхокардиографический мониторинг систолической функции левого желудочка при лекарственном и лучевом лечении лимфомы Ходжкина
4851983
На правах рукописи
НЕСТАИКО Татьяна Олеговна
ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ЛЕКАРСТВЕННОМ И ЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
14.01.13. - лучевая диагностика, лучевая терапия
hoz jav у -
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени ^ ДВГ 2011 кандидата медицинских наук
Обнинск-2011
4851983
Работа выполнена в Отделении функциональной диагностики и физиотерапии Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации.
Научный руководитель: доктор медицинских наук
БОГАТЫРЕВА Татьяна Ивановна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
ЗОЛОТКОВ Алексей Григорьевич,
доктор медицинских наук, профессор ГРОМОВ Александр Игоревич.
Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение
«Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится 22 ноября 2011 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева,4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан « » 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Палыга Г.Ф.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Лимфому Ходжкина (JIX) относят к новообразованиям, характеризующимся высокой чувствительностью к лучевому и лекарственному лечению. Заболевание развивается преимущественно у молодых лиц - медиана возраста при установлении диагноза около 26 лет. Вероятность излечения составляет, в зависимости от стадии, 70-90%, но ятрогенные сердечно-сосудистые расстройства способны повлиять на продолжительность жизни или ухудшить ее качество.
Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) позволяет отображать структуры сердца и измерять его функциональные показатели, что объясняет важную роль, которая ей отводится в решении задачи выявления кардиальной патологии, обусловленной проведенным химиолучевым лечением [Скворцова О.Ю., 2004; Ванжула O.P., 2008; Подольский П.Н. и др., 2009; Krupicka J. et al.,2002; Aviles A. et al., 2005; Eibl L. et al., 2006]. Однако данные по мониторированию сердечной функции в ходе современных программ лечения ЛХ немногочисленны и в основном ограничены ранними сроками наблюдения [Румянцева Ю.В. и др., 2010; Krupicka J. et al., 2002; Bonadonna G. et al., 2004; Eibl L. et al., 2006]. При этом, как правило, не учитывается вклад первичной медиастинопатии и патологии перикарда в динамику показателей ЭхоКГ на этапах лечения.
В современных схемах полихимиотерапии (ПХТ) при ЛХ используемые кумулятивные дозы доксорубицина ниже пороговой дозы 500-550 мг/м2 поверхности тела, по достижении которой риск развития сердечной недостаточности приближается к 30% [Hutter JJ. et al., 1981]. Вместе с тем, повреждение кардиомиоцитов антрациклинами происходит при меньших кумулятивных дозах, чем те, что вызывают снижение систолической функции [Ewer M.S.,2008]. В отличие от острой кардиомиопатии, частота возникновения поздних осложнений зависит не только от дозы антрациклинов и интенсивности ее подведения, но и от сочетания её с облучением средостения [Матяш М.Г. и др., 2008; Singal P.K. et.al., 2000; Jensen B.V.et.al., 2002; Koontz B.F. et.al., 2006]. При формировании поля на область средостения верхушку сердца (около 1/3 всего органа) экранируют свинцовыми блоками, однако больным с вовлечением паракардиальных лимфатических узлов и/или патологическим выпотом в полость перикарда показано облучение всего сердца [Hughes D.L. et al, 1997]. Данных о состоянии систолической функции после прямого облучения сердца у больных, получавших доксорубицин-содержащую химиотерапию в доступной литературе нет.
Известно, что облучение средостения в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр в 3-5 раз увеличивает риск инфарктов миокарда, ишемической болезни сердца и поражения клапанного аппарата сердца [Шишкин И.П. и др.,1984; Alemán В.М. et al., 2003]. В качестве альтернативы применению СОД 36-40 Гр, в ФГБУ МРНЦ разработана методика облучения в дозе 20-22 Гр в интенсивном
режиме ускоренного гиперфракционирования (УГФ), когда укрупненная суточная доза подводится двумя фракциями в день по 1,35-1,5 Гр с интервалом 4,5-5 ч. При необходимости, одной из двух фракций облучается все сердце. Привлекательность режима УГФ состоит в радиобиологически обоснованном сберегающем эффекте для поздно реагирующих здоровых тканей [Коноплянников А.Г., 1997; Мардынский Ю.С., Лесков В.П., 1980; Withers Н., 1985]. В этой связи актуально получение клинических данных о состоянии систолической функции левого желудочка после облучения средостения в дозе 20-22 Гр в режиме УГФ в сравнении с традиционным фракционированием.
Согласно данным литературы, поздняя кардиальная токсичность после применения антрациклинов проявляется клинически по истечении десяти и более лет, а отдаленные последствия облучения реализуются еще позднее [Лосева М.П. и др., 2000; Насибов О.М. и др., 2001; Adams M.J et.al., 2005; Alemán B.M. et.al., 2003; Wethal Т. et al. 2009]. Факторы, влияющие на развитие субклинической кардиотоксичности, изучены недостаточно, имеющаяся информация касается преимущественно лиц, получавших лечение в детском возрасте [Феоктистов Р.И. и др., 2010; Kremer L.C.M. et al., 2002]. В этой связи представляют интерес сообщения о возможности раннего выявления систолических нарушений при помощи стресс-тестов [Товарушкин В.И., 1997; Elbl L. et al., 2003,2006].
Цель исследования.
Изучить функциональное состояние левого желудочка сердца методом трансторакальной эхокардиографии у больных лимфомой Ходжкина в ранние и отдаленные сроки после химиолучевого лечения с облучением средостения для выявления комплекса признаков субклинической кардиотоксичности.
Задачи исследования.
1. Изучить влияние массивного медиастинального поражения на функциональное состояние сердца у первичных больных ЛХ.
2. Определить частоту, клиническую значимость и факторы риска систолической дисфункции у больных ЛХ, получающих антрациклин-содержащие схемы полихимиотерапии (ABVD, ВЕАСОРР).
3. Изучить кумулятивный эффект кардиальной токсичности лекарственного и лучевого компонентов комбинированной терапии в ранние и отдаленные сроки после облучения средостения в зависимости от способа его облучения.
4. Определить возможности эхокардиографии в обеспечении качественной и количественной оценки изменений состояния систолической функции на различных этапах химиолучевого лечения первичной ЛХ.
Научная новизна.
Впервые у больных ЛХ изучено влияние особенностей опухолевого поражения средостения на эхокардиографические параметры систолической функции левого желудочка до начала лечения и показана необходимость их учета для правильной интерпретации результатов мониторинга на этапах
лечения. Охарактеризован комплекс признаков систолической дисфункции, требующих специального наблюдения и возможной коррекции. Впервые в рамках перспективного контролируемого исследования изучены последствия сочетания кардиотоксичных режимов ПХТ (АВУБ, ВЕАСОРР) с облучением средостения в дозе 20-22 Гр в режиме УГФ. Проведено мониторирование систолической функции левого желудочка после прямого облучения сердца.
Практическая значимость. Показана необходимость включения трансторакальной ЭхоКГ, наряду с традиционной ЭКГ, в обязательные методы обследования больных первичной ЛХ с целью диагностики специфического поражения перикарда, а также для адекватной оценки изменений показателей ЭхоКГ на этапах комбинированной терапии. Уточнены критерии систолической дисфункции для больных ЛХ с опухолевым поражением средостения. Продемонстрирована эффективность эхокардиографического мониторинга в сочетании с дозированной физической нагрузкой для своевременного выявления больных с признаками субклинической кардиотоксичности.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Опухолевое поражение средостения отягощает кардиальный статус больных ЛХ до начала лечения. Больные с манифестацией заболевания в виде выпота в перикард нуждаются в систематическом контроле систолической функции левого желудочка, ввиду исходного напряжения резервных возможностей миокарда.
2. Критерием развития систолической дисфункции при эхокардиографическом мониторинге больных ЛХ является не только снижение значений ФВЛЖ<55%, но и увеличение ФВЛЖ свыше 72%.
3. Качественные и количественные показатели эхокардиографии у больных, получавших лучевую терапию на средостение в режиме УГФ не отличаются от таковых после традиционного фракционирования, что свидетельствует о сберегающем эффекте уменьшения разовой дозы в участках сердца, попадающих в поле облучения. Облучение всего сердца не ухудшает кардиальной функции в сравнении с группами, в которых верхушку сердца экранировали.
Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены и используются в отделении лекарственной и лучевой терапии гемобластозов клиники ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России для своевременной коррекции тактики лечения больных ЛХ и/или проведения им кардиопротективной терапии.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология» (г. Москва, 2007-2010); 7-м Международном симпозиуме по лечению ЛХ в Германии (г. Кельн, 2007); 14-м конгрессе ЕССО в Испании (г. Барселона, 2007); научно-практической
конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований: 25-летний опыт» (г. Обнинск, 2008), Невском радиологическом форуме в Санкт-Петербурге в 2009 г.; научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения ЛХ» (г. Обнинск, 2010).
