Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Клинико-функциональные особенности поражения бронхолегочной системы у больных лимфомой Ходжкина

На правах рукописи

ОБГОЛЫД ЮЛИЯ НИКОЛАЕВНА

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

14.01.21 - гематология и переливание крови 14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

05 СЕН ОДЗ

Новосибирск - 2013

005532516

Диссертация выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Поспелова Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Куделя Любовь Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шпагина Любовь Анатольевна

(Новосибирский государственный медицинский университет, заведующий кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации педиатрического факультета)

доктор медицинских наук Солдатова Галина Сергеевна

(Новосибирский государственный университет, заведующий кафедрой внутренних болезней медицинского факультета)

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»

Защита состоится .2013 года в /и часов на заседании

диссертационного совета Д 208.062.04 на базе Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, д. 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52)

Автореферат разослан ¿УХ. 13 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

К.Ю. Макаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Лимфома Ходжкина (ЛХ) является одним из наиболее часто возникающих злокачественных заболеваний лимфоидной ткани, составляя 2,3 на 100 ООО населения России (Чиссов В.И., 2012), но, вместе с тем, и одним из самых высококурабельных (Демина Е.А., 2009). Оптимизация и стандартизация химиолучевого лечения, широкое использование в клинической практике современных методов диагностики, таких как компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография позволили повысить 5-летнюю общую выживаемость до 70 % - 90 %, а 20-летнюю безрецидивную выживаемость до 60 % (Демина Е.А., 2011). Наиболее частым проявлением заболевания (в 55%-60% случаев) является поражение шейно-надключичных и медиастинальных лимфатических узлов (Власов П.В., 2012). Нередко в процесс вовлекаются и легкие, при этом частота выявляемых специфических изменений легочной ткани составляет от 10 % до 56 %. Наличие легочной инфильтрации, увеличенные лимфатические узлы как средостения, так и корней легких могут вызвать синдром сдавления верхней полой вены, дыхательных путей, что приводит к появлению таких симптомов, как кашель, одышка. Все это вызывает нарушение микроциркуляции, дренирующей функции бронхов и, в конечном итоге, приводит к развитию гиповентилируемых участков в легких, что способствует затяжному течению инфекционных воспалительных процессов, таких как хронический бронхит и пневмония. Использование комбинированного химиолучевого лечения также может приводить к развитию патологии со стороны органов дыхания, особенно у пациентов с вовлечением медиастинальных лимфатических узлов и/или легких (Stachowicz-Stencel Т., 2007). Высокая восприимчивость легких к лекарственному воздействию определяется их анатомо-физиологическими особенностями: большой суммарной поверхностью эндотелия и альвеол, большим объемом микроциркуляторного русла. Кроме того, лекарственные средства и их метаболиты при прохождении через сосудистое русло легких в условиях высокого парциального давления кислорода подвергаются окислению, превращаясь в реактогенные субстанции со свойствами свободных радикалов (Попова E.H., 2007), что может приводить к прямой гибели клеток. Риск поражения легких возрастает на фоне высоких доз цитостатических препаратов, сопутствующей лучевой терапии, а также повторных курсов химиотерапии (Черняк Б.А., 2010). Вопрос о частоте и особенностях поражения легких у больных лимфомой Ходжкина неоднозначен. С одной стороны, имеются многочисленные указания на синергический эффект химиопрепаратов и лучевой терапии, увеличивающий частоту и тяжесть химиолучевых повреждений (Ву Krish Bhadra., 2009), с другой стороны, в работе В.И. Куницкиной [2009] указывается на отсутствие усугубляющего повреждающего действия полихимиотерапии и лучевой терапии. По данным Б.П. Афанасьева, у 20 % больных в процессе лечения

развиваются пульмониты, которые возникают остро во время лучевого лечения или в ближайшие 1-3 месяца после его окончания, а в более поздние сроки (6 и более месяцев) после завершения курса лучевой терапии начинает формироваться лучевой парамедиастинальный пневмофиброз (Афанасьев Б.П., 2005). Указанное свидетельствует о том, что изучение клинико-функционального состояния бронхолегочной системы в различные периоды опухолевого процесса может иметь как теоретическое, так и практическое значение, и позволит своевременно диагностировать, а также при необходимости проводить адекватное лечение.

Выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы. Изучить клинико-функциональное состояние бронхолегочной системы у больных лимфомой Ходжкина на различных этапах опухолевого процесса и оптимизировать у них терапию сопровождения.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту и структуру респираторных жалоб у больных лимфомой Ходжкина на различных этапах опухолевого процесса (до лечения, в динамике полихимиотерапии, на этапе клинико-гематологической ремиссии, в отдаленном периоде ремиссии).

