Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности менструальной функции у больных эпилепсией

На правах рукописи

Меньшикова Наталья Сергеевна

Особенности менструальной функции у больных эпилепсией

14.00.01 — Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007 г.

003159194

Работа выполнена в клинико-диагностическом отделении ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава Московской области.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Серова Ольга Федоровна. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кирющенков Александр Прокофьсвич; доктор медицинских наук, профессор Петрухин Василий Алексеевич.

Ведущее учреждение:

ГОУ ВГ!0 Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится «_» октября 2007 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ МО (101000, Москва, ул, Покровка, д.22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ. Автореферат разослан « » ______2007 года

И.о. ученого секретаря диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.И. Титченко

Общая характеристика работы

Актуальность.

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, которым страдает около 50 млн человек, или 0,5-1% населения мира, до 5 % населения переносят не менее одного припадка в течение жизни, у 20-30% заболевание является пожизненным (ЕИ Гусев, 1999) Проблемы эпилепсии у женщин, не смотря на многовековую историю их изучения, остаются нерешенным и во многом дискуссионным Более того, последний международный конгресс по эпилепсии 2006г констатировал, что за последние 30 лет количество больных эпилепсией и количество пациентов, резистентных к лечению, не снижается, несмотря на внедрение в практику новых наиболее эффективных антиэпилептических препаратов Эпилепсия оказывает существенное влияние на состояние физического и психического здоровья человека, приводя к выраженному снижению качества жизни и нарушению репродуктивной функции (В А Карлов, 2003). В патогенезе эндокринных нарушений может играть роль как повышение секреции гонадотропинов и пролактина под влиянием приступов, так и изменение уровня половых гормонов в сыворотке крови под влиянием противоэпилеп-тических препаратов (ПВ Власов, 2001) Наиболее частым из них является синдром поликистозных яичников при височной и идиопатической генерализованной эпилепсии, а также аменорея центрального генеза с поражением гипоталамуса, (функциональная) гиперпролактинемия Известно, что прогестерон угнетает нейрональные разряды, в то время как эстроген повышает возбудимость головного мозга, поэтому в течение менструального цикла изменяется судорожная готовность (Н 8е1уе, 1941, Л-Ивс^ат, А О.Негго§, 1989) Возникает своеобразный «порочный круг», в котором заболевание эпилепсией и применяемые для ее лечения препараты приводит к нарушению функции яичников, а их дисфункция в свою очередь усугубляет течение ос-

3

V

новного заболевания Эхо диктует необходимость научно-обоснованного подхода к коррекции гормональных нарушений у пациенток с эпилепсией При этом необходимо учитывать взаимодействие нескольких совместно назначаемых противоэпилептических препаратов между собой, а также с гормональными препаратами и влияние их на менструальный цикл. Эти сложные вопросы послужили поводом для проведения настоящего исследования

Цель исследования оптимизировать тактику лечения нарушений менструального цикла у больных эпилепсией.

Задачи исследования:

1 Выяснить особенности менструальной функции и гормональных нарушений у женщин репродуктивного возраста, больных эпилепсией.

2 Оценить влияние противоэпилептических препаратов на гормональную функцию яичников

3 Разработать рациональную тактику коррекции нарушений гормональной функции яичников с учетом форм эпилепсии

4. Выяснить влияние гормональной терапии на сывороточное содержание противоэпилептических препаратов

5 Оценить влияние гормональной терапии на течение основного заболевания.

Научная новизна исследования

Определены особенности нарушений менструальной функции у женщин репродуктивного возраста, больных эпилепсией

Выявлены особенности влияния противоэпилептических препаратов на менструальную функцию и сывороточное содержание стероидных гомонов.

Проведена оценка влияния гормональной коррекции нарушений менструального цикла на течение основного заболеваний

Практическая значимость работы

Разработан дифференцированный подход к лечению нарушений менструального цикла у больных эпилепсией, способствующий уменьшению степени тяжести основного заболевания и предупреждению гинекологических заболеваний. Определены оптимальные препараты для коррекции гормональных нарушений при эпилепсии.

Положения, выносимые на защиту

1 У пациенток репродуктивного возраста, больных эпилепсией, в 65,7% случаев отмечаются нарушения гормональной функции яичников, характер которых зависит от формы основного заболевания

2 В комплексную терапию больных эпилепсией с нарушением менструальной функции необходимо включать гормональные препараты, нормализующие функцию яичников.