Апробация диссертации состоялась на научной конференции клинического радиологического сектора ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России 27 апреля 2011 года (протокол № 6).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе две статьи в журналах, утвержденных ВАК МОиН РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, 3-х глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц, 7 рисунков. Список литературы содержит ссылки на 47 отечественных и 112 зарубежных публикаций.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Работа выполнена в радиологической клинике ФГБУ МРНЦ. Базу исследования составили 237 первичных больных ЛХ, получавших лечение в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов. Проводилось суммарно 6-8 курсов ПХТ с использованием схем ABVD или ВЕАСОРР и облучение средостения на гамма-терапевтических установках АГАТ или РОКУС. В соответствии с программой МРНЦ предусматривалось проведение 1-2 последних циклов ПХТ по схеме, не содержащей доксорубицина (СОРР или CVPP). Этим достигалось уменьшение суммарной дозы доксорубицина за курс: при лечении на основе схемы ABVD до 200-300 мг/м2, на основе схемы ВЕАСОРР - до 100-175 мг/м2; кроме того увеличивался интервал между окончанием кардиотоксичной ПХТ и облучением средостения.
Мониторинг систолической функции осуществлялся до начала лечения, на фоне и в различные сроки после окончания программы лечения от 8 до 2 раз (в среднем - три раза). Перед проведением ЭхоКГ больные заполняли опросники в виде модифицированной комбинации QLQ - С30 EORTC [Новик A.A. и др., 2002] по изучению кардиальной функции. Условием включения в анализ было отсутствие клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии в период установления диагноза, а также эффективность первичной программы лечения. Распределение больных по этапам кардиологического мониторинга представлено в таблице 1.
При анализе результатов обследования после завершения программы лечения больных подразделяли на группы в зависимости от суммарной дозы и способа облучения средостения (табл.2). Во второй группе, куда вошли
больные с патологией перикарда, одной из двух фракций облучался весь объем сердца, в остальных группах верхушку сердца всегда экранировали.
Таблица 1.
Распределение больных ЛХ по этапам кардиологического мониторинга.
Этап обследования Число наблюдений
До лечения 237
На этапах ПХТ:
- после 4 циклов 59
- после 6-8 циклов 77
Ранние сроки после химиолучевого лечения:
- 0 - 6 месяцев 79
- 7 - 24 месяца 61
Отдаленные сроки после химиолучевого лечения:
- 25 - 60 месяцев 57
- более 60 месяцев 58
Всего 640
Таблица 2.
Группы больных в зависимости от способа облучения средостения.
Показатель 1 группа п=45 2 группа п=58 3 группа п=49 Группа сран- { пения (п=35) ^
СОД на средостение, Гр 20-22 20-22 20-22 36-40
Фракции 2 раза в день 2 раза в дет 1 раз в день 1 раз в день
РОД на сердце, Гр 1,3 + 1,3 1,3 + 1,3 1,8 1,8
Блок на верхушку сердца есть нет/есть есть есть
Всем пациентам выполнялась трансторакальная двухмерная ЭхоКГ в покое, в том числе у 122 - до и после дозированной физической нагрузки с использованием двухступенчатой пробы Мастера [Бова А.А. и др., 2007]. Для получения контрольных ЭхоКГ показателей это исследование было проведено у 30 практически здоровых людей в возрасте 16-63 лет (медиана 30), проходивших профилактическое обследование. Среди них было 14 мужчин (47%) и 16 женщин (53%).
ЭхоКГ проводили аппаратом «А1ока 880-500» (Япония) одночастотным датчиком (3,5МГц). Оценивали морфофункциональное состояние анатомических структур сердца, показатели систолической функции левого желудочка. Измерения проводили в левых парастернальной и апикальной позициях по длинной и короткой осям, с использованием стандартных методик [Митьков В.В., Сандриков В.А., 1998, Шиллер Н„ Осипов М.А.,1993].
Значения ФВЛЖ<55% относили к I степени снижения систолической функции, а ФВЛЖ<50% - ко II степени [Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.O., 2006].
Патологические изменения в перикарде характеризовали в соответствии с классификацией Horowitz M.S. et al. [1974]: незначительным выпотом считали количество жидкости менее 100 мл; малым количеством - от 100 до 150 мл; умеренным количеством 150-500 мл; значительным - более 500 мл.
Размеры опухоли средостения оценивали с использованием медиастино-торакального индекса (МТИ) - отношение максимального поперечного размера опухолевого образования средостения к поперечнику грудной клетки на уровне V-VI грудных позвонков [Lee C.K. et.al., 1981].
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Excel и БИОСТАТ. Изучаемые показатели сравнивались с помощью критерия х2 Пирсона, точного критерия Фишера для дискретных переменных и t-критерия для непрерывных переменных.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Кардиальный статус больных лимфомой Ходжкина до начала лечения.
Результаты ЭхоКГ были проанализированы у 182 первичных больных. Среди них были 72 мужчины и 110 женщин в возрасте от 15 до 62 лет (медиана 28 лет). Как показано на рис. 1, исходное снижение ФВ 1-П степени среди всех больных отмечено в 7% случаев, будучи несколько выше (10-11%) у лиц старше 40 лет и у пациентов с массивной опухолью средостения (МТИ >0,4). Среди больных с выпотом в перикард доля подобных случаев достигала 23%.
Для всей группы первичных больных медиана ФВЛЖ составила 64% (41%-82%), а 25%- и 75%-квартили, соответственно, 59% и 69%. На этом основании при факторном анализе нами использовались градации ФВ: <60%, 60-69% и >70%. Сравнение с группой контроля показало, что перед началом лечения доля лиц с ФВ менее 60% была достоверно большей у больных ЛХ (25% против 7%, р=0,029), причем в подгруппе лиц с массивным поражением средостения (МТИ >0,4) она достигала 40%. В то же время у пациентов без поражения лимфатических узлов средостения систолическая функция до начала лечения не отличалась от возрастного контроля (рис. 2).
ЗфЬг———.................. ....................... .
ия Рис. 1. Частота снижения ФВЛЖ Н 17 1-П степени (<55%) до начала « 1-, ' ' Г,'5 лечения.
Бсб Сольные '43 ЫО 0 0,2-0.35 ¿0.4 -.100 160-500 >500
Боа&ает. лет МТИ выпоте перикзрд.мл
Р=0,029
0%
1 ! 1
/ ■ 25 14 20 40
72 64 ФВЛЖ, <И>
60 46 а <во Ш 60-69
■ 10 15 ШШ 0 * ш $ Ш >=70
контроль
все больные
0 0-2-0.39 г0.4 Величина МТИ
Рис. 2. Распределение ФВЛЖ до начала лечения в зависимости от размеров опухоли.
Наличие систолической дисфункции у первичных больных выражалось как в снижении ФВЛЖ, так и в увеличении этого показателя до 75-82%, что особенно характерно для случаев с умеренным и значительным выпотом в перикард (рис.3).
100%
50%
35
0% контроль
<№ЛЖ,% 17 <60 «60-69 я >=70
<50 <100 150-500 >500 выпот в перикард, мл
Рнс. 3. Распределение ФВЛЖ до начата лечения в зависимости от количества выпота в полости перикарда.
Как показано на рис. 3, в группах с количеством выпота свыше 100 мл доля лиц с ФВ <60% составила 17-29%, а с ФВ свыше 70% - 30-50%, что существенно превышало показатели для верхней границы нормы. Снижение ФВ 1-П степени (<55%) у больных с малым, умеренным и значительным выпотом наблюдалось, соответственно, в 11%, 23% и 17% случаев. Таким образом, ЭхоКГ исследование до начала лечения позволяет выявить признаки и степень поражения перикарда, а также оценить степень выраженности
систолической дисфункции, обусловленной опухолевым процессом в органах грудной клетки, что важно для правильного выбора схемы химиолучевого лечения.
Кардиалъный статус больных ЛХ при проведении полихимиотерапии.
Изменения ФВ после 4 и 6-8 циклов ПХТ (136 точек наблюдения) анализировались по отношению к ее величине у конкретного больного до начала лечения (рис.4). Были сформированы три подгруппы больных с исходной ФВ <60%, 60-69% и >70%. На рисунке видна разнонаправленность изменений ФВЛЖ. В подгруппе больных с исходно сниженной ФВ происходило ее увеличение: после 4 циклов ПХТ оно отмечено у половины больных, а к концу ПХТ - в 74% случаев. Напротив, в подгруппах с исходно повышенной ФВ — она снижалась и к концу лечения приближалась к нормальной.
После 4 циклов ПХТ После 6-8 циклов ПХТ
■ увеличение б/изменений
■ увеличение $измене»ш ■ снижение в снижение
Рис.4. Динамика ФВЛЖ на фоне ПХТ по отношению к исходным ее значениям.
Суммарная частота появления новых случаев систолической дисфункции в виде снижения ФВ 1-Н степени или повышенной контрактильной активности (ФВ 74-79%) в группе больных, обследованных до и после окончания ПХТ (п=72), составила, соответственно, 5,6% и 8,3%. Большинство нарушений систолической функции отмечено в подгруппе больных, получивших 6-7 доксорубицин-содержащих циклов - у 21% (п=37) против 3% (п=34) больных после 4-5 подобных циклов (р=0,029).
Таким образом, результаты эхокардиографического мониторинга при проведении ПХТ показали, что изменения ФВЛЖ у больных с нарушением систолической функции в результате опухолевого поражения средостения в
подавляющем большинстве случаев отражали ее нормализацию с возвратом к устойчивой норме (60-69%). У больных с исходным снижением ФВ 1-П степени (<55%) к концу всего курса ПХТ в четырех из пяти случаев также произошла нормализация этого показателя.
Кардиалъная функция в ранние сроки после облучения средостения.
