Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией

Дмитренко, Диана Викторовна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дмитренко, Диана Викторовна Красноярск 2014 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией

На правах рукописи

Дмитренко Диана Викторовна

ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОИ И МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИМ ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.01.11 - нервные болезни 14.02.03 - общественное здоровье и здравоохранение

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005548293

Красноярск - 2014

005548293

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Шнайдер Наталья Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор Егорова Антонина Тимофеевна

Официальные оппоненты:

Власов Павел Николаевич - доктор медицинских гаук, профессор, государственное бюджетное офазовательное учреждение вьюшего профессионального образования «Московский государственный медикскломатодагический университет имам А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии и нефюхирургии лечебного факультета, профессор кафедры Лебедева Анна Валерьяновна - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, профеооор кафедры Саввина Надежда Валерьевна-доктор медицинских наук, профессор, Медицинский институт Федерального государственного автономного образовательного учреждения вьюшего профессионального образования «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова» Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедра детских болезней, акушерства и гинекологии с курсом организации здравоохранения и общественного здоровья Института последипломного обучения врачей, заведующий кафедрой

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «26» июня 2014 г. в 11ЮО часов на заседании диссертационного совета Д208.037.03 при ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава Роосии по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайге ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, ЙфЛоа5§тил1

Автореферат разослан

Ученый секретарь д иссертационно доктор медицинских наук, професс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Эпилепсия считается одним из наиболее распространенных психоневрологических заболеваний и регистрируется с частотой до 1 % населения (R. Kale, 2002). При этом, более 25 % больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста (И. А. Жидкова, 2012). Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента (М. J. Morrell, 1999). Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами, сопровождающимися многообразными изменениями в организме женщины; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация (П. Н. Власов, 2001]. Эпилептические приступы и длительный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) могут приводить к нарушениям в репродуктивной сфере женщины: эндокринным, гормональным, сексуальным нарушениям, снижению фертильности (В. А. Карлов, 2004; 2006; П. В. Власов, 2013). Считается, что многие нежелательные лекарственные явления ПЭП генетически детерминированы (P. Camfield, 2006; G. Zaceara, 2007), однако, этот вопрос является дискутабельным. Остаются открытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения проблемы влияния эпилептических приступов и ПЭП на фертильность, течение беременности, родов, лактацию, тератогенез, здоровье будущего ребенка (И. А. Жидкова, 2012).

(D. Buck, 1999; P. C. Salgado, 2002). Эпилепсия и беременность - огромная часть проблемы женской эпилепсии (П.Н.Власов, 2001; В.А.Карлов, 2006). За последние 20 лет отмечается четырехкратное увеличение числа беременностей и родов у больных эпилепсией женщин в России (П. Н. Власов, 2005). В мире ежегодно около 0,3-0,7 % новорожденных из всего числа детей рождаются от матерей, больных эпилепсией (О. Katz, 2006; Т. Tomson, 2007). Важной является проблема тератогенного влияния ПЭП, а практические неврологи не всегда обладают достаточной информацией для правильного и адекватного ведения таких пациенток (И. А. Жидкова, 2010; В. М. Школьник, 2010).

В большинстве зарубежных стран функционируют национальные и международные регистры беременности и эпилепсии, которые позволяют централизовать и систематизировать информацию о безопасности ПЭП и дать реальное представление о состоянии проблемы, большое значение уделяется мероприятиям по социально-медицинской реабилитации женщин, страдающих эпилепсией (И. А. Жидкова, 2010).

В настоящее время общероссийский регистр отсутствует, хотя исследовательские работы по течению эпилепсии во время беременности, врожденным порокам развития (ВПР) у детей, матери которых принимали ПЭП во время беременности, в различных регионах страны (Москва и Московская область, Самарская область, Санкт-Петербург и др.) проводятся достаточно активно (М. Я. Киссин, 2005; В. А. Михайлов, 2007; В. В. Архипов, 2008; М. А. Златорунская, 2010; Г. В. Одинцова, 2012). Это еще раз подчеркивает важность оптимизации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам детородного возраста, страдающим эпилепсией.

и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторную характеристику идиопатической, симптоматической, криптогенной эпилепсии у женщин фертильного возраста.

2. Выявить особенности противоэпилептической терапии и проанализировать частоту встречаемости нежелательных лекарственных явлений у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции персонализированной медицины.

3. Определить частоту встречаемости полиморфных аллельных вариантов гена СУР2С9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени и выявить корреляционные связи их носительства с уровнем вальпроевой кислоты в крови, а также нежелательными лекарственными явлениями.

4. Изучить особенности предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией с позиции невролога-эпилептолога.

5. Оценить качество жизни, уровень социально-трудовой и семейной адаптации женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией.

6. Оценить организацию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, на примере г. Красноярск.

7. Разработать модель организации оказания специализированной неврологической помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины, включая протоколы лечебно-диагностических мероприятий в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода.

Научная новизна. Впервые выявлены корреляционные связи риска кумуляции валытроевой кислоты в крови, развития серьезных нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ) и тератогенного потенциала вальпроатов при приеме средне-терапевтических доз от носительства полиморфных аллельных вариантов гена СУР2С9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени у женщин фертильного возраста. Проведен комплексный лечебно-диагностический и социально-гигиенический анализ различных форм эпилепсии, особенностей предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста. Изучены особенности противоэпилептической терапии и частота встречаемости НЛЯ у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции персонализированной медицины. Выявлены основные проблемы организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией (на примере г. Красноярска). Научно обоснован комплекс структурно-функциональных мероприятий по повышению качества и доступности лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией.

терапевтического лекарственного мониторинга реализован механизм индивидуального подбора дозы ПЭП и профилактики НЛЯ, в том числе ВПР у плода. Научно обоснована, разработана и апробирована модель комплексной организации оказания специализированной неврологической помощи, включающая структурные и функциональные изменения. Реализован комплексный подход ведения пациенток с эпилепсией специалистами различного профиля (неврологами, врачами функциональной диагностики, рентгенологами, участковыми терапевтами, педиатрами, врачами общей врачебной практики и др.). Усовершенствованы и внедрены в практическое здравоохранение протоколы планирования и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией. Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрением результатов исследования, протоколов в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Республика Удмуртия, Республика Саха (Якутия), Иркутская область, Читинская область, Томская область).

Положения, выносимые на защиту

1. Риск кумуляции вальпроевой кислоты в крови и развития серьезных нежелательных лекарственных явлений со стороны центральной нервной системы, эндокринной системы, органов кроветворения при приеме средне-терапевтических доз вальпроатов у женщин фертильного возраста обусловлен носительством мутантных полиморфных аллельных вариантов гена СУР2С9 изофермента 2С9 цитохрома печени Р450.

2. Тератогенный потенциал препаратов вальпроевой кислоты у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, связан с уровнем их генетически детерминированного метаболизма в печени и гомо- и гетерозиготного носительства мутаций генов фолатного цикла.

3. Разработанные предложения по обеспечению адекватного подбора противоэпилептической терапии больным эпилепсией женщинам фертильного возраста позволяют обеспечить снижение рисков их инвалидизации и удовлетворительную социально-бытовую адаптацию.

4. Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, имеет значительные резервы для повышения ее качества за счет внедрения модели персонализированного подхода к противоэпилептической терапии и прогнозированию риска развития серьезных нежелательных лекарственных явлений.

Степень достоверности и апробация результатов работы. О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки (352 человека), адекватные методы статистической обработки результатов исследования, использование лицензионных программ SPSS 22.0, STATISTICA 7.0. Основные результаты работы доложены и обсуждены на: Юбилейной Сибирской конференции, посвященной 10-летию Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов (Красноярск, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России, посвященной 25-летию организации кафедры клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова» (Москва, 2009); VII Международной конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Москва, 2009); Всероссийской юбилейной конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Москва, 2009); II Сибирской конференции, посвященная 80-летию профессора, д. м. н. В. А. Руднева (Красноярск, 2010); II Международной конференции Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарственных средств (Казань, 2010); II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов

и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010); IV научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в медицине» (Хургада, Египет, 2010); VI, VII, VIII Всероссийских конференциях «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2011, 2013-2014); Межрегиональной конференции «Молекулярные основы персонификации лекарственной терапии» (Новосибирск, 2011); Всемирном конгрессе предиктивной, превентивной и персонализированной медицины (European Association for Predictive, Preventive and Personalised Medicine (EPMA)-World Congress, Бонн, Германия, 2011), Международном конгрессе Moderne aspekte der prophylaxe, Behandlung und rehabilitation (Internationaler medizinischer kongress Euromedica Hannover, Ганновер, Германия, 2012), XI Межрегиональной конференции с обсуждением смежных вопросов неврологии и лучевой диагностики «Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки» (Москва, 2013); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2013); совместном заседании проблемной комиссии «Нейронауки» и «Общественное здоровье и здравоохранение» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол от 17.03.2014 г. №2).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе в рецензируемых научных изданиях - 15, в международных англоязычных журналах - 3. Подготовлены и опубликованы монография «Эпилепсия и беременность», учебные пособия для последипломного образования врачей «Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла», рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России для последипломного образования врачей, учебное пособие «Клинико-генеалогический анализ»,

утвержденное ЦКМС ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России.

Личный вклад автора. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, медицинской документации, динамическое клиническое неврологическое наблюдение всех пациенток, оценены результаты дополнительных методов диагностики (видео-ЭЭГ-мониторинг, МРТ, молекулярно-генетическое исследование, терапевтический лекарственный мониторинг и др.), осуществлено нейропсихологическое тестирование, социологическое анкетирование пациенток и экспертов, изучено качество жизни обследуемых. Автором проведен анализ медицинской документации обследуемых, создан и ведется регистр беременностей у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, проведен статистический анализ полученных данных, сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных изданиях, осуществлено их внедрение в практику здравоохранения и в учебный процесс медицинских вузов.

Обьем и структура диссертации. Диссертация изложена на 345 страницах и состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиография содержит 401 источник, из них 155 отечественных и 246 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 48 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна, теоретическая и практическая значимость полученных результатов, отражены основные положения, выносимые на защиту.

В главе 1 представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы. Отмечены проблемы

безопасности противоэпилептической терапии у женщин фертильного возраста, в связи с необходимостью регулярного приема ПЭП и длительностью лечения. НЛЯ, включая тератогенное воздействие, могут превышать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией приступов, особенно у ПЭП с широким спектром действия - вальпроатов. Полиморфизм гена СУР2С9 цитохрома Р450 печени может значительно влиять на метаболизм вальпроатов и риск ВПР у плода, особенно в сочетании с генетическими нарушениями генов фолатного цикла. Однако, организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией с использованием персонализированного подхода к профилактике НЛЯ и снижению риска тератогенного воздействия с учетом индивидуальных фармакогенетических особенностей отсутствует. Все это побудило нас к проведению настоящего исследования.

В главе 2 изложены материалы и методы исследования. Основная гипотеза исследования заключается в том, что организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, имеет резервы для улучшения качества и доступности путем внесения в нее научно-обоснованных структурно-функциональных изменений.

Диссертация выполнена на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО в Неврологическом центре эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга (НЦ УК) ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России в рамках комплексных исследований по теме № 210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер госрегистрации 0120.0807480).

Объект исследования - эпилепсия, система лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией. Предмет исследования — идиопатическая, симптоматическая и криптогенная эпилепсия, организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией. Единица наблюдения - больная с эпилепсией, карта обследования пациентки с эпилепсией, учетные первичные медицинские документы. Исследуемые явления - связь идиопатической, симптоматической и криптогенной эпилепсии с частотой эпилептических приступов, возрастом дебюта, диагностики, частотой ремиссии, связь ПЭП и НЛЯ, связь полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени с уровнем ВК в крови и НЛЯ, распространенность НЛЯ на фоне приема различных ПЭП, связь эпилепсии и качества жизни у женщин фертильного возраста. Критерии включения: лица женского пола, любой национальности (знание русского языка), фертильного возраста (15-49 лет), с наличием любой формы эпилепсии; регистрация места жительства на территории Красноярского края, Республики Хакасия, Республики Тыва. Критерии исключения: мужской пол, регистрация места жительства в других регионах России, нежелание выполнять протокол исследования или диагностические процедуры в рамках настоящего исследования.

