Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств у детей
на правах рукописи
Гамирова Римма Габдульбаровна
ФАРМАКОЭГШДЕМИОЛОГИЯ ПРОТИВОЭГТИЛЕПГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
У ДЕТЕЙ
14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Казань —2008
003453234
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:—доктор медицинских наук, профессор__________
Защита состоится «5 » декабря 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГО У ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г.Казань, ул.Бутлерова, 49).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул.Бутлерова, 49 «Б»).
Автореферат разослан «__»_200_года.
Ученый секретарь диссертационного совета.
Зиганшина Лилия Евгеньевна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Сёмина Ирина Ивановна
доктор медицинских наук, профессор
Карпов Анатолий Михайлович
Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт
фармакологии Российской академии медицинских наук им. В.В.Закусова, г. Москва
доктор медицинских наук, профессор
Л.Н.Залялютдинова
Актуальность исследования
Эпилепсия является часто встречающимся неврологическим заболеванием, которому в мире подвержено более 40 миллионов человек [Leach J.P., Marson A.G., 2006]. В 60-70 % случаев эпилепсия начинается в детском возрасте [Карлов В.А., 2002], поэтому от своевременности и адекватности лечения зависит последующее развитие ребенка, а затем и состояние здоровья взрослого населения. Фармакотерапия остается основным методом лечения эпилепсии, несмотря на прогресс, достигнутый при применении других методов [Вольф К., 1999; Tomson Т, 2007]. За последние годы было создано более 30 новых противоэпилептических средств (ПЭС), около десятка из них внедрено в практику во многих странах мира [Chadwick DW, Marson AG., 2005]. Тем не менее, свыше 30% больных эпилепсией остаются резистентными к медикаментозной терапии [Jette N.J., Marson A.G., 2002.; Verdru P., 2005]. В то же время, стоимость новых противоэпилептических препаратов, как правило, бывает намного выше стоимости препаратов предыдущего поколения [Юцко-ва Е.В., 2007]. Рациональная противоэпилептическая'терапия должна способствовать поддержанию наиболее длительной ремиссии при минимуме побочных эффектов и минимальной стоимости ПЭС.
Все это определяет актуальность фармакоэпидемиологических исследований применения противоэпилептических средств у детей, позволяющих получить реальное представление о клинической эффективности и безопасности фармакотерапии [Страчунский Л.С., 2001].
Цель исследования
Провести фармакоэпидемиологическиЛ анализ использования противоэпилептических средств для лечения эпилепсии у детей и подростков.
Задачи исследования I. Изучить практику назначения противоэпилептических средств детям, госпитализированным в неврологический и психиатрический стационар по поводу эпилепсии в 1995-1996 гг. и 2003-2004 гг.
2. Провести фармакоэпидемиологический анализ терапии эпилепсии детей и подростков в амбулаторной практике в 2005 и 2007 гг.
3. Оценить эффективность и безопасность лечения антиконвульсантами различных групп.
4. Провести анализ фармакотерапии эпилепсии у детей во взаимосвязи с результатами фармакокинетического мониторинга.
5. Провести фармакоэкономический анализ антиконвульсантной терапии у детей.
Научная новизна полученных результатов
Впервые проведено ретроспективное и проспективное фармакоэпиде-миологическое исследование противоэпилептических средств (ПЭС) у детей, в ходе которого получены объективные сведения о реальной практике лечения эпилепсии в неврологической и психиатрической службах.
Впервые проведен сравнительный анализ терапии эпилепсии у детей в хронологическом аспекте. Установлено, что за последнее десятилетие произошла смена профиля противоэпилептических средств, используемых для лечения эпилепсии у детей без изменения терапевтической эффективности и безопасности.
Впервые для оценки эффективности лечения эпилепсии использовано длительное наблюдение за больными с применением показателя эффективности - ремиссия более трех лет.
Впервые продемонстрирована равная эффективность ПЭС «старого» и «нового» поколения с применением фармакоэпидемиологических методов при сравнении их друг с другом, а не с плацебо; проведен фармакоэкономический анализ лечения эпилепсии у детей противоэпилептическими средствами различных групп.
Впервые с целью оценки дозирования антиконвульсантов у подростков использована методология ООО. Выявлена большая лекарственная нагрузка в единицах ООО у подростков при политерапии эпилепсии по сравнению с
монотерапией.
Практическая значимость результатов работы
Проведенное исследование определяет реальную эффективность используемых у детей противоэпилептических средств, спектр проявившихся побочных эффектов, представляет практикующим врачам новые сведения для выбора наиболее рационального, затратно-эффективного и безопасного лечения эпилепсии у детей.
Отсутствие отчетливой связи эффективности и безопасности противоэпи-лептического средства с его концентрацией в крови больного обосновывает целесообразность индивидульного подхода к дозированию антиконвульсанта каждому пациенту, интерпретации результатов фармакокинетического мониторинга.
Результаты сравнительного анализа эффективности, безопасности и стоимости моно- и политерапии эпилепсии обосновывают необходимость предпочтения монотерапевтической тактики при выборе лечения эпилепсии у детей.
Результаты исследования стимулируют широкомасштабное использование фармакоэпидемиологических методов для дальнейшего углубленного изучения эффективности и безопасности противоэпилептических лекарственных средств, применяемых у детей.
Результаты фармакоэкономического анализа могут быть использованы в качестве источника информации при рациональном финансировании здравоохранения.
Основные положения, выносимые на защиту I. Менее за чем десятилетие в неврологическом и психиатрическом стационарах. амбулаторной практике произошла смена профиля противоэпилептических средств, используемых для лечения эпилепсии у детей, с внедрением дорогостоящих ПЭС «новой генерации» без изменений в терапевтической эффективности и безопасности.
2. Отсутствует зависимость терапевтической эффективности и проявлений побочных эффектов карбамазепина и вальпроатов от показателей их концентрации в крови.
3. Наиболее затратно-эффективными ПЭС для лечения эпилепсии у детей по критериям эффективности "ремиссия более одного года" и "ремиссия более трех лет" - являются фенобарбитал, карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты.
Внедрение результатов исследования: Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологических отделений городской детской клинической больницы № 8 г. Казани, отделений РКПБ им. акад. В.М.Бехтерева. Теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ДПО КГМА Росздрава, кафедры фармакологии ГОУ ВПО КГМУ Росзд-рава. По результатам исследования разработано учебное методическое пособие для врачей «Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств».
Апробация работы
Материалы работы обсуждены на Республиканской научно-практической конференции, приуроченной к 70-летию со дня рождения А.Ю.Ратнера (Казань, 2004), на научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань. 2005,2006), Международной научной конференции Euro-DURG, (Университет Ulster, Северной Ирландия, 2005), I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА (Казань, 2005), IV международной конференции «Биологические основы индивидуальной непереносимости к психотропным средствам» (Подмосковье, 2006), ГП региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволсжком федеральном округе» (Казань, 2006). XXII Международно м конгрессе ISPE International Society for Pharmacoepidemiology (Лиссабон,
Португалия, 2006), Международной конференции «Развитие фармакоэконо-мики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2006), научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007), научно-практической конференции по детской неврологии (Казань, 2008).
Личный вклад соискателя
Автором составлена комплексная программа исследования и лично выполнены следующие его этапы: фармакоэпидемиологическая оценка терапии различных форм эпилепсии в неврологическом и психиатрическом стационарах с подробным анализом 417 историй болезни; фармакоэпидемиологическая оценка терапии различных форм эпилепсии в амбулаторной практике с анализом 1266 амбулаторных карт пациентов; анализ дозирования ПЭС различных групп у 454 подростков с использованием установленных суточных доз (DDD-УСД); исследование концентрации карбамазепина и вальпроевой кислоты в сыворотке крови у 45 детей, страдающих эпилепсией; фармакоэконо-мический анализ терапии эпилепсии у детей и подростков противоэпилепти-ческими средствами различных групп (505 человек).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 1,53 у.п.л., в том числе авторский вклад 0,93 у.п.л.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 245 источников. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 55 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Исследования проводились на базе 2 неврологических отделений и детского городского эпилептологического центра при городской детской больнице № 8 г. Казани им. проф. А.Ю.Ратнера (главный врач-Ф.М.Зайкова), а также детского отделения РКГ1Б им. акад. В.М.Бехтерева (главный врач-Ф.Ф.Гатин) в несколько этапов. Объем исследований и распределение по этапам отражены в таб. 1.
Таблица 1.
Схематическое представление объема исследований
Этапы работы Число наблюдений
1 2
1. Фармакоэпидемиологическое исследование терапии различных форм эпилепсии в неврологическом стационаре (по историям болезни). Возраст пациентов 2 мес-18 лет.
1.1.Анализ терапии эпилепсии, неврологический стационар. 1995/2003 гг. 170/129
1.2 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков, 1995/2003 гг 29/38
2. Фармакоэпидемиологическое исследование терапии различных форм эпилепсии в психиатрическом стационаре (по историям болезни). Возраст пациентов 3-18 лег.
2.1 Анализ терапии эпилепсии, психиатрический стационар, 1996/2003-04 i г 26/92
2 2. Анализ дозирования ангикоивульсантов у подростков, 1996/2003-04 гг 13/51
3. Фармакоэпидемнологичеекий анализ практики назначения антиконвульсангов на амбулаторном этапе в 2005 и 2007 г.г. на базе детского городского эпилептологического центра (по амбулаторным картам). Возраст пациентов от 2 мес до 18 ле!
3.1. Анализ герапии эпилепсии детей и подростков, состоявших на учете у городского эпилептолога, 2005 1 /2007 г 548/718
3 2 Анализ дозирования аншконвульсантов у подростков, 2005 г/2007 г 185/138
4. Сравнительный анализ терапии эпилепсии у детей и подростков во взаимосвязи с резулыаими фариакокинетнческого мониторинга. Разрешение Этического комитета Казанской государственной медицинской академии (протокол заседания от 10 06 08 ) 45
5. Фармакоэкономический анализ терапии -эпилепсии у детей и подростков II X' различных групп
5 1 Фармакоэкономический анализ I года безрецидивного лечения 375
5.2.Фармакоэкономический анализ 3 лет безрецидивиого лечения 130
Всего исследований 2<->7Ч
На каждый анализируемый случай заполняли индивидуальную регистрационную карту с включением анамнеза, результатов неврологического и психического статуса, спектра всех проведенных обследований с их результатами. В регистрационной карте также отмечали назначенные противоэпилеп-тические средства (ПЭС) с указанием формы лекарственного средства, режима их применения (доза, кратность приема, путь введения, длительность лечения, наличие титрования дозы достижение ремиссии, наличие побочных эффектов.
Учитывая, что масса тела и расчет лекарственных средств (ЛС) у подростков приближаются к взрослому, дозирование антиконвульсантов у подростков анализировали с использованием установленных суточных доз (Defined Daily Doses, DDD-УСД) [Guidelines for АТС Classification and DDD Assignment, 2003], определенных ATX классификацией (Anatomical Therapeutic Chemical Classification, АТС), специально разработанной для проведения исследований в мировой фармакоэпидемиологической практике. По определению ВОЗ, DDD является «расчетной средней поддерживающей суточной дозой JTC, применяемого по основному показанию» и используется в качестве инструмента для измерения использования лекарств.
Оценку эффективности и безопасности противоэпилептических средств на амбулаторном этапе проводили согласно методологии, принятой в клинической эпидемиологии и основанной на оценке клинических исходов с использованием таблицы сопряженности [Saccett D.L.,Richardson W.S. et al., 1997; Флетчер P. и др., 1998]. В качестве клинических исходов использовали: для показателей эффективности - ремиссия, длящаяся более 1 года и более 3 лет; безопасности - частоту нежелательных лекарственных реакций. Рассчитывали показатели относительного риска (ОР) и их 95% доверительные интервалы (ДИ) с использованием программы Revman 4.2.9. Software.