Мониторинг систолической функции левого желудочка был проведен у 99 больных (140 точек наблюдения), получавших консолидирующую лучевую терапию на область средостения в дозе 20-22 Гр по разработанным в МРНЦ методикам с использованием режима УГФ: с экранированием верхушки сердца (1 гр.) или с прямым облучением всего сердца (2 гр.). Больные 3 гр. получали 20 - 22 Гр в режиме ТФ, верхушка сердца экранировалась.
В ранний период - от 0 до 6 месяцев - доля больных с ФВ <60% и/или >70% суммарно превышала данные контроля в 3-й группе (45% против 17%, р=0,025), та же тенденция наблюдалась в сроки от 7 до 24 месяцев (рис.5).
100%
50%
_____р =0,025
р 0.1ДЬ
1гр 2ф Згр УГФ ТФ
0-6 мес_ после ЛТ
1ф 2гр Згр УГФ ТФ
7-24 мес. после ЛТ
Рис. 5. Распределение ФВЛЖ по градациям в зависимости от времени посте облучения средостения.
Показатели ФВ, полученные при обследовании больных в ранние сроки после окончания лечения, были проанализированы с учетом их возраста. У больных моложе 40 лет (п=77) распределение ФВ достоверно отличалось от возрастного контроля во всех трех группах за счет увеличения доли лиц с ФВ< 60%, а во 2-й и 3-й группах - и за счет прироста случаев ФВ более 70% (рис. 6). После облучения средостения с использованием режима УГФ случаи ФВ< 60% наблюдались несколько реже (21-24% против 30% в группе ТФ). Облучение всего сердца (2 гр.) не ухудшало кардиальную функцию в сравнении с группами, в которых верхушку сердца экранировали (рис. 6). По-видимому, дополнительное облучение 1/3 сердца не оказывало существенного влияния на проявления систолической дисфункции, обусловленные сочетанием доксорубицин-содержащей химиотерапии и облучения 2/3 сердца в 1-й и 3-й
группах. Подгруппа лиц старше 40 лет была немногочисленной, тем не менее, в ранние сроки после облучения средостения ФВ<60% отмечена у 2 из 12 (17%) больных в 1 группе и у 3 из 8 (38%) во 2 группе.
Изменения ФВ по отношению к ее величине на момент окончания химиотерапии были проанализированы в объединенной группе из 73 больных. После облучения средостения продолжала прослеживаться разнонаправленная динамика, отражающая нормализацию сердечной функции у больных с ее исходным изменением из-за опухолевого поражения средостения.
100% 80% 60% 40% 20% 0%
а>влж,% в >=70 ш 60-69 <60
Рис. б. Распределение ФВЛЖ в ранние сроки после ХЛТ у больных моложе 40 лет.
Новые случаи систолической дисфункции наблюдались чаще у пациентов, имевших перед лучевым лечением ФВ менее 60% (13% против 4% больных с ФВ 60-69%). Общая частота таких случаев в первые два года после облучения средостения у больных, получавших доксорубицин-содержащую ПХТ, составила 7% (5 из 73 человек).
Кардиальная функция в поздние и отдаленные сроки после облучения средостения.
Систолическая функция левого желудочка была изучена у 116 больных, обследованных в поздние (2-5 лет) и отдаленные (до 10 лет) сроки после химиолучевого лечения. В 1-3 группах (п=81) пациенты получали доксорубицин, соответственно, в 86, 90 и 78%) случаев. У больных группы сравнения (п=35) средостение было облучено в дозе 35-40 Гр, а доксорубицин входил в схему ПХТ в 34% случаев.
Как показано на рис. 7, в группе пациентов моложе 40 лет на момент обследования (п=80), распределение ФВ достоверно отличалось от возрастного контроля во 2-й и 3-й группах за счет увеличения доли лиц с ФВ< 60% (до 22 и 23%), а во 2-й группе - еще и за счет прироста случаев ФВ более 70% (13%). Таким образом, в основных группах систолическая дисфункция была наиболее выражена у больных с исходным поражением перикарда (2 гр.), по поводу которого проводилось облучение всего сердца. После использования режима УГФ в сочетании с экранированием верхушки сердца (1 гр.) сниженная ФВ
10
наблюдалась несколько реже, хотя медиана ФВ в группах с облучением в режиме УГФ не отличалась и составила 62%. Облучение в дозе 35-40 Гр (4 гр.) наиболее отрицательно сказывалось на систолической функции сердца в отдаленные сроки.
р=0,174 р=0,05 р=0,008 В=0,017
контроль 1 гр. 2 гр. 3 гр. групп а сравнения
ФВЛЖ, % <60 • 60-69 ■ >=70
Рис. 7, РаспределениеФВЛЖв поздние сроки после химиолучевого лечения у больных ЛХ моложе 40 лет.
В немногочисленной группе лиц старше 40 лет на момент обследования (п=36) частота случаев с ФВ< 60% в отдаленные сроки составила 27% после облучения в режиме УГФ (1-2 гр.) и 60% после облучения в режиме ТФ (3-4 гр.). Сходное распределение ФВЛЖ при различных СОД в группах с традиционным фракционированием можно связать с большей частотой использования доксорубицина в 3 гр. (78% против 34% в группе сравнения).
У 54 больных показатели систолической функции в отдаленные сроки после окончания лечения были проанализированы по отношению к ФВ этих же пациентов до начала лечения. Среди больных 1-3 групп с исходно нормальной ФВ (60-69%) систолическая функция осталась неизмененной, соответственно, в 75, 33 и 45% случаев. Во 2-й группе, где облучали все сердце, изменения произошли как в сторону снижения ФВЛЖ (3 из 6 чел.), так и в сторону повышения контрактильной активности миокарда левого желудочка(1 из 6 чел.). Аналогичная картина отмечена у больных 3-й гр., получавших ЛТ в режиме ТФ. Таким образом, при проведении ЭхоКГ в покое суммарная частота новых случаев систолической дисфункции в отдаленные сроки после химиолучевого лечения была выявлена у 2 из 54 больных (4%).
Эхокардиография с дозированной физической нагрузкой в оценке систолической функции на этапах химиолучевого лечения. Исследования с физической нагрузкой (ФН) были проведены у 122 больных на различных этапах лечения. Критерием положительного ответа считали увеличение ФВЛЖ по отношению к величине в покое на 5% и более, а
критерием отрицательного - аналогичную степень снижения ФВ. Изменения менее 5% от ФВ в покое расценивали как отсутствие ответа. На рис. 8 показано, что после завершения 6-8 циклов ПХТ с кумулятивной дозой доксорубицина от 125 до 300 мг/м2 (медиана 200 мг/м2), в 70% случаев наблюдалось увеличение ФВ, что свидетельствовало о высокой частоте физиологического ответа. Лишь в четырех случаях (у больных с ФВ в покое 56-63%) ФВ после нагрузки не изменилась. Вместе с тем, в ранние сроки (до 24 мес.) после облучения средостения в дозе 20-22 Гр появились случаи отрицательного ответа на нагрузку, причем различий в зависимости от облученного объема сердца не отмечалось.
^увеличение вб/ишененни □ снижение
Рис. 8. Ответ на дозированную физическую нагрузку до и в ранние сроки (до 24 мес.) после облучения средостения в дозе 20-22 Гр.
В отдаленные сроки ответ на ФН оценивали в зависимости от способа облучения средостения; анализ был проведен с учетом возраста больных на момент обследования. На рис. 9 видно, что среди лиц моложе 40 лет частота нормальной физиологической реакции в виде увеличения ФВЛЖ существенно не отличалась после дозы 20-22 Гр (1-3 гр.) в сравнении с дозой 35-40 Гр, хотя частота отрицательного ответа на нагрузку в группе сравнения была значительно большей.
В то же время, сопоставление с данными в первые два года после облучения (рис.8) показало, что частота отрицательного ответа на дозированную физическую нагрузку в отдаленные сроки у больных 1-3 групп сократилась (с 21-29% до 8-14%) и была меньшей, чем после дозы 40 Гр у больных группы сравнения, что свидетельствует в пользу оправданности и эффективности функционально-сберегающих подходов, применяемых в программе МРНЦ.
Важно отметить, что на момент обследования большинство больных имело возраст менее 40 лет, так как в ФГБУ МРНЦ, как и в большей части
-40
До ЛТ после ЛТ
с экранированием без экранирования верхушки сердца верхушки сердца п= 14 п=17 п=24
регионов России, схемы АВУО и ВЕАСОРР используются лишь с 1998 г. Тем не менее, нами отдельно проанализирована частота случаев снижения ФВ 1-11 степени, выявленных на этапах обследования, в зависимости от возраста на момент обследования (рис. 10).
сод 20 - 22 Гр СОД 40 Гр
60 40 20 о ■20 •40
Рис. 9. Ответ на физическую нагрузку лиц моложе 40 лет в поздние (до 5 лет) сроки после облучения средостения.
Как показано на рис. 10, у лиц моложе 40 лет после завершения ПХТ и облучения средостения происходило некоторое снижение частоты систолической дисфункции, исходно обусловленной патологическим процессом в средостении. Напротив, в группе старше 40 лет в ранние сроки наблюдения доля больных с кардиотоксичностью 1-11 степени увеличивалась, что отражало наложение положительного эффекта лечения в результате регрессии опухоли средостения у одной части пациентов на проявления побочного действия химиотерапии у другой части. Представляется важным, что с увеличением сроков наблюдения частота регистрации сниженной ФВ у больных моложе 40 лет быстро приближается к показателям старшей группы.
