Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние сердечно-сосудистой системы и коррекция выявленных нарушений статинами у больных системной красной волчанкой

На правах рукописи

БОЗИНА ЕЛЕНА ЭДУАРДОВНА

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И КОРРЕКЦИЯ ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ СТАТИНАМИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.04 - внутренние болезни

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ОКТ 2013

Тюмень - 2013

005535780

Работа выполнена в государственном бгоджетнбм образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кляшев Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Осколков Сергей Анатольевич, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор Смоленская Ольга Георгиевна, заведующий кафедрой внутренних болезней №1 с курсом клинической фармакологии и эндокринологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 20/£. г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д.54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан " 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Василькова Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) является классическим примером аутоиммунного ревматического заболевания, для которого характерно хроническое прогрессирующее течение и вовлечение в патологический процесс жизненно важных органов с развитием их недостаточности (Дядык А.И. и соавт., 2012).

Достижения современной фармакологии позволили значительно увеличить продолжительность жизни при данном заболевании, в связи с чем возникла необходимость разработки методов диагностики, терапии и профилактики различных коморбидных состояний. По данным различных авторов, частота вовлечения сердечно-сосудистой системы на разных этапах развития заболевания варьирует от 52% до 89%, при этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) находится на 2-3 месте по значимости среди причин смерти при СКВ (Тарасова И.А. и соавт., 2003; СЫа-Пп Н., 2005, Бкатга К. й а!., 2010.).

Основная группа препаратов, рекомендуемых для коррекции дислипидемии, - ингибиторы гидрокси-метилглутарил коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), статины (Аронов Д.М., 2008; Бойцов С.А. и соавт., 2011; Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Российские рекомендации, 2012). Наличие у данной группы препаратов дополнительных плейотропных эффектов, в том числе противовоспалительного и иммуномодулирующего, представляет особый интерес при назначении больным с хроническим аутоиммунным воспалением.

Цель исследования

Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у больных СКВ и исследовать эффективность розувастатина в коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Изучить показатели липидного спектра и уровень С-реактивного белка (СРБ) у больных СКВ в сравнительном аспекте со здоровыми лицами, сопоставимыми по полу и возрасту.

2. По данным дуплексного сканирования оценить толщину интима-медии (ТИМ) сонных артерий у больных СКВ.

3. У больных СКВ исследовать параметры внутрисердечной гемодинамики по данным эхокардиографии.

4. По данным суточного мониторирования ЭКГ у больных СКВ изучить частоту и характер нарушений сердечного ритма.

5. Оценить воздействие розувастатина на липидный спектр, уровень СРБ и ТИМ у больных СКВ.

6. Исследовать эффективность розувастатина в коррекции нарушений параметров внутрисердечной гемодинамики у больных СКВ.

7. У больных СКВ изучить воздействие розувастатина на нарушения ритма сердца.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного клинико-инструментального исследования проведена оценка факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний и атеросклероза, особенностей липидного спектра, состояния сонных артерий у больных СКВ. Показано, что у больных СКВ наблюдаются нарушение скоростных и временных параметров диастолической функции обоих желудочков сердца, процессы ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ выявлена частота наджелудочковых (НЖЭС) и желудочковых экстрасистол (ЖЭС), в том числе, ЖЭС высоких градаций. Изучено влияние розувастатина на липидный спектр, концентрацию СРБ и состояние сонных артерий, оценена эффективность розувастатина в коррекции нарушений параметров внутрисердечной гемодинамики, и сердечного ритма у больных СКВ. Показано, что включение розувастатина в комплексную терапию при данном заболевании оказывает выраженный гиполипидемический эффект, способствует улучшению параметров диастолической функции ЛЖ, суточного мониторирования ЭКГ. При проведении ультразвукового исследования сонных артерий на фоне приема розувастатина выявлено снижение ТИМ сонных артерий.

Практическое значение исследования

С целью определения риска развития атеросклеротического процесса у больных СКВ обосновано комплексное исследование липидного спектра плазмы крови, ультразвукового исследования сосудов каротидной зоны с определением ТИМ в трех точках и определение концентрации СРБ в плазме в качестве маркера сердечно-сосудистого риска. Пациентам, имеющим СКВ, рекомендовано проведение допплерэхокардиографии с определением трансмитрального и транстрикуспидального кровотока для оценки диастолической функции желудочков сердца. С целью профилактики атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы, улучшения внутрисердечной гемодинамики, а также уменьшения частоты и тяжести нарушений ритма сердца у больных СКВ с наличием дислипидемии обоснована целесообразность включения розувастатина в комплексную терапию.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных СКВ по сравнению со здоровыми лицами наблюдаются выраженные признаки дислипидемии в виде повышения концентрации общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) и триглицеридов (ТГ), снижения концентрации липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), повышения индекса атерогенности (ИА), увеличение ТИМ сонных артерий и повышение концентрации СРБ в плазме.

2. У больных СКВ по данным эхокардиографии наблюдаются изменения внутрисердечной гемодинамики в виде ремоделирования ЛЖ,

4

проявляющегося увеличением полости и массы миокарда ЛЖ, а также выраженных изменений скоростных и временных параметров диастолической функции желудочков сердца.

3. По данным суточного мониторирования ЭКГ у пациентов с СКВ отмечаются нарушения ритма сердца в виде наджелудочковых и желудочковых аритмий, в том числе высоких градаций.