3. Дифференцированная гормональная коррекция, применяемая у женщин, больных эпилепсией, способствует нормализации менструального цикла и положительно влияет на течение основного заболевания

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседании Ученого совета МОНИИАГ 24 мая 2007 года Результаты исследования доложены на Всероссийском форуме «Мать и дитя» г Москва, 2007 г., XIV Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» г. Москва, 2007г.

Реализация полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в практику клинико-диагностического отделения МОНИИАГ

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы

Структура диссертации

Диссертация изложена на 113 стр машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения результатов исследования, вьюодов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 169 источников, из них 61 отечественных авторов и 108 зарубежных

Иллюстрирована 25 таблицами и 15 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Проведен анализ 122 амбулаторных карт женщин с эпилепсией, из которых выявлено 80 (65,7%) пациенток с нарушением менструальной функции, которые вошли в настоящее исследование, и были разделены на 2 группы в зависимости от формы эпилепсии

1-ю группу составили 40 пациенток с катамениальной эпилепсией,

2-ю группу — 40 пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости

При обследовании женщин использовались следующие методы

На базе МОНИИАГ.

- общеклинические общий и акушерский анамнез, преморбидный фон, лабораторные исследования;

- ультразвуковое исследование органов малого таза;

- иммуноферментный: исследование показателей гормонов крови (ЛГ, ФСГ, тестостерон, пролактин, прогестерон, эстрадиол, дегидроэхшандросте-рон сульфат).

На базе неврологических отделений 6 КГБ г. Москвы и кафедре неврологии и нейрохирургии-

- функционнальные (аппаратные) методы исследования, электорэнце-фалограмма, ЭХО-Энцефалограмма, ультразвуковая доплерЪграфия сосудов головного мозга (УЗДГ) с использованием аппаратов «ЭХО-12», «Сономед 325» и системы «Pioneer» (Англия),

- определение концентрации противоэпидемических препаратов в крови методом высокоэффективной жидкости хромотографии При этом использовались приборы проточный переменно-волновой спектрофотометр «ALTEX-ШТАСШ 100-400» (США), автоматический электронный интегратор «HEWLETT PACKARD 3380 А» (США)

Статистический метод полученные в ходе наблюдения и обследования каждой пациентки сведений заносились в специально разработанную компьютеризованную базу данных Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере Intel Pentium III - 600 с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GraphPad Instant, Statistica for Windows v 4 0, Microsoft Excel 2001 и др.) Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стъюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали 0,05

Результаты исследования и их обсуждение

Все обследованные женщины находились в среднем репродуктивном возрасте, однако в обеих группах преобладали женщины Í8--23 лет (рис. 1). Достоверных отличий в перенесенных экстрагенитальных заболеваний у обследованных женщин не отмечалось

В результате проведенного исследования было выяснено, что эпилепсия без катамениальной зависимости развивалась с раннего возраста, о чем свидетельствовала ее большая продолжительность (от 5 до 10 лет и более

15), тогда как у пациенток Í группы длительность заболевания в большинстве случаев не превышала 5 лет.

Начало катамениальной эпилепсии, как правило, было связано с активной гормональной перестройки организма: с menarche - в 26 (64,9%) случаев и у 5 (12,5 %} пациенток после родов и аборта, тогда как во 2-й группе заболевание развивалось чаще до полового созревания (19-47,5% случаев) (р<0,001).

Катамениальная эпилепсия характеризовалось относительно благоприятным течением заболевания, о чем свидетельствовала меньшая частота эпилептических припадков (менее 2 в месяц) в 38 (94,6%) (р<0,03) случаев по сравнению с некатамениальной формой, при которой у пациенток было в среднем 4 припадка в месяц.

60 50 40302010018-23 24-28 29-33 34

Рис. 1. Возраст пациенток с эпилепсией.

Более того, при катамениальной форме эпилепсии отмечена четкая зависимость частоты обострений от фаз менструального цикла, которая была наиболее высока накануне или во время менструации. При некатамениальной эпилепсии подобной зависимости не выявлено.

□ 1 группа К 2 группа

Эти клинические данные подтверждены результатами электроэнцефалографического исследования, которые позволили выявить максимальную судорожную активность у больных с катамениалыюй эпилепсией накануне и во время менструации, тогда как при нека гаме ниаль ной эпилепсии повышенная судорожная активность наблюдалась на протяжении всего цикла.