и <40 лет ■ >=40 лет
п=151 п=31
20%--
О
до После ПХТ 0-24 25-60 ¡»60 печения после ХЛГ, мес.
Рис.] 0 Частота случаев кардиотоксичности 1-11
степени в зависимости от возраста и сроков
наблюдения.
1 группа 2 группа 3 группа группа сравнения
п=13 п=Г п=Ю п=13
шувеличение б/изменений ■ снижение
Можно полагать, что выявление лиц со сниженным физиологическим ответом на дозированную физическую нагрузку, позволяя прибегать к адресной коррекции кардиального статуса на доклиническом этапе, приведет к уменьшению неблагоприятной тенденции прироста кардиотоксичности 1-И степени в отдаленные сроки наблюдения.
ВЫВОДЫ
1. Ультразвуковое исследование с использованием трансторакальной эхокардиографии позволило установить, что опухолевое поражение средостения при ЛХ приводит к развитию систолической дисфункции до начала химиолучевого лечения. У 40% больных с массивным поражением средостения величина ФВЛЖ не превышала 60% (р<0,05 в сравнении с нормой), в том числе у 11% отмечалось снижение сократительной способности миокарда 1-П степени (ФВ<55%). Среди больных с умеренным или значительным выпотом в полости перикарда частота снижения ФВЛЖ 1-П степени составила 17-23%; напротив, в 30-50% случаев отмечены значения ФВЛЖ в пределах 72-85%, что указывает на усиленный режим работы сердечной мышцы и должно учитываться при планировании химиолучевого лечения.
2. Изменения величины ФВЛЖ после начала лечения характеризуются разнонаправленностью: после 4 курсов доксорубицин-содержащей химиотерапии у больных с исходно сниженной ФВЛЖ в 74% случаев отмечено повышение ее значений, а у больных с повышенной контрактильной активностью - снижение в 71% случаев, что отражает процесс нормализации сердечной деятельности по мере регрессии опухоли. Парадоксальная динамика в виде появления величин ФВЛЖ 74-79% у 13% больных с исходно нормальным систолическим выбросом свидетельствует о патологической реакции сердечной мышцы на доксорубицин-содержащую химиотерапию и должна быть основанием для назначения кардиотропной терапии поддержки.
3. Среди пациентов, имевших нормальную систолическую функцию до начала лечения, по окончании ПХТ снижение ФВЛЖ 1-П степени или повышение контрактильной активности миокарда зарегистрированы у 21% больных, получивших 6-7 доксорубицин-содержащих циклов, и 3% пациентов, получивших 4-5 подобных цикла (р=0,029). В результате облучения средостения в дозе 20-22 Гр частота новых случаев систолической дисфункции составила в сроки до двух лет 7% (5 из 73 человек), а спустя пять лет 4% (2 из 54 чел.). Полученные данные подтверждают функционально-сберегающий характер терапевтической программы МРНЦ.
4. Использование режима УГФ для облучения средостения в дозе 20-22 Гр позволяет уменьшить частоту случаев со снижением ФВ<60% по сравнению с традиционным фракционированием как у лиц моложе 40 лет (24% против 30%
в группе ТФ), так и в старшей возрастной группе (17% против 38%). Медианные значения ФВ в ранние сроки наблюдения составили 65% после УГФ против 62% при ТФ. Прямое облучение сердца не ухудшало кардиальную функцию в сравнении с группами, в которых верхушку сердца экранировали. 5. Стандартная трансторакальная ЭхоКГ является чувствительным, неинвазивным и экономичным инструментальным методом, позволяющим эффективно мониторировать нежелательные последствия химиолучевого лечения ЛХ на всех сроках наблюдения. Сочетание ЭхоКГ в покое с исследованием после дозированной физической нагрузки позволяет выделить пациентов с признаками бессимптомной сердечной дисфункции для углубленного обследования и наблюдения.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Нестайко Т.О. Систолическая дисфункция миокарда у больных лимфомой Ходжкина после комбинированной полихимиолучевой терапии// Матер. 1-го Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов. - Москва, 2007. - С. 258 - 259.
2. Богатырева Т.И., Нестайко Т.О., Козлова Е.М., Гусева З.А. Результаты эхокардиографии в ранние и отдаленные сроки после лечения лимфомы Ходжкина сочетанием доксорубицин-содержащей полихимиотерапии и разнообъемной лучевой терапии с облучением перикарда // Матер. 1-го Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов. -Москва, 2007.-С. 47-48.
3. Bogatyreva T.I., Kravtchenko T.V., Strelnikova E.I.., Nestaiko Т.О. Treatment outcome in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma after developing drug intolerance to components of modern chemotherapy // Eur. J. Cancer (Suppl). - 2007. - V. 5. - No.4. - P.352 (ECCO 14, Barcelona, 23-27 September 2007; Po6024).
4. Bogatyreva Т. I., Scoropad S. Yu.,. Nestaiko Т. O, Strelnikova E. I., Konova O. A. Risk- and Toxicity-Tailored Program for Advanced Hodgkin's Lymphoma: single - center experience (1998 - 2004) // Haematologica.-2007.-V.92 (Suppl.5). -P.70 (7-й международный симпозиум по лечению лимфомы Ходжкина, Cologne, November 3-7,2007).
5. Нестайко Т.О., Богатырева Т.И., Гусева З.А,, Шавладзе З.Н. Функциональное состояние сердца у первичных больных лимфомой Ходжкина в зависимости от проявлений заболевания в органах грудной клетки // Матер. 2-го Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов. -Москва, 2008.-С. 199.
6. Богатырева Т.И., Данилова М.А., Нестайко Т.О., Силантьева Н.К., Павлов В.В., Шавладзе З.Н., Гусева З.А., Озолина Н.Г., Гришина О.Г., Конова O.A. Комплексная диагностика поражения перикарда у первичных больных лимфомой Ходжкина // В сб. научных работ «Невский радиологический научный форум - 6-9 апреля 2009».- Санкт-Петербург, 2009.- С. 69-70.
7. Нестайко Т.О., Богатырева Т.И., Данилова М.А., Иволгина О.И., Гусева З.А. Функциональное состояние сердца у больных лимфомой Ходжкина в отдаленные сроки наблюдения И Матер. 3-го Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов. - Москва, 2009,- С. 278-279.
8. Богатырева Т.И., Нестайко Т.О., Силантьева Н.К., Данилова М.А., Шавладзе З.Н., Павлов В.В., Гусева З.А., Гришина О.Г. Эффективность комплексной оценки состояния перикарда у первичных больных лимфомой Ходжкина // Медицинская визуализация. - 2009. - №6. - С.58-68.
9. Цыб А.Ф., Нестайко Т.О., Богатырева Т.И., Гусева З.А. Кардиальная функция больных лимфомой Ходжкина в отдаленные сроки после химиолучевого лечения с различным фракционированием дозы при облучении средостения // Радиация и риск. - 2009. - Т. 18. - №4. - С. 82-95.
10. Нестайко Т.О., Богатырева Т.Н., Гусева З.А. Выпотной перикардит у первичных больных лимфомой Ходжкина и его влияние на функцию сердца. // Матер. 4-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. - Москва, 2010.-С. 319-320.
11. Богатырева Т.И., Данилова М.А., Павлов В.В., Шавладзе З.Н., Нестайко Т.О., Силантьева Н.К., Гришина О.Г., Пашкова O.E. Лечение больных лимфомой Ходжкина с поражением перикарда. // Матер, научно-практической конференции. - Обнинск, 2010. - С.7-10.
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ЛХ - лимфома Ходжкина
ЛТ - лучевая терапия
СОД - суммарная очаговая доза
РОД - разовая очаговая доза
ПХТ — полихимиотерапия
УГФ - ускоренное гиперфракционирование
ТФ - традиционное фракционирование
ЭхоКГ - эхокардиография
ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка
МТИ - медиастино-торакальный индекс
ФН - физическая нагрузка
Подписано к печати 08.07.2011. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 22.
Отпечатано в ФГБУ «ВНИИГМИ-МЦЦ», г. Обнинск, ул. Королева, 6
Оглавление диссертации Нестайко, Татьяна Олеговна :: 2011 :: Обнинск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ПРОБЛЕМЫ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Кардиотоксичность лекарственной терапии лимфомы Ходжкина.
1.2. Кардиотоксичность лучевой и комбинированной терапии.
1.3. Сравнительная характеристика методов инструментальной диагностики состояния сердечной функции при лечении лимфомы Ходжкина.
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава 3. МОНИТОРИНГ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ
ХОДЖКИНА.
3.1. Систолическая функция у больных лимфомой Ходжкина до начала лечения.
3.2. Изменения систолической функции во время проведения доксорубицин-содержащей химиотерапии и после ее окончания.
3.3. Изменения систолической функции в ранние (до 24мес.) сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения.
3.4. Изменения систолической функции в поздние (>24мес.) и отдаленные сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения.