За медицинской помощью в НЦ УК с 2009 г. по 2013 г. обратился 4231 пациент с эпилепсией, в том числе 2525/4231 (59,7%) женщин и 1706/4231 (40,3 %) мужчин. Женщины фертильного возраста составили 39,8 % (1685/4231). Согласно критериям включения и исключения выборка для последующей статистической обработки составила 352 клинических случая. Проводились клинико-генеалогический анализ, неврологическое и соматическое обследование, видео-ЭЭГ-мониторинг, МРТ 1,5 Тс, терапевтический лекарственный мониторинг, нейропсихологическое

тестирование, социологический опрос пациенток, опрос экспертов. Молекулярно-генетические исследования проводились на базе Межкафедральной лаборатории медицинской генетики кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. Проводилось исследование полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 (на хромосоме 10q24.1 -24.3): аштельный вариант «дикого» типа CYP2C9*! без мутации, полиморфные аллельные варианты CYP2C9*2 (R144C, с.430 С > Г-замена цитозина на тимин в положении 430) и CYP2C9*3 (1359L, с. 1075 А> С -замена аденина на цитозин в положении 1075). Использовали образцы крови из кубитальной вены, собранные в вакутейнер с EDTA в объеме 5 мл, после подписания пациенткой информированного согласия. Всего выделено ДНК у 148/199 (74,4%) пациенток, принимающих препараты вальпроевой кислоты. Генетическое типирование проводилось методом ПЦР в режиме реального времени с использованием образцов олигонуклеотидных меченных флюорофором агентов (технология TaqMan, «Rotor-Gene 6000», Corbet Life Science, Австралия). Оценка лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста осуществлялось методом анализа данных статистических форм № 003/у, №025/у-87, № 027у, № 112/у, возраста дебюта клинических симптомов, возраста первичной диагностики заболевания, времени от момента дебюта заболевания до проведения высокопольной МРТ головного мозга и опроса экспертов.

Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений, процентных долей и их стандартной ошибкой. Проверку нулевой гипотезы осуществляли с помощью критерия хи-квадрат. Вид распределения определялся с помощью критерия Шапиро - Уилкса. Данные для вариационных рядов с непараметрическим распределением представлены медианами и

квартилями (Me [Р25; Р75]). Для сравнения параметрических (количество нормально распределённых признаков) данных в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента и Фишера. В качестве характеристики границ ожидаемых отклонений рассчитывался 95 % ДИ. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных лицензионных программ STATISTIC A v. 7.0 [StatSoft, USA], SPSS 22.0.

В главе 3 представлены результаты клинико-лабораторная характеристика идиопатической, симптоматической, криптогенной эпилепсии у женщин фертильного возраста.

По этиологии эпилепсии преобладали симптоматическая (39,5 %) и идиопатическая (38,9 %) (р < 0,01). Первую группу наблюдения составили 137 (38,9 ±2,6%) женщин с идиопатическими формами эпилепсии. Возраст дебюта - от 3 до 34 лет, медиана - 14 [12; 17] лет. Возраст диагностики - от 4 до 39 лет, медиана - 16 [12 ; 19] лет. Время от дебюта заболевания до момента специализированной консультации пациентки неврологом-эпилептологом варьировало от 0 до 32 лет, медиана - 9 [3 ; 16] лет. Среди идиопатических форм эпилепсии статистически значимо преобладали ЮМЭ (56,2 ±4,2%) и ЮАЭ (20,4 ±3,4%), юношеская эпилепсия с изолированными ГТКП (19,0 ±3,4%) (р < 0,01). Реже встречались идиопатическая затылочная эпилепсия с поздним дебютом (0,7 %), синдром Дживонса (2,2 ± 1,3 %) и АДНЛДЭ (1,5 ± 1,0 %; р < 0,01). Наследственная отягощенность по эпилепсии отмечалась: по материнской линии в 7 (5,1 ± 1,9 %) случаях, по отцовской линии в 6 (4,4 ±1,8 %), по боковым линиям - 4 (2,9 ± 1,4%), у сибсов - 8 (5,8 ± 1,9%), у ребенка пациентки - 1 (0,7 %). Распределение по типу эпилептических приступов: ГТКП (77,7 ± 3,6 %), ВГТКП (2,2 ± 1,3 %), простые фокальные приступы (1,5 ±1,0%), комплексные фокальные приступы (2,9 ±1,4%), абсансы (8,8 ± 2,4 %), сочетание абсансов и ГТКП (7,3 ± 2,2 %). Статусное течение эпилепсии зарегистрировано в 1,5 % случаях (р < 0,01). Статистически

значимо преобладало доброкачественное течение эпилепсии (91,2 ± 2,4 %), неблагоприятное течение отмечено у 8,8 ± 2,4 % женщин с фармакорезистентными формами эпилепсии (р<0,01).

Фармакоиндуцированная ремиссия эпилепсии: 18,2± 3,3 % - клиническая ремиссия; 29,2 ± 3,9 % - клинико-электроэнцефалографическая. Продолжительность ремиссии - от 12 месяцев до 8 лет, медиана -2 [1; 3] года.

Вторую группу наблюдения составили 139 (39,5 ± 2,6 %) пациенток, с симптоматическими формами эпилепсии, возраст пациенток - от 16 до 47 лет, медиана - 27 [23 ; 35] лет, возраст дебюта от 3 месяцев до 44 лет, медиана -16 [9 ; 25] лет. Возраст диагностики варьировал от 3 месяцев до 45 лет, медиана — 17 [11; 26] лет. На момент внесения в Регистр прослеживался вариабельный по длительности анамнез заболевания (медиана - 10 [5; 18,5] лет). Время от дебюта заболевания до момента специализированной консультации невролога-эпилептолога варьировало от 0 до 29 лет, медиана - 7 [3 ; 15] лет. По этиологии симптоматической эпилепсии статистически значимо преобладала эпилепсия на фоне перенесенной нейроинфекции (25,2 ± 3,7 %), мезиального темпорального склероза (18,7 ±3,3%), врожденных аномалий развития ЦНС (19,4 ±3,4%). Посттравматическая эпилепсия зарегистрирована в 7,2 ± 2,2 % случаях, постинсультная эпилепсия, включая последствия гипоксически-ишемического и геморрагического поражения головного мозга - в 10,8 ±2,6%, эпилепсия на фоне объемных образований головного мозга - 10,8 ± 2,6 %, наследственных заболеваний с поражением ЦНС - 6,5 ±2,1 %, постаноксическая - 0,7 %, постоперационная (развитие эпилептических приступов в позднем восстановительном периоде после резекции менингиомы у пациентки) -0,7 % (р< 0,01). Наследственная отягощенность по эпилепсии, прослеживалась: по материнской линии (1,4 ± 0,9 %), по второй линии родства (3,6 ± 1,6 %), у сибса (1,6 ± 1,1 %), у

ребенка пациентки (0,7 %). Среди провоцирующих факторов эпилептических приступов преобладали депривация сна (13,7 ±2,9%) и перименструальный период (7,2 ±2,2%). Частота ГТКП в течение последнего года: в 57,6 ± 4,2 % случаях приступы отсутствовали, 1 раз в год - 8,6 ± 2,4 %, 1 раз в 6 месяцев - 10,1 ± 2,6 %, 1 раз в месяца -8,6 ±2,4%, 1-2 раза в месяц - 5,0 ± 1,9%, 3 раза в месяц - 5,0 ±1,9% более 4-х раз в месяц - 5,0 ± 1,9 %, (р < 0,01).

По форме эпилепсии статистически значимо преобладала симптоматическая височно-долевая (59,7 ± 4,2 %) и лобно-долевая эпилепсия (30,2 ± 3,9 %; р < 0,01). Распределение по типу эпилептических приступов было следующим: ВГТКП (18,0 ±3,3 %), фокальные приступы (15,5 ±3,1%), комплексные приступы (22,3 ±3,5%). Сочетание фокальных, комплексных (сложных) и ВГТКП наблюдалось в 8,6 ± 2,4 % случаях, фокальных и ВГТКП - в 16,5 ± 3,2 %, комплексных и ВГТКП -15,8 ± 3,1 %, фокальных и комплексных приступов - 7,2 ± 2,2 %. Статусное течение эпилепсии отмечалось в 5,0 ± 1,9 % случаях (р < 0,01).

МРТ головного мозга была проведена в 96,4 ± 1,6% случаях. Чаще выявлялись: 22,4 ±3,6% - медиальный височный склероз, 17,9 ±3,3 % -аномалии развития, 14,9 ± 3,1 % - объемные образования, 12,7 ± 2,9 % -очаги лейкоареоза, 11,9 ±2,8% - кистозно-глиозно-атрофические изменения различной этиологии (постинсультные, посттравматические, на фоне перенесенного менингоэнцефалита).

Ремиссия симптоматической эпилепсии достигалась реже, чем при идиопатических формах эпилепсии: 15,1 ±3,0 % - клиническая ремиссия; 8,6 ±2,4% - клинико-элекгроэнцефалографическая. Продолжительность ремиссии - от 12 месяцев до 14 лет, медиана- 2 [1,5 ; 3] лет.

Дебют в детском возрасте (7 [5 ; 25] лет) отмечался при эпилепсии на фоне наследственных заболеваний с поражением ЦНС, а дебют у взрослых - при постинсультной (24 [14 ; 33] лет) и посттравматической (21 [17; 25]

лет) эпилепсиях. Поздняя диагностика этиологических факторов развития эпилептических приступов была при мезиальном темпоральном склерозе (16,5 [7; 19] лет), ВПР головного мозга (15 [5 ; 22] лет) и наследственных заболеваниях с поражением ЦНС (13 [1; 20] лет), что обусловлено сложностью верификации и низким уровнем знаний рентгенологами структурных изменений головного мозга, приводящих к развитию эпилепсии. С худшим контролем над ВГТКП были ассоциированы эпилепсия на фоне ВПР и мезиального темпорального склероза (ВГТКП отсутствовали в течение последнего года только у 48,1 ±9,6% и 46,2 ± 9,8 % пациенток соответственно). С лучшим контролем ВГТКП были ассоциированы эпилепсии на фоне наследственных заболеваний (77,8 ± 13,9 %) и на фоне перенесенной нейроинфекции (65,7 ± 8,0 %): приступы отсутствовали в течение последнего года у 48,6 ± 8,5 % и 40,0 ± 8,3 % соответственно.