Особый интерес представляет факт увеличения частоты припадков, ухудшения общего состояния н результатов электроэнцефалограммы, на фоне задержки менструации у пациенток обеих групп, особенно значительным в группе с катамениальной эпилепсией, при которой частота приступов увеличивалась в 3,5 раза.

Анализ менструальной функции пациенток показал, что наступление менархе у женщин 1 -й и 2-й групп в большинстве случаев (&5% и 90% соответственно) было своевременным, тем не менее, в последствии у всех отмечалось нарушение менструального цикла, иричем у 36 (90%) 1 -й группы и ] 8 (45%) из них - начиная с менархе. Наиболее часто наблюдалась олигомено-рея и аменорея (рис. 2).

олиго менорея аменорея ДМ К

2 группа

Рис, 2. Характер менструальной функции у обследованных женщин.

Анализ репродуктивной функции пациенток показал, что 15 (37,5%) пациенток 1-й группы и II (27,5%) пациенток 2-й группы страдали беспло-

днем. Лишь у 4 (10%) в обеих группах женщин в анамнезе были нормальные срочные самопроизвольные роды, у 5 (12,5%) 1-й группы и 6 (15%) пациенток 2-й группы - медицинские аборты

Изучение содержания в сыворотке крови обследуемых женщин гонадо-тропных и стероидных гормонов вьивило следующие гормональные нарушения.

1 Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), который характеризовался повышением уровня ЛГ (12±2,3 МЕ/л, р<0,05) в сочетании с нормальным или сниженными значениями ФСГ (4Д±1,3 МЕ/л, р<0,05) у 14 (35%) 1-й группы и 12 (30%) 2-й группы женщин. При этом в 10 случаях в обеих группах отмечалось увеличение соотношение ЛГ/ФСГ (2,5±0,3), в 9 (22,5%) случаях 1-й группы и 10 (25%) 2-й группы - повышение уровня тестостерона (5,36±1,2 пг/мл, р<0,05) и у 3 (7,5%) и 4 (10%) соответственно - умеренное повышение пролактина (562±11,3 мМЕ/л, р<0,05).

2 Гиперпролактиемия, характеризующаяся повышенным уровнем пролактина (1020±30 мМЕ/л, р=0,03) - у 4 (10%) женщин 1-й группы и 11 (27,5%) - 2-й группы Показатели гонадотропных гормонов в этих случаях были умеренно снижены или соответствовали норме: ЛГ (2Д±0,8 МЕ/л), ФСГ (1,9±0,6 МЕ/л), при этом отмечалась абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность (содержание прогестерона в крови 17,8±1,3 нмоль/л, р<0,05, эстрадиола - 610±22 нмоль/л, р<0,05, определяемые на 2224 дни менструального цикла).

3 Гиперадрогения, которая характеризовалась высоким уровнем тестостерона в сыворотке крови (6,72±0,8пг/мл, р=0,02), но нормальными показателями ЛГ и ФСГ (3,7±1,8 МЕ/л и 4,1±0,7 МЕ/л соответственно) - у 6 (15%) пациенток 1-й группы и 5 (12,5%) - во 2-й группе.

4 Гипогонадотропные состояния, которые проявлялись низкими показателями ЛГ (1,18±0,6 МЕ/л, р<0,05) в сочетании с нормальным или низким уровнем ФСГ (2,09±0,7 МЕ/л, р<0,05) - у 4 (10%) женщин 1-й группы и 3 (7,5%) - во 2-й группе. Во всех случаях отмечено уменьшение содержания

прогестерона до 6,7±1,2 нмоль/л и эстрадиола до 284±52 пмоль/л во II фазу цикла

5 Изолированная гипопрогестеронемия, при которой отмечалось умеренное снижение уровня прогестерона до 24,25±7,75 нмоль/л - у 8 (20%) пациенток 1-й группы и 5 (12,5%) - во 2-й группе.

6. Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) с нормопрогестеронеми-ей- при нормальных показателях эстрадиола и гонадотропных гормонов определялись нормальные значения уровня прогестерона (68,01±18,0 нмоль/л) -у 4 (10%) пациенток в обеих группах или у 8 (10%) из всех обследуемых женщин, причем по тестам функциональной диагностики отмечалась недостаточность лютеиновой фазы цикла, клинически проявляющиеся олигоменореей

Сывороточное содержание гормонов у пациенток с эпилепсией во II фазу цикла представлено в таблице 1

Таблица 1.