3.5. Дозированная физическая нагрузка в оценке систолической функции больных лимфомой Ходжкина в различные сроки после химиолучевого лечения.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Нестайко, Татьяна Олеговна, автореферат
Лимфому Ходжкина (ЛХ) относят к новообразованиям, характеризующимся высокой чувствительностью к лучевому и лекарственному лечению. Современные режимы полихимиотерапии (ABVD, ВЕАСОРР) способны обеспечить излечение 70-90% больных. Однако увеличение продолжительности жизни больных ЛХ показало,^ что во всех исследованиях общая выживаемость существенно ниже выживаемости, зависящей от заболевания [150]. Заболевания сердечно-сосудистой системы вносят значительный вклад в инвалидизацию и преждевременную смерть больных ЛХ в. ремиссии [35,50,53]. Сложность проблемы в том, что поражение медиастинальных лимфатических узлов является неизбежным этапом- развития заболевания и у половины больных манифестирует в виде массивных опухолевых образований, характеризующихся,медленной и, чаще всего, неполной регрессией в ответ на- химиотерапию. Облучение средостения в суммарной-очаговой! дозе (СОД) 40 Гр само по себе в 3-5 раз увеличивает риск инфарктов миокарда, ишемической болезни сердца и поражения клапанного аппарата сердца, о чем свидетельствуют обследования больных, получавших лечение* в период 1965-1995гг. [46,52]. Комбинированное (химиолучевое) лечение еще более повысило риск острого инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти [91], особенно*в*группе больных, получавших антрациклин-содержащие режимы химиотерапии.
Невзирая на высокие суммарные дозы антрациклинов (доксорубицина) в схеме ABVD, этот режим считается' в настоящее время «золотым» к стандартом в лечении первичных больных ЛХ, так как, в отличие от схемы ВЕАСОРР, он не обладает гонадотоксичностью и лейкемогенным потенциалом. При этом остаточные опухолевые образования рекомендуют облучать в классическом (традиционном) режиме фракционирования разовой очаговой дозой (РОД) 1,8-2,0 Гр 5 раз в неделю до СОД 30 Гр или 30-40 Гр
84]. При формировании поля на область средостения область верхушки сердца (около 1/3 всего органа) обычно экранируют свинцовыми блоками. Однако у больных с вовлечением паракардиальных лимфатических узлов и/или патологическим выпотом в полость перикарда возникает необходимость облучения всего сердца. Таким образом, в современные программы лечения заложен риск кумуляции кардиальной токсичности доксорубицина, входящего в схемы ПХТ, и лучевого компонента лечения, что способно ухудшить качество жизни излеченных больных.
В качестве альтернативы применению СОД 40 Гр, в ФГБУ МРНЦ разработана и изучена при лечении больных ЛХ методика облучения^ зон с неполной регрессией в режиме ускоренного гиперфракционирования (УГФ), а именно, облучение двумя фракциями в день с использованием РОД в диапазоне от 1,35 до 1,5 Гр с интервалом 4,5-5 часов до СОД 20-22 Гр. Преимущество, режима УГФ1 состоит в том, что к опухоли подводится " укрупненная суточная доза, которая обеспечивает должный терапевтический эффект и позволяет уменьшать СОД без утраты эффекта, ожидаемого от СОД 40 Гр при традиционном фракционировании (ТФ) [5,30]. Уменьшение разовой и суммарной дозы облучения обеспечивает сберегающий эффект для поздно реагирующих здоровых тканей, обладающих слабой репопуляционной способностью, но зато выраженным свойством восстановления сублетальных повреждений [24,29,157]. В клинических условиях данное положение было доказано для такого критического органа, как легочная ткань [6,17,18,19]. Вместе с тем, существующие модели (ВДФ, линейно-квадратичная) не позволяют адекватно оценить биологическую эффективность облучения с дневным дроблением укрупненной суточной дозы для других критических тканей, и, в частности, для сердечной мышцы.
В работах последних лет недостаточно убедительных данных о кардиальных последствиях сочетания доксорубицин-содержащих схем ПХТ с различными способами облучения средостения. Сведения о состоянии сердечно-сосудистой системы, как правило, получены по итогам ретроспективного анализа, с преобладанием анализа случаев уже развившейся кардиальной патологии. Данные по мониторированию сердечной функции в ходе современных программ химиолучевого лечения немногочисленны и в основном ограничены ранними сроками наблюдения. Остается неосвещенным вклад первичной медиастинопатии и патологии перикарда в динамику показателей сердечной функции-на. этапах, лечения. Недостаточно изучены факторы, влияющие на развитие субклинической, кардиотоксичности. Наше исследование посвящено поиску оптимального алгоритма инструментального изучения функции сердца на фоне химиолучевого лечения ЛХ и после его окончания, который позволил бы выявлять нарушения систолической функции левого желудочка на доклиническом этапе.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить функциональное* состояние* сердца у больных ЛХ в ранние и отдаленные сроки после химиолучевого лечения с облучением средостения для выявления комплекса признаков субклинической кардиотоксичности.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить влияние массивного медиастинального поражения на функциональное состояние сердца у первичных больных ЛХ.
2. Определить частоту, клиническую значимость и факторы риска систолической'дисфункции^ у^-больных лимфомой Ходжкина, получающих антрациклин (доксорубицин) - содержащие схемы полихимиотерапии (АВУБ, ВЕАСОРР).
3. Изучить кумулятивный эффект кардиальной токсичности лекарственного и лучевого компонентов комбинированной терапии в ранние и отдаленные сроки после облучения средостения в зависимости от способа его облучения.
4. Определить возможности эхокардиографии в обеспечении качественной и количественной оценки изменений состояния систолической функции левого желудочка на различных этапах химиолучевого лечения первичной ЛХ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ'
1. Впервые у больных ЛХ' изучено влияние особенностей опухолевого поражения средостения на эхокардиографические параметры систолической функции левого желудочка до начала лечения и показана необходимость их учета для правильной интерпретации результатов мониторинга на этапах лечения.
2. Охарактеризован комплекс признаков систолической дисфункции, требующих специального наблюдения и возможной коррекции.
3. Впервые у больных лимфомой Ходжкина в рамках перспективного* контролируемого- исследования изучены последствия сочетания кардиотоксичных режимов ПХТ (АВУБ, ВЕАСОРР) с облучением средостения в дозе 20-22 Гр в режиме ускоренного гиперфракционирования.
4. Проведено мониторирование систолической функции левого желудочка после прямого облучения сердца.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение кардиального статуса с использованием эхокардиографии, функциональных нагрузок и специализированных опросников качества жизни проведено на репрезентативном материале 237 первичных больных лимфомой Ходжкина (640 точек наблюдения), что позволило выделить категорию больных лимфомой Ходжкина с массивным поражением средостения и/или выпотом в перикард, отличающихся усиленным режимом работы сердечной мышцы и, как следствие, перенапряжением ее функционального резерва; указанные пациенты нуждаются в наблюдении кардиолога и назначении на ранних этапах специфического лечения соответствующей терапии поддержки.
Также получены данные, характеризующие изменения систолической) функции левого желудочка на этапах химиотерапии в зависимости' от кумулятивной дозы кардиотоксичных препаратов, что требует дифференцированного подхода к выбору схем ПХТ.
Разработана методика эхокардиографии с дозированной физической нагрузкой, которая позволяет выделять пациентов с признаками бессимптомной' систолической дисфункции на доклиническом этапе, для углубленного обследования и наблюдения.
СВЯЗЬ С ОСНОВНЫМИ НАУЧНЫМИ НАПРАВЛЕНИЯМИ РАБОТЫ'
МРНЦ
Работа выполнена в период с 2006 по 2010 гг. в отделении функциональной диагностики (руководитель отделения к.м.н. З.А.Гусева) в рамках объединенных НИР отделения лучевой и лекарственной терапии гемобластозов (руководитель отделения к.м.н. В.В.Павлов). Автор являлась исполнителемзаданий НИР.
1) Тема НИР «Совершенствование диагностики (с использованием молекулярно-биологических и клональных методов исследования) и программ комбинированной терапии больных гемобластозами» выполнена в период с января 2005 г. по декабрь 2009 г. (№ гос. регистрации 0120.0 501319) " ~
Подтема 2 «Оптимизация программ химио-лучевого лечения больных с первичной и рецидивной лимфомой Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы облучения (руководитель и ответственный исполнитель подтемы в.н.с., д.м.н. Богатырева Т.И.).
Задание 2.5. «Состояние критических органов и тканей (щитовидной железы, органов грудной клетки, костного мозга) в ближайшие и отдаленные сроки после комбинированного лечения-первичных больных лимфомой Ходжкина с использованием ускоренного гиперфракционирования дозы облучения».
2) Тема НИР «Совершенствование программ комбинированной терапии больных гемобластозами на основе использования* высокодозных режимов химиотерапии, таргетных препаратов и консолидирующего облучения» выполняется с января 2010 г. (№ гос. регистрации 01201051164).
Подтема 2 Разработка функционально-сберегающих программ лечения* лимфомы Ходжкина на основе инновационных режимов фракционирования дозы облучения (руководитель и ответственный исполнитель подтемы в.н.с., д.м.н. Богатырева Т.И.).
Задание 2.4. Мониторинг состояния критических органов и тканей (щитовидной железы, органов грудной клетки, костного мозга, репродуктивной функции) при комбинированном лечении больных первичной лимфомой Ходжкина с использованием функционально-сберегающих подходов (переходящее задание, начато в 2005 г.).
Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов в Москве в 2007-2010 гг.; на 7-м Международном симпозиуме по лечению лимфомы Ходжкина в Германии (Кельн) в 2007 г.; на 14-м конгрессе ЕССО в Испании (Барселона) в 2007 г.; на научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований: 25-летний опыт» (Обнинск, 2008 г.), на Невском радиологическом форуме в Санкт-Петербурге в 2009 г., на научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина (по результатам лечебных программ 1998-2008 гг.) в 2010 г. в г. Обнинске.
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе две статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.
Результаты работы внедрены и используются в практике ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Заключение диссертационного исследования на тему "Эхокардиографический мониторинг систолической функции левого желудочка при лекарственном и лучевом лечении лимфомы Ходжкина"
106 выводы
1. Ультразвуковое исследование с использованием трансторакальной эхокардиографии позволило установить, что опухолевое поражение средостения при ЛХ приводит к развитию систолической дисфункции до начала химиолучевого лечения. У 40% больных с массивным поражением средостения^ величина ФВЛЖ не превышала 60% (р<0,05 в сравнении- с нормой),, в том числе у 11% отмечалось снижение- сократительной способности миокарда 1-П, степени (ФВ<55%). Среди больных с умеренным* или значительным выпотом в полости перикарда частота снижения ФВЛЖ III степени составила 17-23%; напротив, в.30-50% случаев отмечены значения-ФВЛЖ в пределах 72-85%, что указывает на. усиленный режим работы сердечной мышцы и должно учитываться при,планировании химиолучевого лечения.
2. Изменения величины ФВЛЖ после начала лечения характеризуются разнонаправленностью: после 4 курсов доксорубицин-содержащей химиотерапии- у больных с исходно сниженной ФВЛЖ в 74% случаев отмечено повышение ее значений, а у больных с повышенной-контрактильной активностью — снижение в 71% случаев, что отражает процесс нормализации сердечной деятельности по мере регрессии опухоли. Парадоксальная динамикам виде появления величин ФВЛЖ - 74-79% у 13% больных с исходно нормальной систолической функцией свидетельствует о патологической реакции сердечно» мышцы на доксорубицин-содержащую химиотерапию и должна быть, основанием для назначения кардиотропной' терапии поддержки.
3'. Среди пациентов, имевших нормальную систолическую функцию до начала лечения, по окончании ПХТ снижение ФВЛЖ 1-П степени или повышение контрактильной активности миокарда зарегистрированы у 21% больных, получивших 6-7 доксорубицин-содержащих циклов, и 3% пациентов, получивших 4-5 подобных цикла (р=0,029). В результате облучения средостения в дозе 20-22 Гр частота новых случаев систолической дисфункции составила в сроки до двух лет 7% (5 из 73 человек), а спустя пять лет 4% (2 из 54 чел.). Полученные данные подтверждают функционально-сберегающий характер терапевтической программы ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.
4. Использование режима УГФ для облучения средостения в дозе 20-22 Гр позволяет уменьшить частоту случаев со снижением ФВ<60% по сравнению с традиционным фракционированием как у лиц моложе 40 лет (24% против 30% в группе ТФ), так и в старшей возрастной группе (17% против 38%). Медианные значения ФВ в ранние сроки наблюдения составили 65% после УГФ5 против 62% при ТФ. Прямое облучение сердца не ухудшало кардиальную функцию в сравнении с группами, в которых верхушку сердца экранировали.
5. Стандартная трансторакальная ЭхоКГ является» чувствительным, неинвазивным и экономичным инструментальным методом, позволяющим эффективно мониторировать нежелательные последствия химиолучевого лечения ЛХ на всех сроках наблюдения. Сочетание ЭхоКГ в покое с исследованием после дозированной физической нагрузки позволяет выделить пациентов с признаками бессимптомной сердечной дисфункции для углубленного обследования и наблюдения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Эхокардиография должна быть столь же обязательным методом исследования кардиальной функции больных лимфомой Ходжкина, как и традиционная ЭКГ. Важная роль ЭхоКГ при лимфоме Ходжкина определяется тем, что этот метод позволяет, помимо оценки систолической функции, диагностировать патологию перикарда (утолщение листков и выпот в полость перикарда).
2. До начала лечения особого внимания-требуют больные с повышенным риском нарушения систолической функции: 1) лица старше 40 лет, 2) случаи массивного опухолевого процесса в средостении (МТИ >0,35) и/или выпота в полость перикарда.
3. Лимфомой Ходжкина обычно заболевают лица моложе 40 лет, поэтому нарушением систолической функции левого желудочка следует считать не только снижение ФВ I-II степени (<55%), но и величину ФВ<60%. Кроме того, для этой возрастной группы характерно проявление систолической дисфункции в виде гиперфункции (ФВ>72%), которая свидетельствует об усиленном режиме работы сердечной мышцы и возможном перенапряжении ее функциональных резервов.
4. Нарушения систолической функции левого желудочка, выявленные до начала лечения, а также принадлежность больных к перечисленным группам риска, независимо от величины ФВ, следует учитывать при назначении препаратов с кардиальной токсичностью и соответствующей терапии поддержки.
5. Нарушения систолической функции левого желудочка на этапах лечения требуют повторения исследований и в случае их стойкости, должны- служить основанием для ранней медикаментозной коррекции и наблюдения кардиолога.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Нестайко, Татьяна Олеговна
1. Балашов А.Т., Мясников A.A., Полежаев Ю.Н., Хейфец JIM. Функциональное состояние сердечнососудистой системы в отдаленные сроки после комплексной терапии у больных лимфогранулематозом // Терапевтический архив. 1996. - №12. - С. 12-14.
2. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985.-240 с.
3. Бобров В.А., Стаднюк JI.A. Эхокардиография: Учебное пособие (на укр. языке) / Под ред. Крыжановского В.А. К.: Здоров'я, 1997. - 152с.
4. Бова A.A., Денещук Ю-А.С., Горохов С.С. Функциональная диагностика в практике врача-терапевта. МИА, 2007. - 240с.
5. Богатырева Т.И. Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Обнинск, 2006.-40с.
6. Ванжула О.Р. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после лучевой и химиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2008. - 22с.
7. Вилкенсхоф У., Крук И. Справочник по эхокардиографии: Пер. с нем-М.: Мед. лит., 2008. 240с., ил.
8. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Лорие Ю.Ю., Харазишвили Д.В., Шкловский-Корди Н.Е. "Старые" и "новые" опухоли лимфатической системы //Тер. архив. 2000. - №7. - С. 9-13.
9. Глузман Д.Ф., Сидоренко С.П., Полудненко ЛЮ., Юрченко OB., Гольдшмид Б.Я. Современные представления о происхождении клеток Березовского-Штернберга при лимфогранулематозе // Гематол. и трансфузиол. 1990. - №11. - С. 24-27.
10. Гогин Е.Е. Принципы диагностики острых перикардитов // Русский медицинский журнал 2001. - №10. - С.411-415.
11. Гогин Е.Е., Корытников; K.M., Корнеев Н.В. Эхокардиографическая диагностика перикардитов.// Тер. архив. 1983. - №4. - С.66-70.
12. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко A.B. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Российский-онкологический журнал. 2000: - №1. - С.48-55.
13. Даценко И.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном8 лечении лимфогранулематоза: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Москва; 2004. - 42 с.
14. Золотков А.Г. Лучевое и комплексное лечение лимфогранулематоза с использованием различных режимов фракционирования дозыионизирующего излучения: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Москва, 1993.-63с.
15. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Смирнова Е.В; Значение мульти фракционирования дозы радиации при первичном лучевом лечении больных лимфомой Ходжкина // Онкогематология. — 2007.-№4.-С. 47-52.
16. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Отдаленные последствия лучевой и комбинированной терапии больных лимфомой Ходжкина // Клиническая онкогематология. 2008. - №2. - С. 131-135.
17. Канаев C.B., Гершанович M.JI. Комплексное лечение лимфогранулематоза III-IY стадий: Пособие для, врачей. — Санкт-Петербург, 2000: 20 с.
18. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: В 5т. / Под ред. Митькова В.В., Сандрикова В.А. М.: Видар, 1998. - Т.5. — 360-е., ил.
19. Конопляников А.Г., Саенко A.C. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей // Тезисы докладов V
20. Ежегодной российской онкологической конференции. М, 2001. - С. 118-119.
21. Крол В.А. Пределы и возможности выявления ранних признаков сердечной недостаточности с помощью нагрузочных проб // Терапевтический архив. 1977. - Т.6 - С.37-43.
22. Лосева М.П., Пуртова Л.А., Гавалова Р.Ф., ПоспеловаТ.И., Солдатова F.G. Морфофункциональное состояние сердца при лимфогранулематозе в отдаленные сроки > после химиолучевой терапии // Терапевтический архив. 2000. - Т.72(«10),- С.64-67.
23. Лимфома'Ходжкина: монография / Под ред. проф. В.П. Харченко. — М.: ООО «ТИД-« Русское слово PC», 2009: - 320с.
24. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В., Чернов B.Hi, Еольдберг
25. B.Е. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сибирский онкологический» журнал. 2008. - №6(30). - С. 66-75.
26. Мардынский Ю.С., Лесков В.П. Расщепление суточной очаговой дозы при лучевой терапии; злокачественных новообразований // Медицинская радиология. 1980. — №2. — С. 79-83.
27. Минько Б.А., Ванжула O.P., Симонова О.Н:, Шуст В.Ф., Изотов Б.М-, Ильин И.В. Кардиоваскулярные нарушения у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после специфического лечения // Вопросы онкологии. 2006. - Т.52(3) — С.356-360.