С целью изучения связи концентрации противоэпилептического средства в сыворотке крови больного и его эффективности, а также потенциального влияния других факторов, проанализировали показатели фармакокинетиче-
ского мониторинга у 45 детей и подростков, получавших ПЭС и состоявших на учете у городского эпилептолога в 2008 году. Количественное содержание в сыворотке крови карбамазепина и вальпроатов оценивали в венозной крови, взятой перед очередным (утренним) приемом препарата. Исследования проводили с использованием диагностического комплекта для определения концентрации ПЭС методом иммунофлуоресцентной поляризации, на лабораторном анализаторе AxSYM system фирмы Abbott (США).
Фармакоэкономический анализ «стоимость-эффективность» включал учет только прямых медицинских затрат (стоимость ПЭС). В качестве критериев эффективности использовали показатели "ремиссия более года" и "ремиссия более трех лет". Использовали цены, полученные из Интернета на фиксированный день с сайта: http://www.pharmindex.ru/. Рассчитали стоимость 1 месяца и стоимость одного года ремиссии при монотерапии различными ПЭС.
Статистическая обработка результатов включала расчет средних арифметических величин, стандартного отклонения, ошибок средних величин, оценка достоверности различий средних величин по t-критерию Стьюдента. Сравнение выборок с нормальным распределением проведено с помощью тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилки. Эти статистические функции реализованы при помощи пакета статистических программ SPSS 12.0 for Windows и статистического модуля программы Excel пакета MS Office ХР. Для оценки степени достоверности разности относительных показателей был определен уровень статистической значимости - р путем вычисления стандартных ошибок относительных величин, аналога коэффициента Стьюдента для сравнения долей [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001]. Проверка статистических гипотез проводилась при уровне значимости 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1 .Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте
В 1995 и в 2003 гг. в лечении эпилепсии у детей и подростков преимущественно (в 92,35% и 89,14% случаев в соответствующие годы) врачи неврологического стационара применяли монотерапию, в отличие от психиатрической клиники, где предпочтение в 1996 году отдавалось политерапии, в 2003-04 г.г. в психиатрическом стационаре также чаще использовали монотерапию (65,22%). Наиболее часто при монотерапии эпилепсии в неврологическом стационаре в 1995 году использовали барбитураты, в частности фенобарбитал (в 90,4% случаев), Рис.1. Фенобарбитал был препаратом выбора при любой форме эпилепсии и в любом возрасте. При фокальных формах, особенно при височной эпилепсии врачи назначали карбамазепин (5,1%).
100 90 80 70 60 50 40
30 Н 20 10 0
2003 г 1996 г. 2003-04 г.г.
неврологический стационар психиатрический стационар
] фенобарбитал В карбамазепин £3 вальпроаты ■ фенитоин Ш бензодиазепины
Рис. I. Доля использования противоэпилептических средств различных групп в монотерапии при лечении эпилепсии детей и подростков в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте, %.
- р<0.05 фенобарбитал по сравнению с 2003 годом в неврологическом стационаре А - р<0,05 фенобарбитал по сравнению с 2003-2004 гг в психиатрическом стационаре При необходимости комбинированной терапии преимущественно использовали сочетание двух противоэпилептических средств, в котором фенобарбитал играл роль базового препарата. В подавляющем большинстве случаев в 2003 году врачи неврологического стационара при монотерапии исполь-
зовали вальпроаты (68,69%). Вторым по частоте назначений при всех формах эпилепсии оставался карбамазепин. Очевидно, что установленное сокращение использования фенобарбитала врачами в 2003 году связано с рекомендациями Противоэпилептической Лиги ограничить использование фенобарбитал у детей в связи с негативным влиянием барбитуратов на когнитивные функции. Вместе с тем, ведущие эпилептологи мира [Brodie M.J., 2004;_____
Perucca Е., 2004; Reynolds Е.Н., 2005] подчеркивают, что фенобарбитал, возможно, незаслуженно «отодвинут в тень». Выраженное негативное влияние фенобарбитала на когнитивные функции детей, в том числе, по сравнению с другими ПЭС недостаточно подтверждено в широкомасштабных методически правильно выполненных исследованиях. В то же время, исследования, проводимые в развивающихся странах, где фенобарбитал остается противоэпилеп-тическим средством первой линии, демонстрируют его высокую эффективность и хорошую переносимость [Mani K.S. et а!., 2001; Pal D.K. et al., 1998].
При политерапии в 2003 году в неврологическом стационаре использовали сочетание двух препаратов, базовым препаратом выбирали вальпроаты. При монотерапии в психиатрическом стационаре в 1996 году использовали барбитураты (фенобарбитал) - в 71,4% случаев и карбамазепин (финлепсин) -в 28,6% случаев. По сравнению с 1996 годом при монотерапии в 2003-2004гг. в психиатрическом стационаре чаще стали использовать вальпроаты (46,67%),на прежнем уровне осталось использование карбамазепина, фенобарбитал оставался препаратом выбора в 33,34% случаев. Базовым препаратом при комбинированной терапии врачи выбирали фенобарбитал в 84,37% случаев.
2. Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в амбулаторной практике в 2005 и 2007 г.г.
В 2005 году при лечении эпилепсии у детей и подростков преимущественно применяли монотерапию. В 2007 году сохранялась аналогичная ситуация: доля монотерапии в лечении составляла 81,62 % случаев. При лечении
эпилепсии в 2005-07 гг. врачи использовали ПЭС «новой генерации» (ламот-риджин, топирамат, леветирацетам, окскарбазепин), Рис.2. Ведущими ЛС при лечении всех форм эпилепсии оставались вальпроаты и карбамазепин.
Рис.2. Доля использования противоэпилептических средств различных групп при монотерапии эпилепсии у детей и подростков, состоявших на учете у городского эпилептолога в 2005 и 2007 гг., %
Примечание: ВК - вальпроевая кислота, КБЗ - карбамазепин. ФБ- фенобарбитал, ОКБЗ -окскарбазепин, ЭСД— этосуксимид, ЛВЦ- леветирацетам, ТПМ - топирамат, БЗД - бензо-диазепины, ФНТ - фенитоич, ЛМЖ - ламотриджин.
При сравнении лечения эпилепсии в 1995-1996 гг. (по результатам анализа лечения эпилепсии в стационарных условиях) в 2005-2007 гг. практически перестали использовать фенобарбитал.
Побочные эффекты при моно- и политерапии эпилепсии в стационарных условиях и амбулаторной практике
Побочные эффекты (ПЭ) при лечении эпилепсии у детей и подростков в 1995 году возникали достаточно часто как при монотерапии (36,31%), так и при политерапии (30,77%). Фармакоэпидемиологический анализ переносимости ПЭС в 2003 г. в неврологическом, в 1996 и 2003-04 гг. в психиатрическом стационаре, а также в 2005 и 2007 гг. в амбулаторной практике показал, что ПЭ развивались в 2 раза реже при монотерапии, чем при политерапии, р<0,05.
Анализ дозирования антиконвульсантов с помощью единиц О О!)
Установлено, что средние значения назначенных суточных доз фенобарбитала, выраженных в единицах ООО, при монотерапии эпилепсии в
неврологической и психиатрической клиниках во все анализируемые годы превышали единицу, а в 1995-1996 гг. и в 2003 г. даже две единицы БОБ. Назначенные суточные дозы при монотерапии вальпроатами и карбамазепином были не выше 1 единицы, причем более низкое дозирование карбамазепина и вальпроатов отмечалось в психиатрическом стационаре в 2003-2004гг, по сравнению с неврологическим стационаром в 2003 г., р<0,05 (Рис.3).
2,5
фенобарбитал карбамазепин вальпроаты
|ез неврологический стационар 1995 г В неврологический стационар 2003 г. I |о психиатрический стацинар 1996 г. ЁЭ психиатрический стацинар 2003-04 г.г
Рис. З.Средние значения назначенных суточных доз у подростков при ионотерапии эпилепсии в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте в единицах ООО.
- р<0,05 - неврологический стационар в сравнении с психиатрическим стационаром.
Более высокая лекарственная нагрузка в единицах ООЭ отмечалась при политерапии, по сравнению со средним значением назначенных суточных доз при монотерапии как в неврологическом и психиатрическом стационарах, так и в амбулаторной практике в 1996 году, в 2003-04, 2005-07гг., р<0,05.
З.Фармакоэпидемиологический анализ эффективности и безопасности противоэпилептических средств
3.1. Анализ эффективности противоэпилептических средств
Учитывая, что эффективность вновь появляющихся на фармацевтическом рынке ПЭС преимущественно оценивается в сравнении его с плацебо и по критерию не только полного купирования приступов, но и урежения приступов на 75%, 50% в среднем за 6 мес наблюдения, мы провели сравнительный анализ эффективности ПЭС, используя в качестве критериев эффектив-
Таблица 2.
Сравнительная эффективность ПЭС различных групп при лечении эпилепсии у детей и подростков в 2005 и 2007 гг. Благоприятный исход: ремиссия более 1 года и ремиссия более 3 лет. ___
Сравниваемые группы ах пМ Ремиссия батее 1 года, 2005 г, ОР 1УЫ (\мюсия бсикееЗлет, 3305 г, ОР пМ Ремиссия боте! года 2007г, ОР пМ Ремиссия балееЗ лет, 20С(7г,ОР
валытртаты 139/280 0.93 р=054 39/280 061 рН)04 254/448 0.90 Р=029 85/448 067 р=005
карбамазепин 49/92 21/92 49/78 22/78
ва/ыроаты 139/280 298 р=0.23 39/280 пет 254/448 062 р=0.0002 85/448 0.95 р=095
ламэтри/ушн 1/6 (Уб У5 1/5
валыфссты 139Д80 265 р=0009 39/280 Ю2 446 р=0.13 254/448 0.91 Р=0.50 85/448 202 р=021
юпирамзг 602 2СЮ2 3/32
вальпроаты 139/280 1ЕГ 39,280 нет 254448 132 р=0.52 85/448 133 р=0.76
леветирацетзм 03 03 3/7 1/7
вальгроаты 139/280 033 р=0.02 39/280 042 р=0007 254/448 0.91 р=072 85/448 051 р=0.14
барбитураты 18/24 &24 зга 3/8
карбамазепж 49/92 320 р=021 21/92 нег 49/78 0.68 р=001 22/78 1.41 р=071
ЛЗШТЩО/НИН 1/6 Об 5/5 1/5
гарбал>езелш 49/92 284 р=0006 21/92 730 р=005 49/78 101 р=097 22/78 301 р=006
юшрамаг 6(32 Ш2 1 2032 3/32
карбамазепш 49/92 пег 21/92 нег 49/78 147 р=0.39 2278 197 р=0.47
леветираиртэм 0/3 ое ЪП 1/7
гарбамазепин 49,92 071 р=003 21/92 068 р=027 49/78 1.01 р=099 22/78 0.75 р=056
барбитураты 18/24 8/24 5Й 3«
тспирамаг 602 1.13 р=090 1/32 нет 20/32 068 р=003 302 0.47 р=047
ламещхуунин 1/6 06 У5 1/5
тогцэамат 602 нет 1/32 нег 2002 146 р=041 3/32 146 р=041
леветирзцетэм ОД С6 3/7 1/7
тогырамаг 602 025 р=00003 1/02 009 р=002 2002 100 Р=100 3/32 025 р=005
барбитураты 1824 824 5/8 3/8
/вмотрцо^н 1/6 1ЕГ 06 нет 5/5 2.10 р=008 1/5 140 р=079
леветирацетзм 00 СЙ 3/7 1/7
1/6 022 р=010 0/6 нет 5/5 150 р=0 17 1/5 0.53 р=053
барбитураты 18/24 824 5/8 3/8
леветира^там 00 пет 00 нет 3/7 069 р=046 1/7 038 р=035
барбитураты 18/24 8/24 5® 3/8
монотерагия 214/440 4.78 р<0.00001 69/440 5 68 р=0003 338/586 2.06 р<000001 115/586 206 р=002
тлишрапия 11/108 3/108 37/132 14/132
Примечание ОР - относительный риск, п - число тщиенгов. имеющих ремиссию на фойе лечения конкретным ПЭС. N - общее число пациентов, лолучавжич лечение конкретным ПЭС
ности показатели "ремиссия более одного года" и "ремиссия более трех лет".