4. Включение в комплексную терапию розувастатина у больных СКВ способствует улучшению показателей липидного спектра, уменьшению концентрации СРБ в плазме, снижению ТИМ сонных артерий, улучшению скоростных и временных показателей диастолической функции желудочков сердца, а также уменьшению частоты и тяжести наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений терапии, кардиологии, ревматологии, ультразвуковой и функциональной диагностики ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1», а также в учебный процесс на кафедре терапии ФПК и ППС с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ГБОУ ВПО «ТюмГМА» Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на VI Терапевтическом Форуме (Тюмень, 2011), на I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечнососудистых заболеваний (Барнаул, 2012).

Публикации по теме диссертации: опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень, рекомендованный Высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; содержит 6 рисунков и 14 таблиц. Список литературы включает 113 отечественных и 111 зарубежных источников.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДИКИ

ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования

В исследование включено 126 лиц женского пола: 1 группа - 96 больных, имевших достоверный диагноз СКВ, установленный по критериям Американской ревматологической ассоциации (Насонов Е.Л., 2010), Противопоказаниями для включения больных в исследование являлись высокая (III) степень активности, острое и подострое течение СКВ, терапия

высокими дозами кортикостероидов - более 20 мг в сутки, наличие тяжелых системных проявлений основного заболевания, артериальной гипертонии III степени, ИБС, клапанных поражений сердца, тяжелой эндокринной патологии, хронической обструктивной болезни легких, туберкулеза.

После проведения комплексного обследования на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Тюменской области «Областная клиническая больница №1» и анализа полученных данных в сравнительном аспекте со здоровыми лицами была выделена группа больных СКВ (п=53) с наличием признаков дислипидемии, рандомизированная случайным методом на две подгруппы (рисунок 1).

Рисунок 1. Протокол исследования.

Пациенты в первой подгруппе (п=24) получали по основному заболеванию (СКВ) базисную терапию, во второй подгруппе (п=29) в дополнение к базисной терапии был назначен розувастатин («мертенил», фирма «Gedeon Richter», Венгрия) в суточной дозе 10 мг. По истечении 3, 6 и 9 месяцев наблюдения оценивали переносимость и побочные эффекты розувастатина. Через 12 месяцев терапии розувастатином с целью оценки клинической эффективности данного препарата проводилось контрольное специализированное клинико-инструментальное исследование.

Общая клиническая характеристика больных

В исследование включались больные с хроническим течением СКВ. Степень активности СКВ определяли по шкале SLEDAI (Насонов Е.Л., 2010). Исследуемые группы были сопоставимы по выраженности классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, нарушение липидного обмена, избыточная масса тела, гиподинамия, стресс), а также по возрасту, длительности и тяжести заболевания (таблица 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных групп

Признак 1 группа (больные СКВ) п=96 2 группа (здоровые) п=30

Возраст, годы 18-36 лет 37-55 лет 40,8±12,6 44 (45,8%) 52 (54,2%) 43,7±12,2 13 (43,3%) 17(56,7%)

Наличие СКВ 96 (100,0%) -

Длительность заболевания СКВ, годы 9,5±1,3 -

Степень активности СКВ I степень II степень 67 (69,8%) 29 (30,2%) -

Наличие АГ I степени тяжести II степени тяжести 18(18,8%) 13 (13,5%) -

Примечание. Различия недостоверны.

Группы больных СКВ, сформированные для лечения, были сопоставимы по возрасту, степени тяжести и длительности заболевания, а также характеру получаемой базисной терапии (таблица 2). За 3 месяца до исследования и в течение 12 месяцев наблюдения не производилось коррекции доз и смены препаратов базисной терапии.

Методики исследования

Протокол обследования включал, помимо общеклинических методов, ряд специальных методик. Определение показателей липидного обмена проводили энзиматическим колориметрическим методом с применением реактивов фирмы «Vital Development Corporation» (Россия) с последующим расчетом значения ХСЛПНП плазмы, а также ИА. Оптимальные уровни липидного спектра определяли согласно Российским рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2011, 2012 гг.) (таблица 3).

Определение содержания С-реактивного белка в плазме крови проводилось количественным методом иммунотурбидиметрии с использованием реактивов фирмы «DyaSys» (Германия).

7

Таблица 2

Клиническая характеристика групп больных СКВ, сформированных

для лечения

Признак 1 группа (СКВ) базисная терапия (п=24) 2 группа (СКВ) базисная терапия + розувастатин (п=29)

Возраст, годы 18-36 лет 37-55 лет 41,6±13,1 10(41,7%) 14 (58,3%) 40,2±12,5 13 (44,8%) 16 (55,2%)

Длительность заболевания СКВ, годы 9,3±0,7 9,7±1,1

Степень активности СКВ

I степень 17(70,8%) 20 (69,0%)

II степень 7 (29,2%) 9(31,0%)

Прием глюкокортикоидов

преднизолон 11 (45,8%) 14 (48,3%)

метилпреднизолон 13 (54,2%) 15(51,7%)

Прием цитостатиков 25,0% 27,6%

циклофосфан 5 (20,8%) 7(24,1%)

азатиоприн 1 (4,2%) 1 (3,5%)

Наличие АГ

I степени тяжести 5 (20,8%) 6 (20,7%)

II степени тяжести 4(16,6%) 5 (17,2%)

Примечание. Различия недостоверны.