Концентрация гормонов в плазме крови у обследованных пациенток

Показатель 1 группа (п=40) 2 группа (п=40) Норма (П фаза)

ЛГ, МЕ/л 12,3±2,3** 11,2±2,3** 2,3-10

ФСГ, МЕ/л 4,1±1,3* 3,9±1,3* 2,0-10

ЛГ/ФСГ 2,9±0,4 2,81±0,59

Е2 (пмоль/л) 142±6,9 175±8,2 141-207

Тестостерон, нмоль/л 3,8±1,2* 3,2±1,2* 1,0- 3,2

Пролактин, мМе/л 267±14,7 727±14,7 120-500

Кортизол, нмоль/л 343±0,4 258±0,4 200-550

ДГЭА-С, мкмоль/л 5,6±0,1* 4,8±0,1 * 2,1-5,5

17-ОП, нмоль/л 2,2±0,5 1,3±0,5 0,3-3,3

Прогестерон, нмоль/л 4,9±2,5** 10,9±2,9** 22-88

Достоверность отличий показателей от нормы *р<0,05, **р<0,001

Таким образом, гормональные нарушения у больных с эпилепсией во многом определяются формой заболевания: при катамениальной эпилепсии преобладают СПКЯ (35%), гипопрогестеронемия (20%), при парциальной эпилепсии - СПКЯ (30%), гиперпролактинемия (25%), недостаточность лю-теиновой фазы менструального цикла со сниженным уровнем прогестерона у всех обследованных пациенток с эпилепсией наблюдается чаще всего при синдроме ПКЯ (28,75%), гиперандрогении различного генеза (11,2%), гипер-пролактинемии (17,5%) Кроме того, нормальные значения уровня прогестерона зафиксированы в 10% случаев, а умеренное изолированное снижение -у 17,5% женщин в двух группах (табл. 2)

Таблица 2.

Гормональные нарушения у женщин с эпилепсией

Характер гормональных нарушений 1-я группа (п=40) 2-я группа (п=40)

абс. % абс. %

Синдром ПКЯ 14 35 12 30

Гиперандрогения 6 15 5 12,5

Гиперпролактинемия 4 10* 11 27,5

Гипогонадотропизм 4 10 3 7,5

Гипопрогестеронемия 8 20* 5 12,5

НЛФ с нормопрогестероне-мией 4 10 4 10

Всего 40 100 40 100

* достоверность различий показателей обеих групп р< 0,05

Первые проявления эпилепсии у пациенток 1-й группы часто совпадали с началом менструации. Поскольку эстрогены обладают проэпилептически-ми, а гестогены - противоэпилептическим потенциалом, то преобладание

припадков в предместруальные дни может быть связано с недостаточным уровнем прогестерона при ановуляторных циклах.

Учитывая ведущую роль прогестерона в снижении судорожной активности, в данном исследовании определяли содержание прогестерона на 2224 дни цикла. Проведенный анализ показал, что у 65 (81,2%) из всех обследованных пациенток отмечалось его уменьшение разной степени: у 60% женщин 1-й группы и 52,5% - во 2-й группе оно соответствовало НЛФ, у 27,5% пациенток 1-й труппы и 22,5% - во 2-Й группе - аноауляторным циклам, Также хочется обратить внимание, что снижение уровня прогестерона было в 2 раза больше в группе с катамениальной эпилепсией по сравнению с не катамениальной формой (рис. 3).

Я1 А ановуляция ■ 1 В НЛФ

Q1 С

нормопрогестеронемия

Рис. 3. Частота гипонрогестеронемн и у обследованных пациенток.

Нарушение гормональной функции яичников у женщин с эпилепсией обусловило высокую частоту гормонально-зависимых заболеваний, которые доминировали у пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости (миома матки 10%, эндометриоз 17,5%, полип эндометрия 2,5%), в то время, как при катамениальной эпилепсии чаще наблюдалась гипоплазия матки (12,5% и 7,5% соответственно) (рис, 4).

Па основании характера гормональных нарушений при различных формах эпилепсии и выявленной зависимости проявлений основного заболе-

вания от менструального цикла разработан алгоритм дифференцированной гормональной коррекции (рис. 5).

О 10 20 30 40

□ 1 группа ■ 2 группа

Рис. 4. Гормонально-зависимые заболевания у больных с эпилепсией.