Третью группу наблюдения составили 76 (21,6 ± 2,2 %) пациенток с криптогенной эпилепсией (медиана возраста - 28 [24 ; 32] лет). Возраст дебюта - от 8 месяцев до 45 лет, медиана - 14,5 [10,5; 19] лет. Длительность эпилепсии - от 1 до 15 лег, медиана - 13,5 [13 ; 14] лет. Пик дебюта криптогенной эпилепсии - от 10 до 20 лет (54,0 %) (р < 0,01). Медиана возраста диагностики эпилепсии составила 15,5 [12; 23,5] лет, а времени от дебюта эпилептических приступов до момента специализированной консультации неврологом-эпилептологом -9 [5 ; 9] лет. Прослеживалась наследственная отягощенность по эпилепсии: со стороны матери (6,6 ± 1,5 %), отца (1,3 %), по второй линии родства (9,2 ± 3,3 %), сибса (7,9 ± 3,0 %). Провоцирующие факторы эпилептических приступов: депривация сна (18,4 ±4,4%), перименструальный период (6,6 ± 2,8 %), гипертермия (2,6 ± 1,8 %), прием спиртных напитков (1,3 ± 1,3 %), депривация сна (3,9 ±2,2%), гипервентиляция (2,6 ±2,2%), сочетание депривации сна и приема

спиртных напитков (2,6 ± 2,2 %), депривации сна и перименструального периода (1,3 %). Частота ГТКП в течение последнего года была следующей: 40,8 ± 5,6 % - приступы отсутствовали, 13,2 ± 3,9 % - 1 раз в год, 18,4 ±4,4% - 1 раз в Ъ-Л месяца, 17,1 ±4,3 % - 1-2 раза в месяц, 2,6 ±2,2% - 1 раз в 6 месяцев, 3,9 ±3,0% - более 4-х раз в месяц, 2,6 ±2,2% - три раза в месяц, частота ГТКП не уточнена в 1 случае (1,3 ± 1,3 %). Распределение по типу эпилептических приступов на момент наблюдения в НЦ УК было следующим: ВГТКП (38,2 ± 5,6 %), простые фокальные приступы (5,3 ±2,5%), комплексные фокальные приступы (7,9 ± 3,0 %), первично-генерализованные судорожные (7,9 ± 3,0 %). Сочетание простых и комплексных фокальных и ВГТКП наблюдалось в 5,3 ±2,5% случаях, простых фокальных и ВГТКП - 9,2 ±3,1%, комплексных фокальных и ВГТКП - 26,3 ±5,6%. Статусное течение эпилепсии отмечалось в 7,9 ± 3,0 % случаях.

Таким образом, по этиологии эпилепсии преобладали симптоматическая (39,5 ± 2,6 %) и идиопатическая (38,9 ± 2,6 %) формы. Установленный низкий удельный вес криптогенной эпилепсии (20,6 ± 2,2 %) по сравнению с общероссийским уровнем (46,0 % по данным Л. Е. Мильчаковой, 2008) обусловлен внедрением современных методов нейровизуализации и видео-ЭЭГ-мониторинга в Красноярском крае, что позволило уточнить этиологию эпилепсии у большинства пациенток. Статистически значимых различий по возрасту пациенток на момент наблюдения, возрасту дебюта эпилепсии и диагностики, длительности заболевания, времени от дебюта заболевания до консультации невролога-эпилептолога не выявлено (р > 0,05). У пациенток с симптоматической эпилепсией регистрировалось два пика дебюта заболевания: от 0 до 5 лет (15,8 ±3,0%) и от 10 до 20 лет (40,3 ±4,1%), а у пациенток с идиопатической (70,8 ± 3,9 %) и криптогенной (54,0 ± 5,7 %) формами эпилепсии пик дебюта приступов приходился на возраст от 10 до 20 лет.

Худший контроль ГТКП отмечен при криптогенной эпилепсии. Частота ГТКП один и более раза в месяц регистрировалась у 23,7 ±4,9% пациенток с криптогенной эпилепсией, симптоматической - у 15,1 ± 3,0 %, идиопатической - 10,5 ± 2,6 %. Ремиссия ГТКП в течение последнего года чаще достигалась при идиопатической (58,4 ±4,21 %) и симптоматической (57,6 ± 4,2 %) эпилепсиях по сравнению с при криптогенной (40,8 ± 5,6 %) (р < 0,05). В целом, ремиссия эпилепсии (клиническая и клинико-электроэнцефалографическая) чаще достигалась при идиопатической (47,5 ± 4,3 %), чем при симптоматической (23,7 ± 3,6 %) и криптогенной (17,1 ± 4,3 %) эпилепсиях (р < 0,01).

В главе 4 приведены результаты терапии и частота встречаемости нежелательных лекарственных явлений. На момент дебюта заболевания

69.6 ± 2,5% (245/352) пациенток получали ПЭП, назначенные на амбулаторно-поликлиническом уровне здравоохранения, из них: 54,3 ±3,2% - вальпроаты, 16,3 ±2,4% - карбамазепин, 11,0 ±1,9% -бензобарбитал, 8,6 ±1,8 % - фенобарбитал, 2,4 ± 0,9 % - леветирацетам, 2,4 ±0,9% - топирамат, 2,0 ±0,9% - ламотриджин, 1,6 ±0,8% -окскарбазепин, 0,8 ± 0,6 % - фенитоин, 0,4 ± 0,4 % - диазепам (р < 0,01). Отмечена большая приверженность врачей первичного звена здравоохранения к назначению барбитуратов (бензонал, люминал, фенобарбитал) - 19,7% случаев, несмотря на развитие НЛЯ, в виде когнитивных нарушений и сонливости у девочек-подростков и молодых взрослых женщин.

На момент наблюдения в НЦ УК 93,7 ± 1,3 % (331/352) пациенток получали: монотерапию ПЭП - 70,2 ± 2,4 %, дуотерапию ПЭП -

20.7 ±2,2%, политерапию тремя ПЭП - 1,1 ±0,6%, политерапию ПЭП в сочетании с хирургическим лечением - 2,0 ±0,7%. В 21 (6,0 ±1,3%) случае женщины отказывались от приема ПЭП в связи с опасениями тератогенного влияния на плод, ремиссией эпилептических приступов, не

согласием пациентки с диагнозом эпилепсии, самостоятельной отменой ПЭП в связи с НЛЯ.

Вальпроаты получали 60,1 ± 2,7 % пациенток, препараты группы карбамазепина - 17,8 ± 2,1 %, бензобарбитал - 2,7 ± 0,9 %, фенобарбитал -0,3 %, леветирацетам - 6,3 ± 1,3 %, топирамат - 4,8 ± 1,2 %, ламотриджин -4,5 ± 1,1%, окскарбазепин - 3,3 ±0,9%. Отмечено уменьшение удельного веса барбитуратов в лечении женщин фертильного возраста в 6,6 раз по сравнению с исходной (с 20,0 % до 3,0 %). Пациентки продолжали прием барбитуратов в случае их длительного приема (более десяти лет) и сложностью смены терапии ПЭП у данной группы наблюдаемых. Так же наблюдается увеличение количества женщин, принимающих «новые» ПЭП - ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам - в 2,2 раза (с 8,4 % до 18,9 %). В четверти случаев (25,4 ± 2,4 %) назначалась политерапия. В качестве второго ПЭП использовались: топирамат (23,2 ± 4,6 %), ламотриджин (22,0 ± 4,5 %), леветирацетам (22,0 ± 4,5 %), карбамазепин (14,6 ±3,9%), окскарбазепин (8,5 ±3,0%), лакосамид (3,6 ±2,0%), вальпроаты (1,2 ±1,2%), этосуксимид (1,2 ±1,2%), бензобарбитал - (1,2 ±1,2%), диазепам (1,2 ±1,2%), фенобарбитал (1,2 ± 1,2%).

Средняя суточная доза вальпроатов (750 ± 349,5 мг/сут) была в 1,5-2 раза меньше средних суточных доз (1150 ±258 -1520,92 ± 130,45 мг/сут), используемых в России (Л. Е. Мильчакова, 2008), что обусловлено персонализированным подходом к подбору суточной дозы, используемому нами (таблица 1). Средние суточные дозы других ПЭП (карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала были сопоставимы с используемыми в России (Л. Е. Мильчакова, 2008).

Уровень вальпроевой кислоты в плазме крови варьировал от 6 до 176 мкг/сут, медиана — 67 [51; 91] мкг/сут (референсный коридор 50-100 мкг/мл). В 27,0 ± 3,8 % случаях уровень ВК находился в

субтоксическом и токсическом диапазонах. В связи с кумуляцией ВК в плазме крови суточная доза ПЭП снижалась под контролем терапевтического лекарственного мониторинга и дневника приступов до достижения средне-терапевтического уровня в крови (в среднем на 33,3 % от исходной).

Таблица 1 - Суточные дозы противоэпилептического препарата при монотерапии

ПЭП Параметры суточной дозы, мг/сут

Мт Мах Ме Р25:Р?5

Вальпроаты 150 2500 750 600:1000

Карбамазепин 50 1600 600 400:700

Ламотриджин 50 400 150 100:175

Леветирацетам 85 1500 750 500:1000

Окскарбазепин 450 1500 750 500:1200

Топирамат 12,5 400 137,5 50:200

Бензобарбитал 25 300 100 100:300

Фенобарбитал 100 100 100

Уровень карбамазепина в крови - от 3,8 до 13,3 мкг/сут, медиана -7,25 [6,65; 8,35] мкг/сут (референсный коридор 4-12 мкг/мл). В 17,8 ±7,2% случаях уровень карбамазепина находился в субтоксическом или токсическом диапазоне. Суточная доза снижена до достижения средне-терапевтического уровня в крови - в среднем на 18,7 % от исходной. Уровень фенобарбитала - от 11 до 48 мкг/сут, медиана -26 [11; 48] мкг/сут. Уровень леветирацетама - 14 до 47 мкг/сут, медиана — 15 [15 ; 21] мкг/сут. Уровень ламотриджина- 5,84 до 16 мкг/сут, медиана -10,92 [5,84 ; 16] мкг/сут. Случаи фармакорезистентности в общей выборке составили 16,8 ± 1,9%, псевдорезистентность имела место в 4,5 ± 1,1 % случаях (р < 0,01).

Проведенный фармакоэкономический анализ подбора суточной дозы вальпроатов с использованием терапевтического лекарственного мониторинга (таблица 2) показал, что стоимость медицинской помощи в

расчете на 1 пациентку в 1,7 раза ниже в случае его проведения при титрации суточной дозы вальпроатов за счет обоснованного назначения более низких суточных доз, снижения регистрации и дополнительной терапии НЛЯ, отсутствия необходимости госпитализации пациенток и уменьшения количества посещений врача невролога - эпилептолога. Таблица 2 - Фармакоэкономическое обоснование подбора суточной дозы вальпроатов с использованием терапевтического лекарственного

мониторинга

Прямые медицинские затраты Группа 1 (ТЛМ-) Группа 2 (ТЛМ +)

Средняя суточная доза вальпроатов, мг 1200 600

Стоимость лечения вальпроатами в год, руб 8643,2 4321,6

Стоимость дополнительной терапии при развитии НЛЯ, руб 4537,24 4537,24

Снижение суточной дозы вальпроатов при регистрации токсических концентраций в крови нет на 17,4 %

Стоимость тарифа на 1 исследование уровня ВК в крови, руб — 820

Количество проведенных рутинных ЭЭГ 4 2

Стоимость тарифа на 1 посещение врача невролога - эпилептолога, руб 470 470

Количество посещений врача невролога-эпилептолога в год 4 2

Стоимость тарифа на медицинскую помощи в условиях круглосуточного стационара, руб 32000

Затраты на 1 пациента в год, руб 18260,44 10618,84

При идиопатической эпилепсии противоэпилептическую терапию, назначенную на амбулаторно-поликлиническом уровне здравоохранения, получали 63,5 ± 4,1 % пациенток, из них: 69,0 ± 4,9 % - вальпроаты, 9,2 ±3,1% - карбамазепин, 12,6 ±3,6% - бензобарбитал, 1,1 ±1,1% -фенобарбитал, 5,7 ±2,5% - леветирацетам, 2,3 ±1,6% - топирамат. В целом, барбитураты назначались в 13,7 % случаев, несмотря на аггравацию

абсансов при идиопатических генерализованных эпилепсиях и развитие НЛЯ. На момент наблюдения в НЦ УК в 89,8 % случаев проведена коррекция лечения эпилепсии, в результате чего пациентки получали монотерапию ПЭП - 73,7 ±3,8%, дуотерапию ПЭП - 16,1 ±3,1%. В 10,2 ± 2,6 % случаях женщины не принимали ПЭП. Вальпроаты получали 78,0 ±3,7% пациенток, карбамазепин - 2,4 ±1,4%, бензобарбитал -1,6 ±1,1%, леветирацетам - 10,6 ±2,8%, топирамат - 2,4 ±1,4%, ламотриджин - 4,1 ± 1,8%, окскарбазепин - 0,8% (р<0,01). Статистически значимо чаще назначались вальпроаты, как препараты первой очереди выбора при идиопатических эпилепсиях. Удельный вес случаев назначения барбитуратов был снижен в 8,5 раз по сравнению с исходным (с 13,7 % до 1,6 %). Случаи фармакорезистентности составили 4,4 ± 1,8 %, псевдорезистентность - 5,8 ± 1,9 % случаев (р < 0,01).

