Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние репродуктивной системы женщин на фоне противоэпилептической терапии
004613720
На правах рукописи УДК: 618.1-085.213
КУНЬКИНА ЮЛИЯ БРОНИСЛАВОВНА
СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН НА ФОНЕ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
14.01.01 - «Акушерство и гинекология»
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 5 НОЯ 2010
Москва - 2010
004613720
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
Заслуженный врач РФ, академик РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: Заслуженный врач РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Лейла Владимировна Адамян
Владимир Алексеевич Карлов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Лариса Андреевна Марченко Асият Зульчифовна Хашукоева
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
¿>о
часов на заседании
Защита состоится 2010 года
диссертационного совета Д208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (127473, Москва, ул. Делегатская 20/1,).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан « 2010
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
года.
М.М. Умаханова
Общая характеристика работы Актуальность темы
Эпилепсия, занимая третье место среди органических заболеваний головного мозга, является важной клинической междисциплинарной проблемой для неврологии, нейрохирургии, психиатрии, акушерства и гинекологии, педиатрии. Диагностированных случаев больных эпилепсией в России превышает 820 ООО (К.В.Воронкова, 2004), причем 25-40% составляют женщины детородного возраста (П.Н.Власов, В.А.Карлов, 2005). У 20-30% заболевание является пожизненным (J.Sander, 1993). Особую проблему представляет течение эпилепсии у женщин, так как у них часто отмечают нейроэндокринные нарушения. Проявляется это различными формами менструальной дисфункции, нейроэндокринными синдромами и гормонально-обменными нарушениями (C.L.Harden, 2005; A.G.Herzog, 2008).
Половые гормоны могут влиять на судорожную активность головного мозга путем нарушения ионной проницаемости мембран нейронов с последующим изменением их биоэлектрической активности, а также с помощью изменения внутриклеточного нейронального метаболизма (R.C.Pierson, 2005). Эстрадиол ингибирует гамма-аминомасляную кислоту (GABA) и потенцирует глутаматергическую трансмиссию, тем самым увеличивая скорость деполяризации (V.Persad, 2004). Колебания гормонов в течение менструального цикла оказывают влияние на течение эпилепсии, с чем связаны катамениальные припадки (M.J.Morrell, 1999, 2002; N. Foldvary-Schaefer, 2003), частота которых достигает 10% (П.Н.Власов, 2004). Показано, что частота припадков самая низкая в лютеиновой фазе и наиболее высокая - в фолликулярной фазе. Однако при недостаточном уровне прогестерона при ановуляции или его физиологическом снижении в конце цикла развитие припадков происходит и в лютеиновой фазе.
Частота нарушений репродуктивной сферы у женщин с эпилепсией встречается чаще, чем в популяции (48% в сравнении с 27%-30,7%) (A. Seki, 2006; M.J.Morrell, 2005; E.Lofgren, 2006; S.A.Hamed, 2007; J.Isojarvi, 2008).
Обусловлено ли это влиянием самой болезни или воздействием противоэпилептических препаратов - является предметом жарких дискуссии (П.Н.Власов, 2005; -Г^'а™, 2008). Наиболее часто отмечают различные нарушения менструальной функции (аменорея/олигоменорея, меноррагия) (БА Натес!, 2007; A.G.Herzog, 2008). Описано наличие отдельных клинико-биохимических признаков, свойственных синдрому поликистозных яичников, у 20% женщин, страдающих эпилепсией. До сих пор не решен вопрос о патогенетических механизмах формирования поликистозных яичников при эпилепсии - дискутируется вопрос об эпилептическом генезе нарушений репродуктивной функции или же результате действия противоэпилептических препаратов на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему (П.Н.Власов, 2005; 1 ксуапл, 2008). Все выше представленное явилось основанием для углубленного анализа состояния основных звеньев репродуктивной системы у больных с эпилепсией, которые длительно получают различные группы противоэпилептических препаратов.
Цель работы - оптимизировать тактику ведения женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией с учетом влияния на репродуктивную систему противоэпилептических препаратов.
Задачи исследования: 1. Провести комплексное обследование неврологического статуса женщин на фоне противоэпилептической терапии.
2. Изучить наследственность и преморбидный фон (акушерско-гинекологический и неврологический анамнез) у женщин с эпилепсией. Выделить возможные факторы риска, способствующие нарушению репродуктивного здоровья, на фоне приема противоэпилептических препаратов.
3. Проанализировать клиническое течение эпилепсии и выявить различные нарушения репродуктивной системы у больных, получающих противоэпилептические препараты (ПЭП).
4.Уточнить функциональное состояние основных звеньев репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне приема различных противоэпилептических препаратов.
-55. Изучить содержание гормонов крови у женщин с эпилепсией при приеме различных противоэпилептических препаратов в 1 и 2 фазы менструального цикла.
Научная новизна. Впервые в акушерско-гинекологической практике проведено комплексное обследование женщин с эпилепсией. Выделены основные факторы риска развития эпилепсии. Проанализированы основные формы нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией. Проведен анализ содержания гормонов крови в зависимости от принимаемых противоэпилептических препаратов. Показано, что наблюдаемая гиперпролактинемия имеет функциональный характер и не требует медикаментозной терапии. Практическая значимость. Разработан дифференциальный подход к тактике обследования и ведения женщин с эпилепсией, принимающих различные группы ПЭП в акушерско-гинекологической практике с учетом выявленных факторов риска. Показана необходимость комплексного диспансерного наблюдения женщин с эпилепсией. Разработан алгоритм ведения женщин с эпилепсией совместно неврологом и акушером-гинекологом. Предложены методы профилактики и коррекции выявленных нарушений репродуктивной функции.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для женщин с эпилепсией характерны наследственная предрасположенность, отягощенный преморбидный фон и нормальные гипоталамо-гипофизарно-яичниковые взаимоотношения.
2. Эпилепсия у женщин - это хроническое, полиэтиологическое заболевание, дебют которого часто совпадает с периодом становления репродуктивной системы. Частота нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией встречается не чаще, чем в популяции, и наблюдается у 23,4%.
3. Современная противоэпилептическая терапия, зависящая от формы заболевания и локализации процесса, должна обладать широким спектром действия для купирования различных типов припадков и оптимальным профилем безопасности, особенно в отношении репродуктивной системы.
Выбор современного, индивидуально подобранного противоэпилептического препарата позволяет в 65,4% случаев осуществлять контроль судорожных приступов и минимизировать ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы.
Личный вклад. Автором был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт, а также обследование всех пациенток, вошедших в исследование. Выбор методов, планирование и проведение исследований, статистическая обработка полученных данных, обсуждение результатов, оформление статей, диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.
Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на I, II и III, IV международных конгрессах по репродуктивной медицине (2006,2008,2009,2010 Москва); на конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» в 2006 и 2007 гг., на научно-практической конференции МГМСУ в 2007 году, на научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве в 2009 г., на II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии», 28-29.04.09, Белгород. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано: 14 научных трудов, 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе неврологического, гинекологического и консультативно-диагностического отделений ГКГ МВД РФ, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ и кафедры нервных болезней МГМСУ.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, пяти глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, общей клинико-анамнестической характеристики больных, две главы посвящены результатам собственных исследований и их обсуждению, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстративный материал представлен в виде 42 таблиц. Библиография включает в себя 182 источников, из них 66 русских и 116 иностранных авторов.
Содержание работы Материалы и методы исследования
В исследование были включены 107 женщин от 18 до 42 лет, страдающие
эпилепсией и принимающие различные группы противоэпилептических препаратов. Средний возраст пациенток был 25,7±0,6 лет. Эпилепсией наиболее часто (81,2%) страдали женщины активного репродуктивного возраста от 18 до 30 лет. Длительность заболевания эпилепсией составила от 1 до 27 лет, в среднем 10,9±0,7 лет. Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст; верифицированный диагноз эпилепсии; прием противоэпилептических препаратов. Критерии исключения из исследования: беременность и лактация; церебральный или объемный процесс головного мозга; онкологические заболевания любой локализации; выраженные нарушения психики; тяжелая сопутствующая соматическая патология.
Диагноз эпилепсии основывался на определении заболевания Международной Противоэпилептической Лигой (1ЬАЕ). Все случаи эпилепсии были квалифицированы по типу приступов (Международная классификация эпилептических приступов, Киото, 1981) и по форме заболевания (Международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов, Нью-Дели, 1989). Диагноз эпилепсии базировался на совокупности клинических, электроэнцефалографических данных, а также различных методов нейровизуализации.
Согласно поставленным задачам, проведен тщательный анализ данных анамнеза: наследственной отягощенности по эпилепсии и гинекологическим
заболеваниям, нейроинфекций и черепно-мозговых травм, перенесенных заболеваний, возраста дебюта, частоты и типа эпилептических приступов, получаемой противоэпилептической терапии, эффективности и переносимости ПЭП. Были использованы следующие методы: ретроспективный анализ амбулаторных карт; инструментальное обследование (ЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторирование, МРТ и/или KT головного мозга); клинико-лабораторное обследование (сбор неврологического и гинекологического анамнеза, заполнение индивидуальной карты, неврологический и гинекологический осмотр).
Рутинная ЭЭГ (п=107) и видео-ЭЭГ-мониторинг (п=58) проводилась на 32-канальном компьютерном электроэнцефалографе (Grass Telefactor, USA) с использованием 21 канала по международной системе отведений «10-20». У всех больных с помощью методов нейровизуализации (компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга) был исключен текущий органический церебральный процесс.