Таблица 3

Оптимальные значения липидных параметров плазмы

Липидные В популяции Пациенты с Пациенты с Пациенты с

параметры (низкий риск) умеренным высоким очень высоким

(ммоль/л) риском риском риском

ОХС <5,5 <5,0 <4,5 <4,0

ХСЛПНП <3,5 <3,0 <2,5 __ <1,8

ХСЛПВП мужчины >1,0, женщины >1,2

тг <1,7 <1,7 <1,7 <1,7

Ультразвуковая допплерография каротидных артерий с измерением ТИМ сонных артерий в трех стандартных точках справа и слева (общая сонная артерия, луковица, внутренняя сонная артерия) проводилась на ультразвуковом аппарате "Siemens Acusón Sequoia" (Германия).

Эхокардиографическое исследование выполнялось на эхокардиографе

«Siemens Acusón Sequoia» (Германия) с использованием М- и B-режимов, а также допплерэхокардиографии. Анализируемые показатели включали конечно-диастолический размер полостей ЛЖ (КДР, см) и правого желудочка (ПЖ) (ДПЖ, см), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР, см), размер полости левого предсердия (ЛП, см), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗС, см), межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см) и передней стенки ПЖ (ТСПЖ, см), конечно-систолический (КСО, мл) и конечно-диастолический (КДО, мл) объемы ЛЖ, ударный объем ЛЖ (УО, мл), фракцию выброса (ФВ, %), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ (%AS, %), минутный объем (МО, л/мин), относительную толщину стенки ЛЖ (2H/D), массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г), индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2), ударный индекс (УИ, мл/м2), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2). Рассчитывались также параметры трансмитрального и транстрикуспидального кровотока: Елж и Епж, м/с - максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ; Алж и Апж, м/с -максимальная скорость предсердного диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ; Е/Алж и Е/Апж- отношение скоростей E/A; БТлж и ОТпж, мс - время замедления потока в фазу раннего наполнения желудочков сердца; IVRTjdk и IVRTrm, мс - время изоволюмического расслабления ЛЖ и ПЖ.

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием холтеровской кардиомониторной системы «Astrocard» (Россия), с оценкой частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты и характера наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, суточного распределения нарушений ритма, наличия преходящих блокад, динамики сегмента ST. При анализе желудочковых аритмий использовали модифицированные градации B.Lown и M.Wolf (Lown В., Wolf М., 1971) с переводом градаций ЖЭС в баллы: 0-0 баллов; 1-1 балл; II - 2 балла; III - 3 балла; IVa - 4 балла, IV6 - 5 баллов с вычислением среднего значения максимальных градаций в изучаемых группах.

Методы статистического анализа

Для обработки данных использовались методы вариационной статистики статистической программы «SPSS». Полученные данные представлены в виде М ± т. Достоверность межгрупповых различий средних величин определяли с помощью критерия t Стьюдента, при ненормальном распределении выборок - по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Достоверность динамики показателей оценивали по парному критерию t Стьюдента и непараметрическому критерию Вилкоксона. Достоверность разности между выборочными долями определяли по точному критерию Фишера. За достоверность различий изучаемых параметров принимали р<0,05. Для определения линейной связи количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона, для определения нелинейной связи качественных и порядковых признаков - коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Связь ряда факторов с зависимой переменной изучалась с примением однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Изменения сердечно-сосудистой системы у больных системной красной волчанкой

Изменения липидного спектра плазмы крови в исследованных группах представлены в таблице 4. Значения ОХС, ТГ, ХСЛПНП в группе больных СКВ превышали оптимальные уровни достоверно чаше, чем в группе здоровых лиц. Значение ОХС, превышающее 5,0 ммоль/л, было зарегистрировано у 53 (55,2%) больных СКВ, концентрация ХСЛПНП, превышающая 3,0 ммоль/л, - у 57 (59,4%) больных, содержание ТГ в плазме более 1,7 ммоль/л - у 45 (46,9%) больных. В контрольной группе значение ОХС превышало рекомендованный уровень в 5 (16,7%) случаях, ХСЛПНП -в 4 (13,3%) случаях, ТГ - в 1 (3,3%) случае.

Согласно полученным данным, уровень СРБ в группе больных СКВ составил 1,45±0,19 мг/л, что достоверно превышало значение данного показателя в группе здоровых лиц (0,48±0,12 мг/л) (рисунок 2).

Таблица 4

Показатели липидного спектра плазмы крови в обследованных группах

1 группа 2 группа

Показатель (СКВ) (здоровые)

п=96 п=30

ОХС, мг/дл 5,50±0,18*** 4,46±0,21

ТГ, мг/дл 1,87±0,11*** 1,12±0,07

ХСЛПНП, мг/дл 3,35±0,10*ф* 2,48±0,12

ХСЛПВП, мг/дл 1,28±0,04** 1,47±0,04

ИА.у.е. 3,50±0,13*** 2,10±0,11

Примечание. Достоверность различий: **-р<0,01; ***-р<0,001.

Рисунок 2. Концентрация сывороточного СРБ в обследованных группах. Примечание. Достоверность различий: **-р<0,01.

Результаты ультразвуковой допплерографии сонных артерий представлены в таблице 5. У 11 (11,5%) больных СКВ при проведении ультразвуковой допплерографии сонных артерий выявлены атеросклеротические бляшки со стенозом менее 40% просвета артерии, в

ю

группе здоровых лиц подобных изменений зарегистрировано не было. Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь среднего значения ТИМ по шести сегментам с длительностью заболевания СКВ, уровнем ОХС и СРБ в сыворотке крови (рисунок 3).