При лечении симптоматической эпилепсии на момент дебюта заболевания 75,5 ± 3,7 % пациенток получали ПЭП, назначенные на амбулаторно-поликлиническом уровне здравоохранения, включая 41,9 ±4,8% - вальпроаты, 21,9 ±4,0% - карбамазепин, 10,5 ±2,9% -бензобарбитал, 15,5 ± 3,5 % - фенобарбитал, 1,0 ± 0,9 % - леветирацетам, 1,9 ±1,3% - топирамат, 3,8 ±1,9% - ламотриджин, 2,9 ±1,6% -окскарбазепин, 1,0 ± 0,9 % - фенитоин. В целом, барбитураты назначались в четверти случаев (26,0%). На момент наблюдения в НЦ УК в 97,1 % случаев симптоматической эпилепсии была проведена коррекция противоэпилептической терапии, в результате пациентки получали: монотерапию ПЭП - 68,3 ± 3,9 %, дуотерапию - 22,3 ± 3,5 %, политерапию - 1,4 ±0,9%, ПЭП в сочетании с хирургическим лечением - 5,0 ± 1,9%. Четыре (2,9 ± 1,4 %) женщины отказывались от приема ПЭП (р < 0,01). На период диспансерного наблюдения у невролога-эпилептолога НЦ УК пациентки получали: 46,7 ± 4,3 % - вальпроаты, 29,6 ± 3,9 % - препараты группы карбамазепина, 2,2 ±1,3% - бензобарбитал, 3,7 ±1,6% -

леветирацетам, 5,9 ± 2,0 % - топирамат, 5,9 ± 2,0 % - ламотриджин,

5.2 ± 1,9 % - окскарбазепин, 0,7 % - фенобарбитал. Снижен удельный вес назначения барбитуратов в 9 раз (с 26,0 % до 2,9 %; р < 0,01) и увеличен удельный вес ПЭП 1-й очереди выбора при лечении фокальных приступов с 32,5 % до 50,3 %{р< 0,05) по сравнению с исходным.

Фармакорезистентность симптоматической эпилепсии достигала четверти случаев (25,9 ±3,7%), а псевдорезистентность, обусловленая высокой частотой назначения неврологами первичного звена здравоохранения барбитуратов в дебюте заболевания - 3,6 ±1,6% (р<0,01). Вальпроаты статистически значимо чаще назначались при параинфекционной (65,6 ±8,4%) и посттравматической (60,0 ±15,5%) эпилепсиях (р < 0,01), а карбамазепины - при онкогенной (46,7 ± 12,9%) эпилепсии и эпилепсии на фоне наследственных заболеваний с поражением ЦНС (44,4 ± 16,6%) и на фоне ВПР (44,4 ± 9,6 %) (р < 0,01).

Пациентки с криптогенной эпилепсией получали ПЭП на момент дебюта заболевания в 68,4 ± 5,3 % случаев, из них: 53,8 ± 6,9 % -вальпроаты, 17,3 ±5,2% - карбамазепин, 1,9% - ламотриджин, 1,9% -окскарбазепин, 3,8 ± 2,7 % - топирамат, 1,9 ± 1,9 % - фенитоин, 9,6 ±4,1 % - бензобарбитал, 7,7 ± 3,7 % - фенобарбитал, 1,9 ± 1,9 % - диазепам. Во время наблюдения пациенток у невролога-эпилептолога НЦ УК назначена монотерапия ПЭП в 67,1 ± 5,4 % случаев, дуотерапия ПЭП - 28,9 ± 5,2 %. Вальпроаты назначены 55,3 ± 5,7 % пациенткам, карбамазепин -21,1 ±4,7%, ламотриджин - 2,6 ±1,8%, леветирацетам - 3,9 ±2,2%, окскарбазепин - 3,9 ±2,2%, топирамат - 7,9 ±3,1%, бензобарбитал -

5.3 ±2,6% (р<0,05). Преобладание вальпроатов обусловлено высокой частотой (86,9 %) генерализованных судорожных приступов.

НЛЯ выявлены у 223/339 (65,8 ± 2,6 %) пациенток: к одному ПЭП -в 75,8 ± 2,9 % случаев, к двум ПЭП - в 19,3 ± 2,6 %, к трем ПЭП и более -в 4,9 ±1,4%. НЛЯ к вальпроатам выявлены в 131/223 (58,7 ± 3,36 %),

карбамазепину - в 30/223 (13,5 ± 5,8 %), ламотриджину -3/223 (1,3 ±5,0%), леветирацетаму - 16/223 (7,2 ±8,6%), топирамату -21/223 (9,4 ±8,1%), барбитуратам - 21/223 (9, ±10,9%), лакосамиду -1/223 (0,4 %) (р< 0,01).

На фоне приема вальпроатов НЛЯ зарегистрированы у 131/199 (65,8 ±3,4%) женщин. Со стороны ЦНС НЛЯ наблюдались у 48/131 (63,9 ± 4,2 %), ЖКТ - 50/131 (38,2 ± 4,2 %), эндокринной системы -51/131 (38,9 ± 4,3 %), кожи и ее дериватов НЛЯ - 59/131 (38,9 ±4,3 %), системы кроветворения - 19/131 (38,9 ±4,3%). На фоне приема карбамазепина НЛЯ регистрировались у 30/72 (41,7 ±5,8%) женщин: со стороны ЦНС (15/30; 50,0 ± 9,1 %), ЖКТ (5/30; 16,7 ± 6,8 %), эндокринной системы (9/30; 38,9 ± 8,9 %), системы кроветворения (2/30; 6,6 ± 4,5 %). Кроме того зарегистрирована нечеткость зрения (4/30; 13,3 ±6,2%), диплопия (4/30; 13,3 ±6,2%), нарушения ритма сердца -(2/30; 6,6 ± 4,5 %), гипонатриемия (1/30; 3,3 ±3,3%), феномен ВБС по данным ЭЭГ (1/30; 3,3 ±3,3%). На фоне приема ламотриджина НЛЯ регистрировались у 3/33 (9,1 ±5,0%) женщин: со стороны ЦНС (2/33; 6,0 ± 4,1 %), кожи и ее дериватов (2/33; 6,0 ± 4,1 %). На фоне приема леветирацетама НЛЯ регистрировались у 16/34 (47,1 ± 8,6 %) женщин: со стороны ЦНС - 12/16 (75,0 ± 10,8 %), полинейропатия (1/16; 6,3 ± 6,0 %), снижение массы тела (2/16; 12,5 ± 8,2 %), нарушение функции почек (1/16; 6,3 ± 6,0 %). На фоне приема топирамата НЛЯ регистрировались у 21/37 (56,8 ± 8,1 %) женщин: со стороны ЦНС (19/21; 90,5 ± 6,4 %), ЖКТ -(5/21; 23,8 ± 9,3 %), мочевыводящей системы (5/21; 23,8 ± 9,3 %), кожи и ее дериватов (1/21; 4,8 ±4,7%). На фоне приема барбитуратов (бензобарбитал, фенобарбитал) НЛЯ регистрировались у (11/14; 78,6 ± 10,9%) женщин: со стороны ЦНС (11/11; 100,0%).

Анализ проводимых изменений противоэпилептической терапии показал, что пациентки самостоятельно отменяли ПЭП в 11,4 ±1,7%

случаях, а самостоятельно снижали дозу ПЭП 3,7 ±1,0% женщин. Ведущими причинами самостоятельной отмены и снижения дозы ПЭП были нежелание пациентки длительно принимать ПЭП (52,5 ± 7,9 %), НЛЯ (32,5 ±7,4%) и недостаточный клинический эффект ПЭП (15,0 ±5,6%). Самостоятельно повышали дозу ПЭП 1,7 % пациенток.

Показаниями к коррекции противоэпилептической терапии неврологом-эпилептологом были: недостаточный клинический эффект ПЭП на частоту эпилептических приступов (25,0 ± 2,3 %), НЛЯ (23,9 ±2,3%), низкий уровень ПЭП в плазме крови (1,1 ±0,6%), токсический уровень ПЭП (10,8 ± 1,7 %), неправильно подобранный ПЭП (6,3 ±1,3%), срыв ремиссии заболевания (1,1 ±0,6%), самостоятельная отмена или снижение дозы ПЭП пациенткой (6,8 ± 1,3 %), нерегулярный прием ПЭП (0,8 ± 0,5 %).

В главе 5 приведены результаты исследования частоты встречаемости аллельных вариантов гена СУР2С9, корреляционные связи носительства мутантных полиморфных аллельных вариантов с уровнем вальпроевой кислоты в крови и НЛЯ. Гетерозиготное носительство полиморфного аллельного варианта С¥Р2С9*2 (генотип СУР2С9*1/*2) выявлено в (12,2 ±2,7%) случаях, гетерозиготное носительство мутантного полиморфного аллельного варианта СУР2С9*3 (генотип СУР2С9*1/*3) - в 18,9 ±3,2%, компаунд-гетерозигота (генотип СУР2С9*2/*3) - в 1,4 ± 0,9 % случаях. Высокую частоту встречаемости полиморфного аллельного варианта СУР2С9*3 в исследуемой выборке можно объяснить меньшим влиянием дрейфа генов европейской популяции и большим влиянием дрейфа генов азиатской популяции на население Сибири.

Кумуляция вальпроевой кислоты в крови с большей частотой случаев выявлена у гетерозиготных носительниц мутантного полиморфного аллельного варианта СУР2С9*2 (38,5 ±13,5%) и у

компаунд-гетерозигот (100%), в меньшей мере - у гетерозиготных носительниц мутантного полиморфного аллельного варианта СУР2С9*3 (33,3 ± 10,3 %) по сравнению с гомозиготными носительницами распространенного («дикого») полиморфного аллельного варианта СГР2С9*1 (12,5 ± 3,9 %) (таблица 3).

Таблица 3 - Связь уровня вальпроевой кислоты в плазме крови с

генотипом CYP2C9

Показатели Генотип

CYP2C9*!/*! CYP2C9*l/*2 CYP2C9*l/*3 CYP2C9*2/*3

ТЛМ, n/N (%) 72/100 (72,0%) 13/18 (83,3%) 21/28 (85,7%) 2/2 (100,0%)

Уровень ВК в крови, Ме [Р,5:Р75], мкг/мл 66 [53:86] 86 [44:104] 72,5 [57,5:96] 100

Коэффициент корреляции (г) 0,6942 0,7766 0,933 0,9633

Суточная доза ПВК, Ме [Р25:Р75], мг/сут 900 [600; 1000] 1000 [600; 1250] 950 [612,5; 1000] 1125 [1000; 1250]

Количество . пациенток с суб", токсическим уровнем ВК в крови, n/N (%) 9/72 (12,5±3,9%) 5/13 (38,5±13,5%) 7/211-3 (33,3±10,3%) 2/21 (100,0%)

Суточная доза ПВК у пациенток с кумуляцией ВК, мг/сут 1200 [1000; 1500] 1200 [1000; 1250] 1000 [1000; 1200] 1125 [1000; 1250]

Уровень ВК в крови у пациенток с кумуляцией ВК, мкг/мл 104 [96; 114] 104 [100; 139] 100 [94; 106] 100 [100; 100]

1 р < 0,05 между CYP2C9* 1 /* 1 и CYP2C9*l/*2 (CYP2C9*l/*3)

2 р < 0,05 между CYP2C9* 1/* 1 и CYP2C9*2/»3,

3 р < 0,05 между CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*l/*2 (CYP2C9*l/*3)

Средняя суточная доза вальпроатов у пациенток с кумуляцией ВК при первичном обращении в НЦ УК была снижена: в среднем на 20,8 % при генотипе СУР2С9*1/*1, на 16,7 % - при генотипе СУР2С9*1/*2, на 10,0% - при генотипе СУР2С9*1/*3, на 15,5% - при генотипе СУР2С9*2/*3. Тенденция к кумуляции ВК сохранялась у гетерозиготных носительниц мутантного полиморфного аллельного варианта СУР2С9*2 и после снижения дозировки вальпроатов (в среднем на 16,7% от исходного).