28. Мясников A.A. Диагностика и профилактика поздних осложнений комплексной терапии лимфогранулематоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт- Петербург, 1996. - 18 с.
29. Мясников A.A., Балашов А.Т., Берлинер Г.Б., Полежаев Ю.Н. Поздние осложнения комплексной терапии лимфогранулематоза // Клиническая медицина 1997. -№ 3. -С.21-23.
30. Насибов О.М: Фиброз легких, кардиопатии и вторичные опухоли у лицв длительной ремиссии лимфогранулематоза: Автореф.канд. мед.наук. Москва, 2000г. - 18 с.
31. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: Издательский Дом «Нева»; М.: «OJIMA-; ПРЕСС Звездный мир», 2002. - 320.с.
32. Портмэнс Ф. Более пятидесяти лет развития стратегии лучевой терапии при болезни Ходжкина:. от создания до индивидуализации // Диагностика и лечение лимфом. Тезисы Российско-Голландской конференции. СПб., 2002. - С. 137-142.
33. Скрутынский A.B. Эхокардиограмма: анализ и интер Учебное пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 208с., ил.
34. Товарушкин В.И. Оценка функционального состояния некоторых групп больных онкологическими заболеваниями в лучевой и химиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наую 18с.
35. Феоктистов Р.И., Щурова O.A., Абугова Ю.Г., Дьяконоетация:1. ССС у зроцессе 1997г. 1. Ю.Ю.,
36. Макарова' О.В., Мякова Н.В., Сенякевич Н.Б., Самочатг^«=>ва Е.В. Кардиотоксичность химиолучевой терапии лимфомы Хо,т—>зскина у детей и подростков // Онкогематология. — 2010. — № 1—С. 31-36.
37. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководст^^^^о- / Под ред. Н.И. Переводчиковой. -М, 2000. 391 с.
38. Чебан О.И., Шхвацабая Л.В., Кассиль, В.Л. Влияние и химиотерапии на сердце и перикард у больных лимфогранулс:~«^^тлатозом' // Медицинская радиология. — 1991. №3 - С.75-78.
39. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. — 347с.
40. Шишкин И.П., Барабанова A.B., Метлеева H.A. Состояние сосудистой системы в отдаленные сроки после лучевой //Медицинская радиология. 1984. - №9. - С.46-50.
41. Яблучанский Н.И., Вакуленко И.П., Мартыненко A.B., Шлях<1. E-,1993. фдечно-терапииверВ-Е
42. Adams M.J., Hardenbergh P.H., Constine L.S., Lipshultz S.E. Radiation-associated cardivascular disease // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. - V. 45(1) — P.55-75.
43. Adams M.J., Lipshultz S.E. Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening' and prevention // Pediatr.Blood Cancer. 2005. - V.44 - N.7- P:600-606.
44. Aleman B.M., van den Belt-Dusebout A.W., Klokman. W.J., vant't Veer M:B., Bartelink H., van Leeuwen F.E. Long-term cause-specific mortality of patients-treated for Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. 2003. - V. 21' (18). -P.3431-3439.
45. Andresen H., Kaag N., Meinhardt A., Potratz J. Radiation-induced cardiac disease // Z. Kardiol. 2003. - V.92 (11). - P.957-961.
46. Applefeld MiM: Radiation-induced cardiac disease.// Am. Heart J. 1996. -V. 131 -P: 1235-1236.
47. Basavaraju S.R., Easterly C.E. Pathophysiology effects of radiation on atherosclerosis development and progression and the incidence of cardivascular complications // Med. Phys. 2002. - V.29 (10). - P.2391-2403.
48. Berry G.J., Jorden M. Pathology of radiation and anthracycline cardiotoxicity.// Pediatr. Blood Cancer. 2005. - V. 44 - P. 630-637.
49. Bonadonna G., Santoro A., Gianni A.M. et al. Primary and salvage chemotherapy in advanced Hodgkin's disease: The Milan Cancer Institute Experience //Ann: Oncol. 1991. - V. 1. - P.9-16.
50. Bonadonna G., Bonfante V., Yiviani S., Di Russo A., Villani F.,Valagussa P. ABVD plus subtotal nodal versus involved field radiotherapy in> early-stage Hodgkin's disease: long-term results // J.Clin.Oncol. - 2004. - V.22 (14). — P.2835-2841.
51. Bossi G., Lanzarini, Laudisa ML et al. Echocardiographic evaluation of patients cured of childhood cancer: a single center study of 117 subjects who received anthracyclines // Med Pediatr Oncol 2001. - V.36 - N.6 - P.593-600.
52. Brand* M.D: et al. Radiation-associated valvular heart disease in-Hodgkin,s disease is associated with characteristic thickening and fibrosis of the aortic-mitral curtain//J. Heart Valve Dis. -2001. V. 10 (5). -P:681-685.
53. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0.2006 http://ctep.cancer.gov (24 September 2007, date last accessed).
54. Chappuis M.A., Kaeser P., Enrico J.F., Mirimanoff R.O. Pericarditis and other cardiac disorders, late consequences of radiotheraphy // Rev. Med. Suisse Romande. 1996. - V.116 (6). -P. 429-439.
55. Ghisesi T., Federico M., Levis A. et al. Intergruppo Italiana Limfomi: ABVD versus Stanford' Y versus MEC in unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of a randomized trial // Ann. Oncol. 2002. - V.16* (suppl.l).-P. 102-106.
56. Constine L.S., Schwartz R.G., Savage D.E., King V., Muhs A. Cardiac function, perfusion, and mortality in irradiated long-term survivors of Hodgkin,s disease // J. Nucl. Cardiol. 2000. - V.39 (4) - P.897-906.
57. Diehl V, Stein H, Hummel M et al. Hodgkin's Lymphoma: Biology and Treatment Strategies for Primary, Refractory, and Relapsed Disease // Hematology 2003. - P.225-247.
58. Diehl V, Fuchs M. Early, intermediate and advanced Hodgkin's lymphoma: modern treatment strategies // Ann. Oncol. 2007. - V.18 - P.l 171-1179.
59. Elbl- L., Hrstcova H!, Chaloupka V., Michalek J. Dynamic stress echocardiography in asymptomatic patients who received chemotherapy in childhood-because of a malignant disease // Polish Heart Journal 2003. -V.58 (3). - P.23-24.
60. Elbl L.,Vasova I.,Krai Z.et. al. Evaluation of acute and early cardiotoxicity in survivors of Hodgkin's disease treated with ABVD or BEACOPP regimens // J Chemother. 2006. - V. 18. - N.2. - P. 199-208.
61. Elbl.L,Vasova I.,Krai Z.,Navratil M:, Smardova L., Vorlicek J. Echocardiography evaluation: of early and- chronic cardiotoxicity in adult patients treated for Hodgkin's disease with ABVD regimen // Neoplasma. -2006; V.53 - N. 1 - P.62-66.
62. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease //Ann.Oncol. 2001. - V.12. - N.9. -P.1213-1214.
63. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease //Ann.Oncol. 2009; - V.7. - N.6.,~ P.l 165-1166.
64. Ewer M;S., Lenihan D.J. Left ventricular ejection fraction and cardiotoxicity: is our ear really to the graund? // J Clin Oncol 2008. — V.26. — P. 1201-1203.
65. Fung H.C., Nademanee A.P. Approach to Hodgkin's lymphoma in the new millenium // Hematol. Oncol. 2002. - V.20 (1). - P. 1-15.
66. Gagliardi G., Lax I., Rutqvist L.E. Partial irradiation of the heart // Semin. Radiat. Oncol. 2001. - V.l 1 (3). - P. 224-233;
67. Gaya A.M., Ashford R.F. Cardiac complications of radiation therapy // Clin Oncol(R Coll Radiol) 2005. - V.17 (3). - P.153-159.
68. Giraud P., Cosset J.M. Radiation toxicity to the heart: physiopathology and clinical data// Bull. Cancer. -2004. V.91 (3). - P.147-153.
69. Girinsky T., Cordova A., Rey A. et al. Thalium-201 scintigraphy is predictive of lane cardiac complications in patients with Hodgkin's disei treated with mediastinal irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. V.48. - P.1503-1506.
70. Glanzman C., Kaufmann P., Jenni R., Hess O.M., Huguenin P. Cardiac risJ after mediastinal irradiation for Hodgkin's // Radiother. and Oncol;1. V.46. — P.51-62.
71. Green D:M., Gingell R. L., Pearce J., Panahon A.M., Ghoorah J. The effec==mu of mediastinal irriadiation on cardiac function of patients during childhoc><z=3Land adolescence for Hodgkin's disease // J.Clin.Oncol. 1987. - V.5. -—1. P.239-245.
72. Grenier M:A., Lipshultz S.E. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicil in children and adults // Semin Oncol. 1998. - V.25. - P.72-85:
73. Gustavsson A., Eskilsson J., Landberg T., Svahn-Tapper G., White X*—-Wollmer P., Akerman M.; Late cardiac effects after mantle radiotherapypatients with Hodgkin,s disease // Ann. Oncol. 1990. - V.l (5). - P.35S663.
74. Gustavsson A, Osterman B, Cavallin-Stahl E. A systematic overview oz^radiation therapy effects in Hodgkin's lymphoma // Acta Oncol; 2003; 1. V.42 -P.589-604.