Таблица 5

ТИМ в обследованных группах

Показатель 1 группа (СКВ) п= 96 2 группа (здоровые) п= 30

ТИМ в 1-ой точке слева, мм 0,65±0,02** 0,56±0,03

ТИМ во 2-ой точке слева, мм 0,69±0,02*** 0,57±0,02

ТИМ в 3-ей точке слева, мм 0,65±0,02** 0,56±0,02

ТИМ в 1-ой точке справа, мм 0,68±0,02** 0,57±0,03

ТИМ во 2-ой точке справа, мм 0,74±0,02** 0,61±0,03

ТИМ в 3-ей точке справа, мм 0,66±0,02** 0,56±0,03

Среднее значение ТИМ по 6 сегментам, мм 0,68±0,02** 0,58±0,03

Примечание. Достоверность различий: **-р<0,01; ***-р<0,001.

г=0,31 ОХС

ТИМ р<0,01 г=0,52 СРБ

р<о,иш г=0,31 Длительность р<0,01 заболевания СКВ

Рисунок 3. Корреляционная взаимосвязь ТИМ у больных СКВ с лабораторными показателями и длительностью основного заболевания.

При анализе данных эхокардиографии в М- и В-режимах (таблица 6) у больных СКВ отмечено достоверное увеличение ТЗС ЛЖ (р<0,05) и ТМЖП (р<0,01), а также 2НЛЭ (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. При оценке расчетных показателей у больных СКВ выявлено увеличение ММЛЖ (р<0,01) и ИММЛЖ (р<0,001) по отношению к здоровым лицам. Достоверных различий размеров полостей ЛЖ и ПЖ в исследуемых группах выявлено не было.

Анализ особенностей геометрии ЛЖ показал, что у 41 (42,7%) больных СКВ наблюдалось ремоделирование ЛЖ, что было достоверно чаще по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (таблица 7). Показатели сократимости миокарда в исследованных группах достоверно не различались.

При оценке трансмитрального и транскуспидального кровотока в диастолу (таблица 8) у больных СКВ коэффициенты Е/А для обоих желудочков с высокой степенью достоверности были ниже, чем аналогичные показатели в контрольной группе (р<0,001). Также в группе больных СКВ отмечено значимое снижение Елж и Епж (р<0,01), повышение Алж (р<0,05), БТлж и Шпж (р<0,001), ГУКГлж и 1УК.Тпж (р<0,01).

п

Таблица 6

Показатели эхокардиографии в обследованных группах

1 группа 2 группа

Показатель (СКВ) (здоровые)

п=96 п=30

КДР, см 4,64±0,20 4,51±0,12

КСР, см 2,90±0,07 2,82±0,06

ТЗС,см 0,93±0,02* 0,86±0,02

ТМЖП, см 1,04±0,04** 0,93±0,03

2НЮ 0,43±0,03* 0,40±0,02

ДПЖ, см 2,46±0,06 2,43±0,04

ТСПЖ, см 0,41±0,01 0,40±0,02

ММЛЖ, г 189,10±10,40** 154,47±10,91

ИММЛЖ, г/м2 112,93±9,81*** 87,73±8,65

КДО, мл 101,22±11,71 93,34±11,10

КСО, мл 33,55±5,94 30,72±5,48

УО, мл 67,66±6,42 62,62±6,21

%Д8, % 37,46±2,70 37,40±2,92

ФВ, % 67,05±3,10 67,02±3,70

МО, л/мин 5,13±0,18 4,58±0,15

УИ 39,33±1,18 36,68±1,36

СИ 2,96±0,09 2,71±0,11

Примечание. Достоверность различий: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

Таблица 7

Типы ремоделирования миокарда ЛЖ в обследованных группах

Показатель 1 группа (СКВ) п=96 2 группа (здоровые) п=30

Нормальная геометрия ЛЖ 54(56,3%)** 27 (90,0%)

Ремоделирование ЛЖ 41 (42,7%)** 3 (10,0%)

Концентрическое ремоделирование ЛЖ 11 (11,5%) 2 (6,7%)

Концентрическая гипертрофия ЛЖ 23 (24,0%) -

Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ 7 (7,3%) 1 (3,3%)

Примечание. Достоверность различий: ** - р<0,01.

Нарушение диастолической функции ЛЖ зарегистрировано у 49 (51,0%) больных СКВ, ПЖ - у 40 (41,7%) больных данной группы, что достоверно превышало аналогичные показатели группы здоровых лиц (р<0,001 для ЛЖ и р<0,01 для ПЖ). Для сравнения, среди здоровых лиц частота нарушений диастолической функции составила 16,6% для ЛЖ и 10,0% для ПЖ. У больных СКВ, принявших участие в нашем исследовании, нарушения диастолической функции желудочков сердца происходили по первому типу (замедленной релаксации). При проведении корреляционного анализа

(рисунок 4) выявлена взаимосвязь отношения Е/А правого и левого желудочков сердца с такими показателями, как ИММЛЖ, ТМЖП, БТлж.