При проведении комплексного гинекологического обследования для оценки особенностей оволосения использовали шкалу Ферримана-Галлвея в модификации A.C. Гаспарова (1985). Ультразвуковое трансвагинальное исследование органов малого таза проводили на аппарате «Siemens» J-60 (Германия), трансвагинальным датчиком с рабочей частотой 9-4 мегагерц. Гормоны в сыворотке крови - ЛГ, ФСГ, эстрадиол (Ег), тестостерона (Т), пролактин (Прл), прогестерон (П) определяли в периферической крови методом ИФА на 4-5 дни и 21-23 дни менструального цикла в лаборатории эндокринологии НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова РАМН (руководитель -проф. Н.Д. Фанченко). Использовали тесты функциональной диагностики для определения двухфазности менструального цикла.
Противоэпилептическая терапия назначалась индивидуально неврологом-эпилептологом после проведения комплексного обследования.
Женщины с эпилепсией были разделены на группы в зависимости от вида принимаемой лекарственной терапии.
1 группа - 23 женщины, получавшие препараты вальпроатовой кислоты (ВПК).
-92 группа - 24 женщины на фоне приема карбамазепинов (КБЗ).
3 группа - 36 женщин, получавшие лечение препаратами из группы новых антиконвульсантов (топирамакс, ламотриджин), (нов. ПЭП).
4 группа - 24 женщины, принимающие более одного антиконвульсанта (политерапия).
Выделенные группы не отличались по длительности приема ПЭП, возрасту начала эпилепсии, локализации фокуса и очага эпиактивности в головном мозге, неврологическому статусу, данных МРТ, наследственной отягощенности и перенесенным черепно-мозговым или перинатальным травмам. По возрасту наступления менархе, возрасту начала половой жизни, частоте наступлению беременности выделенные подгруппы также не отличались, т.е. были репрезентативны.
Таблица 1. Характеристика выделенных подгрупп женщин с эпилепсией в _зависимости от принимаемой терапии__
Группа ВПК Группа КБЗ Группа НОВ.ПЭП Группа политерапия ПЭП Р
Средний возраст, лет, M(s) 25,8±1,2 24,9±1,3 24,7±1 26,8 ±1,5 >0,05
Возраст дебюта, лет, M(s) 13,5 ±0,8 15,6 ±1,7 16 ±1,1 13±1 >0,05
Идиопатическая генерализованная эпилепсия 16/23 69,6% 2/24 8,3% 15/36 42% 8/24 33% >0,05
Криптогенная или симптоматическая парциальная эпилепсия 7/23 30,4% 22/24 91,7% 21/36 58% 16/24 67% >0,05
Катамениальная эпилепсия 2/23 8,7% 3/24 11,4% 2/36 5,5% 7/24 29,2% >0,05
Длительность приема ПЭП, лет, M(s) 12,7±1,3 9,4±1,3 8,7±1 13,8±1,4 >0,05
Наследственная отягощенность по эпилепсии 5/23 21,7% 3/24 12,5% 6/36 16,6% 8/24 33% >0,05
Отягощенный перинатальный анамнез 9/23 39% 4/24 16,5% 11/36 30,5% 7/24 29% >0,05
Черепно-мозговая травма 3/23 13% 4/24 16,5% 4/36 11% 1/24 4% >0,05
Гидроцефалия по МРТ 6/23 26% 8/24 33,3% - 4/24 16,7% >0,05
Менархе, лет, М(э) 13±0,4 12,8±0,3 13,4±0,5 12,4±0,3 >0,05
Результаты исследований и их обсуждение
Распределение больных по формам эпилепсии в нашем исследовании было следующим: криптогенной парциальной эпилепсией страдали 46 (43%) женщин; идиопатической генерализованной (ИГЭ)-40 (37%); симптоматической парциальной эпилепсией (ПСЭ) - 21 (20%) женщина. Преобладали больные височной эпилепсией (57%). При проведении сравнения клинических данных групп с ИГЭ и ПСЭ мы не выявили отличий по возрасту, особенностям течения эпилепсии и репродуктивному анамнезу, таблица 2, что позволило нам сделать вывод об относительной однородности общей группы женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП.
Таблица 2. Сравнительная характеристика женщин с идиопатической генерализованной (ИГЭ) и парциальной симптоматической формами _эпилепсии (ПСЭ) (р>0,05)__
Группа ИГЭ N=38 Группа ПСЭ N=69
Средний возраст, лет, М (в) 24,9± 5,6 25,9± 6,4
Возраст дебюта, лет, М (в) 13,6 ±3,8 15,6± 6,9
Длительность приема ПЭП, лет, М (в) 11,4 ±6,1 10,5± 6,8
Наследственная отягощенность по эпилепсии 34,2% 15,6%
Отягощенный перинатальный анамнез 78,4% 73,4%
Черепно-мозговая травма 13,2% 7,8%
Катамениальная эпилепсия 13,1% 12,5%
Монотерапия: 78,4% 73,4%
Препараты вальпроевой кислоты 44,8% 14,9%
Карбамазепины 3,4% 46,8%
Новые ПЭП 51,7% 38,3%
Политерапия 21,6% 26,6%
Медикаментозная ремиссия эпилеп. приступов 67,5% 47,7%
Дисфункция яичников 34,2% 17,7%
Менархе, лет, М (в) 12,8± 1,4 12,5± 1,4
Беременности, М (в) 0,39 ±0,8 0,9± 1,4
Продолжительность м.ц., дни, М (в) 29,3± 4,4-33,5± 8,6 27,1± 3,4 -35,7± 16,6
Дебют заболевания приходился на возраст 14,8±0,59 лет, т.е. на период становления репродуктивной системы. Наследственная отягощенность по эпилепсии прослеживалась примерно у каждой четвертой больной 23\107,
причем в подгруппе с ИГЭ она была отмечена у 34,3%, что указывает на возможную генетическую детерминированность отдельных эпилептических синдромов в структуре идиопатических генерализованных эпилепсий.
Также у каждой четвертой больной выявлен отягощенный преморбидный фон, который проявлялся черепно-мозговыми травмами, нейроинфекциями, фебрильными приступами - соответственно в 11,2; 2,8; 7,5% случаев.
Нами также отмечен отягощенный перинатальный анамнез у 36,4% больных. Наиболее часто встречались асфиксия в родах (20,5%), оперативные роды (15,4%), с одинаковой частотой - быстрые, стремительные, преждевременные роды и многоплодная беременность - 12,8%.
Анализ гинекологической заболеваемости и особенностей оперативных вмешательств не позволил выявить специфической гинекологической патологии, которая могла бы быть характерна для женщин, страдающих эпилепсией.
Анализ становления ритма менструаций у пациенток с эпилепсией, показал, что в подавляющем большинстве случаев (77/107; 72%) возраст менархе составил 12,7±0,2 года. Однако у каждой четвертой больной отмечено раннее менархе. Менструальный цикл на фоне приема противоэпилептических препаратов был нормопонический в 74,8% случаев. Постпонический характер менструации по типу олигоменорреи выявлен у 23,4%, крайне редко (1,9%) наблюдалась вторичная аменорея.
Связь эпилептических приступов с днями менструации выявлена у 13,1% женщин. Выше представленные нарушения менструального цикла можно трактовать как вызванную основным заболеванием повышенную активность гипоталамо-гипофизарной системы, что способствовало вторичным нарушениям репродуктивной системы. Несмотря на то, что по данным литературы, катамениальные приступы эпилепсии встречаются в 35-50 % случаев (МЛ.МогтеИ, 1999, 2002; Ы.РоМуагу-БсЬаеГег, 2003), подобная закономерность нами отмечена в 13% случаев, что совпадает с данными П.Н. Власова (2004).
Согласно представленным нами данным, у больных с эпилепсией на фоне приема ПЭП репродуктивная функция не страдала. Высокий процент
искусственного прерывания беременности -70,7% - в данной группе женщин указывает на необходимость использования высокоэффективных методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП.
Среди предъявляемых жалоб наиболее часто встречались: нерегулярные менструации у 25 женщин (23,4%), дисменорея у 13 женщин (13,1%). Реже отмечались тянущие боли внизу живота у 7 женщин (6,5%), обильные менструации у 3 женщин (2,8%), предменструальные кровянистые выделения и диспареуния у 2 женщин (1,9%). Тщательно проведенное ультрасонографическое исследование не позволило нам выявить каких-либо изменений органов малого таза, таблица 3.
Таблица 3. Размеры матки и яичников по данным ультразвукового _исследования_
Длина Толщина Ширина Объем, см
Матка, см 4,59 (0,1) 3,4 (0,_09)_ 4,26 (0,12) -
Правый яичник, см 3,46 (0,08) 2,14 (0,07) 2,24(0,13) 8,02(1,01)
Левый яичник, см 3,2 (0,08) 1,97(0,07) 2,36 (0,15) 7,9(1,1)
Результаты объективного обследования и гинекологического осмотра свидетельствуют о нормальном соматическом и гинекологическом статусе обследованной группы больных.
На момент наблюдения 57 из 107 больных (53,3%) находились в медикаментозной ремиссии, т.е. приступы отсутствовали на фоне лечения ПЭП более 1 года, у 12,1% больных приступы были редкие. Таким образом, можно констатировать, что более чем у 65,4% больных приступы контролировались на фоне лечения, таблица 4.
Таблица 4. Частота приступов эпилепсии
Частота приступов Все обследованные, п=107
Абсолютное %
Медикаментозная ремиссия 57 53,3
Редкие приступы (1-2 приступа в год) 13 12,1
Умеренная частота приступов (1 приступ в 1-3 месяца) 20 18,7
Частые приступы (более 2-х в месяц) 17 15,9
Ремиссия с равной частотой наблюдалась при парциальной и
идиопатической эпилепсии.