Таким образом, частота кумуляции вальпроевой кислоты в крови у компаунд-гетерозигот была в 8 раз выше, при гетерозиготном носительстве СУР2С9*2 в 2,6 раза выше и при гетерозиготном носительстве СУР2С9*3 в 3 раза выше, чем при гомозиготном носительстве «дикого» аллельного варианта СУР2С9*1. В целом, больший риск замедления метаболизма вальпроевой кислоты в печени отмечен у гетерозиготных носительниц аллельного варианта СУР2С9*2, несмотря на меньшую частоту его встречаемости в исследуемой выборке по сравнению с СУР2С9*3 (13,5 % против 20,3 % соответственно,р < 0,01).

Клинико-лабораторные проявления НЛЯ со стороны различных органов и систем в зависимости от носительства различных полиморфных аллельных вариантов гена СУР2С9 представлены в таблице 4.

Среди пациенток с исследованным генотипом НЛЯ зарегистрированы более чем в половине случаев (58,1 %). Статистически значимо чаще серьезные НЛЯ со стороны ЦНС (50,0%), эндокринной системы (75,0%) и органов кроветворения (37,5 %) встречались у носительниц полиморфного аллельного варианта СУР2С9*2 по сравнению с носительницами полиморфного аллельного варианта СУР2С9*3 (р < 0,05) и распространенного («дикого») аллельного варианта СУР2С9*1 (р< 0,05).

Таблица 4 - Частота встречаемости нежелательных лекарственных

явлений в зависимости от генотипа CYP2C9 (абс. цифры и на 100 больных)

Орган или система Генотип

CYP2C9*1/*1 CYP2C9*l/*2 CYP2C9*l/*3 CYP2C9*2/*3

абс. % абс. % абс. % абс. %

Нервная система 16 27,6 б1 50,0 5112 27,8 0 0

ЖКТ 21 36,2 21 25,0 612 33,3 0 0

ЭС 22 37,9 6' 75,0 б1 33,3 1 50,0

Кожа и ее дериваты 26 44,8 б1 50,0 121-2 66,6 1 50,0

Кровь 13 22,4 3' 37,5 1' 5,5 0 0

Другие 1 50,0 ВПР

Итого 58 58,0 81 44,4 181'2 64,3 2 100,0

1 р < 0,05 между CYP2C9*1/*1 и CYP2C9*I/*2 (CYP2C9*I/*3)

2 р < 0,05 между CYP2C9* 1/*2 и CYP2C9* 1/*3

Кумуляция уровня вальпроевой кислоты в крови у гетерозиготных носительниц аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 регистрировались даже на фоне приема низких и средних суточных доз, что можно отнести к относительной (непреднамеренной) передозировке или НЛЯ В-типа. Кумуляция уровня вальпроевой кислоты в крови до токсического уровня у носительниц «дикого» аллельного варианта CYP2C9*1 регистрировалась на фоне высоких пероральных суточных доз препарата, то есть относилась к абсолютной (ятрогенной) передозировке или НЛЯ А-типа.

Исследование наследственных нарушений фолатного цикла проведено у 42/101 (41,6 %) беременных женщин, страдающих эпилепсией и принимавших ПЭП. Отмечена высокая частота встречаемости гомо- и гетерозиготных носительниц мутантных полиморфных аллельных вариантов генов фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) - 45,2 ± 7,7 %, метионинсинтазы редукгазы (MTRR') -57,1 ± 7,6 %, метионинсинтазы (MTR) - 45,2 ± 7,7 %, предрасполагающих к

повышению риска ВПР на фоне приема ПЭП за счет нарастания выраженности генетически детерминированнного обмена фолиевой кислоты.

В главе 6 представлены результаты анализа предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией. За время наблюдения зарегистрирован 121 случай беременности у 101/352 (28,7 ± 2,4 %) женщины, в том числе 20 повторных беременностей. Отмечен рост числа беременностей в 2011г. по сравнению с 2010 г. в 5 раз. Беременность планировалась совместно с неврологом-эпилептологом у 15,7 ±3,3% женщин, планировалась самостоятельно 47,9 ± 4,5 % пациентками. Были свободны от эпилептических приступов во время 60,6 % беременностей, что несколько меньше данных Европейского регистра (EURAP) - 66% (D. Battino, 2013), что было обусловлено отсутствием подготовки к беременности совместно с неврологом-эпилептологом (84,3 + 3,3%). Ремиссия ГТКП во время беременности наблюдалась в 65,4 % случаев. Пациентки с идиопатической эпилепсией в

69.6 % случаев не имели эпилептических приступов во время беременности. С усугублением приступов во время беременности были ассоциированы симптоматические фокальные эпилепсии, длительное течение заболевания, неудовлетворительный контроль над приступами до беременности.

Увеличение дозы ПЭП и необходимость добавления второго ПЭП возникала только при приеме ламотриджина (50,0 %). Дозы ПЭП на момент зачатия в 54,7 ± 5,4 % случаев превышали тератогенный уровень, преимущественно на фоне приема вальпроатов — 41,9 ± 5,3 % (таблица 5). В целом, частота развития ВПР у плода на фоне приема ПЭП матерью составила 3,3 ±1,6 %: на фоне приема вальпроатов - 5,4 %, барбитуратов -

16.7 %. ВПР на фоне приема вальпроатов были зарегистрированы при

приеме суточной дозы свыше 1000 мг. Риск ВПР увеличивался при отягощенном наследственном анамнезе. Предгравидарная подготовка и ведение эпилепсии во время беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, позволила скорригировать дозы ПЭП и достичь частоты ВПР, сопоставимой с популяционными данными. Таблица 5 - Характеристика противоэпилептической терапии во время

беременности (абс. цифры и на 100 больных)

ПЭП и их тератогенная I триместр И триместр III триместр

суточная доза (мг/сут) гестации гестации гестации

абс. % п % п %

Монотерапия ПЭП 70 81,4 'Шй 86,5 67 85,9

ВК <700 19 22,1 15 20,2 142 17,9

ВК > 700 <1500 27 31,4 29 39,2 312 39,7

ВК > 1500 9 10,5 51 6,7 52 6,4

Вальпроаты (всего) 55 64,0 49 66,1 64,1

Карбамазепин < 400 1 1,2 З1 4,1 З2 3,8

Карбамазепин > 400 < 1000 7 8,1 6 8,1 Т 8,9

Карбамазепин > 1000 0 0 0 0 1 1,3

Карбамазепин (всего) 9 -■лш 14,1

Ламотриджин < 300 5 5,8 З1 4,0 4 5,1

Ламотриджин > 300 4 4,7 3* 4,0 3 3,8

Ламотриджин (всего) 10,5 6' 8,1 ■ /

Фенобарбитал < 150 ШМа-

Бензобарбитал < 150 ■'Jiff жжж 2

Леветирацетам* 'ЩШ-. 3 3.8

Топирамат* 4,1 3,8

Дуотерапия ПЭП Ш6М 18,6 10' 13,5 11 14,1

Итого 86 74 78

* дозозависимый тератогенный эффект не описан в связи с небольшим числом клинических наблюдений, 1 р < 0,05 между 1 и II триместрами; 2р < 0,05 между I и III триместром

В главе 7 представлены результаты исследования качества жизни, уровня социально-трудовой и семейной адаптации женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией. Безработными являлись 21,3 ±2,2%

пациенток. Инвалидность по эпилепсии имели 13,1 ± 1,8 % женщин, преимущественно пациентки с криптогенной (22,3 ±4,8 %) и симптоматической (14,4 ±2,9 %) эпилепсией в сравнении с идиопатической эпилепсией (6,5 ± 2,1 %). Сложности трудоустройства отмечали 12,5 % женщин, невозможность работать по специальности - 12,5 %, невозможность получить желаемую специальность — 10,3 %, трудовую дезадаптацию - 8,8 %. По уровню образования преобладали женщины с высшим образованием (40,3%), а 21,3% пациенток продолжали образование.

По семейному положению статистически значимо преобладали женщины, состоящие в браке (62,8%, р<0,01). Чаще состояли в браке пациентки с идиопатической (64,8 %) и криптогенной эпилепсией (63,4 %), имели малодетные семьи и не имели детей - женщины с симптоматической эпилепсией (93,5 % и 56,2 % соответственно). Важность семейных, личных отношений в социальной дезадаптации отмечена пациентками, включая: нестабильный характер семейных отношений (9,6 %), отсутствие поддержки со стороны друзей (6,6 %), со стороны родственников (4,4 %), необходимость скрывать заболевание от дальних родственников и посторонних (11,1 %), необходимость скрывать заболевание от родственников со стороны мужа (6,6 %), необходимость скрывать заболевание от мужа (1,4%), избыточная опека со стороны родственников (11,8%). При оценке факторов, значимых для женщин фертильного возраста в борьбе с заболеванием, наиболее значимыми были: теплые отношения в семье и помощь близких (65,4%), общение с друзьями (30,1 %) и планы на будущее (34,6 %). Полученные данные сопоставимы с результатами исследования удовлетворенности жизнью (Life Satisfaction - 11), своей жизнью в целом удовлетворены 67,0 ±4,1% женщин. В то же время у наблюдаемых нами женщин фертильного возраста выявлялась тревога, преобладающая над депрессией (30,2 ± 3,9%

против 21,6 ±3,5%). Исследование качества жизни с помощью Европейского опросника качества жизни (Еиго<2о1 - 5 О) показало, что имели некоторые затруднения при передвижении 5,0 ±1,8%, умеренные трудности при самообслуживании 2,1 ± 1,2%, проблемы с выполнением повседневных обязанностей 10,0 ±2,5% женщин (р<0,01), совершенно не могла выполнять повседневные обязанности одна (0,7 ± 0,7 %) пациентка. Умеренную боль и дискомфорт отмечали 43,6 ± 4,2 % женщин, выраженную - 1,4 ±1,0% (р < 0,01). Умеренную депрессию и тревогу отметили 48,6 ± 4,2 % пациенток, выраженную тревогу и депрессию 7,8 ± 2,3 % {р < 0,01).

В главе 8 представлены результаты исследования существующей организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией (на примере г. Красноярска). Существующая система медицинской помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, отличается отсутствием специализированной неврологической противоэпилептической помощи в системе ОМС, что побуждает женщин (44,9 ± 2,7 %) обращаться в частные клиники или к частно-практикующим неврологам, в 9,4 ± 1,8 % случаев при отсутствии психотических нарушений женщины вынуждены были состоять на учете у психиатра. Отмечается значительная длительность времени от дебюта эпилепсии до момента специализированной консультации пациентки неврологом-эпилептологом (9 [3; 16] лет), отсутствует возможность проведения клинического фармакологического мониторинга ПЭП по системе ОМС. Выявлены нарушения в анализе и описании рутинной ЭЭГ врачами первичного звена здравоохранения: ЭЭГ описывалась с помощью автоматизированной системы описания ЭЭГ без устранения физических и физиологических артефактов, в большинстве случаев представленные паттерны распечатывались в монополярных референсных отведениях, которые не позволяли локализовать выявленную

эпилептиформную активность, часто указывалась локализация очага эпилептиформной активности «в глубинных медиобазальных отделах головного мозга». В ряде случаев, как эпилептиформная активность описывались артефакты физической и/или физиологической природы природы, что приводило к необходимости назначать женщинам повторное исследование ЭЭГ. Проведение МРТ головного мозга с мощностью магнитного поля не менее 1,5 Тесла (согласно стандарту диагностики эпилепсии) осуществлялось на поздних сроках течения заболевания (медиана - 10 [2; 17] лет), что удлиняло время уточнения этиологии симптоматических форм эпилепсии и усложняло проведение дифференциальной диагностики. Также на первичном звене здравоохранения редко осуществляется коррекция дозозависимых НЛЯ, «новые» ПЭП назначаются только в 8,4 % случаев; отмечен низкий уровень знаний врачами первичного звена здравоохранения НЛЯ «новых» ПЭП. Назначение тератогенных доз ПЭП на момент наступления гестации (54,7 ±5,4%) было обусловлено тем, что лишь 20,7 ±3,7% пациенток получали специализированную помощь до наступления беременности. Преконцепционная профилактика препаратами фолиевой кислоты проводилась лишь в 29,8 ± 4,2 % случаев.