Таблица 8

Параметры диастолической функции ЛЖ и ПЖ в обследованных группах

Показатель 1 группа (СКВ) п=96 2 группа (здоровые) п=30

Елж, м/с 0,76±0,02** 0,83±0,03

Алж, м/с 0,75±0,02* 0,69±0,01

Е/Алж 1,03±0,03*** 1,21±0,03

ОТлж, мс 221,05±7,85*** 171,80±7,10

1УЛТлж, мс 95,75±5,64** 78.93±6,01

Епж, м/с 0,53±0,04** 0,58±0,03

Апж, м/с 0,53±0,02 0,50±0,03

Е/Апж 1,03±0,02*** 1,17±0,03

БТпж, мс 216,42±7,21*** 167,57±6,98

1УИТпж, мс 91,45±5,20** 75,23±5,03

Примечание. Достоверность различий: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

= -0,39 р<0,001

ИММЛЖ

= -0,38 р<0,00

ТМЖП

г= -0,37 р<0,001

г= -0,34 р<0,01

= -0,39 р<0,001

БТлж

г= -0,31 р<0,001

Е/А пж

Рисунок 4. Корреляционная взаимосвязь отношения Е/А желудочков сердца с различными показателями обследования у больных СКВ.

Результаты суточного мониторирования ЭКГ в обеих группах, представлены в таблице 9.

Нарушения проводимости были зарегистрированы у 7 (7,3%) больных СКВ. В 3 (3,1%) случаях в данной группе была выявлена атриовентрикулярная блокада I степени, в 4 (4,2%) случаях наблюдалась неполная блокада правой ножки пучка Гиса. В группе здоровых лиц в 1 (3,3%) случае была зарегистрирована неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Достоверных различий частоты регистрации нарушений проводимости в обследованных группах не выявлено.

Корреляционный анализ продемонстрировал взаимосвязь суточного количества и максимальных градаций ЖЭС со следующими лабораторными и инструментальными показателями: уровень СРВ, ТМЖП, ИММЛЖ, параметры диастолической функции желудочков сердца (Е/Алж, Е/Апж, БТлж, 1УЕ1Т лж) (рисунок 5).

Нарушения ритма сердца в обследованных группах

Таблица 9

Показатель 1 группа (СКВ) п=96 2 группа (здоровые) п=30

НЖЭС, п (%) 61 (63,5) ** 11(36,7)

Парные НЖЭС,п(%) 23 (23,9) * 2 (6,7)

Эпизоды наджелудочковой тахикардии, П(%) 13(13,5) -

Эпизоды фибрилляции предсердий, п (%) 1 (1,0) -

ЖЭС, п (%) 51 (53,1)** 6 (20,0)

ЖЭС высоких градаций, п (%) 40 (41,7)*** (1,0)

Парные ЖЭС, п (%) 19(19,8)* 1 (1,0)

Аллоритмия, п (%) 12(12,5) -

Политопные ЖЭС, п (%) 32 (33,3) -

¡Эпизоды желудочковой тахикардии, п (%) 4 (4,17) -

Средняя ЧСС, уд. в мин 78,9±0,9 76,0±1,2

Суточное количество НЖЭС 141,2±33,6 и *** 3,0±1,2

Суточное количество ЖЭС 148,6±28,8 и *** 3,6±0,9

Максимальные градации ЖЭС, баллы 1,48±0,18 и *** 0,27±0,12

Примечание. Достоверность различий: * - р<0,05, ** - р<0,01, (и - достоверность различий по критерию Манна-Уитни).

; -р<0,001.

Максимальные градации ЖЭС

Рисунок 5. Корреляционная взаимосвязь суточного количества и максимальных градаций ЖЭС с различными показателями обследования (по критерию Спирмена).

Влияние розувастатина на липидный спектр плазмы, уровень С-реактивного белка, толщину комплекса интима-медия сонных артерий, внутрисердечную гемодинамику и морфометрические параметры сердца, частоту и характер нарушений ритма сердца у больных системной красной волчанкой

На протяжении периода наблюдения у больных СКВ, получавших базисную терапию и розувастатин, не было зарегистрировано клинических признаков миопатии или рабдомиолиза. В 1 (3,5%) случае наблюдалось превышение нормативного уровня ACT в 1,7 раза, в 1 (3,5%) случае -кратковременные диспепсические явления, купировавшиеся самостоятельно без отмены розувастатина. Таким образом, полученные данные показали удовлетворительную переносимость данного препарата у больных СКВ.

Изменения показателей липидного спектра представлены в таблице 10. При анализе липидного спектра плазмы крови в группе больных, получавших базисную терапию и розувастатин, по истечении периода наблюдения отмечалось достоверное снижение уровней ОХС, ХСЛПНП, ТГ, ИА (р<0,001), увеличение концентрации ХСЛПВП (р<0,05) по сравнению с исходными показателями. В группе больных, получавших только базисную терапию, по истечении периода наблюдения уровень ХСЛПНП достиг целевых значений у 7 (29,2%) больных даной группы, уровень ОХС - у 1 больной, что составило 4,2% случаев наблюдения. У больных СКВ, принимавших розувастатин, целевые уровни ХСЛПНП были достигнуты в 25 (86,2%) случаях (р<0,001), ОХС - у 20 (69,0%) больных (р<0,001).

Таблица 10

Динамика липидных параметров плазмы у больных СКВ на фоне терапии

Показатель СКВ базисная терапия (п=24) СКВ базисная терапия + розувастатин (п=29)

исходно после лечения исходно после лечения

ОХС, ммоль/л 6,36±0,16 6,27±0,17 6,60±0,29 4,78±0,22***

ХСЛПНП, ммоль/л 3,76±0,13 3,63±0,17 4,01±0,20 2,38±0,14***

ХСЛПВП, ммоль/л 1,55±0,09 1,58±0,09 1,39±0,06 1,41±0,06*

ТГ, ммоль/л 2,33±0,25 2,33±0,25 2,53±0,21 2,18±0,18***

ИА, у.е. 3,42±0,26 3,28±0,27 3,92±0,23 2,41±0,15***

Примечание. Здесь и далее достоверность различий по отношению к

исходным значениям: *-р<0,05; ***-р<0,001.

В группе больных СКВ, получавших базисную терапию и розувастатин, было выявлено снижение уровня СРБ (р<0,05) после 12 месяцев терапии

15

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Изменения сердечно-сосудистой системы у больных системной красной волчанкой

Изменения липидного спектра плазмы крови в исследованных группах представлены в таблице 4. Значения ОХС, ТГ, ХСЛПНП в группе больных СКВ превышали оптимальные уровни достоверно чаше, чем в группе здоровых лиц. Значение ОХС, превышающее 5,0 ммоль/л, было зарегистрировано у 53 (55,2%) больных СКВ, концентрация ХСЛПНП, превышающая 3,0 ммоль/л, - у 57 (59,4%) больных, содержание ТГ в плазме более 1,7 ммоль/л - у 45 (46,9%) больных. В контрольной группе значение ОХС превышало рекомендованный уровень в 5 (16,7%) случаях, ХСЛПНП -в 4 (13,3%) случаях, ТГ - в 1 (3,3%) случае.

Согласно полученным данным, уровень СРБ в группе больных СКВ составил 1,45±0,19 мг/л, что достоверно превышало значение данного показателя в группе здоровых лиц (0,48±0,12 мг/л) (рисунок 2).

Таблица 4

Показатели липидного спектра плазмы крови в обследованных группах

1 группа 2 группа

Показатель (СКВ) (здоровые)

п=96 п=30

ОХС, мг/дл 5,50±0,18*** 4,46±0,21

ТГ, мг/дл 1,87±0,11*** 1,12±0,07

ХСЛПНП, мг/дл 3,35±0,10*ф* 2,48±0,12

ХСЛПВП, мг/дл 1,28±0,04** 1,47±0,04

ИА.у.е. 3,50±0,13*** 2,10±0,11

Примечание. Достоверность различий: **-р<0,01; ***-р<0,001.

Рисунок 2. Концентрация сывороточного СРБ в обследованных группах. Примечание. Достоверность различий: **-р<0,01.

Результаты ультразвуковой допцлерографии сонных артерий представлены в таблице 5. У 11 (11,5%) больных СКВ при проведении ультразвуковой допплерографии сонных артерий выявлены атеросклеротические бляшки со стенозом менее 40% просвета артерии, в

ю

получавших только базисную терапию, наблюдалось значимое увеличение ТИМ луковицы сонной артерии справа (р<0,01), ТИМ внутренней сонной артерии слева (р<0,01) и справа (р<0,05), увеличение среднего значения ТИМ по шести сегментам (р<0,01). На фоне приема розувастатина в течение 12 месяцев у больных СКВ отмечалось достоверное уменьшение ТИМ в двух из шести точек измерения (р<0,01). При оценке среднего значения ТИМ по шести сегментам в данной группе также было зарегистрировано его уменьшение (р<0,05).

По данным эхокардиографии (таблица 12) у больных СКВ, получавших только базисную терапию, не выявлено достоверных изменений толщины стенок, размеров и объемов желудочков по сравнению с исходными значениями, за исключением КСР ЛЖ (р<0,05). В данной группе больных СКВ не наблюдалось значимых изменений показателей сократительной функции ЛЖ, ММЛЖ, диаметра ЛП.

Таблица 12

Динамика показателей морфометрии желудочков сердца у больных СКВ

на фоне терапии

Показатель СКВ базисная терапия (п=24) СКВ базисная терапия + розувастатин (п=29)

исходно после лечения исходно после лечения

ЛП, см 3,40±0,14 3,39±0,12 3,44±0,11 3,29±0,12*

КДР, см 4,56±0,13 4,57±0,12 4,61±0,09 4,62±0,09

КСР, см 2,90±0,10 2,82±0,10* 2,88±0,07 2,90±0,07

ТЗС,см 0,90±0,03 0,93±0,03 0,97±0,03 0,94±0,04

ТМЖП, см 0,99±0,03 1,01±0,4 1,07±0,04 1,04±0,04

2НЮ 0,42±0,01 0,43±0,01 0,45±0,02 0,44±0,02

ДПЖ, см 2,27±0,07 2,25±0,06 2,18±0,07 2,19±0,06

ТСПЖ, см 0,43±0,01 0,41 ±0,01 0,42±0,01 0,41±0,01

ММЛЖ, г 176,71±15,44 181,64±15,05 192,93±10,54 184,71±10,37

ИММЛЖ, г/м2 105,35±8,46 107,37±9,69 115,61±6,51 107,14±5,12

КДО, мл 98,11±6,37 98,18±6,00 99,07±4,26 99,58±4,19

КСО, мл 33,68±3,05 35,28±2,95 32,52±1,83 32,93±1,86

УО, мл 64,43±3,87 62,90±5,13 66,55±3,28 66,65±3,22

%А8, % 36,78±0,98 34,58±2,11 37,35±0,99 37,20±1,03

ФВ, % 66,43±1,32 62,40±2,82 67,06±1,26 67,06±1,26

МО, л/мин 4,89±0,26 4,71±0,42 5,05±0,28 5,04±0,22

У И, мл/м2 39,33±2,66 36,49±2,84 39,49±1,76 39,34±2,11

СИ, мл/м2 2,99±0,18 2,74±0,24 3,00±0,16 2,98±0,15

Примечание. Достоверность различий: * - р<0,05.

По данным допплерэхокардиографии (таблица 13) у больных СКВ, получавших только базисную терапию, не выявлено статистически значимых изменений параметров диастолической функции правого и левого желудочков сердца.

При оценке диастолической функции ЛЖ в группе больных СКВ, получавших базисную терапию и розувастатин, наблюдалось достоверное увеличение Елж (р<0,01), Е/Алж (р<0,001), снижение Алж (р<0,01), Б'Глж (р<0,05), 1УИТлж (р<0,01). В данной группе были выявлены аналогичные изменения диастолической функции правого желудочка: увеличение Епж (р<0,01), Е/Апж (р<0,001) при снижении Апж ¿<0,05), БТпж (р<0,01), РЛ1Тпж (р<0,01).

Таблица 13

Динамика параметров диастолической функции ЛЖ и ПЖ по данным допплерэхокардиографии у больных СКВ на фоне терапии

Показатель СКВ базисная терапия (п=24) СКВ базисная терапия + розувастатин (п=29)

исходно после лечения исходно после лечения

Елж, м/с 0,75±0,02 0,76±0,03 0,74±0,02 0,81±0,02**

Алж, м/с 0,70±0,03 0,71±0,03 0,76±0,03 0,73±0,03**

Е/Алж 1,09±0,04 1,09±0,04 0,99±0,03 1,15±0,05***

БТлж, мс 222,25±13,09 224,75±12,05 219,48±14,94 209,66±13,36*

1У11Тлж, мс 99,25±5,31 101,58±4,77 92,90±3,82 88,35±3,75**

Епж, м/с 0,52±0,02 0,50±0,02 0,53±0,02 0,55±0,02**

Апж, м/с 0,50±0,02 0,49±0,02 0,51±0,02 0,49±0,02*

Е/Апж 1,05±0,03 1,06±0,04 1,05±0,03 1,14±0,04***

БТпж, мс 176,71±11,44 174,05±9,45 176,74±9,44 154,70±10,32**

ГУЯТпж, мс 107,38±4,69 108,11±4,02 106,94±4,69 96,20±4,92**

Примечание. Достоверность различий: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

В таблице 14 представлены результаты суточного мониторирования ЭКГ.

Согласно полученным данным, на фоне применения только базисной терапии у больных СКВ не выявлено достоверных изменений исследованных параметров ритма сердца.

На фоне применения базисной терапии и розувастатина у больных СКВ наблюдалось достоверное снижение частоты регистрации НЖЭС, в том числе, парных НЖЭС, снижение суточного количества НЖЭС и ЖЭС.

Достоверной динамики нарушений проводимости сердца не было выявлено.

Таблица 14

Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных СКВ _ на фоне терапии_

Показатель СКВ базисная терапия (п=24) СКВ базисная терапия + розувастатин (п=29)

исходно после лечения исходно после лечения

НЖЭС, п (%) 13 (54,2) 13 (54,2) 20 (69,0) 13 (44,8)*

Парные НЖЭС, п (%) 5 (20,8) 4(16,7) 8 (27,6) 2 (6,9)*

Эпизоды наджелудочковой тахикардии, п (%) 4(16,7) 3(12,5) 4(13,8) -

Эпизоды фибрилляции предсердий, п (%) - - 1 (3,4) -

ЖЭС, п (%) 12 (50,0) 10(41,7) 15(51,7) 8 (34,5)

ЖЭС высоких градаций, п (%) 9 (37,5) 8 (33,3) 13 (44,8) 7(31,0)

Парные ЖЭС, п (%) 5 (20,8) 5 (20,8) 6 (20,7) 5 (20,7)

Аллоритмия, п (%) 3 (12,5) 3(12,5) 5 (17,2) 4(13,8)

Политопные ЖЭС, П(%) 6 (25,0) 5 (20,8) 8 (27,6) 4(17,2)

Эпизоды желудочковой тахикардии, п (%) 2(8,3) 2 (8,3) 2(6,9) 1 (6,9)

Средняя ЧСС, уд. в мин 79,8±2,2 80,3±1,5 78,2±1,8 76,6±1,5

Суточное количество НЖЭС 193,8±107,7 185,4±97,9 121,7±43,0 61,1±19,9

Суточное количество ЖЭС 114,3±49,3 126,3±50,4 184,6±57,5 137,2±42,3

Максимальные градации ЖЭС, баллы 1,46±0,38 1,29±0,38 1,35±0,33 1,00±0,30

Примечание. Достоверность различий: * - р<0,05.

- достоверность различий по критерию Вилкоксона).

ВЫВОДЫ

1. У больных СКВ по сравнению со здоровыми лицами наблюдаются выраженные признаки дислипидемии в виде повышения концентрации ОХС, ХСЛПНП и ТГ, снижения концентрации ХСЛПВП, повышения ИА и увеличение концентрации СРБ в плазме.