Для выявления возможной связи между нарушениями ритма менструаций и медикаментозной ремиссии на фоне проводимой противоэпилептической терапии нами проведен анализ частоты встречаемости гинекологической патологии в выделенных подгруппах больных. В группе женщин с олигоменореей (25 человек), в медикаментозной ремиссии на фоне приема ПЭП находилось 12 женщин (48%). Из них принимали монотерапию вальпроатовой кислоты 6(50%) женщин, карбамазепин у 2(16,6%) женщин, новые антиконвульсанты - 3(25%), на фоне приема политерапии (вальпроаты в сочетании с ПЭП нового поколения) 1(8,3%) пациентки. Фармакорезистентная форма эпилепсии установлена у 1 (4%) женщины на фоне приема карбамазепина. Продолжались судорожные приступы на фоне приема антиконвульсантов у 13 женщин (52%): при приеме новых ПЭП у 4 (30,8%) женщин, у 3(23,1%) на фоне политерапии (вальпроаты и новые антиконвульсанты), у 2(15,3%) принимающих вальпроаты, 4 (30,8%) на фоне приема карбамазепина.
Также был проведен сравнительный анализ эффективности контроля приступов при применении разных схем терапии, таблица 5.
Таблица 5. Частота приступов у женщин, принимающих ПЭП,
по группам
Частота приступов Группа ВПК п=23 (%) Группа КБЗ п=24 (%) Группа новых АЭП п=36 (%) Группа политерапии п=24(%) Р
Медикаментозная ремиссия 19/23 82,6% 14/24 58,3% 18/36 50% 6/24 25% Р >0,05
Редкие приступы (1-2 раза в год) 1/23 4,3% - 9/36 25% 4/24 17% Р 5:0,05
Приступы умеренной частоты (1 в 1-3 мес) 2/23 8,7% 4/24 16,7% 5/36 14% 7/24 29% Р >0,05
Частые приступы (более 2-х в месяц) 1/23 4,3% 6/24 25% 4/36 11% 7/24 29% Р >0,05
Эффективность лечения (контроль приступов) 20/23 87% 14/24 58% 27/36 75% 10/24 42% Р >0,05
Таким образом, характер нарушения ритма менструаций не зависел от того, находилась ли больная в медикаментозной ремиссии или же у нее отмечались эпилептические припадки. Полученные нами данные явились основанием для
проведения в дальнейшем сравнительного анализа и уточнения влияния отдельных групп противоэпилептических препаратов менструальную функцию.
У каждой третьей больной (28%) на фоне приема вальпроевой кислоты наблюдались задержки менструации, которые сочетались с различными побочными эффектами: увеличение массы тела у 3-х (13%) женщин на 7- 18 кг, тремор рук (1), гирсутизм, акне (1). Полученные нами данные согласуются с мнением многих ученых. На фоне приема вальпроевой кислоты отмечаются различные нарушения менструального цикла (1У.К1т, 2007). Есть данные о развитии метаболического синдрома на фоне приема вальпроатов (в.ЬиеГ, 2002; .Г.У.Кип, 2007). Для уточнения патогенетического механизма олигоменореи мы изучили параметры ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона и тестостерона у этой категории больных.
У женщин, получающих вальпроаты, в 21,7% (в каждом четвертом случае) нами отмечена стойкая ятрогенная гиперпролактинемия, (Прл 1021±0,8мМЕ/л), при его показателе по группе в целом 635±93мМЕ/л. Снижение содержания в крови Е2 в сочетании с гиперпролактинемией нами отмечено у 5(21,7%) женщин. Соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в подавляющем количестве случаев составило <1 (50%), только у одной пациентки оно было равно 2,5. Концентрация прогестерона в 1 фазу менструального цикла у 5 (21,7%) женщин было ниже нормативных показателей (0,64±0,02 нмоль\л) в рамках ановуляторного цикла, что также объясняется наличием у них гиперпролактинемии. У 11(47,8%) значения прогестерона на 21-23 дни цикла были ниже нормативной границы (1,7±0,7нмоль\л) в рамках недостаточности желтого тела. Уровень тестостерона по группе составил 2,1 ±0,3, в среднем до 3,7±0,4нмоль\л. Повышение тестостерона нами установлено у 5 (21,7%) женщин, страдающих гиперпролактинемией.
Все описанные данные обуславливают олигоменорею и признаки гиперандрогении. Тестостерон вызывает увеличение секреции пролактина, но в значительно меньшей степени, чем эстрогены. Прогестерон приводит к повышению как пролактина, так и ЛГ, эффект опосредован через ГнРГ.
(А.А.Осипова, 2001; 2002). Нарушение менструального цикла при гиперпролактинемии достигает 85%: 27 % из которых составляет олигоменорея, 58% - аменорея (Е.М. Вихляева, 1997). Некоторые исследователи связывают нарушения в репродуктивной сфере у женщин с эпилепсией с судорожной активностью (D.K.Chen, 2005). Судорожная активность может способствовать снижению уровня сывороточного допамина, что ведет к увеличению секреции пролактина и Jir(A.G.Herzog, 1986; C.L. Ernst, 2002).
У женщин на фоне приема препаратов карбамазепина соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в подавляющем количестве случаев составило <1 (у 20 человек, 83,3%), у одной пациентки было равно 2,4. Незначительное транзиторное увеличение Прл в 1 или 2 фазе менструального цикла мы отметили у 3 (12,5%) женщин (790±25 мМЕ/л), при его показателе по группе в целом 540±25 мМЕ/л. У 20 (83,3%) женщин, принимающих препараты КБЗ, уровень Е2 в 1 фазу цикла был значительно меньше нормы, у 8(33,3%) также было и во 2 фазу менструального цикла. Крайне низкие значения прогестерона (1,02±0,03 нмоль/л) в 1 фазу менструального цикла выявлено у 20(83,3%) женщин, эта тенденция сохранилась у 8(33,3%) женщин при исследовании прогестерона во 2 фазу цикла (в среднем 3,1±0,05 нмоль/л). Увеличение тестостерона установлено у 4 (16,7%) женщин, принимающих препараты КБЗ, при этом в двух случаях у пациенток был нерегулярный ритм менструаций. В двух случаях нами установлена вторичная нормогонадотропная аменорея и в двух случаях - олигоменорея с менархе, сопряженная с яичниковой гиперандрогенией в группе КБЗ.
На фоне приема противоэпилептических препаратов нового поколения соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в среднем равнялось 0,95. У 7 (19,4%) в 1 и во 2 фазу менструального цикла было выраженное снижение содержания Е2 в крови. У 15 (41,6%) в 1 фазу также был снижен прогестерон (0,54±0,01 нмоль/л), во 2 фазу цикла у 4 (11,1%) женщин (1,7±0,5 нмоль/л). Повышение Прл установлено у 9 (25%) женщин и составило в среднем 875± 81 мМЕ/л. Увеличение содержания тестостерона в среднем до 3,2±0,67 пмоль/л
отмечено у 9 женщин (19,9%), при этом у 7 пациенток также диагностирована гиперпролактинемия. Таким образом, для пациенток, получающих препараты нового поколения, в каждом четвертом случае характерно развитие ятрогенной функциональной гиперпролактинемии, которая клинически реализовалась нарушением ритма менструаций по типу олигоменореи.
У каждой четвертой пациентки (25%), получавшей политерапию, также выявлялась гиперпролактинемия, средний уровень которой составил 938+-87 мМЕ\л, при этом все эти пациентки страдали нарушением ритма менструаций по типу олигоменореи. Соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла у подавляющего большинства женщин составило <1. Гипоэстрогения выявлена у 4 (16,7%) женщин. Прогестерон ниже нормы во 2 фазу у 4 (16,7%) женщин. Незначительное повышение тестостерона установлено у 4 (16,7%). В основном в этой группе прослеживались овуляторные циклы, средний показатель прогестерона по группе - 34 нмоль/л. Средние значения тестостерона 1,6±0,6 нмоль/л.
У каждой четвертой больной, применяющих вальпроаты и политерапию, нами отмечено повышение пролактина в пределах 900-1200 мМЕ/л.
Таблица 6. Результаты средних значений пролактина у женщин с
гиперпролактинемией на фоне приема различных ПЭП
Пролактин, мМЕ/л Р
Группа ВПК, п=5 1021 ±85 мМЕ/л Риз<0,05; Риов.пэп<0,05 Рполитеоапня — 0,05
Группа КБЗ, п=3 540±25 мМЕ/л Рпвк <0,05; Р„„в. ПЭП <0,05 Рполитеоапня ^0,05
Группа новых ПЭП, п=9 875 ±81 мМЕ/л Р пвк <0,05; Р КБЗ <0,05 Рполитеоапня ^ 0,05
Группа политерапии, п=6 938 ± 87 мМЕ/л Рпвк > 0,05; Р ш <0,05 Р „о,, пэп >0,05
Согласно анализу показателей таблице 6, а также частоты выявляемой гиперпролактинемии по группам (группа ВПК - гиперпролактинемия у 21,7 %, группа КБЗ - 12,5%, новые ПЭП - 25% и группа политерапии - 25%) можно сделать вывод, что по уровню пролактина и по частоте встречаемости гиперпролактинемии пациентки, получающие вальпроевую кислоту, не отличались от пациенток, получающих политерапию. Наименее выраженной и
реже встречаемой гиперпролактинемия была в группе женщин, принимающих карбамазепина. По полученным данным можно сделать вывод, что более редко и мягкое нарушение дофаминового обмена (гиперпролактинемия) встречается в группе КБЗ. Только у пациенток на фоне КБЗ регулярный ритм менструаций отмечен в 91% случаев, в то время как прием препаратов вальпроевой кислоты, новых ПЭП и комбинированной терапии сопровождался развитием олигоменореи в 28%, 19,4% и 29,2% случаев соответственно.
Эпилепсия является одним из немногих заболеваний в неврологии при котором при условии правильного выбора противоэпилептического препарата в 70-80% случаев можно добиться эффективного результата - прекращения судорожных припадков и других симптомов (Е.В. Белоусова, П.Н.Власов, 2005).