При сравнении вальпроатов с карбамазепином (исход: ремиссия более 1 года) мы не выявили различий в эффективности в 2005 и 2007гг. (ОР 0.93; 95%ДИ [0.74 до 1.75] и ОР 0.90; 95%ДИ [0.75 до 1.09]). В то же время в под-
держании ремиссии более 3 лет вальпроаты уступали карбамазепину (ОР 0.61; 95%ДИ [0.38 до 0.98] р=0.04). Вальпроаты в монотерапии показали меньшую эффективность по сравнению с барбитуратами в 2005 г. (ОР 0.33; 95% ДИ [0.13; 0.85] р=0.02 и ОР 0.42 95% ДИ [0.22, 0.79] р=0.007) в поддержании ремиссии более года и 3 лет соответственно. Топирамат продемонстрировал меньшую эффективность в монотерапии по сравнению с фенобарбиталом и с карбамазепином в 2005 и 2007гг. (см. табл.5), в 2007 г. по сравнению с ламотриджином (ОР 0.68 95% ДИ [0.47, 0.97] р=0.03). При сравнении вальпроатов с ламотриджином в 2005 г., топираматом, фенобарбиталом, леветирацетамом - в 2007 г., мы не выявили достоверных различий в эффективности при поддержании ремиссии более года. Не выявили достоверных различий по критерию эффективности - достижение ремиссии более 3 лет при сравнении монотерапии вальпроатами и барбитуратами, вальпроатами и ламотриджином, леветирацетамом в 2007 г.
Сравнительная эффективность поли- и монотерапевтической тактики в 2005 и 2007 гг. показала большую эффективность последней при достижении как годовой, так и трехлетней ремиссии, р<0.00001 (Таб.2). Необходимо учитывать, что к политерапии врачи прибегали при начальной неэффективности монотерапии.
3.2. Анализ безопасности противоэпилептических средств
Монотерапия эпилепсии у детей и подростков сопровождалась достоверно меньшим риском развития побочных эффектов, чем политерапия как в 2005-м (ОР 0.4; 95% ДИ [0.30; 0.54], р<.00001), так и в 2007 гг. (ОР 0.50; 95% ДИ[0.40; 0.65], р<0.00001). Сравнительная безопасность противоэпилептических средств различных групп представлена в Таб.3.
Таким образом, не выявлено преимуществ в переносимости более «новых» антиконвульсантов в сравнении с давно используемыми.
Таблица 3.
Сравнительная безопасность П'ЭС различных гупп при лечении эпилепсии у детей и подростков в 2005 и 2007 г.г. Исход: частота побочных эффектов
Сравнивааиые группы ПЭС n/N Побочные эффекты, 2005 г., ОР iVN Побочные эффекты, 2007 г, ОР
ва/ыроэты 54280 2.22 р =0 03 1 ОС/448 1.93 р=0 04
карбамазелин W1 9/78
вапьлроды 54280 0.58 р = 0.35 10СЙ48 0 56 р = 0 29
ламзтрщжн 2Й 2/5
валыроа™ 54/280 0 77 р = 0 43 100/448 0 60 р = 0 0 3
типирамзт &в2 12/32
валщхиты 54280 нет 100Ш 0.78 р = 0 68
леветирацетам ОЙ 2П
вальгроаты Й/280 2.31 р = 0 22 I0CV448 1.79 р = 0 54
барбитураты 2/24 1/8
юрбамазепт W1 0.26 р=0 04 9/78 0.29 р = 0 05
ламотщцжин 2/6 2'5
карбэкшепт &92 0 35 р = 0 02 22/78 0.31 Р = 0 002
юпирамат 8в2 12/32
гарбалгазепт W1 нет 9/78 0 40 р = 0.18
лееешрацетэм 03 2П
гарбамазепж 892 1 04 р = 0 96 9/78 1 01 р = 0 99
барбитураты 224 1/8
тогцимат &32 0 75 р = 0 66 12/32 0 94 р = 0.91
лаглхщфкин 2J6 2/5
тог^залет &02 нет I2G2 1 31 р = 0 67
леветирацетэм 03 27
тапцвмзг &02 3 00 р = 0 14 12/32 3 00 р = 0 25
барбитураты 224 1/8
ламспрцг?1»и 2/6 нет 2/5 I 40 р = 0 68
леветрацетэм (18 2Л
ламотрцгр»« 2/Ь L 4 00 р=0 12 2/5 Ш 3 2 р=0 12
барбитураты
левгтараирам 0Й нет 2/7 2 29 р = 0 46
барбитураты 224 1/8
моклерапия 75/4-W) 0.40 р< 000001 130586 58/132 0 50 р < 0 00001
поллерапия 4&ИЙ
Примечание ОР - отноеите"1ьный риск п - число п.шиентой, имеюшич побочные эффекты при лечении конкретным ПЭС N - общее чусло н.Ш'иениж получавших печение конкретным ПЭС
4.Сравнительный анализ терапии эпилепсии у детей и подростков во взаимосвязи с результатами фармакокннетического мониторинга
С целью изучения связи концентрации противоэпилептического средства в сыворотке крови больного и эффективности ПЭС, а также потенциального
влияния других факторов проанализировали показатели фармакокинетическо-го мониторинга у 45 детей и подростков (средний возраст мальчиков -12,2+4,7; девочек - 11,9+3,9 лет), получавших вальпроаты и карбамазепин для лечения эпилепсии и находившихся под наблюдением эпилептолога в 2008 г.
— Отчетливой зависимости проявления ПЭ и терапевтического эффекта от концентрации ПЭС (карбамазепина и вальпроатов) мы не обнаружили. Это перекликается с результатами мета-анапиза, в котором ясного свидетельства того, что рутинное определение ПЭС в крови может способствовать оптимизации лечения эпилепсии также не обнаружено [Tomson Т., Dahl М., 2007].
5. Фармакоэкономический анализ терапии эпилепсии у детей и подростков противоэпилептическими средствами различных групп
Результаты проведенного фармакоэкономического анализа показали, что средняя стоимость в рублях 1 месяца годовой ремиссии, достигнутой различными ПЭС, в порядке возрастания была следующей: 17,5+5,1 (фенобарбитал)-» 234,3+13,1 (карбамазепин)-» 682,8+27,8 (вальпроаты)— 749,7+107,8 (этосуксимид)—» 1760,4+685,0 (ламотриджин)—► 2748,3±409,0 (топирамат)-» 3369,0+908,2 рублей (леветирацетам). Расчет стоимости безрецидивного года монотерапии ПЭС различных групп выявил ту же последовательность возрастания стоимости лечения. При использовании показателя эффективности "безрецидивное лечение в течение 1 года и 3 лет", установлено, что показатель стоимость-эффективность является наименьшим у фенобарбитала и наибольшим у леветирацетама.
Таким образом, в результате проведенного фармакоэпидемиологи-ческого анализа без учета отдельных форм эпилепсии выявлено, что для лечения эпилепсии у детей врачи стали использовать более дорогостоящие ПЭС «нового» поколения, не имеющие достоверных различий по критериям эффективности "ремиссия более одного года", "ремиссия более трех лет" и безопасности с препаратами предыдущего поколения.
ВЫВОДЫ
1.В неврологической и психиатрической службах за последнее десятилетие изменился профиль противоэпилептических средств, используемых у детей и подростков. В подавляющем числе случаев для долговременного контроля над припадками в монотерапии в 1995-1996 гг. врачи неврологического и психиатрического стационара использовали барбитураты, а в 2003-2004 гг. преимущественно использовали вальпроаты при практически полном прекращении применения противоэпилептических средств предыдущего поколения. В последующие годы в амбулаторную и стационарную практику лечения эпилепсии у детей произошло внедрение дорогостоящих противоэпилептических средств «новой генерации».
2. В монотерапии эпилепсии детей и подростков при использовании в качестве критериев эффективности "ремиссия более одного года" и "ремиссия более трех лет" отсутствуют достоверные различия в эффективности и переносимости более «новых» противоэпилептических средств в сравнении с давно используемыми.
3. При лечении эпилепсии у детей и подростков врачи неврологического стационара в 1995-1996 гг. преимущественно использовали монотерапию, врачи-психиатры в эти годы отдавали предпочтение политерапевтической тактике, включая терапию более чем двумя препаратами.
4. При лечении эпилепсии у детей и подростков установлено, что лекарственная нагрузка в единицах ООО при политерапии выше, чем при монотерапии. Побочные эффекты развиваются более чем в два раза реже при лечении одним препаратом, чем при полифармакотерапии эпилепсии у детей и подростков. Монотерапевтическая тактика более эффективна по сравнению с политерапевтической ,оля достижения как годовой, так и трехлетней ремиссии.
5. Для карбамазепина и вальпроатов отсутствует зависимость терапевтической эффективности и проявлений побочных эффектов от показателей их концентрации в крови.
6. Наиболее затратно-эффективными противоэпилептическими средствами для лечения эпилепсии у детей по критериям эффективности "ремиссия более одного года" и "ремиссия более трех лет" являются фенобарбитал, карбамазе-пин и препараты вальпроевой кислоты.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В качестве средств первой очереди при лечении вновь диагностированной эпилепсии у детей следует использовать наиболее затратно-эффективные про-тивоэпилептические средства, давно используемые в практике, наиболее изученные по спектру побочных эффектов. В лечении эпилепсии у детей необходимо придерживаться монотерапевтической тактики.
2. Необходимо дальнейшее проведение фармакоэпидемиологических исследований для изучения эффективности противоэпилептических средств различных групп при отдельных формах эпилепсии.
3. Регистрационным органам при внедрении новых противоэпилептических средств следует разрешать к применению у детей при вновь диагностированной эпилепсии средства только с большей эффективностью, чем у существующих препаратов. В качестве показателя эффективности следует использовать критерий достижения ремиссии за период не менее года вместо снижения частоты припадков на 50% и 75% за более короткий период наблюдения.
4. Необходимы широкомасштабные длительные сравнительные исследования по изучению влияния противоэпилептических средств на когнитивные функции детей с привлечением психиатров и психологов с методологией, охватывающей многие параметры когнитивных функций и позволяющей дифференцировать влияние проводимого лечения и самого заболевания на когнитивный статус ребенка.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Гамирова Р.Г.Фармакоэпидемно.югическая оценка терапии ампгконвульсантами различных форм у детей и подростков / Р.Г.Гамирова. Ф М.Зайкова. В Ф.Прусаков, Л.Е Зигамншна//. Перинатальная неврология: Материалы Респ. научно-прак).конференции, посвящ. 70-лешю со дня рождения А Ю.Рагнера. - Казань, 2004. -С.] 16-114
2. Зиганпшна Л.Е Фармакоэпндемнология и индивидуал»¡ация фармакотерапии - новые технологии улучшения использования лекарственных ере им в/Л Е.Зипшшина,
Т.Р.Абакумова, Р.Г.Гамирова и др.У/Казанский медицинский журнал. -2005,- Т.86, №2.-С.97-101.
3. Гамирова Р.Г. Фармакоэпидемиологический анализ терапии эпилепсии у детей в стационарных условиях в историческом разрезе / Р.Г.Гамирова // Науч.-практ. конф. молодых ученых: тезисы докладов - Казань, 2005. - С.119-121.
4. Gamirova R.G. Pharmacoepidemiology of antiepileptic medicines in children and adolescents / R.G.Gamirova, L.E.Ziganshina // Pharmacoepidemiology and drug safety -2005.-V.14, №1. - C.ll-12.
5. Гамирова Р.Г. Сравнительный фармакоэпидемиологический анализ использования противоэпилептических средств у детей и подростков в неврологической и психиатрической службах в историческом контексте / Р.Г.Гамирова и др.// Клиническая фармакология и терапия (Качественное использование лекарств и фармаконадзор: тезисы I конференции). - 2005. - №4 (приложение). - С.115-116.
6. Фармакоэпидемиология в оценке лечения эпилепсии подростков / Р.Г.Гамирова и др.// Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: материалы 4-ой Междунар. конф. -М., 2006. - С.21-22.
7. Gamirova R.G. Pharmacoepidemiology approach to evaluation of anticonvulsant therahy in adolescents / R.G.Gamirova, S.N.Sivkova, F.M.Zaikova, L.E.Ziganshina // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs: abstracts 4-th International Conference.-M.,2006. - P. 101.
8. С'ивкова C.H. Терапия симптоматических фокальных форм эпилепсии у детей в условиях кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальныч состояний/ С.Н.Сивкова, Ф М.Зайкова, Е.Л.Морозова, Р.Г.Гамирова// Науч.-практ. конф. молодых ученых: тезисы докладов.—Казань, 2006. - С. 34-35.
9. Гамирова Р.Г. Особенности применения противоэпилептических средств у подростков: результаты фармакоэпидемиологического анализа / Р.Г Гамирова, С.Н.Сивкова, Ф.М.Заикова. Л.Е.Зиганшина // Казанский медицинский журнал. (Материалы III региональной научн.-практ. конф. Приволжского федерального округа). - Казань, 2006. -Том 87 (приложение). - С.96.
10 Gamirova R.G. Anticonvulsant's use in Adolescents / R.G.Gamirova, S.N.Sivkova, I'.M.Zaikova, L.E.Ziganshina // Pharmacoepidemiology and drug safety. - 2006. - V.15, № 1. -P. 297-298.
11. Гамирова Р.Г. Сравнительный анализ эффективности и безопасности противоэпи-поптическнх средств у детей и подростков / Р.Г.Гамирова. Ф М.Зайкова. Л.Е.Зиганшина // Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиолопш в Российской Федерации: ма-!ериалы Междунар. конф.- М., 2006. - С.181.
12. С'ивкова С.Н. Терапия идиопатическич генералиюваннмх форм эпилепсии / С.Н С'ивкова. Ф.М.Зайкова, Р.Г.Гамирова И Неврологический вестник (Материалы на-\чн. конгресса «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность»). - 2007- Том 39. вып.1. - С.235.
13 Гамирова Р Г. Фармакоэпидемиология эпилепсии/ Р Г.1 амирова. Л.Е.Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008.-Том 71. № 4 - С.64-69. 14. Фармакоэпидемиологический анализ эффективности и безопасности противо-)нилеп1ичсских средств у детей и подросгков/Р.Г.Гамирова и др.// Детская неврология: материалы науч.-иракт.конф.. посвящ. 70-летию со дня рождения А.Ю.Ратнера -Казан ь,2008.-С.28-29.
Отпечатано в ООО «Центр Оперативной печати» г. Казань, ул. Хади Тактзш, 105 тел.: 278 09 01, тираж 100 шт. формат 60x84, бумага офсетная,
печать ризография Подписано в печать 01.11.2008 г.
Оглавление диссертации Гамирова, Римма Габдульбаровна :: 2008 :: Казань
ВВЕДЕНИЕ.
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Эпидемиология эпилепсии.
1.2 История фармакотерапии эпилепсии.
1.3 Современный рынок противоэпилептических препаратов.
1.4 Механизм действия противоэпилептических средств.
1.5 Методология фармакоэпидемиологических исследований.
1.6 Фармакоэпидемиологические исследования для рационализации лечения эпилепсии у детей.
2 Материалы и методы исследования.
2.1 Изучение практики терапии различных форм эпилепсии в неврологической и психиатрической клиниках в 1995-1996 и 2003-2004 годах
2.1.1 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков.
2.1.2 Оценка эффективности противоэпилептических средств различных групп.
2.1.3 Анализ безопасности противоэпилептической терапии у детей и подростков.
2.2 Методика определения концентрации противоэпилептических средств в сыворотке крови.
2.3 Методика фармакоэкономического анализа.
2.4 Методы статистической обработки результатов.
3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в неврологическом стационаре в хронологическом аспекте.
3.1.1 Анализ терапии эпилепсии в неврологическом стационаре в 1995 году
3.1.1.1 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков в неврологическом стационаре в 1995 году.
3.1.2 Анализ терапии эпилепсии в неврологическом стационаре в 2003 году 53 3.1.2.1 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков в неврологическом стационаре в 2003 году.
3.2 Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в психиатрическом стационаре в хронологическом аспекте.
3.2.1 Анализ терапии эпилепсии в психиатрическом стационаре в 1996 году
3.2.1.1 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков в психиатрическом стационаре в 1996 году.
3.2.2 Анализ терапии эпилепсии в психиатрическом стационаре в 20032004 годах.
3.2.2.1 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков в психиатрическом стационаре в 2003-2004 годах.
3.3 Фармакоэпидемиологический анализ эффективности противоэпилептических средств различных групп в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте.
3.4 Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в амбулаторной практике в 2005 и 2007 г.г.
3.4.1 Анализ терапии эпилепсии детей и подростков, состоявших на учете у городского эпилептолога в 2005 и 2007 годах.
3.4.1.1 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков.
3.5 Фармакоэпидемиологический анализ эффективности и безопасности противоэпилептических средств.
3.5.1 . Анализ эффективности противоэпилептических средств.
3.5.2 Анализ безопасности противоэпилептических средств.
3.6 Отдаленные результаты лечения фенобарбиталом, описательный анализ
3.6.1.1 Анализ зависимости уровня психического развития и проявлений когнитивных нарушений от лечения фенобарбиталом.
3.6.1.2 Анализ эффективности лечения фенобарбиталом.
3.6.1.3 Анализ пациентов, получавших фенобарбитал на момент исследования в 2007 году.
3.7 Сравнительный анализ терапии эпилепсии у детей и подростков во взаимосвязи с результатами фармакокинетического мониторинга.
3.8 Фармакоэкономический анализ терапии эпилепсии у детей и подростков противоэпилептическими средствами различных групп.
4 ОБСУЖДЕНИЕ.
5 ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Гамирова, Римма Габдульбаровна, автореферат
Актуальность исследовании
Эпилепсия является часто встречающимся неврологическим заболеванием, которому в мире подвержено более 1% популяции. У 30% больных заболевание является пожизненным [30]. В 60-70% случаев эпилепсия начинается в детском возрасте [26], поэтому от своевременности и адекватности лечения зависит последующее развитие ребенка, а затем и состояние здоровья взрослого населения [31]. Фармакотерапия остается основным методом лечения эпилепсии, несмотря на прогресс, достигнутый при применении других методов лечения [6]. Лечение эпилепсии требует длительного, измеряемого годами приема противоэпилептических средств. Несмотря на создание за последние годы более 30 новых противоэпилептических средств и внедрение в практику около десятка из них во многих странах мира [91], свыше 30% больных эпилепсией остаются резистентными к медикаментозной терапии [143]. Рациональная противоэпилептическая терапия должна способствовать достижению наибольшего равновесия между частотой приступов и выраженностью нежелательных лекарственных реакций у каждого пациента, поддержанию наиболе длительной ремиссии при минимальной стоимости. При внедрении каждого нового противоэпилептического средства производители представляют его на рынке как принципиально инновационное, более эффективное, чем предыдущее, с минимумом побочных эффектов [22, 27, 40]. Стоимость новых противоэпилептических препаратов, как правило, бывает намного выше стоимости препаратов предыдущего поколения [66]. В проводимые производителями рандомизированные клинические испытания, по результатам которых внедряют новые противоэпилептические средства, согласно международным правилам, обычно не включают детей, беременных и лиц пожилого возраста [53]. Клинические рандомизированные испытания ограничены во времени, что не дает возможность оценить эффект новых противоэпилептических средств с течением времени, выявить все нежелательные лекарственные реакции, которые проявляются в результате длительного приема лекарственного средства.
Современные условия развития здравоохранения и фармакологической науки требуют рационального использования лекарств и финансовых ресурсов в связи, с чем становится актуальной фармакоэпидемиологическая оценка лечения с привлечением экономического анализа. Использование фарма-коэпидемиологических методов позволяет получить реальное представление об эффективности и безопасности фармакотерапии [54].
Цель исследования
Провести фармакоэпидемиологический анализ использования противо-эиилептических средств для лечения эпилепсии у детей и подростков.
Задачи исследования
1. Изучить практику назначения противоэпилептических средств детям, госпитализированным в неврологический и психиатрический стационар по поводу эпилепсии в 1995-1996 гг. и 2003-2004 гг.
2. Провести фармакоэпидемиологический анализ терапии эпилепсии детей и подростков в амбулаторной практике в 2005 и 2007 гг.
3. Оценить эффективность и безопасность лечения антикон-вульсантами различных групп.
4. Провести сравнительный анализ фармакотерапии эпилепсии у детей во взаимосвязи с результатами фармакокинетического мониторинга.
5. Провести фармакоэкономический анализ антиконвульсант-ной терапии у детей.
Предмет и объект исследования
Проведен фармакоэпидемиологический анализ лечения эпилепсии 417 историй болезни детей и подростков, получавших лечение по поводу эпилепсии в неврологическом и психиатрическом стационарах и 1266 амбулаторных карт детей и подростков, состоявших на учете у городского эпилептолога. Исследованы концентрации карбамазепина и вальпроевой кислоты в сыворотке крови у 45 детей, страдающих эпилепсией.
Научная новизна полученных результатов
Впервые проведено ретроспективное и проспективное фармакоэпи-демиологическое исследование терапии противоэпилептическими средствами у детей, в ходе которого получены объективные сведения о реальной практике лечения эпилепсии в неврологической и психиатрической службах.
Впервые проведен сравнительный анализ терапии эпилепсии у детей н хронологическом аспекте. Установлено, что за последнее десятилетие произошла смена профиля противоэпилептических средств, используемых для лечения эпилепсии у детей в неврологическом и психиатрическом стационарах без изменения терапевтической эффективности и безопасности.
Впервые для оценки эффективности лечения эпилепсии использовано длительное наблюдение за больными с применением показателя эффективности - ремиссия более трех лет.
Впервые продемонстрирована равная эффективность противоэпилептических средств «старого» и «нового» поколения с применением фармакоэпидемиологических методов при сравнении их друг с другом, а не с плацебо; проведен фармакоэкономический анализ лечения эпилепсии у детей противоэпилептическими средствами различных групп.
Впервые с целью оценки дозирования антиконвульсантов у подростков использована методология DDD. Выявлена большая лекарственная нагрузка в единицах DDD у подростков при политерапии эпилепсии по сравнению с монотерапией.
Практическая значимость результатов работы
Проведенное исследование определяет реальную эффективность используемых у детей противоэпилептических средств, спектр проявившихся побочных реакций антиконвульсантов, представляет практикующим врачам новые сведения для выбора наиболее рационального, затратно-эффективного и безопасного лечения эпилепсии у детей.
Отсутствие отчетливой связи эффективности и безопасности проти-воэпилептического средства с его концентрацией в крови больного обосновывает целесообразность индивидульного подхода к дозированию ан-тиконвульсанта каждому пациенту, интерпретации результатов фармако-кинетического мониторинга.
Результаты сравнительного анализа эффективности, безопасности и стоимости моно- и политерапии эпилепсии обосновывают необходимость предпочтения монотерапевтической тактики при выборе лечения эпилепсии у детей.
Результаты исследования стимулируют широкомасштабное использование фармакоэпидемиологических методов для дальнейшего углубленного изучения эффективности и безопасности противоэпилептических лекарственных средств, применяемых у детей.
Результаты фармакоэкономического анализа могут быть использованы в качестве источника информации при рациональном финансировании здравоохранения.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1) Менее за чем десятилетие в неврологическом и психиатрическом стационарах, амбулаторной практике произошла смена профиля противоэпилептических средств, используемых для лечения эпилепсии у детей, с внедрением дорогостоящих противоэпилептических средств «новой генерации» без изменений в терапевтической эффективности и безопасности.
2) Отсутствует зависимость терапевтической эффективности и проявлений побочных эффектов карбамазепина и вальпроатов от показателей их концентрации в крови.
3) Наиболее затратно-эффективными противоэпилептическими средствами лечения эпилепсии у детей по критериям эффективности "ремиссия более L года" и "ремиссия более 3 лет" являются фенобарбитал, карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты.
Личный вклад соискателя
Автором составлена комплексная программа диссертационного исследования. Все этапы работы проведены при личном участии соискателя:
1) Фармакоэпидемиологическое исследование терапии различных форм эпилепсии в неврологическом и психиатрическом стационаре с подробным анализом 417 историй болезни 2) Фармакоэпидемиологическое исследование терапии различных форм эпилепсии в амбулаторной практике с подробным анализом 1266 амбулаторных карт пациентов. 3) Анализ дозирования противоэпилептических средств различных групп у 454 подростков с ' использованием установленных суточных доз (DDD-УСД). 4) Исследование концентрации карбамазепина и вальпроевой кислоты в сыворотке у 45 детей, страдающих эпилепсией 5) фармакоэкономический анализ терапии эпилеп I сии у детей и подростков противоэпилептическими средствами различных групп (505 человек).
Апробация работы
Материалы работы обсуждены на Республиканской научно-практической конференции, приуроченной к 70-летию со дня рождения А.Ю.Ратнера (Казань, 2004), на научно-практической конференции, молодых ученых Казанской Государственной Медицинской Академии (Казань, 2005,2006), Международной научной конференции Euro-DURG - European Drug Utilisation Research Group, (29июня-2 июля 2005, Университет Ulster, Северной Ирландия), I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор», с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2005), IV международной конференции», Биологические основы индивидуальной непереносимости к психотропным средствам» (Подмосковье, 2006), III региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006), XXII Международном конгрессе ISPE - International Society for Pharmacoepidemiology (Лиссабон, Португалия,24-27 августа 2006), Международной конференции «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2006), научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань,
2007), научно-практической конференции по детской неврологии (Казань,
2008).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 1.53 у.п.л., в том числе авторский вклад 0,93 у.п.л.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 245 источников, и приложения. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 55 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств у детей"
5 ВЫВОДЫ
1. В неврологической и психиатрической службах за последнее десятилетие изменился профиль противоэпилептических средств, используемых у детей и подростков. В подавляющем числе случаев для долговременного контроля над припадками в монотерапии в 1995-1996 гг. врачи неврологического и психиатрического стационара использовали барбитураты, а в 2003-2004 гг. преимущественно использовали вальпроаты при практически полном прекращении применения противоэпилептических средств предыдущего поколения. В дальнейшем в амбулаторную и стационарную практику лечения эпилепсии у детей произошло внедрение дорогостоящих противоэпилептических средств «новой генерации».
2. В монотерапии эпилепсии у детей и подростков при использовании в качестве критерия эффективности "достижение ремиссии более одного года и более трех лет" отсутствуют достоверные различия в эффективности и переносимости более «новых» противоэпилептических средств в сравнении с давно используемымыми.
3. При лечении эпилепсии у детей и подростков врачи неврологического стационара в 1995-1996 гг. преимущественно использовали монотерапию, врачи-психиатры отдавали предпочтение политерапевтической тактике, включая терапию более чем двумя препаратами.
4. При лечении эпилепсии у детей и подростков установлено, лекарственная нагрузка в единицах DDD при политерапии выше, чем при монотерапии. Побочные эффекты развиваются более чем в два раза реже при лечении одним препаратом, чем при полифармакотерапии эпилепсии у детей и подростков Монотерапевтическая тактика более эффективна по сравнению с политерапевтической для достижения как годовой, так и трехлетней ремиссии.
5. Для карбамазепина и вальпроатов отсутствует зависимость терапевтической эффективности и проявлений побочных эффектов от показателей их концентрации в крови.
6. Наиболее затратно-эффективными противоэпилептическими средствами лечения эпилепсии у детей по критериям эффективности "ремиссия более одного года" и "ремиссия более трех лет", являются фенобарбитал, карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В качестве средств первой очереди при лечении вновь диагностированной эпилепсии у детей следует использовать наиболее затратно-эффективные противоэпилептические средства, давно используемые в практике, наиболее изученные по спектру побочных эффектов. В лечении эпилепсии у детей необходимо придерживаться монотерапевтической тактики.
Необходимо дальнейшее проведение фармакоэпидемиологических исследований для изучения эффективности противоэпилептических средств различных групп при отдельных формах эпилепсии. Регистрационным органам при внедрении новых противоэпилептических средств следует разрешать к применению у детей при вновь диагностированной эпилепсии средства только с большей эффективностью, чем у существующих препаратов. В качестве показателя эффективности следует использовать критерий достижения ремиссии за период не менее года вместо снижения частоты припадков на 50% и 75% за более короткий период наблюдения.
Необходимы широкомасштабные длительные сравнительные исследования по изучению влияния противоэпилептических средств на когнитивные функции детей с привлечением психиатров и психологов с методологией, охватывающей многие параметры когнитивных функций и позволяющей дифференцировать влияние проводимого лечения и самого заболевания на когнитивный статус ребенка.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Гамирова, Римма Габдульбаровна
1. Аванцини Д. Переспективы эпилептологии (Материалы международной конференции «Эпилепсия-медико-социальные аспекты, диагностика и лечение») / Д.Аванцини // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. - Т. 105, № 8. - С. 57-59.
2. Бадаляп Л.О. Детская неврология: учебное пособие / Л.О.Бадалян. -Москва: ООО «МЕДпресс», 1998. 576 с.
3. Белоусов Д.Ю. Исследование медико-социальных проблем эпилепсии в России / Д.Ю.Белоусов, А.С.Бекетов, О.И. Медников // Фарматека. -2005. Т.101, № 6. - С.42-49.
4. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии / М.Броди // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. - Т. 105, № 10. - С.62-66.
5. Власов П.Н. Опыт клинического применения ламотриджина, топира-мата и леветирацетама у взрослых за рубежом и в России / П.Н.Власов // Фарматека. 2004. - № 19/20. - С.52-56.
6. Вольф К. Медикаментозное лечение больных эпилепсией / П.А.Темин, М.Ю.Никанорова // Эпилепсия и судорожные синдромы у детей.- Москва: Медицина, 1999.- С.560-624.
7. Вольф П. Фармакорезистентность при эпилепсии / П.Вольф // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. - Т.105, № 12.-С.22-26.
8. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ / П.А.Воробев, М.В.Авксентьева, А.С.Юрьев, М.В.Сура.; под ред. проф. П.А.Воробьева. Москва: Издательство "Нъюдиамед", 2004 - 404 с.
9. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения / А.Б.Гехт // Consilium medicum. 2000. -Т.2, №2. - С.2-11.i11 .Громов С.А. Топамакс в лечении эпилепсии / С.А.Громов,
10. Л.В.Липатова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. - Т.105, № 5. - С. 28-31.
11. Гусев Е.И Качество жизни при эпилепсии / Ю.Б.Белоусов, А.Б. Гехт // Проблемы стандартизации в здравоохранении: материалы научно-практической конференции. Москва, 2001. - С.34-38.
12. Гусев Е.И Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антикон-вульсантов / Гусев Е.И Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. и др. СПб: «Речь», 2000. 201 с.
13. Гусев Е.И.Эпилепсия / Е.И.Гусев, Г.С.Бурд. Москва, 1994. - 57 с.
14. Зенков Л.Р. Топамакс в лечении эпилепсии / Л.Р.Зенков // Неврологический журнал. 2003. - Том 8, № 6. - С. 43-49.
15. Зенков Л.Р. Топамакс в лечении эпилепсии / Л.Р.Зенков. Москва: GRAPE Communication Group, 2003. - 40 с.
16. Исмагилов М.Ф. Современные возможности диагностики факторов риска развития эпилепсии у взрослых / М.Ф.Исмагилов, Т.В.Данилова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. -Том. 105, № 7. - С. 52-53.
17. Калинин В.В. Когнитивные нарушения при эпилепсии / В.В.Калинин, Е.В.Железнова, А.А.Земляная // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006. - (спец.выпуск «Эпилепсия») № 1. - С.64-70.
18. Калинин В.В. Препарат леветирацетам (кеппра) в эпилептологии /
19. B.В.Калинин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2007. - Том 107, № 3. - С. 74-77.
20. Калинин В.В. Применение противоэпилептических препаратов нового поколения в психоневрологической практике. Пособие для врачей / В.В.Калинип, Е.В.Железнова, Л.В.Соколова и др.. Москва. ОСЮ»Печатный город», 2006. - 19 с.
21. Карлов В.А. Антиэпилептические препараты и эпилептические припадки/ В.А.Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им.
22. C.С.Корсакова, 2006. Т.106, № 4. - С.9-13.
23. Карлов В.А. Депакин хроно при труднокурабельной эпилепсии / В.А.Карлов // Врач. 1993. - № 8. - С.26-27.
24. Карлов В.А. Эпилепсия / В.А.Карлов. Москва: Медицина, 1990. -336 с.
25. Карлов В.А. Эпилепсия у подростков / Карлов В.А., Петрухин А.С.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2002. Т. 102, №9.-С.9-13.
26. Карлов В.А., Эффективность кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых / В.А.Карлов, П.Н.Власов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2005. Т.105, № 7. - С.38-44.
27. Карлов В.А.Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня /В.А.Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2004. Т.104, № 8. - С. 28-34.
28. Клинико-нейрофизиологические аспекты хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии / В.П.Берснев, Т.С.Степанова,
29. Ю.В.Зотов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. - Т.104, № 4. - С. 11-18.
30. Куралбаев К.Б. Эпидемиология эпилепсии и организация лечения и реабилитации больных в Казахстане (По материалам ЮжноКазахстанского края): Автореф. дисс. . доктора мед. наук. Ст-Петербург, 1999. - 44 с.
31. Куринная Е.А. Опыт терапии фармакорезистентных форм эпилепсии в амбулаторных условиях / Е.А.Куринная, М.А.Барабанова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2007. Т. 107, № 7.1. С.67.
32. Лебедева А.В. Опыт хирургического лечения фармакорезистентных эпилепсий у взрослых пациентов в Москве / А.В.Лебедева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006. - (спец.выпуск «Эпилепсия») № 1. - С. 16-21.
33. Лебедева А.В. Алгоритм прехирургического обследования больных эпилепсией / А.В.Лебедева, А.Ю.Степаненко, А.Б.Гехт // Альманах клинической медицины. 2003. - № 3. - С.42-45.
34. Максутова Э.Л. Ламиктал в лечении эпилепсии у женщин. Э.Л.Максутова, Е.В.Железнова, Л.В.Соколова / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова . 2003. - Т. 103, №2. - С. 28-33.
35. Меграбян А.А.Данные эпидемиологического исследования эпилепсии по Армянской ССР / А.А.Меграбян, В.О.Органесян, М.А.Мелик-Пашаян // Съезд невропатологов, психиатров и нейрохирургов Армении, 1-й: Материалы. Ереван. 1980. - С. 34—37.
36. Морозов В.И. Эпидемиология эпилепсии среди взрослого населения крупного промышленного города / В.И.Морозов, А.Г.Керимов // Всесоюзный съезд неврологов, психиатров и наркологов, 8-й: Тезисы докладов. 1988. - С.407—408.
37. Мухин К.Ю. Применение топамакса в монотерапии эпилепсии у детей и взрослых / К.Ю.Мухин, М.Б.Миронов, М.Д.Тысячина, А.С.Петрухин // Русский журнал детской неврологии. 2006.- Том 1, № 2. - С.3-9.
38. Мухин К.Ю. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / К.Ю.Мухин, А.С.Петрухин. Москва.: Арт-Бизнес-Центр, 2000.-319 с.
39. Петрухин А.С. Эпилептология детского возраста: руководство для врачей / А.С.Петрухин, К.Ю.Мухин, Н.К.Благосклонова, А.А.Алиханов.; под ред.А.С.Петрухина. Москва: Медицина, 2000. -624 с.
40. Применение кетогенной диеты в лечении фармакорезистентных эпи-лепсий / Е.Л.Усачева , С.О.Айвазян , Т.Н.Сорвачева и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. - №7. - 29-34.
41. Применение топирамата в лечении эпилепсии и профилактике эпилептического статуса / Г.Н.Авакян, О.Л.Бадалян, С.Г.Бурд, А.Н.Бойко, Е.И.Гусев // Медицина критических состояний. 2005.-№4. - С. 1-5.
42. Пылаева О.А. Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов) / Пылаева О.А., Петрухин А.С., Воронкова
43. К.В. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. -Т.104, №8. -С. 61-65.
44. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. Руководство для врачей / К.В.Воронкова, А.С.Петрухин, О.А.Пылаева, А.А.Холин. -Москва: «Бином», 2008. 192 с.
45. Розенсон О.Л.Об унификации фармакоэкономических терминов / О.Л.Розенсон, Л.С. Страчунский // Клиническая фармакология и терапия.- 1997. Т.1, № 6.- С.31-32.
46. Салггынов Л.Н. Главное не навреди / Л.Н. Салпынов // Казахский фармацевтический вестник-2000 -№ 1- С.15-19.
47. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях: Практ рук-во / В.И.Сергиенко, И.Б.Бондарева. Изд-во «ГЭОТАР-Медиа» (2-е изд перер и доп.), 2006. - С.72-73.
48. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг / А.В. Соколов // Качественная клиническая практика. 2002. - № 1. - С.32-36.
49. Сграчунекая Е.А. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика паркинсонизма / Е.А. Страчунская // Неврологический журнал. 2002. -№ 2. - С.46-52.
50. Страчунский Л.С. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение / Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, С.А.Рачина // Клиническая фармакология и терапия. 2001. -№4. - С. 48-53.
51. Топамакс в лечении симптоматической лобной эпилепсии / Л.Ю.Глухова, К.Ю.Мухин, А.С.Петрухин, М.Б.Миронов // Журналневрологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003. - Т.103, № 12. -С. 51-52.эб.Топамакс в системе медикаментозного лечения эпилепсии /
52. С.А.Громов, Р. А.Харитонов, В. А.Михайлов и др. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. - Т. 104, № 3. - С.38-41.
53. Фармакоэпидемиология м индивидуализация фармакотерапии новые технологии улучшения использования лекарственных средств / Л.Е.Зиганшина, Т.Р.Абакумова, О.О.Ведерникова и др. // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Том 86, № 2. - С. 97-101.
54. Фаттахова А.Х. Молекулярно-генетические аспекты эпилепсии / А.Х.Фаттахова, А.С.Карунас, Э.К.Хуснутдинова//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова / 2005. - Т. 105. № 6. - С.72-76.
55. Федин А.И. Случай остеомы лобной кости у больной эпилепсией / А.И.Федин, Н.В. Камзолова // Русский журнал детской неврологии/ -2006. Т. 1, №2. - С. 34-37.
56. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р.Флетчер, С.Флетчер, Е.Вагнер// Пер. с англ. Москва: Медиа Сфера (3-е изд.)/ 1998. - 346 с.
57. Шварц Г.Я.Фармакоэкономическое обоснование применения лекарственных препаратов превентивного ряда в лечении больных рассеянным склерозом / ГЛ.Шварц // Неврологический журнал. 2001. - Т. 6, №1.-С.43-47.
58. Эпидемиологическое исследование эпилепсии в Москве / А.Б.Гехт, И.В.Куркина, О.Б.Локшина и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1999. - Т.99, № 10. -. С.51-54.
59. Эпидемиология эпилепсии в России / А.Б.Гехт, Л.Е.Мильчакова, Ю.Ю.Чуриан и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006. - (спец.выпуск «Эпилепсия»)№ 1. - С.3-7.
60. Юцкова Е.В. Качество жизни и фармакоэкономические особенности лечения эпилепсии у женщин / Юцкова Е.В., Авакян Г.Н., Татаринова М.Ю // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2007. -Т. 107, № 1. С.52-55.
61. Ястребов B.C. Всеобщая кампания против эпилепсии. Документы международных организаций / В.С.Ястребов, А.Ф.Степанова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2004. Т. 104, № 7. -С. 35-38.
62. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy / P.A.Bill, U.Vigonius, H.Pohlmann et al. // Epilepsy research. 1997. - V.27, № 3. - P. 195-204.
63. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy / M.M.Guerreiro, U.Vigonius, H.Pohlmann et al. // Epilepsy research. 1997. - V.27, № 3. - P.205-213.
64. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy / W.Christe, G.Kramer, U.Vigonius // Epilepsy research. 1997. - V.26, № 3. - P.451-460.
65. A randomized controlled trial examining the longer-term outcomes of standart versus new antiepileptic drugs. The SANAD trial / A.G.Marson, R.Appleton, G.A.Baker et al. // Health Technol Assess. 2007. -V.37, № 11. - P.l-134.
66. A randomized, double-blind, crossover study of phenobarbital and mepho-barbital / R.S.Young, P.M.Alger, L.Bauer, D.Lauderbaugh // Journal of child neurology. 1986. - V.l, № 4. - P.361-363.
67. A review of the costs of managing childhood epilepsy / E.Beghi, B.Frigeni, M.Beghi et al. // Pharmacoeconomics. 2005. - V.23, № 1. - P.27-45.
68. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: a multicentre, randomised pragmatic trial / E.Beghi, G.Gatti, C.Tonini et al. // Epilepsy research. 2003. № 57. -P 1-13.
69. Anatomical Therapeutic Chemical classification / WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Oslo. 2007. - 48 p.
70. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes / A.Arzimanoglou // Epileptic disorders.- 2002.- V.3.-P.217-225.
71. АТС Index with DDDs. WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology.- Oslo,2006. 194 p.
72. Background A. Pre-surgical evaluation for epilepsy surgery European Standards European Federation of Neurological Societies Task Force EFNS / A.Background // Eur J Neurol. - 2000. - № 7. - P. 119-122.
73. Beghi E. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines / E.Beghi // Lancet Neurol. 2004. - V.3, №10.-618-621.
74. Behavioral and cognitive effects of anticonvulsant therapy / American Academy of Pediatrics Committee on Drugs // Pediatrics. 1985. - V.76. -P.644-647.
75. Behavioural effects of phenobarbitone and phenytoin in small children / C.J.Bacon, J.D.Cranage, A.M.Hierons et al. // Archives of disease in childhood. 1981. - V.56, № 11. - P.836-840.
76. Bombardier C. Research challenges; overview of epidemiological study design / C.Bombardier // J.Rheumatol.-1998.-V.15, № 17.- P.5-8.
77. Bourdet S.V. Pharmacologic management of epilepsy in the elderly / S.V.Bourdet, B.E.Gidal, B.IC.Alldredge // J Am Pharm Assoc. 2001. - № 41. -P.421-436.
78. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group / M.J.Brodie, A.Richens, A.W.Yuen // Lancet, 1995. V.345, jYH 8948. - P. 476-479.
79. Brodie M.J. Response to treatment in newly diagnosed epilepsy / M.J.Brodie, R.Mohanraj // Epilepsia, 2003. V.44, № 9. - P. 14.
80. Carbamazepine for cocaine dependence / A.Lima Reisser, M.S.Lima, B.G.O.Soares, M.Farrell // The Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2002. Issue 2. Art. No.: CD002023.
81. Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy / A.G.Marson, P.R.Williamson, J.L.Hutton et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2000. - Issue 3. Art. No.: CD001030.
82. Carpay H.A. Disability Due to Restrictions in Childhood Epilepsy / H.A.Carpay // Dev Med Child Neurol. 1997. - № 39. -P.521.
83. Castillo S. Oxcarbazcpine add-on for drug-resistant partial epilepsy / S.Castillo, D.B.Schmidt, S.White. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2000. - Issue 3. Art. No.: CD002028.
84. Chaisewikul R. Calcium antagonists as an add-on therapy for drugresistanl epilepsy / R.Chaisewikul, N.Baillie, A.G.Marson // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - Issue 4. Art. No.: CD002750.
85. Cheuk D.K.L. Acupuncture for epilepsy / D.K.L.Cheuk, V.Wong // Coch-lane Database of Systematic Reviews. 2006. - Issue 2. Art. No.: CD005062.
86. Clinical effectiveness, tolerability and cost-effectiveness of newer drugs for epilepsy in adults: a systematic review and economic evaluation / J.Wilby, A.Kainth, N.Hawkins et al. // Health Technol Assess. 2005. -V.15, № 9. - P.1-157.
87. Clobazam add-on for drug refractory partial onset or generalized onset seizures / O.O'Mahony, K.Wambera, K.Farrell, M.Connolly / Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. - Issue 2. Art. No.: CD004154.
88. Clobazam monotherapy for partial onset or generalized onset seizures / K.Wambera, K.Farrell, M.Connolly, O.O'Mahony // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. - Issue 2. Art. No.: CD004155.
89. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults / R.Martin, R.Kuzniecky, S.Ho et al. //Neurology. 1999. -V.52, № 2. - P.321-327.
90. Commission on Classification and Terminology of the International League epilepsy. Proposal for classification of epilepsies and epileptic syndromes // Epilepsia.- 1989.- V.30. P.389-399.
91. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy / N.Aclab, C.Tudur Smith, J.Vinten et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. - Issue 3. Art. No.: CD004848.
92. Comparative cognitive effects of anticonvulsants / KJ.Meador, D.W.Loring, IC.Huh et al. //Neurology, 1990. V.40, №3. - P.391-394.
93. Cost minimization analysis of antiepileptic drugs in newly diagnosed epilepsy in 12 European countries / D.C.Heaney, S.D.Shorvon, J.W.Sander et al. // Epilepsia. 2000. - V.41, № 5. - P.37-44.
94. Cost of epilepsy in the United States: a model based on incidence and prognosis / C.E.Begley, J.F.Annegers, D.R.Lairson et al. //Epilepsia. -1994. № 35. P.1230-1243.
95. Differences in drug prescribing patterns in erderly parcinsonian patients identified at hospital admission / V.F.Trewin, С J.Lawrence , A.J.Abdulla et al. // Pharm.Wid Sci.- 1997. V.19,№ 6. - P.175-178.
96. Doubilet P.Use and misuse of the term "Cost effective" in medicine / P.Doubilet, M.C.Weinstein, BJ.McNeil //N. Eng. J. of Med., 1986. -V.314, № 4. P. 253-255.
97. Early development of intractable epilepsy in children. A prospective study / A.T.Berg, S.Shinnar, S.R. Levy et al.. Neurology. - 2001. - № 56. - P. 1445-1452.
98. Einarson T.R.Principles and practice of pharmacoepidemiology / T.R.Einarson, U.Bergman, B.E. Wiholm ; Eds T.M.Speight, N.H.G.Holford.// Avery's Drug Treatment. 1997. - 4-th Ed.-Adis Inema-tional Limited, -P.371-392.
99. Engel J. Epileptic seizures and syndromes / Ed. P.Wolf. London, 1994. P. 359-368.
100. Engel J.J.Epilepsy: A Comprehensive Textbook / J.J.Engel, T.A.Pedley. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. - 1544 p.
101. Epilepsy. DecisionBase 4. March 2000, Decision Resources, Inc. www.dresources.com. • - -
102. Estimating the costs of epilepsy: an international comparison of epilepsy cost studies / I.A.Kotsopoulos, S.M.Evers, A.J.Ament, M.C.de Krom // Epilepsia. 2001. - V.42. - P.634-640.
103. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures / B.K.MacDonald, A.L.Johnson, D.M. Goodridge et al. // Ann Neurol. 2000. -№ 48. - P.833-841.
104. Fall P. A. Age-standardized incidence and prevalence of Parkinson's disease in a Swedish community / P.A.Fall, O.Axelson, M.Fredriksson et al. // J.Clin. Epidemiol. 1996. - V.49, № 6. - P.637-641.
105. Fall P.A. Psychologic and behavioral disturbance among epileptic children treated with barbiturate anti-convulsants / M.Ferrari, G.Barabas, W.S.Matthews // Am J Psychiat, 1983. № 140. - P.l 12— 113.
106. Felbamate monotherapy has stimulant-like effects in patients with epilepsy / T.A.Ketter, B.A.Malow, R.Flamini et al. // Epilepsy research. -1996. V.23, № 2. - P.129-137.
107. Gabapentin add-on for drug-resistant partial epilepsy / A.G.Marson, Z.A.Kadir, J.L.Hutton, D.W.Chadwick // Cochrane Database of Systematic Reviews. 1999. - Issue 1. Art. No.: CD001415.
108. Geiling E.M.K. Pathogenic effects of elixir of sulfanilamide (diethy-lene glycol) poisoning / E.M.K.Geiling, P.R. Cannon // J.A.M.A., 1938. -V.lll. -P.919-926.
109. Guberman A. Vigabatrin / A.Guberman // Can J Neurol Sci. 1996. -№23. -P.13-17.
110. Guidelies for АТС Classification and DDD assignment. WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology. 7th ed. - Oslo, 2004. -261 p.
111. Harbord M.G. Significant anticonvulsant side-effects in children and adolescents / M.G.Harbord // J Clin Neurosci. 2000. - V.7, № 3. - P.213-216.
112. Hartzema A. Pharmacoepidemiology its relevance to clinical practice / A.J.Hartzema // Clin. Pharm. Ther. - 1992. - № 17. - P.73-74.
113. Hartzema A.G. Introduction to pharmacoepidemiology /
114. A.G.Hartzema, M.S.Porta, H.H.Tilson // Drug Intell. Clin Pharm, 1987.-№ 21. -P.739-740.
115. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy / W.A.Hauser // Advances in Neurology. 1978. - № 19. - P.313-339.
116. Hauser W.A. Incidence of Epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935—1984 / W.A.Hauser, J.F.Annegers, L.T.Kurland // Epilepsia, 1993. № 34. - P.453—468.
117. Hauser W.A. Recent developments in the epidemiology of epilepsy / W.A.Hauser // Acta Neurologica Scandinavica. 1995. - № 162. - P. 17-21.
118. Hauser W.A. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935 through 1967 / W.A.Hauser, L.T.Kurland // Epilepsia. 1975. - № 16.-P.l-66.
119. Hauser W.A.Pre valence of Epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940— 1980 / W.A.Hauser, J.F.Annegers, L.T.Kurland // Epilepsia, 1991. № 32. - P.429-445.
120. Hauser W.A. Epilepsy: Frequency, causes and consequences / . W.A.Hauser, D.C.Hesdorffer//New York: Demos Publications. 1990. -256 p.
121. Hauser WA. Incidence and prevalence. / In: Engel J, Pedley ТА editors). Epilepsy: the comprehensive CD-Rom. CD-Rom.// Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 1999.
122. Helmstaedter C. Differential effects of first antiepileptic drug application on cognition in lesional and non-lesional patients with epilepsy /
123. C.Helmstaedter, G.Wagner, C.E.Elger// Seizure : the journal of the British Epilepsy Association, 1993. V.2, № 2. -P.125-130.
124. Hemingway С. The ketogenic diet: a 3- to 6-year follow-up of 150 children enrolled prospectively / C.Hemingway // Pediatrics. 2001. - № 108. - P.898-905.
125. ILAE Commission report. Commission of European Affairs: Appropriate Standards of Epilepsy Care across Europe // Epilepsia. 1997. - V. 38, № 11.-P. 1245-1250.
126. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes / T.Glauser, E.Ben-Menachem , B.Bourgeois // Epilepsia. 2006. - V.47, № 7. - P.1091-1093.
127. Institute of Social Research, Russian citizens' health-related expenses / Boston University Legal and Regulatory Reform Project. Moscow, 1998. - 24 p.
128. Ipser J.C. Newer anticonvulsants in the treatment of anxiety disorders / J.C.Ipser, D.J.Stein // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. - Issue 4. Art. No.: CD006241.
129. Is there any future for felbamate treatment? / K.K.Borowicz, B.Piskorska, Z.Kimber-Trojnar et al. // Polish Journal of Pharmacology. -2004. V.56, №3. P.289-294.
130. Jafarov A. Selection of essential drug lists in Central Asian Republics. Comparison and discrepancies. http://dcc2.bumc.bu.edu/richardl/DPI02/RussReads/
131. Sessl 1/DPIAzizRU.doc Accessed May, 2002.
132. Jette N.J. Topiramate add-on for drug-resistant partial epilepsy / N.J.Jette, A.G.Marson, J.L.Hutton // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002. - Issue 3. Art. No.: CD001417.
133. Jiclc H. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects / HJick, L.A.G.Rodriguez, S.Perez-Gutthann // Lancet. -1998.- V.352. P.1767-1770.
134. Johannessen S.I. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs / S.I.Johannessen // INJ. 2006.- V.5, № 9. - P.36-39.
135. Kale R. Revisiting phenobarbital for epilepsy / R. Kale, E.Perucca // BMJ, 2004. V.329, № 20. - P.l 199-1200.
136. Kassoff E.H. Efficacy of the ketogenic diet for infantile spasms / E.H.Kassoff// Pediatrics. 2002. V.109. - P.780-783.
137. Kwan M.D. Early identification of refractory epilepsy / M.D.Kwan, M.J.Brodie // NEJM, 2000. V.342, № 5. - P.314-319.
138. Kwan P. Neuropsychological effects of epilepsy and antiepileptic drugs / P.Kwan, M.J.Brodie // Lancet, 2001. V.357. P.216-222.
139. Kwan P. Phenobarbital for the treatment of epilepsy in the 21st century: a critical review / P.Kwan, M.J.Brodie // Epilepsia, 2004. V.45, № 9. - P. 1141-1149.
140. Kwan P.Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? / P.Kwan, M.J.Brodie // Seizure, 2000. № 9. - P.464-468.
141. Lanska D.J. Comparison of utilization of Sinemet and Parcinson's disease mortality as surrogate indicators of Parcinson's disease in the United States / D.J.Lanska// J.Neurol.Sci.-1997.-V.145, № 1.-P.105-108.
142. Leach J.P. Remacemide for drug-resistant localization related epilepsy / J.P.Leach, A.G.Marson, J.L.Hutton // The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2002. Issue 4. Art. No.: CD001900.
143. Lee D. Studies of drug utilization / B.Strom (ed.) // Pharmacoepidemiology. -. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons. Inc., 1994. -P. 379395.
144. Lee J., Draper P., Weatherall M. Prescribing in three English towns Milbanlc Mem. Fund Q., 1965, 43, 285-290.
145. Lee T. "Me-Too" Products Friend or Foe/ T. Lee //The New England journal of medicine.—2004.—N° 3.-P.211-212.
146. Levetiracetam add-on for drug-resistant localization related (partial) epilepsy / R.Chaisewilcul, M.D.Privitera, J.L.Hutton, A.G.Marson // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - Issue 1. Art. No.: CD001901.
147. Levinson D.F. Psychiatric adverse events during vigabatrin therapy / D.F.Levinson, O.Devinsky //Neurology, 1999. №53. - P.1503-1511.
148. Levy R. Ketogenic diet for epilepsy / R.Levy, P.Cooper // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. - Issue 3. Art. No.: CD001903.
149. Long-term effect of phenobarbital on cognitive function in children with febrile convulsions. Pediatrics in review / S.M. Wolf, A.Forsythe, A.A. et al. // American Academy of Pediatrics. 1981. - V.68, № 6. -P.820-823.
150. Loring D.W. Cognitive and Behavioral effects of epilepsy treatment / D.W.Loring, K.J.Meador // Epilepsia, 2001, V.42, №8. - P.24-32.
151. Malafosse A. Idiopathic Generalised Epilepsies / A.Malafosse, P.Genton, E.Hirch . Paris, 1994.- P.425-432.
152. Management Sciences for Health / Managing Drug Supply, Second edition, 1997. -P.122.
153. McBride W. Thalidomide and congenital abnormalities / W.McBride //Lancet. 1961. - № 2. - P.1358.
154. Meade Т. Prescribing of chloramphenicol in general practice / T.Meade//BMJ. 1967. -№ 1. -P.671.
155. Meador K.J. Current discoveries on the cognitive effects of antiepilep-tic drugs / K.J.Meador // Pharmacotherapy. 2000. - № 20. - P. 185-190.
156. Mintzes B. Promotion of medicines and patient health / B.Mintzes // PLoS Med. 2006. V.3, №4. - P. 198.
157. Mitchell W.G. Carbamazepine versus phenobarbital for partial onset seizures in children / W.G Mitchell, J.M.Chavez // Epilepsia, 1987. V.28, № 1. -P.56-60.
158. Mohanraj R. Predicting outcomes in newly diagnosed epilepsy / R.Mohanraj, M.J.Brodie // Epilepsia, 2003. V.44, № 9. - P. 15-16.
159. Monitoring health conditions in the Russian Federation, The Russia Longitudinal Monitoring Survey 1992 2000 / University of North Carolina, 2001. - P.35-37.
160. Monotherapy or polytherapy for epilepsy revisited: a quantitative assessment / M.W.Lammers, Y.A.Hekster, A. Keyser et al. // Epilepsia, 1995. V.36. -P.440-446.
161. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study / C.L.Deckers, Y.A.Hekster, A.Keyser // Epilepsia. 2001. - V.42, №.11. - P.1387-1394.
162. Muller M. Oxcarbazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy / M.Muller, A.G.Marson, P.R.Williamson // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. - Issue 2. Art. No.: CD003615.
163. Neutel C.I.The status of pharmacoepidemiology in regulatory environment / C.I.Neutel // Pharmacoepidemiol.Drug Safety. 2000. - № 9. -P.65-70.
164. Newer antiepileptic drugs as monotherapy: data on vigabatrin / R.Fisher, R.Kalviainen, P.Tanganelli, G.Regesta//Neurology. 1996. -V.47, № 1. - P.2-5.
165. Onat F. Adverse effects of new antiepileptic drugs / F.Onat, C.Ozkara // Drugs Today (Bare), 2004. Y.40, №4. - P.325-342.
166. Pereira J. Tiagabine add-on for drug-resistant partial epilepsy / J.Pereira, A.G.Marson, J.L.Hutton // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002. - Issue 3. Art. No.: CD001908.
167. Perrine С.J. A brief questionnaire to screen for a quality of life in epilepsy (the QOLIE-IO) / C.J.Perrine, O.Devinsky, K.Meador // Epilepsia, 1996. V.37. - P.577-582.
168. Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy how should it be defined / E.Perucca // CNS Drugs. 1998. - № 10. - P.171-179.
169. Pharmacological vigilance and pharmacological epidemiology: principles, definition, methods and current trends in neurology / J.L.Montastruc, H.Bagheri, M.Lapeyre-Mestre, J.M.Senard // Rev Neurol (Paris). 1999. -V.155, № 4. - P.312-324.
170. Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures / S.Taylor, C.Tudur Smith. P.R.Williamson, A.G.Marson // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. - Issue 2. Art. No.: CD002217.
171. Porta M.S. The contribution of epidemiology to the study drugs / M.S.Porta, A.G.Hartzema // Drug Intel 1. Clin Pharm., 1987. V.21. -P, 741-747.
172. Pregabalin add-on for drug-resistant partial epilepsy / D.Lozsadi, L.Bate, J.L.Hutton, A.G.Marson // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. - Issue 1. Art. No.: CD005612.
173. Profile of antiepileptic pharmacotherapy in a tertiary referral center in South India: a pharmacoepidemiologic and pharmacoeconomic study /
174. K.Radhakrishnan, S.D.Nayak, S.P.Kumar, P.S.Sarma // Epilepsia. 1999. -V.40, №10. - P.1465-1466.
175. Postmarceting experience with topiramate and cognition / W.O.Tatum, J.A.French, E.Faught et al. // 2001. V.42, №9. - P.l 1341140.
176. Ramaratnam S. Lamotrigine add-on for drug-resistant partial epilepsy / S.Ramaratnam, A.G.Marson, G.A.Baker // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - Issue 3. Art. No.: CD001909.
177. Ramaratnam S. Psychological treatments for epilepsy / S.Ramaratnam, G.A.Baker, L.H.Goldstein / Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005. - Issue 4. Art. No.: CD002029.
178. Randomised controlled trial to assess acceptability of phenobarbital for childhood epilepsy in rural India / D.K.Pal, T.Das, G.Chaudhury et al. // Lancet. 1998. - V.351, № 9095. - P. 19-23.
179. Ranganathan L.N. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs / L.N.Ranganathan, S.Ramaratnam // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. - Issue 2. Art. No.: CD005003.
180. Ranganathan L.N. Vitamins for epilepsy / L.N.Ranganathan, S.Ramaratnam // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005. - Issue 2. Art. No.: CD004304.
181. Redhead. K. Perspectives from a developed nation / K.Redhead // Epilepsia. 2003. - № 1. P.51-54.
182. Relationship between seizure frequency and costs and quality of life of patients with partial epilepsy in France, Germany and the United Kingdom / B.Van Hout, D.Gagnon, S.Ried et al. // Epilepsia. 1997. - V. 38. -№ 11. -P.1221-1226.
183. Reunanen M. A randomised open multicentre comparative trial of lamotrigine and carbamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed or recurrent epilepsy / M.Reunanen, M.Dam, A.W.Yuen // Epilepsy research. 1996. - V.23, № 2. - P.l49-155.
184. Reynolds E.H. Phenobarbital for epilepsy: mach is still to be learnt / E.H.Reynolds // BMJ. 2005. - V. 330, № 9. p.846.
185. Sabers A. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects / A.Sabers, L.Gram // Drugs, 2000. V.60. - P.23-33.
186. Sander J.W. Epidemiology of the epilepsies / J.W.Sander, S.D.Shorvon // Journal of Neurology, Neurosurgery, & Psychiatry, 1996. -V.61, №5. P.433-443.
187. Sander J.W. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review / J.W. Sander//Epilepsia. 1993. - № 34. - P.1007-1016.
188. Schmidt D. Reduction of two-drug therapy in intractable epilepsy /
189. D.Schmidt //Epilepsia. 1983. - №24. - P.368 - 376.
190. Schmidt D. Drug resistance in epilepsy/ D.Schmidt, W.Luscher// Epilepsia. 2005. - № 46. - P.858-879.
191. Self-management education for adults with epilepsy / T.Stokes,
192. E.J.Shaw, J.Camosso-Stefinovic et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. - Issue 2. Art. No.: CD004723.
193. Self-management education for children with epilepsy / T.Stokes, E.J.Shaw, J.Camosso-Stefinovic et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. - Issue 2. Art. No.: CD004724.
194. Semenchenko M. Drugs and prescribing in Russia: the challenges of transition / M.Semenchenko // International Journal of Risk and Safety in Medicine/-1998. Vol. 11. -P.123-127.
195. Serradel J. Drug utilization study methodologies: national and international perspectives / J.Serradel, D.Bjornson, A.Hartzema // Drug Intell. Clin. Pharm. 1987. -№ 21. - P.994-1001.
196. Short-term therapy with carbamazepine and phenobarbital: Effects on cognitive functioning in temporal lobe epilepsy / G.Cossu, F.Monaco, M.R.Piras, E.Grossi // Boll lega Ital epilessia. 1984. - V.45. - P.377-379.
197. Shorvon S.D. Reduction in polypharmacy for epilepsy / S.D.Shorvon, E.H.Reynolds//Br Med J, 1979. -№ 2. P. 1023-1025.
198. Sirven J.I. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission / J.I.Sirven, M.Sperling, D.M.Wingerchuk// Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - Issue 3. Art. No.: CD001902.
199. Sridharan R. Epidemiology of epilepsy / R.Sridharan // Curr Sci. -2002. V.82, №6. - P.664-670.
200. Strom B.L. Stady designs available for pharmacoepidemiology stadies /' In: Strom B.L (ed.) // Pharmacoepidemiology. 2-nd Ed.- New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994. P.l5-29.
201. Strom B.L. What is pharmacoepidemiology?/ In: Strom B.L (ed.) // Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons. Inc., 1994. -P.3-15.
202. Strom B.L. When should one perform pharmacoepidemiology studies? / In: Strom B. (ed.) // Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons. Inc., 1994. - P.57-69.
203. Strom B.L., S.E.Kimmel (eds). Textbook of Pharmacoepidemiology. Sussex: John Wiley, (2006).
204. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of newer drugs for children with epilepsy. A systematic review / M.Connock, E.Frew , B.W.Evans // Health Technol Assess. 2006/ - T.10, №7. - P. 1-118.
205. The early prognosis of epilepsy in childhood: the prediction of a poor outcome / W.F.M.Arts, A.T.Geerts, O.F. Brouwer et al. // Epilepsia. -1999. -V. 40. P.726-734.
206. The value of phenobarbital in the child who has had a single seizure: a controlled prospective study / S.M.Wolf, A.Carr, D.C.Davis et al. // Pediatrics. 1977. -V.59, № 3. -P.378-385.
207. Therapeutic options provided by new antiepileptic drugs / M.Baulac, A.Arzimanoglou, F.Semah et al. // Rev Neurol (Paris). 1997. - V. 155. -P.21-33.
208. Thilothammal N. Comparison of phenobarbitone, phenytoin with sodium valproate: randomized, double-blind study / N.Thilothammal, IC.Banu, R.S.Ratnam // Indian pediatrics, 1996. V.33, №7. - P.549-555.
209. Thomas C.P. Incentive-Based Formularies / C.P.Thomas // The New England Journal of medicine.-2003.-№ 23.-P.2186-2188.
210. Thompson P. Phenytoin and cognitive function: effects on normal volunteers and implications for epilepsy / P.Thompson, F.A.Huppert, M.Trimble // The British journal of clinical psychology, 1981. V.20, № 3. P.155-162.
211. Tomson T. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy / T.Tomson, M.L.Dahl, E.Kimland // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. - Issue 1. Art. No.: CD002216.
212. Tragakes E. Health care systems in transition: Russian Federation / E.Tragakes, S. Lessof // European Observatory on Health Care Systems. -Copenhagen, 2003. 205 p.
213. Trimble M.R. Anticonvulsant drugs, cognitive function, and behavior / M.R.Trimble, P.J.Thompson // Epilepsia, 1983. V.24, № 1. -P.55-63.
214. Trimble M.R. Children of school age: The influence of antie-pileptic drugs on behavior and intellect / M.R.Trimble, C.Cull // Epilepsia, 1988. -V.29, № 1- P.15-19.
215. Tudur Smith C. Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy / C.Tudur Smith, A.G.Marson, P.R.Williamson // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. - Issue 1. Art. No.: CD001904.
216. Tudur Smith C. Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy / C.Tudur Smith, A.G.Marson, H.E.Clough, P.R.Williamson // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002. - Issue 2. Art. No.: CD001911.
217. Vagus nerve stimulation for partial seizures / M.D.Privitera,
218. Т.Е. Welty, D.M.Ficker, J.Welge // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002. - Issue 1. Art. No.: CD002896
219. Validity of diagnostic and drug data in standardized nursing home resident assessments: potential for geriatric pharmacoepidemiology. SAGE Study Group / G.Gambassi, F.Landi, L.Peng et al. // Epidemiology Med.Care. 1998.-V.36, № 2. - P. 167-179.
220. Van Boxtel C. Some observations on pharmacoepidemiology in Europe / C.Van Boxtel, G.Wang //Netherlands J. Med., 1997. V.51. - P. 205-212.
221. Verdru P. Epilepsy in children: the evidence for new antiepileptic drugs / P.Verdru // Acta Neurologica Scandinavica Supplementum. 2005. - V.112. -P.17-20.
222. Vigabatrin vs Carbamazepine in monotherapy in newly diagnosed patients with partial epilepsy: A randomized cross-over study (preliminary data) / P.Tanganelli, G.A.Ottonello, R.M.Monzeglio et al. // Boll, lega It-al. epilessia. 1993. V.82. - P.137-138.
223. Vigabatrin vs carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. A randomized, controlled study / R.Kalviainen,
224. M.Aikia, A.M. Sauklconen et al. // Archives of neurology. 1995. -V.52, № 10. - P. 989-996.
225. Walker M.C. Difficulties in extrapolating from clinical trial data to clinical practice : the case of antiepileptic drugs / M.C.Walker, J.W.Sander // Journal of Neurology, 1997. -V.49, № 2. P.333-337.
226. Wallace S.J. A comparative review of the adverse effects of anticonvulsants in children with epilepsy / S.J.Wallace // Drug Safety. 1996. -V.l 5. № 4- P.378-393.
227. WHO. Essential medicines, 2007. http://www.who.int/topics/essentialmedicines/en/index.html
228. Wilson-Davis K. Study design and the use of statistics in drag use research / In: McGavock H. (ed.). // Handbook of Drug Use Research Methodology. 1st ed. Newcastle: The United Kingdom Drug Utilization Research Group, 2000. - P.36-55.
229. Wizemann T.M. Exploring the biological contributions to human health. Does sex matter? / T.M.Wizemann, M.Pardue, D.L.Azarnoff et al.; ed. T.M. Wizemann, M.Pardue ; Instiiute of medicine. Washington: National academy press, 2001. - 267 p.
230. Wong I.C. Adverse reactions to new anticonvulsant drugs / I.C.Wong, S.D.Lhatoo // Drug Saf, 2000. V.23, № 1 - P.35-56.
231. World Health Organization Expert Committee. The selection of essential drugs. // Geneva: World Health Organization. 1977. -15 p.
232. World Bank, 2007. http://siteresources.worldbank.org/ DATASTA-TISTICS/Resources/ GNI.pdf243. www.regmed.ru
233. Yanai S. Treatment of infantile spasms with zonisamide / S.Yanai, T Hanai, O.Narazaki // Brain Dev, 1999. - V.21. - P. 157-161.
234. Ylinen A. Long-term efficacy and cognitive effects of vigabatrin / A.Ylinen, R.Kalviainen, P.J.Riekkinen // Acta neurologica Scandinavica. Supplementum, 1995. V.l62. - P.47-50.