У больных эпилепсией, целесообразно использовать натуральные гес-тагены и монофазные оральные контрацептивы (КОК) с высокоактивным гестагенным компонентом, адекватно восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим побочными системными эффектами:

- у пациенток с катамениальной эпилепсией, учитывая наиболее высокую частоту гипоплазии матки, целесообразно применять КОК с содержанием эстрогенов 30-35 мкг. Поэтому при СПКЯ и умеренной гиперандрогении назначался регулон, при выраженной гиперандрогении — диане 35, при изолированной ги л О п роге стеро н еми и - утрожестан;

- у пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости при ги-перпролактинемии и относительной прогестероне ми и назначался бромкрип-тин и утрожестан, при СПКЯ - микродозированные КОК - новинет или лин-динет (с учетом высокой частоты гормональнозависимых заболеваний гениталий).

Формы эпилепсии

Катам ениальнэя Не катаме н и альная

СПКЯ гипопрогестеронемия СПКЯ гиперпролактинемия

II II

Регулон утрожестан нови нет бромкриптин

Диане 35 ливдинет утрожестан

Рис. 5 Дифференцированная гормональная терапии при эпилепсии.

Контрольное обследование показало, что на фоне проводимой терапии отмечалась нормализация сывороточного содержания прогестерона (рис. 6).

Нор мо п р гесте рон ем и и

НЛФ

Ан овуляция

О 10 20 30 40 50 60 70 80 И до лечения ■ после лечения

Рис. 6. Содержанке прогестерона в сыворотке кроки у обследованных пациенток до и после лечения.

Адекватная коррекция гормональных нарушений благоприятно влиял а на течение основного заболевания, о чем свидетельствовало значительное уменьшение частоты приступов вплоть до стойкой ремиссии заболевания. Этот эффект был в 2 раза более выражен при катам ениальн ой форме эпилепсии, что подтвердило роль стероидных гормонов в генезе этого эпилепсии (рис. 7).

1 группа

■ рад кие

□ частые

□ серийные ■ мед.ремиссия

о .■(.■ ■< "Осле печен »я

2 группа

В единичные

■ редкие

□ частые

□ серийные

■ мед-ремиссия

до лечения после ле чение

Рис. 7. Частота эпилептических припадков до и на фоне лечения.

В практической работе известны случаи снижения эффективности про-тивоэпилептической терапии по прошествии определенного времени. Наряду с возможным прогрессировав нем самого заболевания и влияния ряда экзогенных причин, мощным фактором дестабилизации медикаментозной ремиссии могут быть особенности их фармокинетики (Карлов В.В., 1997). Дополнительное влияние на эффективность пр о ти во эпилептических препаратов в

женском организме оказывают циклически меняющиеся концентрации стероидных гормонов (МзПбоп Я.Н., 1985).

Проблема комбинирован он ого метода лечения ставит дополнительные вопросы о возможности изменения концентрации проти воэп ил е пти чес ки х препаратов (ПЭП), поэтому в нашем исследовании проводили динамический контроль за концентрацией в плазме крови женских половых стероидов и противоэпилептических препаратов.

Все наблюдаемые пациентки принимали противозпилептические препараты в средней терапевтической дозе; преимущественно карбамазепин 35(46,9%), депакин 19(11,2%) в качестве монотерапии, сочетание двух и более препаратов получали 26 (26,4%) больных.

До лечения определение содержания противоэпилептических препаратов и гормонов в сыворотке крови обследованных пациенток во 1 фазу цикла выявило снижение концентрации карбамазепина на фоне ги по прогестероне-мии, в то время как концентрации депакина не изменялась.

На фоне проводимой терапии отметалась нормализация сывороточного содержания прогестерона, при этом наблюдалась стабильная концентрация депакина на протяжении всею менструального цикла и умеренное снижение кзрбомазепина во 2 фазу цикла* аналогичное изменениям, наблюдавшимся до применения гормональных препаратов. Это значит, что проводимая гормональная терапия не влияет на сывороточные концентрации ПЭП (рис. 8).

Рис. 8. Концентрация карбамазепина и депакина в фолликулярную и лютеииовую фазы цикла до и поеле лечения.