75. Goethals I., Winter O., Bondt P., Sutter J., Dierckx R,, Van De Wiele O— The clinical value: of nuclear medicine in the assessment of irradiatioix— induced and anthracycline-associated-cardiac damage // Ann.Oncol. 200!Z— - V.13. -P.1331-1339.
76. Gyenes G., Fornander N., Rutqvist L.E. Radiation-induced cardiac disease // Am. Heart J. 1996. - V.131 (6). - P. 1236-1238.
77. Hancock S.L., Donaldson S.S., Hoppe R.T. Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents // J. Clon. Oncol. 1993.- V.ll-P. 199-203.
78. Hayek E.R., Speakman E., Rehmus E. Acute Doxorubicin-Gardiotoxicity IIN; EngliJ! Medl 2005: - V.352. - P.2456-2457.
79. Heidenreich P.A, Hancock S.L., Lee B.K., Mariscal. G.S., Schnittger It Asymptomatic cardiac:disease following mediastinal!irradiation II M Am:. Coll Cardiol. 2003. - V.42 (4). - P;743-749.
80. Heidenreich P.A, Hancock S.L. et al. Diastolic dysfunction after mediastinal irradiation // Am. Heart; J; 2005. - V.150 (5).- P.977-982.
81. Hequet O., Le Q.H., Moullet I. et al. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults // J Clin Oncol. 2004. -V.22.-P. 1864-1871.
82. Hoppe R.T. Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality//Ann.Oncol. 1997.-V.8 (Suppl l),-P. 115-118.
83. Horowitz M.S., Clifford M.D. et al; Sensitivity and specificity of echocardiographic diagnosis of pericardial effusion // Circulation — 1974. — V.50.-P. 239-247.
84. Hudson MM, Mertens AC, Yasui Y et al. Health status of adult long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study // JAMA. 2003. - V.290. - P.1583-1592.
85. Hull M.C., Morris C.G., Pepine C.J., Mendenhall N.P. Valvular dysfunction and. carotid, subclavian, coronary artery disease in survivors of Hodgkin lymphoma treated with radiation therapy // JAMA. 2003. - V.290 (21).-P.2831-2837.
86. Hutter J:J., Sahn D.J. et al. Evaluation of cardiac1 effects of doxorubicin by serial echocardiography // Amer. J. Disease Child: 1981'. — V.135 (7).-P:652-657:
87. Jain D. Cardiotoxicity of doxorubicin and other anthracycline derivatives // Nucl* Cardiol. 2000. - V.7. - P.53-62.
88. Jensen B.V., Skovsgaard T., Nielsen S.L. Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded; long-term observational study of outcome in 120 patients // Ann Oncol. 2002. - V.13. - P1699-709.
89. Kapusta L., Groot-Loonen J., Thijssen J.M., DeGraaf R., Daniels O: Regional cardiac wall motion abnormalities during and shortly after anthracyclines therapy // Med. Pediatr. Oncol. 2003. - V.41 (5). - P.426-235.,
90. King V., Constine L.S., Clark D. et al. Symptomatic coronary artery disease1 after mantle * irradiation for Hodgkin's disease // Int. J. Radiat. Oncol. Phys. 1996. - V. 36. - P. 971-972.
91. Kremer L.C.M., van der Pal H.J.H., Offringa M., van Dalen B.C., Voute P.A. Frequency and5 risk factors of subclinical cardiotoxicity after anthracycline therapy in children: a systematic review // Ann: Oncol: 2002. V.13. -P.819-829.
92. Krupicka J., Markova J.*, Pohlreich D., Kozak T., Linkova H., Diehl V. Echocardiographic evaluation of acute cardiotoxicity in the treatment of"
93. Hodgkin disease according to the German Hodgkin's Lymphoma Study Group//LeukLymphoma-2002. -V.43 (12). -P.2325-1329.
94. Lee P.J., Mallik R. Cardiovascular effects of radiation therapy: practical approach to radiation therapy-induced heart disease // Cardiol. Rev. -2005.-V.13 (2). P.80-86. .
95. Longo D.L. Radiation therapy in Hodgkin's disease: why risk a pyrrhic victory?//JNCI. -2005. V.97 (19).-P.1394-1395.
96. Longo D.L. Late effects from radiation therapy: the hits just keep on coming// JNCI. 2009.-V.101 (13). - P.904-905.
97. Mager A, Birnbaum Y, Adler Y et al. The anteroposterior pericardial sac diameter measured by echocardiography correlates with the volume of pericardial effusion and with effort dyspnea // Eur. J Echocardiography -2005. V.6. - P. 358-362.
98. Mert M., Arat-Ozkan A., Ozkara A., Aydemir N.A., Babalik E. Radiation-induced coronary artery disease // Z. Kardiol. 2003. - V.92 (8). — P.682-685.
99. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP, et al. Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study//J Clin Oncol. -2001. -V. 19: -P: 3163-3172.
100. Ng A.K., Mauch P.M. Late complications of therapy of Hodgkin's disease: prevention and5 management // Curr. HematoL Rep. 2004*. - V.3 (l).-P.27-33.
101. Reinders J.G. et al. Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin,s disease in long-term follow-up // Radiother. Oncol. 1999. -V.51 (1): -P.35-42.
102. Pihkala J., Saarinen U.M., Lundstrom U. et al. Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracyclines and chest irradiation // Eur J Cancer. 1996. - V.32. - P.97-103.
103. Pohjola-Sintonen S., Totterman K.J., Salmo M., Siltanen P. Late cardiac effects of mediastinal radiotherapy in patients with Hodgkin's disease // Cancer. 1987. - V. 60(1). - P. 31-37.
104. Poutanen T., Tikanoja T., Riikonen P., Silvast A., Perkkio M. Long-term prospective follow-up study of cardiac function after cardiotoxic therapy for malignancy in children // J Clin Oncol. 2003. - V.21. — P.2349-2356.
105. Sagrista-Sauleda J., Angel J., Sanchez A. et. al. Effusive — Constrictive Pericarditis // N. Engl. J. Med. 2004. - V.350. - P. 469-475.
106. Schimmel KJ, Richel DJ, van den Brink RB, Guchelaar HJ. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat Rev. 2004. - V.30. — P.181-191.
107. Simsir S.A., Lin S.S., Blue L.J., Gockerman J. P., Russell S. D., Milano C. A. Left ventricular assist device as destination therapy in doxorubicin-induced cardiomyopathy // Ann. Thorac. Surg. 2005. - V.80. -P.717-719.
108. Singal P.K., Iliskovic N. Doxorubicin-Inducted Cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 1998. - V. 24. - P.900-905.
109. Singal P.K., Li T., Kumar D., Danelisen I., Iliskovic N. Adriamycin-induced heart failure: mechanism and modulation // Mol Cell Biochem. — 2000. — V.2071 — P.77-85.
110. Sorensen K., Levitt G.A., Bull C., Dorup I., Sullivan I.D. Late anthracycline cardiotoxicity after childhood cancer: a prospective longitudinal study // Cancer. 2003. - V.97 (8). - P. 1991-1998.
111. Steinherz L.Ji, Steinherz P.G., Tan C.T. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy // JAMA. 1991. - V.266. - P. 16721677.
112. Suter T.M., Meier B. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity: is there light at the end of the tunnel? // Ann Oncol. 2002. -V.13. -P.647-649.
113. Swain M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin // Cancer. 2003. - V.97. - P.2869-2879.
114. Tsyb A.F., Korobchenko Z.A., Sobol Yu.S., Tovarushkin V.I., Shishkin LP. Impairment of left ventricular kinetics in lymphogranulomatosis with involvement of lymphatic mediastinal nodes // Cor et Vasa. 1986. - V.28 (5). - P. 369-372.
115. Vachaki M.T., Ha C.S., Hagemeister F.B. et al. Long-term outcome of treatment for Ann Arbor stage I Hodgkin's disease: pattern of failure, late toxicity and second malignancies // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. -V. 39(3).-P. 609-616.
116. Veinot J.P., Edwards W.D. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases // Hum Pathol. 1996. -V.8. -P.766-773.
117. Virmani R, Farb A. Effects of external beam radiation on the human heart and great vessels // J. Invasive Cardiol. 1999. - V.ll (11). - P.703-708.
118. Vordermark D:, Seufert I:, Schwab F., Flentje M. and Kung M., Angermann C. Cardiac toxicity of mediastinal radiotherapy: which' are the critical structures? // J. Clin. Oncol. 2005. - V. 23(15). - P.3634-3636.
119. Wethal T., Lund^M.Bí, Edvardsen-T., Fossá S.D., Pripp A.H., Holte H., Kjekshus J., Fossa-A. Valvular dysfunction and left ventricular changes in Hodgkin's lymphoma survivors. A longitudinal study // Br. J. Cancer. — " 2009.-V.101.-P. 575-581.
120. Wilkes J D., Fidias P., Vaickus L. et* al: Malignancy-Related5 Pericardial Effusion // Cancer- 1995. V.76 (8). -P.1377-1386.
121. Withers H.R. Biological basis for altered fractionation schemes //Cancer: 1985. -V. 55. - P. 2086-2095.
122. Yahalom J. Don't throws out the baby with the bathwater: on optimizing cure and reducing toxicity in Hodgkin's lymphoma // J. Clin. Oncol. 2006. - V.24 (4). - P.544-548.