2. Изучить структурные особенности поражения бронхолегочной системы у больных лимфомой Ходжкина по данным компьютерной томографии в различные периоды заболевания.

3. Оценить вентиляционную способность легких у больных лимфомой Ходжкина и влияние на нее проводимого лечения.

4. Оптимизировать терапию сопровождения у больных лимфомой Ходжкина на различных этапах опухолевого процесса.

Научная новизна. Впервые у больных лимфомой Ходжкина на основании комплексного изучения клинико-функционального состояния бронхолегочной системы на различных этапах опухолевого процесса, включающего анализ респираторных жалоб, лучевую диагностику, бактериологические методы, спирографию и бодиплетизмографию, выявлено, что во все периоды заболевания у больных ЛХ встречаются респираторные жалобы, обусловленные до начала терапии и в период индукции ремиссии как опухолевым поражением лимфатических узлов средостения и легких, так и инфекционными осложнениями, а в период клинико-гематологической ремиссии и через 1 год после окончания лечения — пульмотоксическим действием химиолучевой терапии. Выделены типы нарушений вентиляционной способности легких на различных этапах терапии: до лечения -смешанный, характеризующийся снижением объема форсированного выдоха и жизненной емкости легких, и обструктивный, связанный со снижением объема форсированного выдоха; после проведения химиотерапии - рестриктивный тип, основным проявлением которого является снижение ЖЕЛ; в отдаленном периоде

клинико-гематологической ремиссии регистрируются смешанный и рестриктивный типы нарушений. Показано, что бодиплетизмография, оценивающая общую емкость легких, остаточный объем, общее и специфическое бронхиальное сопротивление, является наиболее информативным методом, позволяющим выявить ранние нарушения вентиляционной функции легких в 2 раза чаще, чем спирография.

Доказано, что раннее комплексное назначение глюкокортикостероидов, муколитиков, бронхолитиков больным, имеющим клинико-функциональные проявления пульмонита на различных этапах химиолучевой терапии, способствует улучшению вентиляционной функции легких.

Практическая значимость. На основе полученных результатов исследования структурно-функционального состояния бронхолегочной системы определены этапы диагностики вентиляционных нарушений у пациентов ЛХ, получивших химиолучевую терапию и имеющих респираторные жалобы, включающие проведение компьютерной томографии, спирографии и бодиплетизмографии. Уточнены типы нарушений функции внешнего дыхания - обструктивный, рестриктивный или смешанный у больных на различных этапах заболевания (до лечения, после 6-8 курсов ПХТ, в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии (ПКПР). Доказана необходимость исследования вентиляционной функции легких с использованием спирографии для определения жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха, а для более раннего выявления нарущений -бодиплетизмографии с определением общей емкости легких, остаточного объема, общего и специфического бронхиального сопротивления.

Показано, что появление респираторных жалоб при проведении программной полихимиотерапии и в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии является основанием для проведения компьютерной томографии, спирографии и бодиплетизмографии; при подтверждении диагноза пульмонит требует назначения глюкокортикостероидов, бронхолитиков, муколитиков, в случае обострения инфекционного процесса - проведения антибактериальной терапии. Разработана схема дифференцированной терапии нарушений вентиляционной функции легких.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ЛХ на этапе диагностики заболевания преобладают интоксикационные жалобы (65,1 %), обусловленные синдромом опухолевой интоксикации, тогда как респираторные жалобы (кашель, одышка) встречаются реже - в 31,8% случаев; в период полной клинико-гематологической ремиссии, после полихимиотерапии, В-симптомы отсутствуют, а число больных, имеющих респираторные жалобы, уменьшается до 21,2 %; в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии респираторные жалобы регистрируются в 20 % случаев, что является следствием химиолучевой терапии.

2. На этапе диагностики заболевания при исследовании вентиляционной

функции легких методами спирографии и бодиплетизмографии выявляются обструктивный и смешанный типы нарушений; в период клинико-гематологической ремиссии сохраняются обструктивные нарушения, представленные лишь признаками дистальной обструкции и появляются рестриктивные; в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии увеличивается количество больных с рестриктивными и смешанными нарушениями.