2. По данным ультразвукового исследования сонных артерий у больных СКВ отмечаются явления ремоделирования сонных артерий, проявляющиеся увеличением ТИМ. Данный показатель взаимосвязан с длительностью заболевания СКВ, концентрациями СРБ и ОХС.

19

3. У больных СКВ по данным эхокардиографии наблюдются изменения внутрисердечной гемодинамики в виде ремоделирования ЛЖ, проявляющегося увеличением массы миокарда ЛЖ, а также выраженных изменений скоростных и временных параметров диастолической функции желудочков сердца.

4. По данным суточного мониторирования ЭКГ у пациентов с СКВ отмечаются нарушения ритма сердца в виде наджелудочковых и желудочковых аритмий, в том числе высоких градаций.

5. В результате лечения розувастатином у больных СКВ в сочетании с дислипидемией отмечаются улучшение параметров липидного спектра плазмы крови, уменьшение концентрации СРБ в плазме, а также снижение ТИМ сонных артерий.

6. Применение розувастатина у больных СКВ с наличием дислипидемии улучшает диастолическую функцию левого и правого желудочков сердца.

7. Назначение розувастатина в дополнение к стандартной базисной терапии пациентам, имеющим СКВ в сочетании с дислипидемией, способствует уменьшению частоты возникновения нарушений ритма сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У больных СКВ с целью определения риска развития атеросклеротического процесса показано комплексное исследование липидного спектра крови, исследование концентрации СРБ, а также ультразвуковое исследование сосудов каротидной зоны с определением ТИМ.

2. Пациентам с СКВ показано проведение допплерэхокардиографии с определением трансмитрального и транстрикуспидального кровотока для оценки диастолической функции левого и правого желудочков сердца.

3. С целью профилактики атеросклеротического поражения сердечнососудистой системы, улучшения внутрисердечной гемодинамики, а также уменьшения частоты нарушений ритма сердца у больных СКВ с наличием дислипидемии рекомендовано назначение розувастатина в дозе 10 мг в сутки в дополнение к базисной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Изменения внутрисердечной гемодинамики у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, И.А. Малых, Л.В. Шабанова // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - № 3. -С. 15-17.

2. Влияние розувастатина на нарушения сердечного ритма у больных системной красной волчанкой по данным суточного мониторирования ЭКГ / Е.Э. Бозина, Ю!М. Кляшева, С.М. Кляшев, И.А. Малых, И.Р. Криночкина // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7(1). - С. 27-30.

3. Гиполипидемическое и ангиопротективное действие розувастатина у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. ЬСляшев, И.А. Малых, O.A. Кирсанова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 5 (1). - С. 46-49.

4. Липидные факторы кардиоваскулярного риска у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, И.А. Малых // Материалы II съезда ревматологов Урала. - Екатеринбург. - 2011. - С. 54.

5. Факторы риска развития сердечно-сосудистых нарушений у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, И.А. Малых, Л.В. Шабанова, С.М. Кляшев // Современные технологии профилактической и реабилитационной медицины: Материалы III Межрегионального симпозиума, Тюмень, 15-16 апреля 2011 г: непериодическое электронное издание локального распространения. - Тюмень, 2011.

6. Диастолическая функция левого желудочка у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, Л.В. Шабанова, И.А. Малых // Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения: материалы XI съезда кардиологов Юга России. - Ростов-на-Дону. - 2012. - С. 13.

7. Изменение морфометрических параметров левого желудочка у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, Л.В. Шабанова // Сборник тезисов I Международного научно-образовательного форума молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего». — Самара. — 2012. - С. 242-243.

8. Изменение скоростных и временных параметров диастолической функции желудочков сердца у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, Л.В. Шабанова, И.А. Малых // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - №11. —С. 5.

9. Изменение параметров морфометрии левого желудочка у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, Л.В. Шабанова, И.А. Малых // Сборник тезисов II Конгресса кардиологов Кавказа.-Нальчик.-2012.-С. 18-19.

10. Опыт применения розувастатина у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, И.А. Малых // Сборник тезисов I Съезда терапевтов Уральского федерального округа. -Екатеринбург. - 2012. - С. 41-42.

11. Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, Л.В. Шабанова, И.А. Малых // Материалы I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. — Барнаул. — 2012. - С. 14.

12. Влияние розувастатина на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у больных системной красной волчанкой / Е.Э. Бозина, Ю.М. Кляшева, С.М. Кляшев, И.А. Малых // Сборник материалов юбилейного XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2013. - С. 27-28.

21

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ВСА - внутренняя сонная артерия

ДПЖ - диаметр правого желудочка

ЖЭС - желудочковая экстрасистола

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка

КСР - конечно-систолический размер левого желудочка

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистола

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПЖ - правый желудочек

СИ - сердечный индекс

СКВ - системная красная волчанка

СРВ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТИМ - толщина интима-медиа

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УИ-ударный индекс

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности А - максимальная скорость предсердного диастолического наполнения DT - время замедления потока в фазу раннего наполнения Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения IVRT - время изоволюмического расслабления % AS - степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу 2H/D - относительная толщина стенки левого желудочка

БОЗИНА ЕЛЕНА ЭДУАРДОВНА

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И КОРРЕКЦИЯ ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ СТАТИНАМИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.04 - внутренние болезни

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 07.10.2013 г. Усл. печ. л. 1,0. Бумага писчая №1.

Тираж 100 экз. Заказ 216. Отпечатано в ОАО "НИИПлесдрев". г.Тюмень, ул. Одесская, 52А.