Анализ мнений экспертов показал, что имелись проблемы в организации медицинской помощи больным: отсутствие доступности видео-ЭЭГ-мониторинга (88,9 ± 7,6 %), терапевтического лекарственного мониторинга (88,9 ± 7,6 %), молекулярно-генетического исследования генов фолатного цикла (94,4 ± 5,2 %), проведения высопольной МРТ головного мозга по программе диагностики эпилепсии (77,8 ± 9,8 %), специализированной неврологической противоэпилептическая помощи (83,3 ± 9,0 %), междисциплинарного подхода к предгравидарной подготовке (72,2 ± 10,8 %). При этом эксперты не пришли к единому мнению относительно приоритета какой-либо из них (W = 0,078, р = 0,21).

В целом, имеющиеся проблемы привели к недостаточной эффективности ПЭП и случаев достижения ремиссии эпилепсии, что отличается от международных стандартов диагностики и лечения эпилепсии и организации лечебно-диагностической помощи в большинстве регионов России. Становится очевидной необходимость совершенствования организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией.

В главе 9 представлена разработанная модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины и модификация протоколов лечебно-диагностических мероприятий в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода.

Существующие протоколы по отдельным рекомендациям не соответствуют действующим нормативным актам оказания медицинской помощи беременным женщинам и современным подходам к профилактике ВПР у плода у женщин, принимающих ПЭП. Нами модифицированы существующие протоколы планирования, ведения беременности, родов и послеродового периода. Отличие предлагаемых протоколов от ранее существующих заключается в том, что данные протоколы включают четко структурированные этапы подготовки, ведения беременности, родов и послеродового периода, установлены сроки, частота и объем наблюдения невролога-эпилептолога и проведения диагностических мероприятий (УЗИ плода, биохимический скрининг), соответствующие существующим нормативным актам РФ. В протоколы внесены современные подходы к профилактике НЛЯ и ВПР у плода с позиции персонализированной медицины к выбору суточной дозы ПЭП — с использованием фармакогенетического исследования полиморфных аллельных вариантов

генов, ответственных за метаболизм ПЭП, молекулярно-генетического исследования генов фолатного цикла, и персонализированного выбора суточной дозы и препарата фолиевой кислоты («активных» или «неактивных» фолатов).

Нами разработана модель оказания лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией (рисунок 1), которая включает несколько этапов оказания лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста с эпилепсией. Экспертами отмечено, что разработанная модель позволяет улучшить качество диагностики эпилепсии и лечения (94,4 ± 5,4 %), играет значительную роль в профилактике развития НЛЯ у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией (88,9 ± 7,7 %), обеспечивает персонализированный подход к дозированию ПЭП в прогнозировании тератогенного потенциала у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией (88,9 ± 7,7 %), вносит значительный вклад в сохранении фертильности у женщин

(94,4 ± 5,7 %), позволяет улучшить качество жизни пациенток (100,0 %).

Рисунок 1 - Модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам, фертильного возраста, страдающим

эпилепсией

Таким образом, разработанная модель организации оказания специализированной неврологической помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией,- с позиции персонализированной медицины позволяет улучшить качество диагностики, лечения, уменьшить риск развития НЛЯ, тератогенеза, улучшить качество жизни и сохранить фертильную функцию. Для улучшения оказания лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, необходимо использование совокупности лечебно-диагностических мероприятий, включая проведение терапевтического лекарственного мониторинга, молекулярно-генетического исследования генов, ответственных за метаболизм ПЭП, и генов фолатного цикла для персонализированного подхода к выбору суточной дозы ПЭП и препаратов фолиевой кислоты, и реализация разработанной модели в практическом здравоохранении.

ВЫВОДЫ

1. По этиологии эпилепсии у женщин фертильного возраста преобладали симптоматическая (39,5 %) и идиопатическая (38,9 %) формы. Среди идиопатических форм эпилепсии превалировали юношеская миоклоническая эпилепсия (56,2 %), юношеская абсансная эпилепсия (20,4%) и юношеская эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами (19,0 %), среди симптоматической -эпилепсия на фоне перенесенной нейроинфекции (25,2 %), врожденных аномалий развития ЦНС (19,4 %) и мезиального темпорального склероза (18,7 %).

2. В терапии идиопатической эпилепсии у женщин фертильного возраста преобладали вальпроаты (78,0%) и леветирацетам (10,6%). В терапии симптоматической и криптогенной форм эпилепсии преобладали вальпроаты (46,7 % и 34,8 % соответственно) и препараты группы

карбамазепина (55,3 % и 21,1 % соответственно). Нежелательные лекарственные явления у женщин фертильного возраста на фоне противоэпилептической терапии зарегистрированы в 65,8 % случаев. Преобладали нежелательные лекарственные явления на фоне приема «традиционных» противоэпилептических препаратов: вальпроаты (58,7 %), карбамазепин (13,5 %). Серьезные нежелательные лекарственные явления со стороны ЦНС преобладали на фоне приема барбитуратов (100,0%) и «новых» ПЭП: топирамата (90,5 %) и леветирацетама (75,0 %).

3. Частота носительства полиморфных аллельных вариантов гена СУР2С9: генотип СУР2С9*1/*1 - 67,6 %, СУР2С9*}/*2 - 12,2 %, СУР2С9*1/*3 -18,9%, СУР2С9*2/*3 - 1,4%. Кумуляция вальпроевой кислоты в крови преобладает у гетерозиготных носительниц мутантного аллельного варианта СУР2С9*2 (38,5 %) и у компаунд-гетерозигот (100 %), в меньшей мере у гетерозиготных носительниц мутантного полиморфного аллельного варианта СУР2С9*3 (33,3 %). НЛЯ на фоне приема вальпроатов со стороны ЦНС (50,0 %), эндокринной системы (75,0 %) и органов кроветворения (37,5 %) регистрировались чаще у гетерозиготных носительниц полиморфного аллельного варианта СУР2С9*2 по сравнению с носительницами полиморфного аллельного варианта СУР2С9*3 (в 2,4 раза) и распространенного аллельного варианта СУР2С9*1 (в 1,8 раза).

4. Установлены нерешенные проблемы в организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией: 79,3 % пациенток не получали специализированную помощь невролога-эпилептолога до наступления беременности; в 54,7% случаев суточные дозы противоэпилептических препаратов превышали тератогенный уровень, а профилактика ВПР препаратами фолиевой кислоты проводилась лишь в трети случаев (29,8 %), с худшим контролем над генерализованными тонико-

клоническими приступами ассоциирована криптогенная форма эпилепсии (60,0 %).

5. Женщины фертильного возраста имеют снижение качества жизни за счет: боли и дискомфорта (45,0 %), депрессия и тревоги (56,4 %). Ведущая причина социальной дезадаптации - неправильное представление о заболевании со стороны окружающих (22,0 %). Преобладали женщины с высшим образованием (40,3 %), работающие (57,4 %). Инвалидность по эпилепсии имели лишь 13,1 % пациенток. Большинство женщин состояли в браке (62,8 %). Удовлетворены своей жизнью в целом большая часть женщин (67,0 %). Значимыми для женщин в борьбе с заболеванием были: теплые отношения в семье и помощь близких (65,4%), надежда на выздоровление (50,7 %).

6. Существующая организация медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, не соответствует принятым стандартам: не состояли на диспансерном учете в муниципальных органах здравоохранения 44,9% пациенток. Время от дебюта эпилепсии до момента специализированной консультации пациентки неврологом-эпилептологом составило 9 [3 ; 16] лет, а время проведения высокопольной МРТ - 10 [2; 17] лет. Экспертная оценка недостатков существующей организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи показала: отсутствие доступности видео-ЭЭГ-мониторинга (88,9 % экспертов), терапевтического лекарственного мониторинга (88,9%), молекулярно-генетаческого исследования генов фолатного цикла (94,4 %), проведения высопольной МРТ головного мозга по программе диагностики эпилепсии (77,8 %), специализированной неврологической противоэпилептическая помощи (83,3 %), междисциплинарного подхода к предгравидарной подготовке (72,2 %).

7. Разработанная модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим

эпилепсией, с позиции персонализированной медицины, позволила значительно улучшить качество оказания специализированной неврологической помощи. Модернизированы и внедрены в практическое здравоохранение протоколы планирования, ведения беременности, родов и послеродового периода, что привело к увеличению количества родов у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией (в 5 раз), и снижению частоты врожденных пороков развития у плода (3,3 %). Разработанная нами модель (по мнению экспертов), позволила улучшить качество диагностики и лечения эпилепсии (94,4 % экспертов), играет значительную роль в профилактике развития нежелательных лекарственных явлений (88,9 %), способствует прогнозированию тератогенного потенциала (88,9 %), вносит значительный вклад в сохранении фертильности (94,4 %) и позволяет улучшить качество жизни (100,0 %) женщин, страдающих эпилепсией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам первичного звена здравоохранения: направлять женщин фертильного возраста, пациенток на специализированный прием невролога-эпилептолога при постановке диагноза эпилепсии, осуществлять междисциплинарный подход к диспансеризации с привлечением узких специалистов (акушера-гинеколога, нейрорадиолога, нейрохирурга, медицинского генетика, клинического фармаколога).

2. Врачам неврологам: использовать предложенный персонализированный подход к подбору противоэпилептической терапии под контролем фармакогенетического профиля и терапевтического лекарственного мониторинга противоэпилептических препаратовпри ведении женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией.

3. Акушерам-гинекологам: необходимо знать и учитывать принимаемые противоэпилептические препараты и носительство

мутантных полиморфных аллельных вариантов генов фолатного цикла, уровни гомоцистеина и фолиевой кислоты для персонализированного выбора препарата и дозы фолатов («активные» или «неактивные» фолаты) при проведении предгравидарной подготовки женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией с целью профилактики ВПР.

4. Медицинским генетикам: осуществлять медико-генетическое консультирование женщин, страдающих эпилепсией, с разъяснением степени генетического риска, решением вопроса о целесообразности и выборе метода профилактики ВПР с учетом нозологической формы эпилепсии и фармакогенетического профиля принимаемых противоэпилептических препаратов и мутаций генов фолатного цикла.

5. Организаторам здравоохранения: использовать в практическом здравоохранении разработанную модель для улучшения качества оказания медицинской помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией.

6. В научно-педагогической деятельности медицинских ВУЗов: включить в программу обучения на циклах повышения квалификации врачей неврологов, акушеров-гинекологов, клинических фармакологов вопросы лечения эпилепсии и профилактики ВПР у плода с использованием разработанной нами модели организации оказания специализированной неврологической помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией с позиции персонализированной медицины.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дмитренко, Д. В. Клинический фармакомониторинг антиконвульсантов / Д. В. Дмитренко // Вестн. Клинической больницы №51. —2008.-№ 1, —С.27-32.

2. Шнайдер, Н. А. Фармакогенетика антиэпилептических препаратов / Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, М. С. Пилюгина // Бюл. сиб. медицины. - 2008. - №4. - С.111-118.