17

В до лечения • посла лечения □ до печения N после лечения

1 фаза

2 фаза

Факт снижения концентрации карбамазепина в лютеиновой фазе менструального цикла можно объяснить альтернативным повышением в этой фазе стероидных гормонов, которые по механизму общих путей биотрансформации стимулируют элиминацию карбамазепина, а также тем, что карба-мазепин является индуктором микросомальных ферментных систем (цито-хром Р 450), которые, стимулируя печеночный метаболизм, активируют ау-тодеградацию противоэпилептических препаратов и повышают концентрацию протеина, связывающего половые стероиды

Таким образом, в гормональной коррекции дисфункции яичников предпочтительно применение ферментинактивирующих противоэпилептических препаратов, не метаболизирующихся в печени и тем самым не влияющих на уровень гормонов в крови, каковым является депакин

Оценка эффективности проведенной комплексной терапии проводилась по следующим 1фитериям.

- восстановление менструального цикла - по данным исследования наблюдалась у всех пациенток;

- нормализация показателей стероидных гормонов в сыворотке крови -отмечалась у всех пациенток,

- наличие полноценности лютеиновой фазы цикла (по данным ультразвукового исследования) - у всех пациенток Гормональная коррекция способствовала восстановлению фолликулогенеза, адекватному развитию желтого тела и стабилизации кровотока Существенное улучшение кровообращения в маточных и овариальных сосудах после гормональной коррекции свидетельствует о прямой зависимости гемодинамики в них от эндокринной функции яичников,

- позитивное влияние на течение основного заболевания, которое проявлялось в уменьшении количества эпилептических припадков- единичные припадки после лечения отмечены у 11 (27,5%) пациенток 1-й группы и у 16

(40%) - 2-й группы, и ремиссии заболевания у 20 (50%) женщин 1-й группы и у 10 (25%) - 2-й группы.

Выводы

1 Частота нарушений менструальной функции у больных с эпилепсией составляет 65,2%

2 Гормональная функция яичников у больных эпилепсией во многом определяется формой заболевания, при катамениальной форме преобладали синдром поликистозных яичников (35%), гипопрогестеронемия (20%), при некатамениальной форме - синдром поликистозных яичников (30%), гипер-пролактинемия (25%)

3. Для лечения эпилепсии у пациенток с нарушением гормональной функции яичников целесообразно применение ферментинактивирующих противоэпилептических препаратов, неметаболизирующихся в печени и тем самым не влияющих на уровень женских половых гормонов в крови.

4. Пациенткам с эпилепсией, сопровождающейся нарушением менструального цикла, необходимо проводить дифференцированную гормональную коррекцию гестагенами или микро- и низкодозированными комбинированными гормональными контрацептивами

5 Нормализация гормональной функции яичников у больных эпилепсией оказывает позитивное влияние на течение основного заболевания и не влияет на сывороточное содержание противоэпилептических препаратов

Практические рекомендации

1. Ведение с нарушением гормональной функции яичников на фоне эпилепсии целесообразно осуществлять гинекологам-эндокринологам совместно с эпилептологами.

2. Обследование женщин с эпилепсией должно включать определение стероидных и гонадотропных гормонов в сыворотке крови (на 5-7 день цик-

ла ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, тестостерон, ДГЭА, и на 22-24 день цикла - прогестерон), и ультразвуковое исследование с цветным допплеров-ским картированием яичниковых и маточных сосудов на 22—24 день менструального цикла (для оценки размеров желтого тела, толщины эндометрия и состояния кровотока).

3 ЭЭГ при катамениальной эпилепсии целесообразно проводить 1 день менструального цикла; при эпилепсии без катамениальной зависимости - в середине фолликулярной фазы

4 Гормональная коррекция нарушений функции яичников у больных эпилепсией должна проводиться с учетом анамнеза, возраста, веса, особенностей телосложения пациенток, характера, степени и длительности выявленных гормональных нарушений, а также формы эпилепсии

5 У больных эпилепсией, целесообразно использовать натуральные гестагены и монофазные КОК с высокоактивным гестагенным компонентом, адекватно восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим побочными системными эффектами. С учетом формы эпилепсии и эпилептической активности гормональную коррекцию дисфункции целесообразно проводить

- у пациенток с катамениальной эпилепсией, учитывая наиболее высокую частоту гипоплазии матки, целесообразно применение низкодозирован-ные КОК с содержанием эстрогенов 30-35 мкг (регулон, Диане-35),

- у пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости, при СПКЯ — микродозированные КОК (новинет или линдинет), учитывая высокую частоту гормональнозависимых заболеваний гениталий, при гиперпро-лактинемии — бромкриптин в индивидуально подобранных дозах под контролем уровня пролактина в сыворотке крови,

- для коррекции относительной или абсолютной гипопрогестеронемии у пациенток с эпилепсией после применения КОК рекомендуется назначать утрожестан по 100 мг 2 раза в сутки с 16 по 25 дни менструального цикла

6. При лечении эпилепсии у женщин с дисфункцией яичников целесообразно применение ферментинактивирующих противоэпилептических препаратов, неметаболизирующихся в печени и тем самым не влияющих на уровень гормонов в крови

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Краснопольский В И., Серова О.Ф., Попов А А, Меньшикова НС. Современный концептуальный подход к лечению синдрома поликистозных яичников. //Сб материалов международного конгресса «Практическая гинекология. от новых возможностей к новой стратегии» - М, 2006 — С 89

2 Краснопольский В.И, Туманова В А., Серова О.Ф, Зароченцева Н В., Меньшикова Н.С и др Лечение недостаточности лютеиновой фазы Медицинская технология МЗ РФ. - М, 2006 - 23 с

3 Меньшикова Н С , Серова О Ф, Власов П Н Эпилепсия и ее влияние на функцию яичников // Российский вестник акушера-гинеколога. — М, 2007 - Т. 7. - №4 - С 40-43

4. Меньшикова Н.С., Серова О.Ф., Власов П.Н., Филатова Н В Коррекция дисфункции яичников у женщин с эпилепсией // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии - М, 2007 - № 4. - С 36-40

За н а ! Л» 343, Объем I л.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано и ООО «Петр орут», г. Москва, ул. Палиха-2а, чел. 250-92-06 И1уи.|>ой1а1ог. ги

1. Актуальность темы.Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, которым страдает около 50 млн. человек, или 0,5—1% населения мира, до 5% населения переносят не менее одного припадка в течение жизни, у 20—30% заболевание является пожизненным [7]. Проблемы эпилепсии у женщин, не смотря на многовековую историю их изучения, остаются нерешенным и во многом дискуссионным. Более того, последний международный конгресс по эпилепсии 2006 г. констатировал, что за последние 30 лет количество больных эпилепсией и количество пациентов, резистентных к лечению, не снижается, несмотря на внедрение в практику новых наиболее эффективных антиэпилептических препаратов.Эпилепсия оказывает существенное влияние на состояние физического и психического здоровья человека, приводя к выраженному снижению качества жизни и нарушению репродуктивной функции [11, 12]. В патогенезе эндокринных нарушений может играть роль как повышение секреции гонадотропинов и пролактина под влиянием приступов, так и изменение уровня половых гормонов в сыворотке крови под влиянием противоэпилептических препаратов. Наиболее частым из них является синдром поликистозных яичников при височной и идиопатической генерализованной эпилепсии, а также аменорея центрального генеза с поражением гипоталамуса, (функциональная) гиперпролактинемия [5]. Известно, что прогестерон угнетает нейрональные разряды, в то время как эстроген повышает возбудимость головного мозга, поэтому в течение менструального цикла изменяется судорожная готовность [110, 122, 147, 150]. Возникает своеобразный «порочный круг», в котором заболевание эпилепсией и применяемые для ее лечения препараты приводит к нарушению функции яичников, а их дисфункция в свою очередь усугубляет течение основного заболевания. Это диктует необходимость научно-обоснованного подхода и коррекции гормональных нарушений у пациенток с эпилепсией. При этом необходимо учитывать взаимодействие нескольких совместно назначаемых противоэпилептических препаратов между собой, а также с гормональными препаратами и влияние их на менструальный цикл. Эти сложные вопросы послужили поводом для проведения настоящего исследования.2. Цель работы: Оптимизировать тактику лечения дисфункции яичников у больных эпилепсией репродуктивного возраста.Для реализации поставленной цели в работе были намечены следующие задачи: 1. Выяснить особенности менструальной функции и гормональных нарушений у больных эпилепсией репродуктивного возраста.2. Оценить влияние противоэпилептических препаратов на гормональную функцию яичников.3. Разработать рациональную тактику коррекции нарушений гормональной функции яичников с учетом форм эпилепсии.4. Выяснить влияние гормональной терапии на сывороточное содержание противоэпилептических препаратов 5. Оценить влияние гормональной терапии на течение основного заболевания.Научная новизна исследования Проведена оценка нарушений менструальной функции у больных эпилепсией.Выявлены особенности влияния противоэпилептических препаратов на менструальную функцию.Проведена оценка влияния гормональной коррекции нарушений менструального цикла на сывороточное содержание противоэпилептических препаратов и течение основного заболеваний.Практическая значимость Разработан дифференцированный подход к лечению нарушений менструального цикла у больных эпилепсией, способствующий уменьшению степени тяжести основного заболевания и предупреждению гинекологических заболеваний. Определены оптимальные препараты для коррекции гормональных нарушений при эпилепсии.Положения, выносимые на защиту 1. У пациенток репродуктивного возраста, больных эпилепсией, в 65,7% случаев отмечаются нарушения гормональной функции яичников, характер которых зависит от формы основного заболевания.2. В комплексную терапию больных эпилепсией с нарушением менструальной функции необходимо включать гормональные препараты, нормализующие функцию яичников.3. Дифференцированная гормональная коррекция, применяемая у женщин, больных эпилепсией, способствует нормализации менструального цикла и положительно влияет на течение основного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Частота нарушений менструальной функции у больных с эпилепсией составляет 65,2%.

2. Гормональная функция яичников у больных эпилепсией во многом определяется формой заболевания: при катамениальной форме преобладали синдром поликистозных яичников (35%), гипопрогестеронемия (20%), при нека-тамениальной форме - синдром поликистозных яичников (30%), гиперпролак-тинемия (25%).

3. Для лечения эпилепсии у пациенток с нарушением гормональной функции яичников целесообразно применение ферментинактивирующих про-тивоэпилептических препаратов, неметаболизирующихся в печени и тем самым не влияющих на уровень женских половых гормонов в крови.

4. Пациенткам с эпилепсией, сопровождающейся нарушением менструального цикла, необходимо проводить дифференцированную гормональную коррекцию гестагенами или микро- и низкодозированными комбинированными гормональными контрацептивами.

5. Нормализация гормональной функции яичников у больных эпилепсией оказывает позитивное влияние на течение основного заболевания и не влияет на сывороточное содержание противоэпилептических препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение с нарушением гормональной функции яичников на фоне эпилепсии целесообразно осуществлять гинекологам-эндокринологам совместно с эпилептологами.

2. Обследование женщин с эпилепсией должно включать определение стероидных и гонадотропных гормонов в сыворотке крови (на 5-7-й день цикла: ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, тестостерон, ДГЭА, и на 22-24-й день цикла — прогестерон), и ультразвуковое исследование с цветным допплеров-ским картированием яичниковых и маточных сосудов на 22-24-й день менструального цикла (для оценки размеров желтого тела, толщины эндометрия и состояния кровотока).

3. ЭЭГ при катамениальной эпилепсии целесообразно проводить в 1-й день менструального цикла; при эпилепсии без катамениальной зависимости — в середине фолликулярной фазы.

4. Гормональная коррекция нарушений функции яичников у больных эпилепсией должна проводиться с учетом анамнеза, возраста, веса, особенностей телосложения пациенток, характера, степени и длительности выявленных гормональных нарушений, а также формы эпилепсии.

5. У больных эпилепсией, целесообразно использовать натуральные гес-тагены и монофазные КОК с высокоактивным гестагенным компонентом, адекватно восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим побочными системными эффектами. С учетом формы эпилепсии и эпилептической активности гормональную коррекцию дисфункции целесообразно проводить:

- у пациенток с катамениальной эпилепсией, учитывая наиболее высокую частоту гипоплазии матки, целесообразно применение низкодозированные КОК с содержанием эстрогенов 30-35 мкг (регулон, диане-35);

- у пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости, при СПКЯ - микродозированные КОК (новинет или линдинет), учитывая высокую частоту гормональнозависимых заболеваний гениталий, при гиперпролактинемии -бромкриптин в индивидуально подобранных дозах под контролем уровня про-лактина в сыворотке крови; для коррекции относительной или абсолютной гипопрогестеронемии у пациенток с эпилепсией после применения КОК рекомендуется назначать ут-рожестан по 100 мг 2 раза в сутки с 16 по 25 дни менструального цикла.

6. При лечении эпилепсии у женщин с дисфункцией яичников целесообразно применение ферментинактивирующих противоэпилептических препаратов, неметаболизирующихся в печени и тем самым не влияющих на уровень гормонов в крови.