По современным данным, гиперпролактинемия на фоне приема ПЭП является скорее функциональной и не требует никакого дополнительного лечения (J.Bauer, 2008). Мы полностью разделяем эту точку зрения и не считаем необходимым проведение специального лечения при гиперпролактинемии на фоне противоэпилептической терапии у женщин с эпилепсией.
Несмотря на то, что по нашим данным на фоне использования новых ПЭП отмечено повышение уровня пролактина (875±81 мМЕ/л) и нарушения ритма менструаций (19,4%), препараты именно этой группы по данным литературы имеют наименьшее влияние на репродуктивную сферу женщин с эпилепсией.
У женщин, получавших несколько препаратов антиконвульсантов, начало заболевания приходилось на возраст менархе, длительность заболевания и приема лекарственной терапии была достоверно продолжительнее, чем у женщин, получавших монотерапию. Это объясняется более ранним началом и тяжелым течением эпилепсии у женщин, которым требуется прием нескольких препаратов для достижения полного контроля над приступами.
По данным литературы на фоне приема ПЭП могут развиваться такие осложнения, как преждевременное истощение яичников (P.Klein, 2006), увеличение уровня андрогенов в крови (N.L. Rasgón, 2005). Однако, согласно
нашему исследованию уровень тестостерона на фоне монотерапии составлял 1,62,2 нмоль\л, а в группе политерапии 2,1- 2,7 нмоль/л (р>0,05), что полностью совпадает с точкой зрения 1.15о]ат, 1990. Повышение уровня тестостерона нами выявлено в 21,7 % и составило 3,75±0,05 нмоль/л.
Из многочисленных литературных данных за последние 15 лет видно, что пока нельзя сказать однозначно о влиянии определенных лекарственных препаратов на уровни гормонов, их предшественников и метаболитов. В проведенном нами исследовании мы получили однозначные данные только о влиянии различных ПЭП на повышение уровня пролактина и развитие сопряженного с ним нарушения ритма менструаций по типу олигоменореи.
Особый интерес представляет изучение влияния половых гормонов на развитие катамениальной эпилепсии у женщин. В этиологии наследственный фактор эпилепсии нами установлен в группе женщин, страдающих катамениальной формой эпилепсией у 5,7% (р=0,037). Пациентки с катамениальной эпилепсией (15 женщин, 13%) были достоверно старше (средний возраст 30,5±5,6 лет) и имели большую продолжительность заболевания эпилепсией и приема ПЭП (16,7±4,1 лет) по сравнению с женщинами с другими формами эпилепсии (средний возраст 24,9±5,8 лет, длительность заболевания 10,1 ±6,2 лет) (р=0,001 и р=0,0002 соответственно). Взаимосвязь возраста женщин и катамениальной эпилепсии подтверждена нами и при проведении корреляционного анализа (р=0,0003). Как известно, частота овуляторных циклов с возрастом снижается, поэтому данные о взаимосвязи катамениальной формы эпилепсии и возраста можно расценить следующим образом. Возможно, что при ановуляторных циклах колебания гормонов не столь выражены, но этих колебаний достаточно для снижения уровня прогестерона и снижения порога возбудимости в головном мозге, что объясняет связь катамениальной формы эпилепсии с возрастом. Также хорошо известно об относительной гиперэстрогении и относительном дефиците прогестерона, развивающегося с возрастом. В таком случае антиконвульсивное действие прогестерона ослабевает и проконвульсивное влияние эстрогенов на головной
мозг реализуется, проявляя себя в повышении относительной частоты судорожных припадков в зависимости от фазы менструального цикла. По нашим данным уровень прогестерона составил 29,5±0,02 нмоль/л.
Таким образом, можно сказать, что эпилепсия и прием противоэпилептических препаратов является отдельным фактором риска различных нарушений репродуктивного здоровья женщин. Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные овуляторные менструальные циклы или недостаточность лютеиновой фазы. В зависимости от препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7% случаев. Следует помнить, что эпилептические приступы в основном дебютируют преимущественно с раннего возраста, совпадая с пре- и постпубертарным периодом. Для того чтобы ответить на вопрос - являются ли изменения в состоянии репродуктивной системы у женщин с эпилепсией ятрогенными, вызванными побочными эффектами приема противоэпилептических препаратов или нет, необходимо провести крупное масшабное рандомизированное плацебо контролируемое исследование, в которое включены были бы женщины с эпилепсией, не принимающие противоэпилептические препараты. Однако это противоречит основным положением о тактике ведения данной категории больных. Лекарственная терапия при эпилепсии обязательна по жизненным показаниям.
-20-Выводы
1. Женщины с эпилепсией чаще обращаются к гинекологу в возрасте 25,7±0,6 лет, при средней продолжительности заболевания 10,9 ± 0,7 лет, в то время как дебют заболевания совпадает с периодом становления репродуктивной системы 14,8 ± 0,59 лет. В 62 % случаев для них характерны парциальные формы заболевания (криптогенные и симптоматические), в каждом втором случае (57%) преобладает височные формы эпилепсии.
2. Наследственная предрасположенность по эпилепсии отмечена у каждой 5 женщины (21,5%), при этом наиболее часто она представлена у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (34,3%) и только в 15,6% при парциальных формах заболевания.
3. Преморбидным фоном для развития эпилепсии являются: черепно-мозговые травмы (18,7%), асфиксия в родах (20,5%), оперативные роды (15,4%) , а также быстрые, стремительные, преждевременные роды и многоплодная беременность (12,8%).
4. Для женщин с эпилепсией характерно раннее менархе (23,4%), нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (23,4%), крайне редко - вторичная нормогонадотропная аменорея.
5. Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные гормональные соотношения в рамках овуляторного менструального цикла или цикла с недостаточностью лютеиновой фазы. Однако в зависимости от используемого вида препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7 % случаев.
6. На фоне приема противоэпилептических препаратов стойкая медикаментозная ремиссия (53,3%) или редкие эпилептические приступы (12,1%) достигаются у подавляющего большинства женщин, при этом характер нарушений ритма менструаций не зависит от контроля приступов. Катамениальные приступы эпилепсии отмечаются у 13,1% женщин. Ятрогенные
осложнения со стороны репродуктивной системы различаются в зависимости от группы противоэпилептического препарата.
7. Для различных групп противоэпилептических препаратов характерно развитие однотипных ятрогенных осложнений в виде гиперпролактинемии, степень выраженности и частота представленности которых зависела от фармакологических свойств препарата. Наиболее благоприятной группой в плане развития гиперпролактинемии (уровень пролактина 540±25 мМЕ\л) и частоты ее представленности (12,5%) оказались карбамазепины. У пациенток, получавших эту терапию в 91% случаев менструальный цикл был регулярным. На фоне приема вальпроевой кислоты, новых ПЭП и политерапии развивалась умеренная гиперпролактинемия с уровнями пролактина от 875 до 1021 МЕ\л, (р <0,05), сопровождающаяся в 19,4-29,2% олигоменореей.
Практические рекомендации
1. Регулярное наблюдение у невролога-эпилептолога и гинеколога девочек, имеющих наследственную предрасположенность по эпилепсии (особенно если родители страдают ювенильной миоклонической эпилепсией, абсансами или приступами grand mal пробуждения, у пробандов и потомства отмечается чаще один и тот же тип приступов) и девочек с отягощенным перинатальным анамнезом - родовой травмой или асфиксией в родах, которые приводят к ишемизации и эпилептогенному повреждению мозга; обязательное проведение им электроэнцефалограммы при подозрении на возможность наличия судорожных припадков.
2. Выявляемые у женщин, страдающих эпилепсией, ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы в виде гиперпролактинемии и\или гиперандрогении не требуют специальной медикаментозной коррекции.
3. При выборе метода контрацепции у данной категории больных целесообразно назначать им внутриматочную систему Мирена.
4. Женщины с эпилепсией требуют совместного диспансерного наблюдения невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога.
Перед планируемой беременностью приоритет при выборе противоэпилептического препарата отдавать группе новых ПЭП, а в консультирование женщин необходимо включать психопрофилактику (объяснение сути заболевания, необходимость выполнения медицинских рекомендаций и назначений). Необходим прием фолиевой кислоты в дозе 4-5 мг\сутки, что в 10 раз превосходит средне терапевтический режим.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Адамян JI.B., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Абдуллаева З.Ш., Иванов А.Е. Репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. - 2006. - с. 191.
2. Адамян JI.B., Карлов В. А., Чупрынин В.Д., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Абдуллаева З.Ш., Курилова Т.А. Состояние репродуктивной системы женщин на фоне приема ПЭП//Материалы конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - М.,
2007. - с. 567-568.
3. Абдуллаева З.Ш., Карлов В.А., Жидкова И.А., Кунькина Ю.Б. Анализ гормонального статуса женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией//Сборник научных трудов кафедр МГМСУ. - М., 2008. - с. 12-17..
4. Жидкова И.А., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Златорунская М.А., Абдуллаева З.Ш., Кунькина Ю.Б., Коваленко Г.А. Исходы беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией //Сборник научных трудов кафедр МГМСУ. - М., 2008. - с. 7-11.
5. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Абдуллаева З.Ш., Курилова Т.А. Влияние антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. -
2008. - с. 205-206.
6. Адамян Л.В., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Иванов А.Е. Особенности ведения беременности и
родов у женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. - 2009. - с.54.
7. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Влияние противоэпилептических препаратов на репродуктивную систему женщин// Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. - М., 2009. - с. 101-102.
8. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А. Исследование состояния репродуктивной системы женщин с эпилепсией//Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. - М., 2009. - с. 102-103.
9. Кунькина Ю.Б., Чупрынин В.Д., Казначеева Т.В. Проблема контрацепции у женщин с эпилепсией//Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. -М., 2009.-с. 103-105.
10. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Анализ анамнестических данных, соматического и гинекологического статуса женщин с эпилепсией на фоне приема ПЭП//Материалы II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современные акушерства, гинекологии и перинатологии». - Белгород, 2009. -с. 91-93.
11. Карлов В.А., Адамян JI.B., Жидкова И.А., Брагинская С.Г., Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Златорунская М.А. Эпилепсия и материнство// Новая аптека. - 2009. - №3. - с.89-93.
12. Адамян JI.B., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Молекулярные механизмы влияния эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины//Проблемы репродукции. - 2009. - №2. - с. 13-17.
13. Жидкова И.А., Карлов В.А., Кунькина Ю.Б., Златорунская М.А., Брагинская С.Г., Казначеева Т.В., Кожокару А.Б. Репродуктивный
потенциал женщин, страдающих эпилепсией//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009.-№11. - с. 31 - 36.
14. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А., Карлов В.А. Гиперпролактинемия на фоне приема противоэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией./Проблемы репродукции. Специальный выпуск. -2010. -с. 194.
Заказ № 170-а/10/10 Подписано в печать 25.10.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1
¿г-Л,. ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30
www.cfr.rii; е-таИ:irtfo@cfr.ru
Оглавление диссертации Кунькина, Юлия Брониславовна :: 2010 :: Москва
Введение.
Глава I. Репродуктивное здоровье женщин с эпилепсией.
Глава И. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Клинические методы обследования.
2.3.Оценка состояния систем и органов с помощью специальных. лабораторных и инструментальных методов.
2. 4. Назначение противоэпилептических препаратов.
2. 5 Статистическая обработка данных.
Глава III. Общая характеристика клинико-анамнестических данных женщин с эпилепсией.
Глава IV. Состояние основных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у женщин с эпилепсией на фоне приема противоэпилептической терапии.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кунькина, Юлия Брониславовна, автореферат
Эпилепсия, занимая третье место среди органических заболеваний головного мозга, является важной клинической междисциплинарной проблемой для неврологии, нейрохирургии, психиатрии, акушерства и гинекологии, педиатрии. Независимо от этнических и географических признаков эпилепсия встречается у 1-2% людей. Это значит, что в России эта цифра равна 1,5 млн. людей, однако людей, перенесших хотя бы один приступ, в 2-3 раза больше (Карлов В.А., 2005).
Особую проблему представляет течение эпилепсии у женщин. Показано, что эстрогены обладают проэпилептическим, а гестагены-противоэпилептическим потенциалом, и прорыв припадков в предменструальные или менструальные дни может быть связан с недостаточным уровнем прогестерона при ановуляции или физиологическим падением его в конце цикла.
При назначении противоэпилептических препаратов (ПЭП) женщинам различных возрастных групп необходимо учитывать их влияние на систему микросомальных ферментов печени (индукцию или ингибирование), повышение уровня холестерина при приеме карбамазепина и вальпроатов, эндокринные нарушения-гипонатриемию, умеренный гипотиреоз, гирсутизм, увеличение или снижение массы тела, выпадение волос; побочные косметические эффекты. Ферментиндуцирующие ПЭП понижают уровень КОК в крови, в связи с чем при совместном назначении ПЭП и КОК для предупреждения нежелательной беременности рекомендуется применение ПЭП, не являющихся индукторами ферментов печени: вальпроаты, ламотриджин, топирамат (в дозе до 200 мг/сут), вигабатрин, габапентин, леветирацетам.
Одним из наиболее значимых побочных эффектов ПЭП является развитие синдрома поликистозных яичников, особенно при приеме вальпроатов (Карлов В.А., 2005, Петрухин A.C., 2005, Миронов М.Б., 4
Isojarvi Л,2002, 2003, Laatikainen TJ, 2002, Pakarinen AJ, 2005). По данным Карлова B.A., риск возрастает при генетической отягощенности по дисменорее, поликистозе у матери, избыточной массе тела. В то же время показано, что поликистозные яичники встречаются у женщин, больных эпилепсией, как на фоне приема ПЭП, так и не получавших их (Morrell MJ, 1996, Hamdy SF, 2002).
Возможно, что при эпилепсии и приеме противоэпилептических препаратов из-за дефицита дофамина в гипоталамусе, снижения количества образующегося там же ГнРГ увеличивается амплитуда и частота цирхорального ритма выделения гормонов, вследствие чего возрастает синтез ЛГ и снижается секреция ФСГ (Biderg D. Et al. 1999, Nobels F., 2000, Dewailly D., 2002, Rebar R., 2003, Jubb H.L., 2005). Эти изменения могут являться одним из патогенетических механизмов развития синдрома поликистозных яичников: в результате гиперстимуляции лютеинизирующим гормоном нарушается рост и созревание фолликулов в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличивается синтез андрогенов, в основном тестостерона. В условиях относительного дефицита фолликулостимулирующего гормона, необходимого для синтеза ферментов, превращающих андрогены в эстрогены, имеют место накопление тестостерона и недостаток эстрадиола.
Противоэпилептические препараты, подавляя судорожную активность коры головного мозга, могут изменять функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, проявляющееся менструальными нарушениями, ановуляцией и развитием синдрома поликистозных яичников.
Возможно, что нарушения фертильности у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих ПЭП, чаще встречаются на фоне уже имеющегося неблагополучия в данной сфере.
Таким образом, необходимо уточнить, как часто наблюдается патология репродуктивной системы у женщин с эпилепсией на фоне лечения различными противоэпилептическими препаратами.
Цель исследования: оптимизировать тактику ведения женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией, с учетом влияния на репродуктивную систему противоэпилептических препаратов.
Задачи исследования
1. Провести комплексное обследование неврологического статуса женщин на фоне противоэпилептической терапии.
2. Изучить наследственность и преморбидный фон (акушерско-гинекологический и неврологический анамнез) у женщин с эпилепсией. Выделить возможные факторы риска, способствующие нарушению репродуктивного здоровья, на фоне приема противоэпилептических препаратов.
3. Проанализировать клиническое течение эпилепсии и выявить различные нарушения репродуктивной системы у больных, получающих противоэпилептические препараты (ПЭП).
4.Уточнить функциональное состояние основных звеньев репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне приема различных противоэпилептических препаратов.
5. Изучить содержание гормонов крови у женщин с эпилепсией при приеме различных противоэпилептических препаратов в 1 и 2 фазы менструального цикла.
Научная новизна исследования
Впервые в акушерско-гинекологической практике проведено комплексное обследование больных, на фоне приема противоэпилептической терапии с уточнением не только неврологического, но и гормонального статуса. Показана роль наследственности и преморбидного фона как ведущего фактора риска формирования данной патологии. Описаны наиболее частые варианты течения эпилепсии и уточнена локализация очага судорожной активности. Показана связь развития основного заболевания с периодом становления репродуктивной функции, уточнены функциональные соотношения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, представлены наиболее значимые нарушения ритма менструаций у этой категории больных. На основании углубленного многофакторного анализа выявлены ятрогенные осложнения в отношении репродуктивной системы, формирующиеся на фоне различных видов современной противоэпилептической терапии. Обоснована нецелесообразность смены противоэпилептических препаратов в случае развития ятрогенной гиперпролактинемии и отсутствие показаний для проведения терапии агонистами дофамина.
Практическая значимость
Разработан дифференциальный подход к тактике обследования и ведения женщин с эпилепсией, принимающих различные группы ПЭП в акушерско-гинекологической практике с учетом выявленных факторов риска. Показана целесообразность динамического мониторирования не только со стороны неврологического статуса, но и необходимость периодического гормонального и ультразвукового контроля у этой категории больных. В связи с выявленным высоким процентом искусственного прерывания беременности предложена система современной контрацепции с обязательным включением в нее не только низкодозированных КОК в сезонном режиме, но и внутриматочной левоноргестрелсодержащей гормональной системы. Разработан алгоритм ведения больных с эпилепсией совместно с неврологом и акушером-гинекологом, а также мероприятия, направленные на подготовку к беременности. Предложены методы профилактики и коррекции выявленных нарушений репродуктивной функции в этой группе пациенток.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для женщин с эпилепсией характерны наследственная предрасположенность, отягощенный преморбидный фон и нормальные гипоталамо-гипофизарно-яичниковые взаимоотношения.
2. Эпилепсия у женщин - это хроническое, полиэтиологическое заболевание, дебют которого часто совпадает с периодом становления репродуктивной системы. Частота нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией встречается не чаще, чем в популяции, и наблюдается у 23,4%.
3. Современная противоэпилептическая терапия, зависящая от формы заболевания и локализации процесса, должна обладать широким спектром действия для купирования различных типов припадков и оптимальным профилем безопасности, особенно в отношении репродуктивной системы. Выбор современного, индивидуально подобранного противоэпилептического препарата позволяет в 65,4% случаев осуществлять контроль судорожных приступов и минимизировать ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы.
Личный вклад.
Автором был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт, а также обследование всех пациенток, вошедших в исследование. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инстру ментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе неврологического, гинекологического и консультативно-диагностического отделений ГКГ МВД РФ, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ и кафедры нервных болезней МГМСУ.
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ.
Основные положения диссертационной работы доложены на I, II и III международных конгрессах по репродуктивной медицине (2006,- 2008, 2009, 2010 Москва); на конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» в 2006 и 2007 гг., на научно-практической конференции МГМСУ в 2007 году, на научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве в 2009 г., на II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии», 2829.04.09, Белгород.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано: 14 научных трудов; из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние репродуктивной системы женщин на фоне противоэпилептической терапии"
Выводы
1. Женщины с эпилепсией чаще обращаются к гинекологу в возрасте 25,1 ±0,6 лет, при средней продолжительности заболевания 10,9 ± 0,7 лет, в то время как дебют заболевания совпадает с периодом становления репродуктивной системы 14,8 ± 0,59 лет. В 62 % случаев для них характерны парциальные формы заболевания (криптогенные и симптоматические), в каждом втором случае (57%) преобладает височные формы эпилепсии.
2. Наследственная предрасположенность по эпилепсии отмечена у каждой 5 женщины (21,5%), при этом наиболее часто она представлена у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (34,3%) и только в 15,6% при парциальных формах заболевания.
3. Преморбидным фоном для развития эпилепсии являются: черепно-мозговые травмы (18,7%), асфиксия в родах (20,5%), оперативные роды (15,4%) , а также быстрые, стремительные, преждевременные роды и многоплодная беременность (12,8%).
4. Для женщин с эпилепсией характерно раннее менархе (23,4%), нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (23,4%), крайне редко - вторичная нормогонадотропная аменорея.
5. Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные гормональные соотношения в рамках овуляторного менструального цикла или цикла с недостаточностью лютеиновой фазы. Однако в зависимости от используемого вида препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7 % случаев.
6. На фоне приема противоэпилептических препаратов стойкая медикаментозная ремиссия (53,3%) или редкие эпилептические приступы (12,1%) достигаются у подавляющего большинства женщин, при этом характер нарушений ритма менструаций не зависит от контроля приступов. Катамениальные приступы эпилепсии отмечаются у 13,1% женщин.
Ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы различаются в зависимости от группы противоэпилептического препарата.
7. Для различных групп противоэпилептических препаратов характерно развитие однотипных ятрогенных осложнений в виде гиперпролактинемии, степень выраженности и частота представленности которых зависела от фармакологических свойств препарата. Наиболее благоприятной группой в плане развития гиперпролактинемии (уровень пролактина 540±25 мМЕ\л) и частоты ее представленности (12,5%) оказались карбамазепины. У пациенток, получавших эту терапию, в 91% случаев менструальный цикл был регулярным. На фоне приема вальпроевой кислоты, новых ПЭП и политерапии развивалась умеренная гиперпролактинемия с уровнями пролактина от 875 до 1021 МЕ\л, (р <0,05), сопровождающаяся в 19,4-29,2% олигоменореей.
Практические рекомендации
1. Регулярное наблюдение у невролога-эпилептолога и гинеколога девочек, имеющих наследственную предрасположенность по эпилепсии (особенно если родители страдают ювенильной миоклонической эпилепсией, абсансами или приступами grand mal пробуждения, у пробандов и потомства отмечается чаще один и тот же тип приступов) и девочек с отягощенным перинатальным анамнезом - родовой травмой или асфиксией в родах, которые приводят к ишемизации и эпилептогенному повреждению мозга; обязательное проведение им электроэнцефалограммы при подозрении на возможность наличия судорожных припадков.
2. Выявляемые у женщин, страдающих эпилепсией, ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы в виде гиперпролактинемии и\или гиперандрогении не требуют специальной медикаментозной коррекции.
3. При выборе метода контрацепции у данной категории больных целесообразно рекомендовать высокоэффективные методы современной гормональной контрацепции (внутриматочная гормональная рилизинг система, комбинированные оральные контрацептивы в различных режимах). 4. Женщины с эпилепсией требуют совместного диспансерного наблюдения невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога. Перед планируемой беременностью приоритет при выборе противоэпилептического препарата отдавать группе новых ПЭП, а в консультирование женщин необходимо включать психопрофилактику (объяснение сути заболевания, необходимость выполнения медицинских рекомендаций и назначений). Необходим прием фолиевой кислоты в дозе 4-5 мг\сутки, что в 10 раз превосходит средне терапевтический режим.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кунькина, Юлия Брониславовна
1. Аванцини Д. Клинические формы и классификация эпилепсии. Международная конференция «Эпилепсия — медико-социальные аспекты, диагностика и лечение» XI Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». Москва, 22 апреля 2004 г.
2. Андреева E.H., Семичева Т.В., Веснина А.Ф. и др. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза синдрома поликистозных яичников//Проблемы репродукции. 2007. - №6. - с. 29-35.
3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. М: Медицина, 2002.-360с.
4. Белоусов Д.Ю., Бекетов A.C., Медников О.И. Исследование медико-социальных проблем эпилепсии в России. Фарматека. - №6 (101). - 2005. -с.15-19.
5. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А. и др. Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России//В1сн. ncnxiaT. и психофармакотер. -2005.-№2.-С. 133-136.
6. Блинова И.В., Чернуха Г.Е., Карпов Ю.А., Балахонова Т.В. Особенности функционального состояния эндотелия у женщин с синдромом поликистозных яичников/ Кардиология. 2008. - №1. - с. 57-61.
7. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии//Междунар. неврол. журн. 2005. - № 4. -С. 72-83.
8. Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с анг. М.: «Издательство Бином», 2006. 288 с.
9. Булак М. Эпилепсия, ионные каналы и гены//Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова: Научно-практический рецензируемый журнал. 2005. - Том 105, N 12 . - С. 59-61.
10. Власов П.Н. Клиническая характеристика и перспективы использования новых противоэпилептических препаратов у взрослых//Фарматека. 2002. - №1. - с. 25-33.
11. Власов П.Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых//Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т.6. - №1. - с.
12. Власов П.Н. Особенности противоэпилептической терапии у женщин//Фарматека. 2001. - № 1 - С. 39-41.
13. Власов П.Н. Синдром поликистозных яичников при эпилепсии -ятрогенная проблема?//Фарматека. 2005. -№17. - (112).
14. Власов П.Н., Карлов В.А., Петрухин В.А., Болотнов М.А. Медикаментозная терапия эпилепсии у беременных //Фарматека. №9 (104) -2005. - с.
15. Воронкова К.В., Пылаева O.A. Изменения высших психических функций под воздействием антиэпилептических препаратов у больных эпилепсией//Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т.6. - с.
16. Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве. Казань, 2004. - 380 с.
17. Горанский Ю.И. Проблема на стыке неврологии и акушерства: эпилепсия// Здоровье Украины. 2007. - №23/1(12). - с. 58-59.
18. Громов С.А., Липатова Л.В. Топамакс в лечении эпилепсии//Журнал неврологии и психиатрии,- 2005.- N5.- С.28-31.
19. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. и др. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. СПб., 2000.
20. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1999. -253 с. •
21. Диагностика и лечение эпилепсий у детей М.: Можайск - Терра, 1997. - 656с.// Под редакцией П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой.
22. Диагностика и лечение эпилепсий у детей/Под редакцией П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. -М.: Можайск, Терра, 1997.- 656с.
23. Доброхотова Ю.Э., Гехт А.Б., Локшина О.Б. и др. Особенности течения беременности у женщин, страдающих эпилепсией/ЛТроблемы репродукцию 2003. -№4.-с.51-55.
24. Евграфов О.В., Руденская Г.Е. Молекулярная генетика эпилепсии//Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. - №1. - с. 2-11.
25. Железнова Е.В. Нейроэндокринный аспект эпилепсии у женщин в работах последних двух десятилетий//Журнал неврологии и психиатрии.-2005.- №2,- С.59-64.
26. Заболеваемость населения России в 2003 году: статистические материалы. В 2 ч. — Ч. II. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 176 с.
27. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретроспективе и перспективе //Неврологический журнал. 2005,- N6.- С. 44-49.
28. Зенков Л.Р. Кеппра в лечении эпилепсии. Москва. 2007. - «Пресс-сервис». — 48с.
29. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии) / М.: « Медицинское информационное агенство», 2002. -416 с.
30. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии) / М.: « Медицинское информационное агенство», 2002. -416 с.
31. Зенков Л.Р. Место вальпроатов в современном лечении эпилепсии//Неврологический журнал. №3. - 2002. - с. 31-33.
32. Зенков Л.Р. Осложнения противоэпилептической фармакотерапии//Российский медицинский журнал.- 2005.- N5.- С.41-46.
33. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня//Журн. неврол. психиат. 2004. - т. 104, № 8. - С. 28-34.
34. Карлов В.А. Эпилепсия. М.: Медицина. 1990. - 336 с.
35. Карлов В.А., Власов П.Н., Петрухин В.А., Краснопольский В. И. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности. Методические указания МЗ РФ. М., 2001. 130: 15.
36. Кеппра в лечении эпилепсии: эффективность и переносимость//Журнал неврологии и психиатрии.- 2005.- N1.- С.49-51.
37. Котова С.М. Особенности минерального обмена у больных эпилепсией//Журнал неврологии и психиатрии.- 2005.- N3.- С.70-71.
38. Крыжановский Г. Н., Глебов Р. Н. Гормоны и эпилептическая активность// Журн. невропатол. и психиатр. 1984. -Т. 84, № 6. - С. 930-937.
39. Кукушкин M.JI. Неврогенная боль/Лекарственный вестник. 2006. -№6.-с. 61-64.
40. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е., Руководство по амбулаторно-клинической помощи в акушерстве и гинекологии. М., 2006. -680 с.
41. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М.: МИА, 2004. - 189 с.
42. Марченко Л.А. Преимущества лечения эндометриоза с использованием непрерывного режима оральных контрацептивов. Consilium Medicum. -2007-Т.9. - №6. - с. 17-21.
43. Марченко Л.А. Совеременные тенденции в лечение эндометриоза (клиническая лекция). Гинекология. - №6. - 2009. - с. 3-7.
44. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. М: Адамант, 2003. - 240 с.
45. Меньшикова Н.С. Серова О.Ф., Власов П.Н. Особенности функции яичников у больных эпилепсией//Российский вестник акушера-гинеколога.2007. Том 7. -№4 - - С. 40-44.
46. Мильчакова Л.Е. Эпилепсия в отдельных субъектах Российской Федерации: эпидемиология, клиника, социальные аспекты, возможности оптимизации фармакотерапии.//Автореферат дисс. д-ра мед. наук. М.,2008.-39 с.
47. Назаренко Т. А. Синдром поликистозных яичников. М.:, 2005. - 207 с.
48. Овсянникова Т.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1990.
49. Осипова А. А. Гиперпролактинемия и функции репродуктивной системы у женщин // Consilium medicum. 2002. - Т. 4. - № 8.
50. Осипова А.А. Коррекция нарушений репродуктивной системы и некоторых метаболических процессов у пациенток с гиперпролактинемией. Дис. . канд. мед. наук. М., 2001.
51. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России/под ред. Мосолова С.Н. М., Бином. — 2004.- 219 с.
52. Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии//Фарматека.-№9/10(87)- 2004.-С.33-41.
53. Руководство по гинекологии детей и подростков//Под редакцией В.И. Кулакова и Е.А. Богдановой М.: Триада-Х, 2005. - 332 с.
54. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: МИА, 1997.
55. Темин П. А., Никанорова М. Ю., Семыкина JI. И. Фебрильные судороги. //Вестник практич. неврологии. 1996, № 2. с. 116-131.
56. Тихомиров A.JI. Пролонгированный режим применения комбинированный пероральной контрацепции. Гинекология. - Т.П. - №2. -с. 27-30.
57. Уварова Е.В. Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении СПКЯ. -Проблемы репродукции. 2006. - №4. - с. 14-18.
58. Ушкалова Е.А. Влияние антиконвульсантов на качество жизни больных эпилепсией//Фарматека: Международный медицинский журнал.2003.-N 16.-С. 29-40.
59. Фаттахова А.Х., Карунас А.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии.- 2005.-N6,- С. 72-76.
60. Фернандес Р., Самуэльс М. Эпилепсия//Неврология. Под ред. М. Самуэльса. Пер. с англ. М., Практика, 1997. - 640 с.
61. Харчук С.М., Гехт А.Б., Белоусова Е.Д. Рациональная фармакотерапия эпилепсии: традиционные и новые подходы к преодолению старых проблем//Здоровье Украины. № 11/1, 6. - 2007. - с. 16-17.
62. Чепурнова Н.Е. Тепловой шок развивающегося мозга и гены, детерминирующие эпилепсию//Соросовский образовательный журнал.2004. Т.8. - №1. - с. 2-9.
63. Чернуха Г.Е., Купрашвили М.И., В. JI. Шевцова Сравнительная эффективность субутрамина и метформина при лечении больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с ожирением // Проблемы репродукции. 2006; 3: 25-30.
64. Чернуха Г.Е., Шевцова B.JI. Сравнительная эффективность применения сиофора у больных с синдромом поликисозных яичников при гипер- и нормоинсулинемии // Русский медицинский журнал. 2007; 15, 16: 297: 12211225.
65. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии.//Фарматека. -2004.- 12 89.-С. 12-19.
66. Agmo A, Confreres JL, Paredes A. Sexual behavior and copulatory thrusting patterns in male rabbits treated with GABA transaminase inhibitors. Physiology and Behavior 1991:49: (ll):73-78. •
67. Azziz R., Woods K.S. et al., The Prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population//JCE&M. 2004, 89(6):2745-2749.
68. Balen AH, Laven JSE, Tan S-L, Dewailly D. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reproduct Update 2003;9:6:505-14.
69. Bauer J, Isojarvi JI, Herzog AG et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: recommendations for evaluation and management.//! Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 Aug;73(2): 121-5.
70. Belts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken on anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy // Seizure. -2003; 12:323-329.
71. Benet LZ. Pharmacokinetics. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, et al. eds. Goodman's and Gillman's: the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. 1996.
72. Ben-Menachem E. Weight issues for people with epilepsy—a review. Epilepsia. 2007;48 Suppl 9:42-5.
73. Bilo L, Meo R, Valentino R, Di Carlo C, Striano S, Nappi C. Characterization of the reproductive endocrine disorders in women with epilepsy. J Clin Endocrinol Metab. 2001 86:2950-2956.
74. Chen D.K., So Y.T. et al. Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures: report of the therapeutics and technologe assessment subcommittee of the American Academy of Neurology//Neurology.-2005.-V.65(5). P.668-675.
75. Christensen J, Petrenaite V, Atterma J, et al. Oral contraceptives induce lamotrigine metabolism: evidence from a double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia 2007;48:484-9.
76. Cummings LN, Giudice L, Morrel MJ. Ovulatory function in epilepsy. Epilepsia 1995; 36: P. 355-359.
77. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J. et al. Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res. 2003. - v. 53. - P. 1-17.
78. Demir E, Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood. Pediatr Neurol 2000;22:361-4.
79. Desmeules J. et al. The genetics of pain. Progress in pain research and anagement. 2004. -Vol.28; J.Mogil, ed. JASP Press.
80. Devinsky O, Vuong A, Hammer A, Barrett PS. Stable weight during lamotrigine therapy: a review of 32 studies. Neurology 2000;54:973-75.
81. Diagnosis and management of epilepsy in adults. A national clinical guideline. Edinburg: Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). 2003, SING publication no. 70, 49 p.
82. Diamanti-Kandarakis E., Kouli C. et al., A surgery of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile//J.Clin. Endocr. 1999;84:4006-4011.
83. Doose D.R., Brodie MJ, Wilson EA, Chadwick D, Oxbury J, Berry DJ, Schwabe S, Bialer M. Topiramate and lamotrigine pharmacokinetics during repetitive monotherapy and combination therapy in epilepsy patients. Epilepsia. -2003. Jul;44(7):917-22.
84. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12): 1223-36.
85. Foldvary-Schaefer N, Falcone T. Catamenial epilepsy: pathophysiology, diagnosis, and management.//Neurology. 2003 Sep 1;61(6 Suppl 2):S2-15.
86. Foldvary-Schaefer N, Harden C, Herzog A, Falcone T. Hormones and seizures.// Cleve Clin J Med. 2004 Feb;71 Suppl 2:S11-8.
87. Franks S, McCarthy MI, Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors.//Int J Androl. 2006 Feb;29(l):278-85; discussion 286-90.
88. Franks S. Candidate genes in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril. 2006 Jul;86 Suppl 1:S15.
89. Gachon F. et al. The loss of circadian PAR bZIP transcription factors results in epilepsy. Genes Dev. 2004. - 18. P. 1397-1412.
90. Garriga-Canut M., Schoenike B., Qazi R. et al. 2-Deoxy-D-glucose reduces epilepsy progression by NRSF-CtBP-dependent metabolic regulation of chromatin structure. //Nature Neurosci. 2006. - 9. - P. 1382-1387.
91. Genazzani A. R., Bernardi F. Estrogen effects on neuroendocrine function: the new challenge of pulsed therapy .//In Menopause. The State of the Art in research and management. Ed. P. Schneider. The Parthenon Publishing Group, 2002. - P. 465-470.
92. Genton P, Bauer J, Duncan S, On the association between valproate and polycystic ovary syndrome. //Epilepsia. 2001 Mar;42(3):295-304.
93. Genton P, et al. Valproic acid. Adverse effect in Antiepileptic Drugs/Fifth edition, Lippincott Williams&Wilkins 2002, p. 837-51.
94. Genton P., Jurgen Bauer, Susan Duncan, et al. On the association Between Valproat and Polycystic Ovary Syndrome. Epilepsia 2001;42:295-304
95. Gourfinkel-An. I., Baulac S., Nabbout R. et al. Monogenic idiopathic epilepsies // Lancet Neural. — 2004. — 3. — 209-18.
96. Handy SF, Seale CG, Springer EA. Self-reported reproductive history in women with epilepsy: puberty onset and effects of menarche and menstrual cycle on seizures (Abstract). Neurology 1998; 50: A448.
97. Harden C.L. Polycystic Ovaries and Polycystic Ovary syndrome in epylepsy: evidence for neurogonadal disease//Epilepsy Currents V.5. - № 3. 2005.-P. 142-146.
98. Harden CL, Koppel BS, Herzog AG, Nikolov BG, Hauser WA. Seizure frequency is associated with age at menopause in women with epilepsy.//Neurology. 2003 Aug 26;61(4):451-5.
99. Harden CL, Leppik I. Optimizing therapy of seizures in women who use oral contraceptives. Neurology. 2006 Dec 26;67(12 Suppl 4):S56-8.
100. Harden CL. Sexual dysfunction in women with epilepsy // Seizure. 2007 Dec 27
101. Herzog A.G. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Primary neurological mechanisms.//Seizure. -2008. Mar; 17(2): 101-10.
102. Herzog A.G., Harden C.L., Liporace J, Pennell P, Schomer DL, Sperling M, Fowler K, Nikolov B, Shuman S, Newman M. Frequency of catamenial seizure exacerbation in women with localization-related epilepsy. Ann Neurol. 2004 Sep;56(3):431-4.
103. Herzog AG, Friedman MN. Menstrual cycle interval and ovulation in women with localization-related epilepsy .//Neurology. 2001 Dec 11;57(11):2133-5.
104. Herzog AG, Frye CA. Seizure exacerbation associated with inhibition of progesterone metabolism.//Ann Neurol. 2003 Mar;53(3):390-1.
105. Herzog AG, Schachter SC. Valproate and the polycystic ovarian syndrome: final thoughts.Epilepsia. 2001 Mar;42(3):311-5.
106. Herzog AG. A hypothesis to integrate partial seizures of temporal lobe origin and reproductive endocrine disorders. Epilepsy Res 1989:3:151-159.
107. Herzog AG. Catamenial epilepsy: Definition, prevalence pathophysiology and treatment // Seizure. 2007 Dec 27.
108. Herzog AG. Polycystic ovarian syndrome in women with epilepsy: epileptic or iatrogenic? Ann Neurol. 1996 May;39(5):559-60.
109. Herzog AG. Progesterone therapy in women with epilepsy: a 3-year follow-up.//Neurology. 1999 Jun 10;52(9): 1917-8.
110. Herzog AG. Temporolimbic epilepsy and polycystic ovary syndrome./ZFertil Steril. 1996 Jan;65(l):210-11.
111. Hirsch E, Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures: does valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003;17:633-40.
112. Isojarvi J. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms.// Seizure. 2008.- Mar; 17(2): 111-9.
113. Joffe H, Taylor AE, Hall JE. Polycystic ovarian syndrome—relationship to epilepsy and antiepileptic drug therapy .//J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jul;86(7):2950-6.
114. Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C, Dewailly D. Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? //Hum Reprod. 2003 Mar;18(3):598-603.
115. Jonard S, Robert Y, Dewailly D. Revisiting the ovarian volume as a diagnostic criterion for polycystic ovaries. //Hum Reprod. 2005 Oct;20(10):2893-8.
116. Karceski S, Morrel M, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005.//Epilepsy & Behavior 7 (2005), Sl-S 64.
117. Karceski S. The expert consensus Guideline series. Treatment of epilepsi // Epilepsy & Behaviour. 2001; 2: al-a50.
118. Kim J.Y., Lee H.W. Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia. 2007 Jul;48(7): 1366-70.
119. Klein P., Seije A. et al. Premature ovarian failure in women with epilepsy//Epilepsia. 42(12): 1584-1589, 2001.
120. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. -2001.-v. 42.-P. 1255-1260.
121. Legro RS. Diagnostic Criteria in Polycystic Ovary Syndrome. Semin Reprod Med 2003;21(3):267-75.
122. Legro RS. Polycystic ovary syndrome: the new millenium.// Mol Cell Endocrinol. 2001 Nov 26;184(l-2):87-93.
123. Leskiewicz M, Budziszewska B, Lason W. Endocrine effects of antiepileptic drugs// Przegl Lek. 2008;65(11):795-8.
124. Levy R., Cooper P. Ketogenic diet for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001903.
125. Luef G.J. Epilepsy and sexuality//Seizure. 2008. - Mar; 17(2): 127-30.
126. McKusick V.A.: Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998 (12th edition).
127. Mehmedika-Suljic E, Alajbegovic A, Loncarevic N, Alajbegovic S. Catamenial epilepsy//Med Arh. 2007;61(4):248-9.
128. Messenheimer JA, Giorgi L, Risner ME. The tolerability of lamotrigine in children. Drug Saf 2000;22:303-12.
129. Morrell M.J. Effects of epilepsy on women's reproductive health.//Epilepsia. 1998. - V. 39 (suppl 8):S32-7.
130. Morrell M.J. Epilepsy in Women//Am Fam Physician.- 2002.- V. 66:148994.
131. Morrell M.J. Epilepsy in women: the science of why it is special.//Neurology. 1999;53(4 Suppl l):S42-8.
132. Morrell MJ. Effects of Epilepsy on Women"s , Reproductive Health. Epilepsia, 39 (Suppl.8): 1998. P.32-37.
133. Nardo LG, Buckett WM, Khullar V. Determination of the best fiting ultrasound formulaic method for ovarian volume measurement in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003;79:632-33.
134. National Institute for Clinical Exellence, (2004). Newer drugs for epilepsy in adults. NICE London. http://www.nice.org.uk./pdf/TA076fullguidance.pdf
135. Novak GP, Maytal J, Alshansky A, Eviatar L, Sy Kho R, Siddique Q. Risk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproate. J Child Neurol 1999;14:490-95.
136. Paredes AG, Manero MC, Haller AE, Alvarado A, Agmo A. Sexual behavior enhances postictal behavioral depression in kindled rats:opiod involvement. Behavioral Brain Res. 1992;52(2):175- 182.
137. Patsalos P.N., Froscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 2002 Apr;43(4):365-85.
138. Pellok JM, et al. Felbamate in Antiepileptic Drugs/Fifth edition, Lippincott Williams&Wilkins 2002, p. 301-18.
139. Persad V, Ting Wong C.G, Cortez MA, Wang YT, Snead OC 3rd. Hormonal regulation of atypical absence seizures.//Ann Neurol. 2004 Mar;55(3):353-61.
140. Pierson RC, Lyons AM, Greenfield LJ Jr.Gonadal steroids regulate GABAA receptor subunit mRNA expression in NT2-N neurons.//Brain Res Mol Brain Res. 2005 Aug 18; 138(2): 105-15.
141. Pimentel J. Current issues on epileptic women. Curr Pharm Des 2000; 6: 865- 72.
142. Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia. 2002 Jul;43(7):697-702.
143. Ramaratnam S, Marson AG, Baker GA. Lamotrigine add-on for drug-resistant partial epilepsy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2003. Oxford: Update Software.
144. Rasgon NL, Altshuler LL, Fairbanks L. et all . Reproductive function and risk for PCOS in women treated for bipolar disorder.// Bipolar Disord. 2005 Jun;7(3):246-59.
145. Reid S. Epilepsy, Pregnancy and the child.//Berlin-Vienna., 1996.
146. Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome and insulin-resistant hyperinsulinemia.//J Am Acad Dermatol. 2001 Sep;45(3 Suppl):S95-104.
147. Sabers A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology 2003;61:570-1.
148. Sabers A, Ohman I, Tomson T. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsia 2002;43:47.
149. Sander J.W.A.S. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review. Epilepsia 1993;34:1007-16.
150. Sander J.W.A.S., Shorvon S.D. Epidemiology of the epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:433-43.
151. Scheffer I.E., Berkovic S.F. The genetics of human epilepsy // Trends. Pharmacol. Sci. — 2003. — 24. — 428-33.
152. Schwenkhagen AM, Stodieck SR. Which contraception for women with epilepsy? Seizure. 2008 Mar;17(2):145-150.
153. Silveira DC, Klein P, Ransil BJ, Liu Z, Hori A, Holmes GL, de LaCalle S, Elmquist J, Herzog AG. Lateral asymmetry in activation of hypothalamic neurons with unilateral amygdaloid seizures. Epilepsia. 2000 Jan;41(l):34-41.
154. Simko J., Horacek J. Carbamazepine and risk of hypothyroidism: a prospective study. Acta Neurol Scand. 2007 Nov; 116(5):317-21.
155. Simpson M.A., Cross H., Proukakis Ch. et al. Infantile-onset epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation of GM3 synthase. //Nature Genet. 2004. - V. 36. - P. 1225-1229.
156. Sirven J.I. The current treatment of epilepsy: a challenge of choices. Curr Neurol Neurosci Rep. 2003 Jul;3(4):349-56.
157. Smith M., Wilcox K.S., White H.S. Discovery of antiepileptic drugs // Neurotherapeutics // 2007. v. 4. -P. 12-17.
158. Smith SS, Woolley CS. Cellular and molecular effects of steroid hormones on CNS excitability.// Cleve Clin J Med. 2004 Feb;71 Suppl 2:S4-10.
159. Steinlein O.K. Genes and mutations in human idiopathic epilepsy // Brain Dev. — 2004. — 26. — 213-8.
160. Steinlein O.K. Genetic mechanisms that underlie epilepsy //Nature Reviews Neuroscience.-2004.- V.5. № 5. P. 400 -408.
161. Stoffel-Wagner B, Bauer J, Flugel D, Brennemann W, Klingmuller D, Elger CE. Serum sex hormones are altered in patients with chronic temporal lobe epilepsy receiving anticonvulsant medication. // Epilepsia. 1998 Nov;39(ll):l 16473.
162. Svalheim S. et al. Do women with epilepsy have increased frequency of menstrual disturbances. Seizure 2003; 12: P. 529-533
163. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reproduct 2004;19:41-7; Fertil Steril 2004;81:19-25.
164. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reproduct 2004;19:41-7; Fertil Steril 2004;81:19-25.
165. Ustin T., Sartorius N. et al., Mental illness in General Health Care: An International Study. New York: J. Wiley and Sons, 1995.
166. Vestergaard M.3 Giortz M., Ostergaard J. et al. Death in children with febrile seizures: a population-based cohort study. Lancet 2008; 372:457-463
167. Walia K.S., Khaan E.A., Ko D.H. et al. Side effects of antiepileptics a review // Pain Pract. - 2004. - v. 4. -P. 194-203.
168. White H.S., Smith M.D.,- Wilcox K.S. Mechanisms of action of antiepileptic drugs//Int. Rev. Neurobiol. 2007. - v. 81. - P. 85-110.
169. Wiegratz I, Kühl H. Long-cycle treatment with oral contraceptives. Drugs 2004;64(21): 2447-62.
170. Wilbur K, Ensom MHH. Pharmacokinetic drug interactions between oral contraceptives and second-generation anticonvulsants. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 355- 65.
171. Willert C., Spitzer C., Kusserow S. et al. Serum neuron-specific enolase, prolactin and creatin kinase after epileptic and rsychogenie non-epileptic seizures//Acta Neurol Scand.-2004. -V.109. P.318.-323.
172. Wolf CR, Smith G. Pharmacogenetics. Br Med Bull 1999; 55: 366- 86.
173. Woolley C.S. Schwartzkroin PA. Hormonal effects on the brain.//Epilepsia. -1998.- V. 39(suppl 8):S2-8.
174. Woolley C.S., Weiland N.G., McEwen B.S., Schwartzkroin P.A. Estradiol increases the sensitivity of hippocampal CA1 pyramidal cells to NMDA receptor-mediated synaptic input: correlation with dendritic spine density .//J Neurosci. ' 1997.-V. 17:1848-59.
175. Zweifel J.E., O Brien W. A meta-analysis of the effect of hormon replacement therapy upon depressed mood// Psychoendocrinology. 1997. V.22. P. 189-212.