3. Состояние медицинской помощи больным эпилепсией во взрослой популяции города Красноярска / Н. А. Шнайдер, О. И. Шевченко, Д. А. Россиев, А. В. Шульмин, Д. В. Дмитренко // Клиническая эпилептология. - 2009. - №1. - С.85-91.

4. Роль клинического фармакомониторинга антиконвульсантов при терапии активной эпилепсии: пилотное исследование / Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, А. В. Садыкова, Л. К. Шаравии, М. С. Пилюгина // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты: материалы III Сибирского Конгресса «Человек и лекарство» (лекции, статьи, тезисы докладов). - Красноярск, 2009. - Т. 2. - С.207-210.

5. Особенности клинической характеристики эпилепсии у взрослых в Красноярске / Д. В. Дмитренко, Н.А.Шнайдер, А. В. Садыкова, Л. К. Шаравии, М. С. Пилюгина, Е. А. Шаповалова// Актуальные проблемы клинической неврологии : материалы всерос. юбилейной науч.-практ. конф. - Москва, 2009. - С. 209.

6. Пилюгина, М. С. Современные методы профилактики нежелательных лекарственных реакций больных эпилепсией на фоне хронического приема антиэпилептических препаратов / М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко // Актуальные вопросы медицины и новые технологии-2009: сб.науч. тр. конф. молодых ученых и специалистов, посвящ. им. акад. Б .С. Гракова. - Красноярск, 2009. - С. 188-192.

7. Пилюгина, М. С. Современные подходы к фармакотерапии у больных эпилепсией / М. С. Пилюгина, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко // Вестн. новых мед.технологий. - 2009. - №2. — С. 132-133.

8. Значение клинического фармакомониторинга антиконвульсантов / Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, Л. К. Шаравии, А. В. Садыкова, М. С. Пилюгина // Клин, фармакология и терапия. -2009. - № 6 (Дополнительный). - С.30-32.

9. Дмитренко, Д. В. Клинико-эпидемиологическая характеристика эпилепсии с поздним дебютом в Красноярске / Д. В. Дмитренко, М. С. Пилюгина, Н. А. Шнайдер // Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и

современность: сб. ст. VII Междунар. науч.-практ. конф. - Москва, 2009. -С.80-82.

10. Персонифицированный подход к лечению эпилепсии - путь к снижению случаев фармакорезистентности / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Шматова, С. А. Ерыкалова //Биомедицина. - 2010. - №3. - С. 172-174.

11. Садыкова, А. В. Эпидемиология идиопатической эпилепсии у детей и подростков в ЗАТО Железногорск / А. В. Садыкова, Н. А. Шнайдер, А. В. Шульмин, Д. В. Дмитренко // Вестн. Клинической больницы №51. - 2010. -№10. - С.71-72.

12. Индивидуальный подход к выбору антиэпилептической терапии и клинический фармакомониторинг антиконвульсантов - путь к рациональному использованию лекарственных средств / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Шматова, С. А. Ерыкалова // Клин, фармакология и терапия. - 2010. -№6. - С.178-180.

13. Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций на фоне приема антиконвульсантов у больных эпилепсией / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Шматова, С. А. Ерыкалова // Клин, фармакология и терапия. - 2010. - №6. -С. 180-184.

14. Пилюгина, М. С. Профилактика нежелательных лекарственных реакций у больных эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты / М. С. Пилюгина, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова // Академический журнал Западной Сибири. - 2010. -№4.-С. 41.

15. Частота встречаемости фармакорезистентной эпилепсии в Красноярском крае (по данным Неврологического центра Университетской клиники) / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Шматова, С. А. Ерыкалова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. -№4. - С.32-37.

16. Пилюгина, М. С. Роль персонифицированного подхода к выбору антиэпилептической терапии в улучшения качества жизни больных эпилепсией / М. С. Пилюгина, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, С. А. Ерыкалова // Восстановительная медицина XXI века: II Сибирская конференция, посвящ. 80-летию со дня рождения акад. МАН ВШ, проф., д.м.н. Руднева В. А. - Красноярск, 2010. - С.267-268.

17. Dmitrenko, D. V. The personalized approach to drug dosing of valproic acid in women with epilepsy, who are carriers of mutations of folate cycle genes / D. V. Dmitrenko, M. S. Pilyugina, N. A. Shnayder// EPMA J. -2011.-Vol. 2.-P.101-102.

18. Pilyugina, M. S. Role of laboratoiy testing of polymorphic allele variants of gene CYP2C9 of isoensime 2C9 of cytochrome P450 in predictive,

preventive and personalised medicine on epileptology / M. S. Pilyugina, D. V. Dmitrenko, N. A. Shnayder // EPMA J. - 2011. - Vol.2. - P.177-178.

19. Epidemiological studies on epilepsy in Siberia / N. A. Shnayder,

D. V. Dmitrenko, A. V. Sadykova, L. K. Sharavii, A.V. Shulmin,

E. A. Shapovalova, M. S. Pilyugina, О. K. Darsavelidze // Med. Health Sei. J. -2011.-Vol. 6.-P.35^12.

20. Pharmacogenetics of valproic acid as unmodified risk factor of adverse drug reactions / N. A. Shnayder, M. S. Pilyugina, D. V. Dmitrenko, E. N. Bochanova, E. A. Shapovalova, S. A. Erikalova, E. N. Shmatova, E. H. Khamraeva// Med. Health Sei. J. - 2011. - Vol. 7. -P.20-28.

21. Шнайдер, H.A. Стратификация больных эпилепсией по группам риска развития нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко // Заместитель главного врача. - 2011. -№7.-С. 50-63.

22. Шнайдер, Н. А. Достоинства и недостатки фармакокинетического и фармакогенетического исследований в прогнозировании нежелательных лекарственных реакций при лечении эпилепсии / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е.А.Шаповалова // Актуальные вопросы неврологии. 11-я Межрегиональная научно-практическая конференция с обсуждением смежных вопросов неврологии и лучевой диагностики: статьи и тезисы. -Новосибирск, 2011. - С. 180.

23. Значение фармако генетики вальпроевой кислоты в индивидуальном подходе к лечению страдающих эпилепсией женщин фертильного возраста / Н. А. Шнайдер, Д. А. Сычев, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Бочанова, Е. А. Шаповалова// Журн. неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2011. - №5, Вып. 2 «Эпилепсия».-С.31-37.

24. Персонализированный подход к выбору дозы вальпроевой кислоты / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Шматова, С. А. Ерыкалова // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2011. - №16. - С.114-118.

25. Дмитренко, Д. В. Анализ ведения беременности у женщин с эпилепсией / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер // Проблемы женского здоровья. - 2011. - №4. Материалы VI Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - С.65.

26. Случай аггравации эпилептических припадков на фоне применения вальпроевой кислоты у семилетнего ребенка - гомозиготного носителя минорного аллеля CYP2C9*2 гена, кодирующего изофермент цитохрома Р450 2С9 / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова, Н. В. Литвяков, Е. В. Денисов // Лекарственные средства. - 2011. - №1.- С.56-59.

27. Структура и частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций на фоне приема противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Шматова, С. А. Ерыкалова, Е.А.Шаповалова // Проблемы женского здоровья. - 2011. - №2. -С.22-26.

28. Токсичность препаратов вальпроевой кислоты / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова, Е. Н. Бочанова // Клин, фармакология и фармакоэкономика. - 2011. - №3. -С.15-27.

29. Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла): учеб.пособие для последипломной подготовки врачей / Н. А. Шнайдер, Ю. В. Максимова, В. Н. Максимов, Д. В. Дмитренко, Е. А. Козулина, Е. А. Шаповалова, Е. Ю. Чешейко, А. А. Молгачев. - Красноярск: Оперативная полиграфия, 2012. - 172 с.

30. Шнайдер, Н. А. Ведение беременности у женщин с эпилепсией / Н.А.Шнайдер, Д.В.Дмитренко, А.Т.Егорова, Т.Ю.Елизарьева // Федеральный справочник. Здравоохранение России. - 2012. - №13. — С.301-306.

31. Importance of the pharmacokinetics of valproic acid in an individualized approach to the treatment of epileptic women of fertile âge / N. A. Shnaider, D. A. Sychev, M. S. Pilyugina, D. V. Dmitrenko, E. N. Bochanova, E. A. Shapovalova // Neuroscience Behavioral Physiology. -2012. - Vol. 42. - P.963-968.

32. Шнайдер, H. A. Этиопатогенез токсичности препаратов вальпроевой кислоты / H. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко // Вестн. Клинической больницы №51. - 2012. -№3. - С.96-97.

33. Шнайдер, Н. А. Лечение острой и хронической интоксикации препаратами вальпроевой кислоты / Н.А.Шнайдер, Д.В.Дмитренко // Вестн. Клинической больницы №51.-2012. -№3. - С.97-100.

34. Шнайдер, Н. А. Алгоритм ведения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией / Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, А. Т. Егорова, Т. Ю. Елизарьева // Проблемы женского здоровья. - 2012. — №2. — С.63-69.

35. Дмитренко, Д. В. Алгоритм планирования беременности у женщин, страдающих эпилепсией / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер // Проблемы женского здоровья. - 2012. - №1. - С.47-50.

36. Садыкова, А. В. Пути прогнозирования и раннего выявления острых кардиоваскулярных осложнений противоэпилептической терапии / А. В. Садыкова, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко// Вестн. Клинической больницы №51. - 2012. - №3. - С.66-68.

37. Шнайдер, Н. А. Фотосенситивные эпилептические приступы: методы нейрофизиологической диагностики / Н. А. Шнайдер,

Д. В. Дмитренко, А. В. Садыкова, Е. А. Кантимирова, Е. Ю. Чешейко, А. В. Шнайдер // Функциональная диагностика. - 2012. - №3. - С.74-80.

38. Шнайдер, H.A. Частота встречаемости симптоматической фокальной эпилепсии среди больных наследственными нейрокожными синдромами / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. В. Дмитренко // Академический журнал Западной Сибири. - 2012. - № 6. - С. 57-58.

39. Клинико-генеалогический анализ [Электронный ресурс]: учеб. пособие для студентов специальности 030401 - Клиническая психология, 040400 - Социальная работа / Н. А. Шнайдер, Е. А. Козулина, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова; Красноярский медицинский университет. - Красноярск: КрасГМУ, 2013. - 106 с.

40. Эпилепсия и беременность / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер, А. Т. Егорова, Е. Н. Бочанова, О. Ф. Веселова, Е. А. Кантимирова, А. В. Садыкова, Е. А. Шаповалова. - М.: Медика, 2013. - 142 с.

41. Садыкова, A.B. Электроэнцефалографическая диагностика фотопароксизмального ответа / А. В. Садыкова, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, Е, А. Кантимирова // Функциональная диагностика. -2013. — №3. - С.ЗЗ^Ю.

42. Dmitrenko, D. V. Frequency of CYP2C9 gene polymorphisms of the izoenzyme 2C9 of cytochrome P450 of the liver in women of childbearing age whith epilepsy / D. V. Dmitrenko, N. A. Shnayder // Fundamental science and technology-promising developments. - Nort Charleston, SC, USA:CreateSpace, 2013. - P.48-50.

43. Алгоритм ведения послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер, А. Т. Егорова, Н. В. Жирова, Т. Ю. Елизарьева // Проблемы женского здоровья. - 2013. -№ 1.-С.63-71.

44. Шнайдер, Н. А. Тератогенное влияние противоэпилептических препаратов / Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко // Материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - Москва, 2013. - С.30-32.

45. Дмитренко, Д. В. Профилактика врожденных пороков развития у плода с учетом фармакогенетических особенностей метаболизма антиэпилептических препаратов и наследственных нарушений фолатного цикла ! Д. В. Дмитренко // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. -№ 1. - С.13-14.