3. Ранняя оптимизация терапии у пациентов с лекарственно-индуцированными и постлучевыми пульмонитами, включающая глюкокортикостероиды, муколитики, бронхолитики, дает положительный эффект в виде улучшения резервов вентиляции.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на студенческой научной конференции «Авиценна» (Новосибирск, 2007, 2008, 2009, 2010, 2013), на Второй научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактической медицины» (Новосибирск, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, 2010), на втором съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010), на VI Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в гематологии» (Новосибирск, 2012), на втором Евразийском гематологическом форуме (Новосибирск, 2013).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в работе терапевтического, гематологического отделений, гематологического кабинета Городской клинической больницы № 2 г. Новосибирска, в учебном процессе на кафедре терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации. Автором опубликованы 23 печатные работы, из них по теме диссертации 17 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов диссертации.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 141 странице машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу «Материал и методы», 3 главы, отражающие результаты собственных исследований, 2 клинических примера, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 14 таблицами, 8 рисунками. Указатель литературы состоит из 229 источников, из них - 121 отечественных и 108 зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.

Исследование одобрено комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 55 от 27.06.2013).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных больных. Группу обследуемых составили 132 больных лимфомой Ходжкина, госпитализированных в 2007-2011 гг в специализированное гематологическое отделение. Больные были обследованы до лечения, на этапе индукции ремиссии (после 4 курсов ПХТ), на этапе клинико-гематологической ремиссии (после 6-8 курсов ПХТ) и в отдаленный период ПКГР через 1 год после окончания химиолучевой терапии. Возраст обследуемых колебался от 17 до 76 лет, при этом средний возраст больных составил 32,8 ± 13,06 лет. Диагноз JIX устанавливался на основании гистологического и иммуногистохимического исследований биопсированного лимфатического узла. Идентификацию морфологического варианта ЛХ осуществляли в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. Стадия заболевания определялась согласно классификации Ann-Arbor.

В анализируемой группе наибольшее число пациентов - 69 человек (52,3%) имели II стадию заболевания, 37 больных (28 %) - III стадию и 26 человек (19,7%) -IV стадию. Согласно ВОЗ классификации, наиболее часто встречался смешанно-клеточный вариант ЛХ - в 56 % случаев, вариант нодулярного склероза - в 35,6 % случаев, остальные варианты встречались значительно реже.

Выбор интенсивности лечения производился соответственно объему опухолевой массы, который определялся по совокупности стадии заболевания, симптомов интоксикации и факторов риска. Для группы больных с благоприятным и промежуточным прогнозом проводилась ПХТ по схеме ABVD (адриамицин, винбластин, дакарбазин, блеомицин), а для больных неблагоприятной прогностической группы - ВЕАСОРР (циклофосфан, адриамицин, этопозид, прокарбазин, винкристин, блеомицин, преднизолон) с последующей лучевой терапией на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов. Лучевая терапия была проведена на аппарате «SD-75». ПКГР устанавливалась в процессе рестадирования на основании отсутствия опухолевого роста и увеличения лимфоузлов по данным инструментального исследования (компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости), отсутствия признаков опухолевой интоксикации, при нормальных показателях крови, данных биохимического исследования и трепанобиопсии.

Общеклинические и гематологические методы исследования. Обследование проводилось по единой программе, включающей клинические, лабораторные, лучевые и функциональные методы исследования.

Специальные методы исследования. Функциональное исследование внешнего дыхания было выполнено на установке фирмы «Eger». Для оценки респираторной функции легких использовались методы спирографии с определением:

жизненной емкости легких (IVC), объема форсированного выдоха за 1сек (FEV1), максимальной объемной скорости (МОС) (измеряется на уровне крупных бронхов FEF25, средних FEF5o, мелких бронхов FEF75). Нижние границы нормальных значений ЖЕЛ, ОФВ1 составляют 80 % должной величины (Чучалин А.Г., 2010). Были выделены нарушения вентиляционной функции легких: обструктивного типа, характеризующегося снижением FEV1, рестриктивного типа характеризующегося снижением IVC, и смешанного типа - снижением FEV1 и IVC. Для определения обратимости бронхиальной проходимости, подбора оптимального лекарственного средства использовалась проба с бронходилятатором. При проведении бронходилятационного теста использовался селективный ß-адреномиметик короткого действия.

Измерение дополнительных дыхательных объемов проводилось с использованием бодиплетизмографического метода (БПГ), позволяющего определить общую емкость легких (TLC), остаточный объем легких (RV), бронхиальное сопротивление, общее и специфическое (Rtot и SR). Заключение об имеющихся нарушениях делали на основании их изменения (диапазон нормальных значений составлял 80 % - 120 %) (Полянская М.А., 2009).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартных программ Windows Office и Statistica 6.0. Проводился расчет среднеарифметических величин (М) и ошибки средней арифметической (т). Различие количественных показателей рассчитывалось по критерию Манна-Уитни, качественных - по критерию /2, корреляционный анализ производился с использованием критерия Спирмена и Пирсона, результаты считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-функциональные особенности поражения бронхолегочной системы у больных лимфомой Ходжкина до лечения. До начала противоопухолевой терапии у больных ЛХ клинические проявления были связаны с синдромом опухолевой интоксикации, в связи с чем преобладали жалобы на слабость у 72,7 % обследуемых и наличие B-симптомов у 65 % пациентов. Респираторные жалобы встречались реже: так, одышка отмечена в 21 % случаев, она носила преимущественно экспираторный характер и была связана с синдромом сдавления верхней полой вены и дыхательных путей. Кашель был отмечен в 31,3 % случаев, (рис. 1.), при этом у 35 % обследуемых, имеющих сухой приступообразный кашель, были выявлены bulky disease в средостении (г = +0,7). Наличие у 38 % обследованных продуктивного приступообразного кашля было обусловлено как увеличением внутригрудных лимфатических узлов, так и обострением хронического бронхита, диагностированного при рентгенологическом исследовании легких, а также цитологическим и микробиологическим исследованием мокроты, по результатам

которого наиболее частыми возбудителями являлись: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli. При анализе данных компьютерной томографии до начала ПХТ увеличение лимфатических узлов средостения и поражение бронхолегочной системы было выявлено у 82,5 % пациентов, при этом у 22 % пациентов было сочетанное поражение и лимфатических узлов средостения, и ткани легкого. Наиболее часто были увеличены: паратрахеальные и бронхопульмональные лимфатические узлы - у 43,5 % и 23,4 %, соответственно. При анализе функциональных изменений бронхолегочной системы по данным спирографии нарушения функции внешнего дыхания были выявлены в 27,2 % случаев, при этом снижение FEV1 отмечено у 27,2 % пациентов (73,2 % ± 3,0 %), а снижение IVC встречалось у 18,1 % обследованных (76,1 % ± 2,5 %). Кроме того, у 9 % пациентов зарегистрировано снижение FEF50, что позволило выявить обструктивные нарушения в 9 % случаев и смешанные у 18 % обследуемых. Для более углубленного обследования и определения дополнительных дыхательных объемов, отражающих нарушения вентиляционной функции легких, больным проведена бодиплетизмография, которая выявила достоверную обструкцию уже у 63 % обследуемых, что характеризовалось достоверным (р < 0,05) повышением TLC (130,5 % ± 2,1 %), RV (136,8 % ± 3,2 %) и Rtot у 63 % обследуемых (128,6 % ± 4,4 %), а также SR - у 51,8 % пациентов (129,4 % ± 2,7 %) (табл. 1.).

Данные изменения были связаны с наличием опухолевого субстрата в средостении, ограничивающего воздушный поток, что приводило к неполному легочному опорожнению и повышению основных показателей бодиплетизмографии и указывало на большую информативность данного метода исследования. Следует отметить наличие тесной прямой корреляционной взаимосвязи между наличием bulky disease в средостении и повышением TLC, RV (г = +0,7).

2. Клинические особенности поражения бронхолегочной системы у больных ЛХ на этапе индукции ремиссии. На данном этапе количество жалоб на В-симптомы достоверно снизилось (в 4,4 раза) и составило 14,4 % (р < 0,05). Респираторные жалобы также уменьшились: так, число пациентов, имеющих кашель, составляло 9,3 %, а одышку - 7,6 % (до лечения - 31,8 % и 21,2 %, соответственно, р < 0,05) (рис. 1.). Вместе с тем, у 10 больных на данном этапе диагностировано обострение хронического бронхита и у одного - развитие пневмонии, при этом состав микрофлоры был иным (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus faecalis), что, по-видимому, было связано с иммуносупрессивным состоянием обследуемых на этапе индукции ремиссии и присоединением внутрибольничной инфекции. Увеличение лимфатических узлов средостения и поражение бронхолегочной системы сохранялось только у 42,3 % пациентов, при этом у 2/3 пациентов размеры увеличенных лимфатических узлов и опухолевого образования уменьшились на 50 % и более, что свидетельствует в пользу частичной

ремиссии. Таким образом, на этапе индукции ремиссии изменения бронхолегочной системы обусловлены как сохраняющимся опухолевым субстратом, так и присоединением инфекционных осложнений.

* - достоверность различий между жалобами до лечения и на этапе индукции ремиссии;

# - достоверность различий между жалобами на этапе ПКГР (после 6-8 курсов ПХТ) и отдаленный период ПКГР

Рис. 1. Частота респираторных жалоб у больных ЛХ на различных этапах терапии

3. Клинико-функциональные особенности поражения бронхолегочной системы у больных ЛХ на этапе ПКГР. При анализе частоты и структуры жалоб у больных ЛХ на этапе ПКГР, после 6-8 курсов ПХТ, астенический синдром регистрировался у 48,7 % обследованных (р < 0,05), что было в 1,5 раза реже, чем до лечения, где он составлял - 72,7 %. Жалоб интоксикационного характера на данном этапе не было зарегистрировано. Одышка выявлялась в 6,2 % случаев и была обусловлена формированием пневмосклероза (рис. 1.), который выявлен при компьютерной томографии легких. Возникновение продуктивного приступообразного кашля у 7 пациентов было связано с развитием пневмонии (у 3 пациентов) и обострением хронического бронхита (у 4 человек). Наличие сухого приступообразного кашля у 10 пациентов было обусловлено признаками перенесенного пульмонита. При проведении компьютерной томографии у больных ЛХ увеличения лимфатических узлов средостения, поражения ткани легкого не регистрировалось, что являлось констатацией ремиссии. Вместе с тем, у 2,5 % пациентов были зарегистрированы признаки эмфиземы, у 8 % - пневмосклероза и у 2 % обследуемых склероза клетчатки средостения, которые не встречались на предыдущих этапах обследования. При анализе ФВД снижение 1УС встречалось у 6,5 % обследуемых (66,3 % ± 1,8 %), что было достоверно реже (р < 0,05), чем в группе больных до начала терапии, где снижение 1УС было зарегистрировано у 18,1 % пациентов (рис. 2.) и являлось следствием формирования пневмофиброза, что подтверждается умеренной прямой корреляционной взаимосвязью между ними (г = +0,5). Снижение РЕР75 диагностировано у 4,2 % обследуемых, причем этих изменений не отмечалось на предыдущем этапе. Снижение РЕР50 выявлено у 4,2 % пациентов. Данные изменения определялись у пациентов с признаками формирования

ю

эмфиземы легочной ткани.

* - достоверность различий между показателями ФВД до лечения и на этапе ПКГР;

# - достоверность различий между показателями ФВД этапе ПКГР (после 6-8 курсов ПХТ) и в отдаленный период ПКГР

Рис. 2. Результаты исследования вентиляционной функции легких по данным СПГ

до лечения и на этапе ПКГР

Таким образом, нарушения функции внешнего дыхания были выявлены у 10 % пациентов в период ПКГР, при этом отмечено уменьшение в 2,1 раза обструктивных нарушений с 9 % до 4,3 %, которые были представлены лишь признаками дистальной обструкции, не имеющей клинических проявлений. Смешанных нарушений не встречалось, но появились рестриктивные нарушения у 6,5 % пациентов, что на предыдущих этапах лечения не было зарегистрировано (рис. 3).

До лечения: 27% нарушений 72,9

ПКГР: 10% нарушений 89,2

В отдаленный период ПКГР: 26% нарушений

II смешанные нарушения

□ нормальная ФВД

□ обструктивные нарушения

6,5% 4,3%

0 дистальная обструкция

□ рестриктивные нарушения

□ нормальная ФВД

12%

Ш смешанные нарушения

□ рестриктивные

□ нормальная ФВД

Рис. 3. Частота и структура нарушений ФВД, по данным СПГ, у больных ЛХ на различных этапах терапии

Таким образом, на этапе ПКГР изменения бронхолегочной системы обусловлены явлениями перенесенного пульмонита и инфекционными осложнениями.

4. Клинико-функциональные особенности поражения бронхолегочной системы у больных JIX в отдаленный период ПКГР, через 1 год после химиолучевого лечения. Наличие астенического синдрома отмечено у 32 % пациентов, что, вероятнее всего, связано с развитием осложнений, вызванных комбинированным лечением. Одышка у данной группы пациентов достоверно увеличилась в 2,5 раза, с 6,2 % до 16 % (р < 0,05). Частота кашля осталась прежней в сравнении с пациентами только после ПХТ, но изменился его характер: у всех больных отмечен сухой приступообразный кашель (рис. 1).

При компьютерной томографии органов грудной клетки у больных JLX в отдаленный период ПКГР отмечалось увеличение частоты склероза клетчатки средостения с 2,5 % до 30 % (р < 0,05), признаков эмфиземы легочной ткани с 2,5 % до 16 % (р < 0,05), пневмофиброза с 8,7 % до 64 % (р < 0,05), что подтверждается результатами функционального исследования в виде нарушений ФВД у 26 % обследуемых, при этом число пациентов со снижением уровня IVC увеличилось до

13 %, тогда как на этапе ПКГР оно составляло 6,5 % (р < 0,05), кроме того, были выявлены признаки генерализованной обструкции у 12 % пациентов (рис. 2.).

Таким образом, обструктивных нарушений на данном этапе обследования больных не было зарегистрировано, рестриктивные нарушения диагностированы у

14 % обследованных (рис. 3.). Смешанные нарушения были выявлены у 12 % пациентов, что подтверждается снижением TLC у 66 % обследуемых, повышением RV У 18 %, повышением Rtot и SR у 20 % обследуемых (табл. 1.). При этом, чем сильнее повышается RV, тем сильнее снижается FEV1 и TLC, что подтверждается обратной тесной корреляционной взаимосвязью (г = -0,7).

Таблица 1 - Динамика показателей ФВД (по данным бодиплетизмографии) на различных этапах терапии __

До лечения Через год КГР

Бодиплетизмография (п = 27) (п = 50) Р 1-2

1 п % 2 п %

Всего нарушений: 22 81,5 41 82

RV 100,8 ±4,11 10 37 92,2 ±.2,12 41 82 Р < 0,05

Повышено 136,8 ±3,12 17 63 152,1 ±2,15 9 18 Р < 0,05

TLC 106,8 ±3,19 4 14,8 93,3 ±3,12 9 18 Р < 0,05

Снижено 82,3 ± 3,24 5 18,5 70,5 ± 3,27 33 66 Р < 0,05

Повышено 130,5 ±2,21 17 63 148,2 ± 3,23 8 16 Р < 0,05

Rtot 93,4 ±4,12 10 37 91,9 ±3,29 40 80 Н.д

Повышено 128,6 ±4,34 17 63 144,2 ± 2,24 10 20 Р < 0,05

SR 92,3 ± 3,24 13 48,2 90,8 ± 2,19 40 80 Н.д

Повышено 129,4 ± 2,27 14 51,8 139,3 ±2,16 10 20 Р < 0,05

Кроме того, наличие сухого приступообразного кашля и одышки инспираторного характера также связано с повышением ЯУ тесной корреляционной взаимосвязью (г = +0,7). Данные функциональные изменения обусловлены наличием пневмосклероза, выявленного у 64 % обследуемых при компьютерной томографии легких и вызывающего уменьшение растяжимости легочной ткани, а также наличие у 22 % пациентов плевро-пульмональных спаек, ограничивающих максимальные экскурсии лёгких. Данные изменения до начала химиолучевой терапии не встречены ни у одного пациента.

На фоне проводимой курсовой ПХТ лекарственно-индуцированный пульмонит был выявлен в 11,2 %, после лучевой терапии явления пульмонита выявлены еще у 24 % обследуемых. В связи с этим, нами была разработана схема поэтапной дифференциальной диагностики и дифференцированной терапии нарушений вентиляционной функции легких и их коррекции (рис. 4).

Рис. 4. Схема дифференциального диагноза и дифференцированной терапии нарушений вентиляционной функции и их коррекции

Данная терапия проведена 22 пациентам, с достоверным улучшением показателей вентиляционной функции легких (так, отмечено уменьшение остаточного объема легких на с 157,7 % ± 2,5 % до 146,3 % ± 3,4 % и уменьшение бронхиального сопротивления на с 138,5 % ± 2,3 % до 131,3 ± 3,3 % (р < 0,05).

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о том, что химиолучевая терапия способствует ликвидации опухолевого процесса и достижению ПКГР, что увеличивает продолжительность жизни пациентов, но вместе с тем, способствует развитию пневмофиброза, эмфиземы, склероза клетчатки средостения. Использование СПГ и БПГ на ранних этапах терапии позволяет выявлять нарушения вентиляционной функции легких, проводить коррекцию этих нарушений и, следовательно, профилактировать развитие пневмофиброза, что будет способствовать улучшению вентиляционной функции и позволит проводить химиолучевую терапию в полном объеме в рекомендуемые сроки.

ВЫВОДЫ

1. Клинические особенности и изменения вентиляционной функции легких различаются в зависимости от этапа лечения и характеризуются полиморфизмом респираторных жалоб, рентгенологических проявлений, различными типами нарушений легочной вентиляции, что требует индивидуализации подходов к лечению в зависимости от выявленных изменений.

2. У больных ЛХ на всех этапах терапии присутствуют респираторные жалобы (кашель, одышка), при этом до лечения они обусловлены синдромом опухолевой интоксикации и поражением медиастинальных лимфатических узлов, вызывающих синдром сдавления дыхательных путей; в период ремиссии - явлениями перенесенного пульмонита и присоединением инфекционных осложнений, а в отдаленный период ПКГР связаны с развитием пневмосклеротических изменений, являющихся следствием химиолучевой терапии.

3. При анализе структурных изменений органов грудной клетки у больных ЛХ (по результатам компьютерной томографии) до начала ПХТ увеличение лимфатических узлов средостения и поражение бронхолегочной системы выявляется у 82,5 % пациентов, при этом в 22 % случаев имеется сочетанное поражение и лимфатических узлов средостения, и ткани легкого; в период ремиссии опухолевых поражений средостения не определяется, однако регистрируются признаки эмфиземы легких у 2,5 % пациентов, пневмосклероза у 8,7 % и склероза клетчатки средостения у 2,5%, которые нарастают в отдаленном периоде ПКГР (в 16%, 32% и 64%, соответственно).

4. При исследовании функциональной способности легких до начала ПХТ нарушения ФВД выявляются у 27 % пациентов с ЛХ (обструктивные у - 9 % обследуемых, смешанные - у 18 %), что связано с синдромом сдавления дыхательных

путей и поражением ткани легкого; в период ПКГР они регистрируются у 10 % пациентов, при этом число больных с обструктивными нарушениями уменьшается (4,3 %), но появляются рестриктивные - у 6,5 % обследуемых; в отдаленный период ПКГР функциональные нарушения встречаются уже у 26 % обследуемых, преобладают смешанные (12 %) и рестриктивные (14 %), обусловленные снижением общей емкости легких, повышением остаточного объема и бронхиального сопротивления, что является следствием химиолучевой терапии.

5. Появление респираторных жалоб на этапах терапии является показанием для назначения комбинированных бронхолитиков, глюкокортикостероидов, муколитических препаратов, что будет способствовать восстановлению резервов вентиляции; при выявлении обострения инфекционного процесса необходимо проведение антибактериальной терапии, с учетом ее чувствительности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, имеющим респираторные жалобы (кашель, одышку) на всех этапах терапии показано исследование вентиляционной функции легких методом спирографии, а для получения большей информативности о функциональном состоянии легких и дополнительных дыхательных объемах - проведение бодиплетизмографии.

2. В период проведения ПХТ, лучевой терапии или в отдаленный период ПКГР при появлении жалоб на кашель, одышку, повышение температуры пациентам необходимо клинически оценить характер кашля и выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, где могут быть выявлены изменения, которые следует дифференцировать между пневмонией, обострением хронического бронхита и опухолевым поражением легких, а также пульмонитом. При выявлении обострения инфекционного процесса больному необходимо провести антибактериальную терапию с учетом чувствительности микрофлоры к антибиотикам. При опухолевом поражении легких проводится ПХТ. При подозрении на пульмонит необходимо исследовать функциональную способность легких с использованием спирографии, а для исследования дополнительных дыхательных объемов показано проведение бодиплетизмографии. При выявлении изменений вентиляционной функции (в виде снижения объема форсированного выдоха, повышения бронхиального сопротивления, изменения общей емкости легких, остаточного объема легких) необходимо назначение глюкокортикостероидов в дозе 1мг/кг/сут в течение 7-10 дней, муколитиков с антиоксидантной активностью, а также применение ингаляционных комбинированных бронхолитиков на длительный период, что будет способствовать восстановлению респираторной функции легких.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Качество жизни больных лимфомой Ходжкина / Т.Н. Поспелова, JI.H. Грицай, И.Н. Нечунаева, A.C. Лямкина, Ю.Н. Обгольц // Сибирское

медицинское обозрение. - 2010. - № 4 (64). - С. 77-80.

2. Нутритивный статус при неходжкинских злокачественных лимфомах / О.С. Иванчей, J1.E. Панин, Ю.Н. Обгольц, Г.В. Шамаева // Бюллетень СО РАМН. -2011. - Т. 31. - № 2. - С. 53-57.

3. Комплексная оценка бронхолегочной системы у больных лимфомой Ходжкина / Ю.Н. Обгольц, Т.Н. Поспелова, JI.M. Куделя, Л.Д. Сидорова // Бюллетень Восточно-Сибирского Научного Центра. - № 1 (83). - Иркутск, 2012. -С. 56-60.

4. Патогенез и современная терапия анемического синдрома у пожилых больных лимфопролиферативными заболеванями / A.C. Лямкина, Т.Н. Поспелова, Ю.Н. Обгольц, О.Б.Серегина, Т.Н.Бабаева, И.Б.Воротников // Бюллетень СО РАМН.-2013.-Т. 33.-№ 1.-С. 54-60.

5. Скворцова Н.В. Цитокиновый профиль больных лимфомами как дополнительный фактор прогноза / Н.В. Скворцова, Т.Н. Поспелова, И.Б. Ковынев, Ю.Н. Обгольц // Гематология и трансфузиология. - Москва, 2009. - Т.54.-№ 1.-С.47.

6. Клиническое значение некоторых цитокинов и их прогностическая роль у пациентов с неходжкинскими лимфомами / Н.В. Скворцова, Т.И. Поспелова, И.Б. Ковынев, Ю.Н. Обгольц, И.Н. Нечунаева // Фундаментальные и прикладные исследования в онкогематологии : материалы IV Всероссийской научно-практической конференции // Бюллетень сибирской медицины. - Том 7. - Томск, 2008. - С. 63-69.

7. Анализ выживаемости пациентов лимфопролиферативными заболеваниями при наличии или отсутствии миелодисплазии / Н.Ю. Дьячкова, Т.И. Поспелова, И.Б. Ковынев, Ю.Н. Обгольц // Фундаментальные и прикладные исследования в онкогематологии : материалы IV Всероссийской научно-практической конференции // Бюллетень сибирской медицины. - Том 7. - Томск, 2008. - С. 97-99.

8. Ю.Н. Обгольц. Исследование респираторной функции легких у больных лимфомой Ходжкина на различных этапах лечения / Ю.Н. Обгольц, Л.М. Куделя, Т.И. Поспелова, И.Н. Нечунаева // Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани : тезисы Всероссийской научно-практической конференции // Вестник гематологии. - Санкт-Петербург, 2010. -Т. VI,-№2.-С. 68-69.

9. Грицай Л.Н. Динамика показателей качества жизни больных неходжкинскими лимфомами в период проведения полихимиотерапии / Л.Н. Грицай, Ю.Н. Обгольц, С.Ю. Ковальчук // Авиценна-2007 : тезисы ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2007. - С. 49-50.

10. Мельникова Т.В. Эффективность препарата Ритуксимаб у больной генерализованной СД20+ неходжкинской лимфомой / Т.В. Мельникова, Л.Н. Грицай, Ю.Н. Обгольц // Авиценна-2007 : тезисы ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2007. - С. 55-56.

11. Обгольц Ю.Н. Изменения в бронхолегочной системе у больных лимфомой Ходжкина в динамике полихимиотерапии / Ю.Н. Обгольц, Н.В. Шелепова, А.В.Дегтярев, М.В. Бурундукова, С.Ю.Ковальчук // Авиценна-2007 : тезисы ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. -Новосибирск, 2007. - С.57-58.

12. Баранова Д.С. Эффективность терапии Т-клеточных лимфом по данным Городского гематологического центра г. Новосибирска / Д.С.Баранова, О.В. Березина, С.Ю.Ковальчук, Ю.Н.Обгольц // Авиценна-2008 : тезисы ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2008. -С. 42-43.

13. Обгольц Ю.Н. Исследование функциональной способности легких у больных лимфомами до лечения и после курсов полихимиотерапии / Ю.Н.Обгольц, М.В.Бурундукова, С.Ю. Ковальчук // Авиценна-2008 : тезисы ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. -Новосибирск, 2008. - С. 55-56.

14. Иванчей О.С. Изменения уровня общего белка и глюкозы у больных лимфомами на фоне дополнительного питания / О.С. Иванчей, Т.И. Поспелова, И.Н. Нечунаева, М.В. Бурундукова, Г.Ю. Ушакова, Ю.Н. Обгольц // Актуальные проблемы профилактической медицины : материалы второй городской научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2008. - С. 145-146.

15. Обгольц Ю.Н. Оценка вентиляционной способности легких у больных лимфомами / Ю.Н. Обгольц, Т.И. Поспелова, JI.M. Куделя, И.Н. Нечунаева, Г.Ю. Ушакова, Н.В. Шелепова, A.B. Дегтярев, О.С. Иванчей И Актуальные проблемы профилактической медицины : материалы второй городской научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2008. - С. 153-154.

16. Обгольц Ю.Н. Особенности клинической картины у больных лимфомой Ходжкина на различных этапах опухолевого процесса / Ю.Н. Обгольц // Авиценна-2009 : тезисы ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2009. - С.35-36.

17. Обгольц Ю.Н. Функциональный статус легких у больных лимфомой Ходжкина / Ю.Н. Обгольц // Авиценна-2013 : тезисы ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2013. -С. 97-98.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

лх лимфома Ходжкина

ПХТ полихимиотерапия

ФВД функция внешнего дыхания

БДГ бодиплетизмография

РЕУ1 объем форсированного выдоха

1УС жизненная емкость легких

РЕБгз максимальная объемная скорость на уровне крупных бронхов

РЕРзо максимальная объемная скорость на уровне средних бронхов

РЕР75 максимальная объемная скорость на уровне мелких бронхов

ИУ остаточный объем

тьс общая емкость легких

II КП- общее бронхиальное сопротивление

специфическое бронхиальное сопротивление

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного Технического университета 630073, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, тел./факс: (383) 346-08-57 формат 60x84 1\16, объем 1.0 п.л., тираж 100 экз. заказ № 841 подписано в печать 22.08.13 г.