46. Дмитренко, Д. В. Фармакогенетика вальпроатов как фактор риска нежелательных лекарственных явлений у женщин, страдающих эпилепсией / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер, А. В. Муравьева, Ю. В. Говорина // Материалы VIII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - Москва, 2014. -С. 13-14.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДНЛДЭ- аутосомно-доминантная ночная лобно-долевая эпилепсия

вгткп- вторично-генерализованные тонико-клонические

приступы

ВПР- врожденные пороки развития

гткп- генерализованные тонико-клонические приступы

МРТ- магнитно-резонансная томография

нля- нежелательные лекарственные явления

НЦУК- неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и

исследования мозга Университетской клиники

пэп- противоэпилептические препараты

ЦНС- центральная нервная система

ээг- электроэнцефалография

ЮАЭ- юношеская абсансная эпилепсия

юмэ- юношеская миоклоническая эпилепсия

СУР- цитохром

МТНРЯ- ген метилентетрагидрофолатредуктазы

мтля- ген метионинсинтазы редуктазы

мтя- ген метионинсинтазы

Отпечатано: ООО «Новые компьютерные технологии» 660049 г. Красноярск, ул. К.Маркса, 62, офис 120 тел.: (391) 226-31-31,226-31-11

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Дмитренко, Диана Викторовна

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ПРОФЕССОРА В. Ф. ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Дмитренко Диана Викторовна

ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИМ ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.01.11 - нервные болезни 14.02.03 - общественное здоровье и здравоохранение

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты: Шнайдер Наталья Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор Егорова Антонина Тимофеевна доктор медицинских наук, профессор

Красноярск 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ................................................................................ 6

Глава 1 СОВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ ФЕРТИЛЫ-ЮГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИМ ЭПИЛЕПСИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)........................................... 14

1.1 Распространенность эпилепсии у женщин....................................... 14

1.2 Особенности течения и лечения эпилепсии у женщин........................ 17

1.3 Фармакогенетика вальпроатов..................................................... 23

1.4 Противоэпилептические препараты и тератогенез............................ 26

1.5 Особенности ведения женщин, страдающих эпилепсией, на этапах планирования, ведения беременности, родов и послеродового периода...... 33

1.6 Социальные аспекты женской эпилепсии....................................... 43

1.7 Организация лечебно-диагностической и

медико-социальной помощи больным эпилепсией.............................. 50

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................ 53

2.1 Материалы исследования............................................................ 53

2.2 Общая характеристика объекта исследования................................. 55

2.3 Методы исследования............................................................... 62

Глава 3 КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИДИОПАТИЧЕСКОЙ, СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ, КРИПТОГЕННОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА..................... 73

3.1 Клинико-лабораторная характеристика идиопатической эпилепсии...... 73

3.2 Клинико-лабораторная характеристика симптоматической эпилепсии... 81

3.2.1 Клинико-лабораторная характеристика посттравматической эпилепсии................................................................................. 88

3.2.2 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне врожденных пороков развития головного мозга.................................... 92

3.2.3 Клинико-эпидемиологическая характеристика параинфекционной

эпилепсии.................................................................................... 99

3.2.4 Клинико-лабораторная характеристика постинсультной эпилепсии.... 108

3.2.5 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне объемных образований головного мозга........................................................... 113

3.2.6 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне 118 мезиального темпорального склероза.................................................

3.2.7 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне наследственных заболеваний с поражением ЦНС................................. 123

3.2.8 Клинико-лабораторная характеристика постгипоксической и

постоперационной эпилепсии.......................................................... 128

3.3 Клинико-лабораторная характеристика криптогенной эпилепсии....... 130

Глава 4 ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ЯВЛЕНИЙ У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИХ ЭПИЛЕПСИЕЙ, С ПОЗИЦИИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ............................................................................... 140

4.1 Общая характеристика противоэпилептической терапии................... 140

4.1.1 Противоэпилептическая терапия идиопатической эпилепсии............ 145

4.1.2 Противоэпилептическая терапия симптоматической эпилепсии......... 149

4.1.3 Противоэпилептическая терапия криптогенной эпилепсии............... 159

4.2 Оценка нежелательных лекарственных явлений на фоне противоэпилептической терапии...................................................... 163

4.3 Анализ изменений противоэпилептической терапии.......................... 167

4.4 Фармакоэкономическое обоснование подбора суточной дозы вальпроатов с использованием терапевтического лекарственного

мониторинга............................................................................... 172

Глава 5 ИССЛЕДОВАНИЕ ЧАСТОТЫ ВСТРЕЧАЕМОСТИ, ЗАВИСИМОСТИ УРОВНЯ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ В КРОВИ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ЯВЛЕНИЙ ОТ

НОСИТЕЛЬСТВА ПОЛИМОРФНЫХ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА

СГР2С9 ИЗОФЕРМЕНТА 2С9 ЦИТОХРОМА Р450 ПЕЧЕНИ.................. 176

Глава 6 ОСОБЕННОСТИ ПРЕДГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ И ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИХ

ЭПИЛЕПСИЕЙ............................................................................ 196

Глава 7 КАЧЕСТВО ЖИЗНИ, УРОВЕНЬ СОЦИАЛЬНО-ТРУДОВОЙ И СЕМЕЙНОЙ АДАПТАЦИИ ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА,

СТРАДАЮЩИХ ЭПИЛЕПСИЕЙ................................................... 218

Глава 8 ОЦЕНКА ОРГАНИЗАЦИИ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИМ ЭПИЛЕПСИЕЙ, НА ПРИМЕРЕ

Г. КРАСНОЯРСКА...................................................................... 230

Глава 9 МОДЕЛЬ ОРГАНИЗАЦИИ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИМ ЭПИЛЕПСИЕЙ, И ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ В ПЕРИОДЫ ПРЕДГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ, БЕРЕМЕННОСТИ И

ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА....................................................... 243

9Л Протоколы лечебно-диагностических мероприятий для женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, в периоды

предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода...... 243

9.2 Модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с

позиции персонализированной медицины........................................... 257

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................ 276

ВЫВОДЫ................................................................................... 290

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................... 293

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ............... 295

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................298

ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................................................................................................................339

ПРИЛОЖЕНИЕ А (Анкета для пациенток)....................................................................................339

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (Анкета для экспертов)....................................................................................343

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Эпилепсия считается одним из наиболее распространенных психоневрологических заболеваний и регистрируется с частотой до 1 % населения (R. Kale, 2002). При этом более 25 % больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста (И.А.Жидкова, 2012). Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента (М. J. Morrell, 1999). Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами, сопровождающимися многообразными изменениями в организме женщины; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация (П.Н.Власов, 2001). Эпилептические приступы и длительный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) могут приводить к нарушениям в репродуктивной сфере женщины: эндокринным, гормональным, сексуальным нарушениям, снижению фертильности (В. А. Карлов, 2004; 2006; П. В. Власов, 2013). Считается, что многие нежелательные лекарственные явления ПЭП генетически детерминированы (P. Camfield, 2006; G. Zaceara, 2007), однако этот вопрос является дискутабельным. Остаются открытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения проблемы влияния эпилептических приступов и ПЭП на фертильность, течение беременности, родов, лактацию, тератогенез, здоровье будущего ребенка (И. А. Жидкова, 2012).

Эпилепсия, как одно из наиболее стигматизирующих заболеваний, существенно осложняет перспективу замужества и создания семьи, а важнейший для каждой женщины вопрос - возможность иметь ребенка - обусловливает возникновение тяжелой психотравмирующей ситуации (D. Buck, 1999; Р. С. Salgado, 2002). Эпилепсия и беременность - огромная часть проблемы женской эпилепсии (П. Н. Власов, 2001; В. А. Карлов, 2006). За последние 20 лет

отмечается четырехкратное увеличение числа беременностей и родов у больных эпилепсией женщин в России (П. Н. Власов, 2005). В мире ежегодно около 0,30,7 % новорожденных из всего числа детей рождаются от матерей, больных эпилепсией (О. Katz, 2006; Т. Tomson, 2007). Важной является проблема тератогенного влияния ПЭП, а практические неврологи не всегда обладают достаточной информацией для правильного и адекватного ведения таких пациенток (И. А. Жидкова, 2010; В. М. Школьник, 2010).

Степень разработанности. Проблемы безопасности

противоэпилептической терапии у женщин фертильного возраста в связи с длительностью лечения и необходимостью регулярного приема противоэпилептических препаратов являются черезвычайно значимыми (Г.В.Одинцова, 2012; Collaborative Group for Epidemiology of Epilepsy, 1986). Нежелательные лекарственные явления, включая тератогенное воздействие, могут перевешивать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией приступов, особенно у препаратов с широким спектром противоэпилептической

активности - вальпроатов (R. Kale, 2002; К. В. Воронкова, 2010). Так генетический полиморфизм гена CYP2C9 цитохрома Р450 печени может влиять на метаболизм вальпроатов (E.Garcia-Martin, 2004; L. Tan, 2010; Е. Brusturean-Bota, 2013). Однако персонализированный подход к профилактике нежелательных лекарственных явлений и снижению риска тератогенного воздействия вальпроатов у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с учетом индивидуальных фармакогенетических особенностей отсутствует. Исследования лечебно-диагностических и медико-социальных аспектов организации помощи женщинам фертильного возраста в экономически и территориально значимых регионах Центральной Сибири, включая Красноярский край, Республику Хакасия, Республику Тыва, ранее не проводились. Все это побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования: изучить клинико-диагностические и медико-социальные аспекты эпилепсии у женщин фертильного возраста и на научной основе разработать модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины.

Задачи исследования:

2. Выявить особенности противоэпилептической терапии и проанализировать частоту нежелательных лекарственных явлений у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции персонализированной медицины.

3. Определить частоту носительства полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени и выявить корреляционные связи их носительства с уровнем вальпроевой кислоты в крови, а также нежелательными лекарственными явлениями.

4. Изучить особенности предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции невролога-эпилептолога.

6. Оценить организацию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, на примере г. Красноярска.

7. Разработать модель организации оказания специализированной неврологической помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины, включая протоколы лечебно-диагностических мероприятий, в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода.

Научная новизна. Впервые выявлены корреляционные связи риска кумуляции вальпроевой кислоты в крови, развития серьезных нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ) и тератогенного потенциала вальпроатов при приеме среднетерапевтических доз от носительства полиморфных аллельных вариантов гена СУР2С9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени у женщин фертильного возраста. Проведен комплексный лечебно-диагностический и социально-гигиенический анализ различных форм эпилепсии, особенностей предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста. Изучены особенности противоэпилептической терапии и частота встречаемости НЛЯ у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции персонализированной медицины. Выявлены основные проблемы организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией (на примере г. Красноярска). Научно обоснован комплекс структурно-функциональных мероприятий по повышению качества и доступности лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные клинико-лабораторной характеристики идиопатической, симптоматической, криптогенной эпилепсии, особенностей противоэпилептической терапии, предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода, НЛЯ, связи уровня вальпроевой кислоты в крови и НЛЯ с носительством полиморфных аллельных вариантов гена СУР2С9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, послужили основой для разработки мероприятий по усовершенствованию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи пациенткам с данной патологией. С использованием фармакогенетических технологий и терапевтического лекарственного мониторинга реализован механизм индивидуального подбора дозы ПЭП и профилактики НЛЯ, в том числе ВПР у плода. Научно обоснована, разработана и апробирована модель комплексной организации оказания специализированной неврологической помощи, включающая структурные и функциональные изменения. Реализован комплексный подход ведения пациенток с эпилепсией специалистами различного профиля (неврологами, врачами функциональной диагностики, рентгенологами, участковыми терапевтами, педиатрами, врачами общей врачебной практики и др.). Усовершенствованы и внедрены в практическое здравоохранение протоколы планирования и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией. Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрением результатов исследования, протоколов в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Республика Удмуртия, Республика Саха (Якутия), Иркутская область, Читинская область, Томская область).

Положения, выносимые на защиту:

обусловлен носительством мутантных полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома печени Р450.

4. Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, �

Автореферат диссертации по медицине на тему Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Дмитренко, Диана Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций