Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Дифференцированный подход к диагностике и лечению эпилепсии у женщин в климактерии

/

На правах рукописи

УДК: (616.853+618.173)-055.2-07-085

Антонюк Марина Викторовна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЭПИЛЕПСИИ У ЖЕНЩИН В КЛИМАКТЕРИИ

14.00.13 - «Нервные болезни» 14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат 003477984

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003477984

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медик стоматологический университет Росздрава»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор ВЛАСОВ Павел Николаевич

доктор медицинских наук ГАСПАРЯН Надежда Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Зенков Леонид Ростиславович доктор медицинских наук Лебедева Анна Валерьяновна

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательск* институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится 2009 г. в.часов на заседали

диссертационного Совета Д 208.041.04. при ГОУ ВПО «Московски государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адрес; 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московски государственный медшсо-стоматолоГидесКий,университет Росздрава» по адрес; 125206, г. Москва, ул. Вучетича^д. Юа. ^ * \

Г ^"ТГг * 1

Автореферат разослан« \ » _ 2009 г.

\ п / Ученый секретарь ^

Диссертационного Совета

Доцент ХОХЛОВА Т.Ю.

Общая характеристика диссертации

Актуальность исследования.

Эпилепсия является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний нервной системы с тяжелыми клиническими и социальными последствиями. Распространенность данной патологии в странах Евросоюза составляет 5-10 случаев на 1000 населения (Shovron S., 1995). При этом, основной пик заболеваемости эпилепсией приходится на детский и юношеский возрастные периоды (Карлов В.А., 1990; Гусев Е.И., и соавт. 1994; Петрухин A.C., Мухин К.Ю. 2000, 2004; Зенков Л.Р. 2003). Второй подьем заболеваемости приходится на пожилой и старческий возраст (Hauser W.A. et al. 1993), что с учетом возрастания средней продолжительности жизни переводит данную проблему в разряд актуальной.

Эпилепсия в пожилом возрасте протекает на фоне множественной соматической патологии, неврологических и психических заболеваний, в терапии которых требуется регулярный прием нескольких лекарственных препаратов одновременно (Гусев Е.И. и соавт. 2009, Власов П.Н. и соавт. 2009).

На протяжении последних десятилетий наблюдается стойкая тенденция к увеличению средней продолжительности жизни, особенно у лиц женского пола (Серов В.Н., 2004). Предполагается, что к 2020 году 20% населения Северного полушария будут составлять лица в возрасте 65 лет и старше. По данным ВОЗ в 1990 году было зарегистрировано около 500 млн. женщин в возрасте менопаузы, а к 2030 г. данный контингент составит около 1 млрд. 200 млн. В этой связи существенно возрастет число женщин, больных эпилепсией в данной возрастной группе. До настоящего времени, однако, ощущается определенный дефицит работ, посвященных течению эпилепсии у женщин в старшем возрастном периоде, в частности,

в климактерии. Вопросам взаимного влияния эпилепсии и менопаузы были посвящены исследования Rosciszewska D. et al. (1988), Abbasi F. et al. (1999), Harden C.L. et al. (1999). Однако все перечисленные работы были ретроспективными, выполнены методом заочного анкетирования на ограниченном контингенте пациенток, изучали динамику заболевания и содержали некоторые методологические погрешности, что признавали и сами авторы.

В этой связи назрела необходимость в проведении комплексного проспективного исследования взаимоотношения/взаимовлияния эпилепсии и климактерия. Особенность течения заболевания, выраженность климактерического синдрома (КС), динамика плотности костной ткани (ПКТ), специфика противоэпилептической терапии - вот основные направления, по которым было проведено настоящее исследование.

Цель исследования: изучить особенности эпилепсии у женщин в климактерии.

Задачи исследования:

1.Проанализировать клинико-нейрофизиологические особенности эпилепсии у женщин в климактерии и влияние пери- и менопаузы на течение эпилепсии.

2.Выявить особенности климактерического синдрома у больных эпилепсией женщин.

3.Изучить плотность костной ткани у пациенток при сочетании эпилепсии и климактерия.

4.Разработать алгоритм обследования и лечения женщин, страдающих эпилепсией в климактерии.

5.Провести анализ эффективности проведенной комплексной терапии через 6 и 12 месяцев.

Научная новизна:

Впервые при проспективном наблюдении изучены особенности эпилепсии у женщин в климактерическом периоде в группе пациенток с длительным течением заболевания и в группе с дебютом эпилепсии в климактерии.

Проведена сравнительная оценка выраженности климактерического синдрома, изменения плотности костной ткани у пациенток с различной длительностью, тяжестью заболевания и проводимой противоэпилептической терапией.

Доказана перспективность комплексного обследования женщин данной возрастной группы совместно с гинекологом-эндокринологом и применением современных неинвазивных методик обследования.

На основании полученных данных разработаны принципы рациональной терапии эпилепсии у женщин в данном физиологическом периоде.

Практическая значимость:

Практикующий невролог должен знать о возможном дебюте эпилепсии в климактерии, так как среди всех пациенток, обратившихся на прием к эпилептологу по признаку сочетания эпилепсии и климактерия, у 38,4% начало заболевания было приурочено к данному физиологическому периоду.

У пациенток с поздним началом заболевания наиболее эпилептогенным оказался период перименопаузы, на который пришлось 80% впервые развившихся приступов, и только 20% - с дебютом в постменопаузе.

У женщин с длительным анамнезом по эпилепсии менопауза не оказывала достоверного влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков, при этом, выраженность климактерического синдрома зависела от характера проводимой противоэпилептической терапии - выявлено более мягкое течение климактерия у пациенток, получающих политерапию противоэпилептическими препаратами.

Пониженная минеральная костная плотность напрямую зависела от длительности заболевания и особенностей противоэпилептической терапии, что требует проведения профилактики остеопении практически всем пациенткам в данном возрастном периоде, получающим противоэпилептические препараты.

Основные положения, выносимые на защиту:

Выявлено, что климактерий является потенциально опасным периодом в плане дебюта эпилепсии.

Эпилепсия с дебютом в климактерии протекает более благоприятно по сравнению с эпилепсией длительного течения.

У больных эпилепсией женщин, принимающих противоэпилептическую терапию, климактерический синдром протекает более доброкачественно.

Совместное применение фитоэстрогенов и препаратов для коррекции обмена кальция с противоэпилептическими препаратами не изменяют концентрацию последних.

Практически всем пациенткам, страдающим эпилепсией с наступлением периода климактерия необходимо проводить исследование плотности костной ткани в динамике.

Внедрение в практику:

Основные положения диссертации и результаты клинического исследования внедрены в ГКБ №6 г. Москвы, используются в лекционных курсах на кафедре нервных болезней МГМСУ. Основные практические рекомендации применяются для оказания специализированной помощи женщинам в периоде климактерия на базе поликлинического отделения МОНИИАГ, а также используются в лекционных курсах.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендуемых ВАК -2 работы.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на конференции кафедры нервных болезней МГМСУ (24.06.09). Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых МГМСУ (2007), на 27 международном эпилептологическом конгрессе (Сингапур 2007), на 5 международном симпозиуме по менопаузе (Амстердам 2007), на международной конференции «Эпилептология в медицине XXI века (Казань 2009).

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 150 страницах машинописного текста и включают: введение, методическую часть с описанием материалов я методов исследования, 2 главы собственных исследований с анализом полученных результатов, заключение, выводы, практические результаты и библиографический указатель, включающий 100 отечественных и 110 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 9 рисунками и 23 таблицами.

Материалы и методы исследования.

Исследование было проведено на кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ на базе неврологических отделений ГКБ N6 г. Москвы и в отделении гинекологической эндокринологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии.

Больные включались в выборку по обращению на основании сочетания эпилепсии и климактерия.

В рамках настоящего исследования в соответствии с целью и задачами было обследовано 39 женщин с эпилепсией в возрасте от 43 до 59 лет, а также 35 пациенток, не страдающих эпилепсией, находящихся в периоде климактерия (возраст от 43 до 58 лет).

Критериями включения являлись: наличие эпилепсии у женщин климактерического периода.

Диагноз эпилепсии устанавливался в соответствии с классификацией эпилепсий и эпилептических синдромов международной противоэпилептической лиги (1ЬАЕ) от 1989 года.

При каждом посещении гинекологом - эндокринологом оценивалась выраженность КС, тяжесть которого оценивалась по менопаузальному индексу Куппермана (1959) в модификации Уваровой Е.В. (1983) который отражает выраженность вазомоторных и нейроэмоциональных нарушений (приливы, потливость, расстройство сна, дисфории, когнитивные нарушения, цефалгический синдром, боль в суставах) и разделяется на легкую, среднюю и тяжелую форму.

Использовались инструментальные методы исследования: методы нейровизуализации (компьютерной и магнитно-резонансной томографии), всем пациенткам с эпилепсией проводилась компьютеризированная электроэнцефалография (ЭЭГ) с использованием цифровых нейрографов: 19-канальный «БИОСС» (Россия), 19-канальный «Нейрокартограф» («МБН», Россия), а также энцефалораф - анализатор «ЭНЦЕФАЛАН-131-

03», производство фирмы Медиком МТД, Россия), проводилась эхоэнцефалография (программа Сономед 525), ультразвуковое доплерографическое исследование магистральных артерий головы (УЗДГ) (программа Сономед 525).

Ультразвуковое сканирование органов малого таза у пациенток проводилась на аппарате «Simens - Sequoria 512» в режиме двухмерной визуализации.

Исследование ПКТ проводилось на ультразвуковом аппарате Omnisence 7000 фирмы «Sunlight Medical» (Израиль). Принцип метода ультразвуковой денситометрии состоит в измерении скорости распространения ультразвуковой волны (SOS, м/с) при прохождении через кость. Согласно рекомендациям ВОЗ, оценка состояния костной ткани проводилась по Т-критерию. Отклонения менее чем на 1 SD трактовались как норма. Снижение ПКТ на 1-2,5 SD расценивалось как остеопения, более чем на 2,5 SD - как остеопороз. Денситометрия проводилась с временным интервалом 1 раз в 6 месяцев.

Женщинам, которым предполагалось назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), проводилась маммография с обязательным заключением маммолога.

Всем пациенткам проводились лабораторные исследования крови (биохимический анализ крови с обязательным определением уровня кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, печеночных ферментов), у части наблюдаемых женщин проводилось исследование фармакокинетики ПЭП.

Характеристика обследованных пациенток

Неврологическое обследование

В зависимости от длительности заболевания было выделено 2 группы пациенток:

Первую группу составили женщины с дебютом эпилепсии в период наступления климактерия - 15 (38,4%) пациенток в возрасте от 47 до 59 лет (в среднем 50,6±4,15). Во вторую группу были включены женщины с длительным течением заболевания - 24 (61,6%) пациентки, возраст которых колебался от 43 до 58 лет (в среднем 49,5±3,95) (рис.1)

61,60% Дебют в климактерии

38,40%) Длительное течение

Рисунок 1. Распределение пациенток по группам в зависимости от длительности эпилепсии

По социальному, демографическому, акушерско-гинекологическому статусам, объему двигательной активности и роду занятий обе группы достоверно не различались.

В исследуемых группах была оценена частота эпилептических приступов, которая является важным показателем эффективности проводимой терапии. Редкими считались приступы с частотой до 4 в год, средняя частота приступов определялась от 5 до 12 в год, частыми учитывали приступы до 2-5 в месяц, также регистрировались ежедневные приступы. Распределение частоты приступов у обследуемых пациенток представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение частоты приступов по группам обследованных пациенток

Частота приступов Дебют в климактерии Длительное течение

До 4 в год 7 (46,7%) 6 (20,0%)

5-12 в год 5 (33,3%) 10(41,6%)

До 2-5 в месяц 3 (20,0%) 7 (29,2%)

Ежедневные - 1 (4,2%)

Всего 15 (100%) 24 (100%)

Как видно из представленной таблицы, в группе с дебютом эпилепсии в климактерии преобладали пациентки с редкими приступами, а в группе с длительным эпилептическим анамнезом чаще регистрировались приступы средней частоты.

Соотношение криптогенных и симптоматических форм эпилепсии в группах пациенток с разной длительностью заболевания было практически одинаковым и составляло соответственно: 66,7% и 33,3% в первой группе и 62,5% и 33,3% во второй группе.

Также практически равнозначным было распределение локализационных форм эпилепсии у пациенток с разной длительностью заболевания. Было выявлено преобладание височной локализации эпилептического очага в обеих группах обследованных женщин, что практически подтверждает данные по популяции - 56% (Карлов В А., 1990). Структура распределения пациенток по локализации представлена в таблице 2.

Локализационные формы парциальной эпилепсии

Форма эпилепсии Дебют в климактерии Длительное течение

Височная 9 (60%) 15 (62,5%)

Лобная 4 (26,6%) 5 (20,8%)

Точно не установлена 2 (13,3%) 4 (16,7%)

Анализировалась также частота встречаемости и соотношение различной латерализации эпилептического очага у пациенток с дебютом эпилепсии в климактерии и с длительным течением заболевания. Обобщенные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Распределение латерализации эпилептического очага у пациенток с различной длительностью эпилепсии

Латерализация эпилептического очага Дебют в климактерии Длительное течение Р

Височная Правосторонняя 6(40%) 6 (25%)

Левосторонняя 2 (13,3%) 9 (37,5%) Р<0,05

Двусторонняя 1 (6,7%)

Лобная Правосторонняя 3 (20%) 2 (8,3%) Р<0,05

Левосторонняя 1 (6,7%) 3 (12,5%) Р<0,05

Недифференцированная 2 (13,3%) 4 (12,5%)

Как видно из представленной таблицы, у пациенток с дебютом эпилепсии в климактерии преобладала правосторонняя височная и лобная локализация очага (р<0,05), тогда как у пациенток с длительным течением

эпилепсии преобладала левосторонняя латерализация патологического очага (р<0,05).

При проведении электроэнцефического исследования было выявлено, что у пациенток обеих групп наиболее частой патологической находкой являлась фокальная эпилептиформная активность, при этом, у пациенток с длительным течением эпилепсии, интериктальная эпилептиформная активность регистрировалась практически в два раза чаще, чем у пациенток с дебютом эпилепсии в климактерии.

Результаты исследования.

Всем пациенткам проводилась противоэпилептическая терапия. Основные препараты применялись с учетом формы эпилепсии, типа эпилептических припадков, локализации ведущего очага, приуроченности приступов к циклу сон-бодрствование, особенностей ЭЭГ характеристик и других тактикоопределяющих факторов (Карлов В.А., 1990; ILAE 2006). Терапия эпилептических припадков у пациенток проводилась в два этапа с применением на первом этапе основных противоэпилептических препаратов (ПЭП), при неэффективности которых на следующем этапе назначался другой ПЭП, при этом предпочтение отдавалось препаратам, не индуцирующим систему цитохрома Р-450 (вальпроаты, леветирацетам, ламотриджин).

В исследуемых группах оценивалось соотношение частоты назначения моно- и политерапии (рис.2).

26,70% дуотерапия

73,30% монотерапия

Гб0,00% монотерапия

Рисунок 2. Противоэпилептическая терапия

Таким образом, было выявлено, что при длительном течении эпилепсии достоверно чаще (р<0,05) применялись схемы терапии с двумя и тремя препаратами: при длительном эпилептическом анамнезе комплексное лечение проводилось в два раза чаще (58,4%), чем при дебюте эпилепсии в климактерии (26,7%), что свидетельствует о более доброкачественном течении эпилепсии с поздним дебютом. Возможно, это было обусловлено определенным уровнем эффективности впервые назначенной монотерапии независимо от формы парциальной эпилепсии (Brodi М. 2005).

В каждой исследуемой группе оценивались препараты, применяемы для моно- и политерапии с учетом их влияния на систему цитохрома Р-450. (рис.3)

27,30% леветирацетам

18,20% вальпроевая к-та

|^72,70% карбамазепин

Рисунок 3. Препараты, применяемые в монотерапии у пациенток разных групп.

Как видно из представленного рисунка 3, в обеих группах в качестве монотерапии наиболее часто применялся карбамазепин (КБЗ), являющийся индуктором печеночных ферментов, однако, в группе пациенток с длительным эпилептическим анамнезом он назначался в 1,5 раза чаще.

При анализе проводимой политерапии у пациенток обеих групп также отмечено абсолютное преобладание КБЗ (он не назначался всего в 21,4% случаев политерапии у пациенток с длительным анамнезом заболевания). Обобщенные данные представлены в таблице 4.

Схемы исходной политерапии у пациенток исследуемых групп

ПОЛИТЕРАПИЯ Дебют в Длительное

климактерии течение

Карбамазепин+Вальпроат 1 5 (35,6%)

Карбамазепин+Леветирацетам 2 3 (21,4%)

Карбамазепин+Топамакс 1 1 (7,2%)

Вальпроат+Леветирацетам - 3 (21,4%)

Карбамазепин+Бензонал+Вальпроат - 1 (7,2%)

Карбамазепин+Бензонал+Фенобарбитал - 1 (7,2%)

Назначение КБЗ было обусловлено основными положениями проведения противоэпилептической терапии с учетом типов приступов и формы эпилепсии (КБЗ является препаратом первой очереди выбора при парциальных эпилепсиях).

При исследовании динамики приступов на фоне проводимой противоэпилептической терапии были получены результаты, представленные на рис.4.

Дебют в климактерии Длительное течение

Полученные результаты свидетельствуют, что у пациенток с дебютом эпилепсии в климактерии при своевременном назначении адекватной противоэпилептической терапии, в комплексе с терапией климактерического синдрома ремиссии удалось добиться в 1,5 раза чаще (53,3%), чем у женщин с длительным эпилептическим анамнезом (33,3%). Это, вероятно, объясняется определенным, средним уровнем эффективности монотерапии при впервые выявленной парциальной эпилепсии, позволяющей достичь ремиссии в 56-80% случаев (ВгосЛ М. 2005).

Динамика климактерического синдрома.

У всех пациенток исследовалась выраженность климактерического синдрома (КС). Обобщенные данные представлены в таблице 5.

Таблица 5

Выраженность климактерического синдрома у обследованных пациенток

Группа пациенток КС легкой ст. КС средней ст. КС тяжелой ст.

1 (N=15) 12 (80%) 3(20%)

2 (N=24) 19 (79,2%) 5 (20,8%)

Труппа сравнения (N=35) 19 (54,3%) 14 (40,0%) 2 (5,7%)

* Группа сравнения - пациентки того же возраста, не страдающие эпилепсией.

Было выявлено достоверно (р<0,05) более тяжелое течение климактерия у пациенток, не получающих ПЭП - климактерический синдром средней, а также тяжелой степени у данной группы был выявлен 45,7% случаев. У пациенток с эпилепсией (КС) средней степени

выраженности был практически идентичным: 20% - в группе с поздним дебютом эпилепсии, 20,8% - при длительном эпилептическом анамнезе.

Полученные данные позволяют выявить тенденцию к меньшей выраженности проявлений вегето-сосудистых реакций у пациенток в климактерии, принимающих ПЭП, по сравнению с пациентками, не получающими данную терапию. Выраженность легкой степени синдрома в среднем составила 15 ± 1,4 балла, средней степени 26 ± 1,6 баллов, тяжелой 32 ±1,5 балла.

Проводился анализ взаимосвязи выраженности климактерического синдрома и характера проводимой противоэпилептической терапии. На основании полученных данных было выявлено, что при длительном течении эпилепсии политерапия ПЭП достоверно (Р<0,05) снижала тяжесть проявлений КС: 13 из 19 пациенток с легкой степенью КС получали политерапию, тогда как, при средней степени выраженности КС преобладающей была монотерапия (соотношение моно- к политерапии было 4:1).

Плотность костной ткани у женщин в климактерическом периоде.

Важным аспектом проводимого исследования явилось проведение мониторирования плотности костной ткани у пациенток в зависимости от длительности проводимой противоэпилептической терапии, а также анализ возможной взаимосвязи тяжести эпилепсии и минеральной плотности кости.

Проанализировать динамику плотности костной ткани удалось у 33 пациенток (в первой группе - у 12, во второй - у 21 пациентки). Обобщенные данные по исходной плотности костной ткани представлены в таблице 6.

Показатели исходной плотности костной ткани в исследуемых труппах

пкт Группы пациентов Гр.сравнения (N=35) Р

Дебют в климактерии (N=12) Длительное течение (N=21)

норма 3 (25%) 2 (9,5%) 15 (43%) Р<0,05 Р<0,01*

остеопения Т-всоге от -1,2 до-2,4 9 (75%) 14(66,7%) 13 (37%) Р>0,05

остеопороз Т-Бсоге от -2,5 до -2,9 5 (23,8%) 7 (20%)

*-достоверно для пациенток с длительным течением эпилепсии по сравнению с группой не страдающих эпилепсией женщин.

Было выявлено, что в группе пациенток с длительным течением эпилепсии нормальные показатели костной плотности регистрировались достоверно реже, чем у пациенток с дебютом эпилепсии в климактерии (р<0,05), и у женщин, не страдающих эпилепсией (р<0,01). Остеопения у пациенток с разной длительностью эпилепсии была практически равнозначной (75% и 66,7% соответственно) и в два раза превышала показатели по остеопении у пациенток, не принимающих ПЭП (37%). Остеопороз был выявлен только у пациенток с длительным течением эпилепсии и у женщин контрольной группы, не принимавших ПЭП. Таким образом, нарушения костного обмена оказались наиболее выраженными у пациенток с длительным анамнезом по эпилепсии и принимающих ПЭП. В то же время у каждой 5 пациентки из группы сравнения (без эпилепсии) наблюдался остеопороз.Был проведен анализ возможной зависимости

выраженности изменений костной плотности от характера проводимой противоэпилептической терапии. Объединенные сведения представлены в таблице 7.

Таблица 7

Соотношение плотности костной ткани у пациенток с эпилепсией, получающих моно- и политерапию ПЭП

пкт Дебют в климактерии (N=12) Длительное течение (N=21)

монотерапия политерапия монотерапия политерапия

остеопе ния 6, из них: 5-КБЗ 1-ВК 3, из них: 1-КБЗ+ВК 2-КБЗ+ЛТЦ 7, из них: 6-КБЗ 1-ВК 7, из них: 1-ВК+ЛТЦ З-КБЗ+ВК 2-КБЗ+ЛТЦ 1-БЗ+ФБ+Бен-зонал

остеоп ороз 1 КБЗ 5, из них: 1-КБЗ+ЛТЦ З-КБЗ+ВК 1-КБЗ+ТПМ

норма 4, из них: 1-ВК 3-ЛТЦ 1-КБЗ+ТПМ 2, из них: 1-КБЗ 1-ВК

При проведении анализа зависимости выраженности изменений костной плотности от характера проводимой противоэпилептической терапии было выявлено, что в случаях зарегистрированного остеопороза достоверно чаще (р<0,05) проводилась политерапия длительностью не менее 5 лет, причем в ее основе использовался карбамазепин, в

среднесуточной дозе 800-900 мг/сут. В случае зарегистрированного остеопороза при проведении монотерапии также применялся КБЗ.

При остеопении у женщин с эпилепсией не выявлено достоверной зависимости от проведения моно- или политерапии, однако, достоверно преобладал КБЗ (р<0,01) в основе терапии у пациенток обеих групп.

При оценке проводимой терапии у пациенток с нормальной костной плотностью выявлено, что в группе с дебютом эпилепсии в климактерии абсолютно преобладала монотерапия (у 4 из 5 пациенток), причем КБЗ был назначен лишь в 1 случае (в дозе 600 мг/сут). В группе с длительным анамнезом по эпилепсии при нормальной костной плотности пациентки получали ионотерапию КБЗ и ВК с одинаковой частотой.

У пациенток с нормальной костной плотностью достоверно чаще назначалась монотерапия.

При проведении комплексного анализа полученных результатов выявлено, что при назначении моно- или политерашш ПЭП с применением индукторов микросомальных ферментов печени значительно повышается риск снижения минеральной плотности костной ткани.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения профилактики и лечения нарушений костно-минерального обмена практически всем пациенткам, больным эпилепсией в климактерическом периоде.

С целью профилактики костных потерь пациентки получали препараты кальция (Кальций ДЗ Никомед по 2т в сутки), с лечебной целью для коррекции костных потерь назначались активные метаболиты витамина Д (Альфа ДЗ Тева по 1 мкг в сутки) и бисфосфонаты (Фосомакс по 1т в нед.). Также пациенткам рекомендовалась диета, богатая кальцием и комплекс физических упражнений. Длительность курса лечения составляла

минимум 6 месяцев, после чего в динамике проводилась остеоденситометрия.

На фоне лечения, что в группах пациенток, получающих ПЭП у 13 (56,5%) женщин было выявлено замедление или прекращение костных потерь, что было расценено как положительный эффект терапии, причем у 3 (23,0%) из них была отмечена даже нормализация костной плотности. У 10 (43,5%) пациенток продолжало регистрироваться снижение плотности костной ткани.

В группе сравнения положительная динамика была отмечена у 19 (70,3%) женщин, причем у 6 (31,5%) из них отмечена нормализация плотности костной ткани. У 8 (29,7%) продолжало регистрироваться дальнейшее снижение костной плотности.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у пациенток группы сравнения коррекция костных потерь проводилась с большим эффектом, чем у женщин с эпилепсией. Соответственно, больные эпилепсией женщины должны входить в группу специального наблюдения, требующую постоянного динамического контроля костной плотности. В перспективе следует ожидать существенно меньшей эффективности от проводимой терапии, корректирующей нарушение костной плотности. Для суждения о вкладе тяжести течения эпилепсии на показатели костной плотности требуется дальнейшее накопление материала.

При назначении фитоэстрогенов и препаратов для коррекции костных потерь параллельно исследовалась концентрация ПЭП у 64,1% обследованных пациенток с интервалом в 6 месяцев. При оценке полученных результатов не выявлено отклонений концентрации карбамазепина в пределах терапевтического окна (4-12 мкг/мл) и вальпроевой кислоты (в пределах 50-150 мкг/мл). Следовательно, параллельное назначение ПЭП с данными препаратами не оказывает

отрицательного влияния на концентрацию ПЭП и, следовательно, не вызывает необходимости повышения или снижения дозы ПЭП при комплексном лечении женщин с эпилепсией в климактерии.

ВЫВОДЫ

1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о потенциальной опасности климактерического периода в плане дебюта эпилепсии, так как у 38,4% пациенток при сочетании эпилепсии и климактерия заболевание развилось в данный физиологический период. На период перименопаузы пришлось 80% первых эпилептических приступов.

2. У пациенток с длительным эпилептическим анамнезом не отмечено выраженного дестабилизирующего влияния климактерия на течение эпилепсии: в 41,6% сохранялось стабильное течение заболевания, в 33,3% - уменьшение приступов, а в 25% - учащение приступов.

3. Клинические особенности эпилепсии у женщин с дебютом в климактерии характеризовались преобладанием криптогенной парциальной эпилепсии (66,7%) с преимущественно височной локализацией эпилептического очага (60%), преобладанием правосторонней латерализации височных и лобных очагов, а также парциальных типов припадков без вторичной генерализации (46,7%).

4.У больных эпилепсией женщин, принимающих противоэпилептические препараты, отмечено более благоприятное течение климактерического синдрома вне зависимости от длительности эпилепсии при сравнении с популяционными показателями.

5. Снижение плотности костной ткани (остеопения и остеопороз) находилось в прямой зависимости от длительности заболевания и проводимой противоэпилептической терапии. Применение индукторов системы цитохрома Р450 и политерапии достоверно (Р<0,05) повышало риск развития костных потерь.

6. Применение фитоэстрогенов (Климактоплан, Ременс) и препаратов для коррекции плотности костной ткани (Кальций ДЗ Никомед, Альфа ДЗ ТЕВА) не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов сыворотки крови и может быть использовано для комбинированной терапии эпилепсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимизация диагностики и выбора рациональной терапии у больных с эпилепсией женщин должна осуществляться совместно эпилептологом и гинекологом-эндокринологом.

2. Пациенткам, больным эпилепсией с наступлением периода климактерия необходимо проводить диагностику плотности костной ткани с периодичностью 1 раз в 6 месяцев.

3. Назначение противоэпилептических препаратов должно осуществляться в соответствием с типом эпилептических припадков и формой эпилепсии, при этом следует отдавать предпочтение нефермент-индуцирующим препаратам.

4. Всем пациенткам с эпилепсией наряду с медикаментозными методами лечения состояний, сопровождающихся снижением плотности костной ткани, следует применять комплекс физических упражнений и соблюдать диету, богатую кальцием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Антонюк М.В., Гаспарян Н.Д, Власов П.Н. Влияние длительности эпилепсии на состояние плотности костной ткани у женщин в климактерии // Альманах клинической медицины.- 2006.-Москва.- с 44-45 (Бюллетень №4,2005).

2. Vlasov P., Antonyuk М., Gasparyan N. Bone density in climacteric women with epilepsy // Abstract book of the 27-th international epilepsy congress. Singapore. 2007: P109. (Плотность костной ткани у женщин в

климактерии, страдающих эпилепсией // Абстракты 27 международного конгресса по эпилепсии)

3. Власов П.Н., Антонюк М.В., Филатова Н.В. Когда и зачем нужна электроэнцефалография? // Материалы 1-ой научно-практической конференции «Клиническая эпилептология».-2007.- С. 12.

4. Власов П.Н., Антонюк М.В., Филатова Н.В Менопаузальный синдром при эпилепсии // Материалы 1-ой научно-практической конференции «Клиническая эпилептология».- 2007.- С. 12.

5. Власов П.Н., Антонюк М.В., Орехова Н.В., Филатова Н.В. Эпилептические синдромы при нейроинфекциях // Материалы 1 Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции»,- 2007,- С. 18-20.

6. Gasparyan N., Vlasov P., Antonyuk M. The condition of bone tissue density in women with epilepsy // Abstract book of the 5-th Amsterdam menopause symposium. Amsterdam. 2007: P80-02. ( Плотность костной ткани у женщин с эпилепсией // Абстракты 5-го симпозиума по менопаузе. Амстердам.

7. Власов П.Н., Антонюк М.В., Орехова Н.В., Гасларян Н.Д., Дуб Н.В. Особенности эпилепсии в климактерическом периоде И Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова .- 2008.- Вып.З С.47-52.

8. Власов П.Н., Антонюк М.В., Гаспарян НД. Эпилепсия и менопауза // Материалы конференции с международным участием «Эпилептология в медицине XXI века».- 2009.- С.423-427.

9. Vlasov P.N., Antonyuk M.V., Gasparian N.D. Epilepsy and menopause. Epilepsy in modern medicine. Proceedings of the conference (Moscow-Kazan, 2009, April 6-10), 2009. P.428-432. (Эпилепсия и менопауза. Эпилепсия в современной медицине. Москва-Казань).

Заказ № 524. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы.

По данным ВОЗ эпилепсия является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний нервной системы. Ее характеризуют: высокая встречаемость у лиц трудоспособного возраста, прогредиентное течение, нередко приводящее к инвалидизации, а также, связанные с болезнью, социальные и бытовые ограничения, не позволяющие поддерживать комфортные условия жизни и деятельности (Карлов В.А., 1990-2008; Гусев Е.И., 1997, 2001; Гехт А.В., 2002-2009; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000, 2004; Калинин В.В., 2002, 2005; Железнова Е.В., 2000, 2005; Авакян Г.Н., 1998-2004; Hauser W.A., 1993, 1995; Kotagal P. 1993-1999).

Примерно в 7 5% случаев первые приступы эпилепсии возникают в детском и юношеском возрасте, второй пик заболеваемости приходится на пожилой возраст (Hauser W.A et al 1993). В результате анализа многолетних наблюдений была отмечена тенденция к увеличению встречаемости эпилепсии у пациентов старших возрастных групп, в связи с тенденцией к увеличению продолжительности жизни населения большинства экономически развитых стран (Гехт А.Б. и соавт., 2002, 2006; Власов П.Н. и соавт. 2008; Luhdorf 1986; Hauser W.A., 1993, 1995). Предполагается, что к 2020 году 20% населения Северного полушария будут составлять лица в возрасте 65 лет и старше. Стойкая тенденция к увеличению продолжительности жизни с 50 ■ лет в начале

XX века до 80 лет к концу прошлого столетия наблюдается у лиц женского пола. По данным ВОЗ в 19 90 году на земном шаре число женщин в возрасте менопаузы составляло 457 млн. В течение последних 40 лет численность данной возрастной группы значительно возросла и составит к 2030 г. около 1 млрд. 200 млн. женщин.

Вопросы актуальности эпилепсии у женщин обусловлены ее особой ролью в обществе, связанной, с одной стороны с выполнением важной функции-материнства, с другой стороны, повышенными требованиями социума к женщине-профессионалу, большую часть времени посвящающей активной трудовой деятельности.

В биологическом плане организм женщины соответственно ее репродуктивной функции устроен чрезвычайно сложно, так как речь идет о регуляции продукции половых гормонов со стороны ЦНС (лимбическая кора, гиппокамп, миндалина, являющихся наиболее эпилептогенными областями головного мозга), функции гипоталамо-гипофизарной системы и обратных связей между ними (Schwartzkrion Р.А., 2004) . По образному выражению В.А.Карлова (2006), эпилепсия у женщин - это «эпилепсия плюс», т.е. к ней относятся практически те же проблемы, что и при эпилепсии у мужчин, плюс ряд других - связанных с особенностями функционирования эндокринной системы. В работах П.Н.Власова подробно изучены вопросы течения эпилепсии у женщин, разработаны тактические аспекты ведения пациенток и назначения противоэпилептических препаратов у женщин в репродуктивном периоде.

Следует отметить, однако, что ощущается определенный дефицит работ, исследующих течение эпилепсии у женщин старшей возрастной группы, в частности, у женщин в период климактерия.

Актуальность вопросов взаимовлияния эпилепсии и климактерия обусловлена многообразными изменениями в органах и системах организма женщины в данный физиологический период, а также тенденцией к постарению населения и, соответственно, пропорциональным возрастанием данной группы больных.

Важное практическое значение приобретают вопросы изучения взаимовлияния эпилепсии и менопаузы, в частности, возможной взаимосвязи тяжести и длительности заболевания, выраженности климактерического синдрома, изменения плотности костной ткани. Лекарственный аспект проблем многообразен и включает в себя особенности назначения противоэпилептической терапии с учетом их взаимного влияния, так как учет только соответствия назначаемого препарата форме и виду эпилептических приступов недостаточен. Особое значение приобретает ведение пациенток на препаратах с учетом их различного влияния на систему цитохрома Р-450, а также возможности их назначения в комплексе с препаратами, применяемыми для лечения климактерического синдрома, что особенно важно, учитывая, что длительность менопаузы составляет от 1/4 до 1/3 жизни женщины, а с учетом тенденции к старению населения на планете, увеличения продолжительности жизни, процент женщин, находящихся в периоде климактерия, будет постоянно возрастать.

Таким образом, спектр изучаемых вопросов чрезвычайно многообразен и в сочетании с их специфичностью позволяет рассматривать проблему эпилепсии у женщин в климактерии достаточно важной. Известно, что дефицит эстрогенов повышает риск развития обменных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, а также снижения плотности костной ткани, тогда как на фоне максимального уровня прогестерона преобладают процессы формирования кости.

Вопросами взаимного влияния эпилепсии и менопаузы в разное время занимались F.Abbasi и соавт. (1999), С.L.Harden и соавт. (1999, D. Rosciszewska и соавт. (1988). Особенностью данных публикаций является относительно небольшое число наблюдений, ретроспективность, т.к. исследования были проведены методом заочного анкетирования и содержат некоторые методологические погрешности, что признают и сами авторы. Также отмечалась некоторая противоречивость полученных данных, так по результатам С.L.Harden и соавт. (1999) в период менопаузы было выявлено наибольшее число урежения припадков - 41%,по данным D. Rosciszewska и соавт. (1988) максимальный процент приходился на больных со стабильной частотой припадков-51%, а по данным F.Abbasi и соавт.1999 - на больных с учащением припадков, однако в целом показатели учащения/урежения припадков при сопоставлении результатов приведенных исследований были приблизительно одинаковыми. Вышеперечисленные причины побудили нас провести настоящее исследование.

Цель исследования: изучить особенности эпилепсии у женщин в климактерии.

Задачи исследования:

1.Проанализировать клинико-нейрофизиологические особенности эпилепсии у женщин в климактерии и влияние пери- и менопаузы на течение эпилепсии.

2.Выявить особенности климактерического синдрома у больных эпилепсией женщин.

3.Изучить плотность костной ткани у пациенток при сочетании эпилепсии и климактерия.

4.Разработать алгоритм обследования и лечения женщин, страдающих эпилепсией в климактерии.

5. Провести ретроспективный анализ эффективности проведенной комплексной терапии через 6, 12 месяцев.

Научная новизна:

Впервые при проспективном наблюдении изучены особенности эпилепсии у женщин в климактерическом периоде в группе пациенток с длительным течением заболевания и в группе с дебютом эпилепсии в климактерии.

Проведена сравнительная оценка выраженности климактерического синдрома, изменения плотности костной ткани у пациенток с различной длительностью, тяжестью заболевания и проводимой противоэпилептической терапии.

Доказана перспективность комплексного обследования женщин данной возрастной группы совместно с гинекологом-эндокринологом и применением современных неинвазивных методик обследования.

На основании полученных данных разработаны принципы рациональной терапии эпилепсии у женщин в данном физиологическом периоде.

Практическая значимость:

Практикующий невролог должен знать о возможном дебюте эпилепсии в климактерии, так как среди всех пациенток, обратившихся на прием к эпилептологу по признаку сочетания эпилепсии и климактерия, у 38,4% начало заболевания было приурочено к данному физиологическому периоду.

У пациенток с поздним началом заболевания наиболее эпилептогенным оказался период перименопаузы, на который пришлось 80% впервые развившихся приступов, а 20% - с дебютом в постменопаузе.

У женщин с длительным анамнезом по эпилепсии менопауза не оказывала достоверного влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков, при этом, выраженность климактерического синдрома зависела от характера проводимой противоэпилептической терапии -выявлено более мягкое течение климактерического синдрома у пациенток, получающих политерпию противоэпилептическими препаратами.

Пониженная минеральная плотность костной ткани напрямую зависела от длительности заболевания и приема противоэпилептической терапии, что требует проведения профилактики остеопении всем пациенткам, получающим противоэпилептическую терапию.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения профилактики и лечения остеопении всем пациенткам, больным эпилепсией в данном возрастном периоде.

Положения, выносимые на защиту:

Выявлено, что климактерий является потенциально опасным периодом в плане дебюта эпилепсии.

Эпилепсия с дебютом в климактерии протекает более благоприятно по сравнению с эпилепсией длительного течения.

У больных эпилепсией женщин, принимающих противоэпилептическую терапию, климактерический синдром протекает более доброкачественно.

Коррекция костной плотности препаратами Кальций ДЗ Никомед, Альфа ДЗ ТЕВА и применения фитоэстрогенов не снижает концентрацию противоэпилептических препаратов.

Всем пациенткам с эпилепсией с наступлением периода климактерия необходимо проводить диагностику плотности костной ткани.

Внедрение в практику: Основные положения диссертации и результаты клинического исследования внедрены в ГКБ№6 г. Москвы, используются в лекционных курсах на кафедре нервных болезней МГМСУ. Основные практические рекомендации применяются для оказания специализированной помощи женщинам в периоде климактерия на базе поликлинического отделения МОНИИАГ, а также используются в лекционных курсах.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

выводы

1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о потенциальной опасности климактерического периода в плане дебюта эпилепсии, так как у 38,4% пациенток при сочетании эпилепсии и климактерия заболевание развилось в данный физиологический период. На период перименопаузы пришлось 80% первых эпилептических приступов.

2. У пациенток с длительным эпилептическим анамнезом не отмечено выраженного дестабилизирующего влияния климактерия на течение эпилепсии: в 41,6% сохранялось стабильное течение заболевания, в 33,3% -уменьшение приступов, а в 25% - учащение приступов.

3. Клинические особенности эпилепсии у женщин с дебютом в климактерии характеризовались преобладанием криптогенной парциальной эпилепсии (66,1%) с преимущественно височной локализацией эпилептического очага (60%), правосторонней латерализацией лобных и височных очагов(60%) и преобладанием парциальных типов припадков без вторичной генерализации (46,7%).

4. У больных эпилепсией женщин, принимающих противоэпилептические препараты, отмечено более благоприятное течение климактерического синдрома вне зависимости от длительности эпилепсии при сравнении с популяционными показателями.

5. Снижение плотности костной ткани (остеопения и остеопороз) находилось в прямой зависимости от длительности заболевания и проводимой противоэпилептической терапии. Применение индукторов системы цитохрома Р450 и политерапии достоверно (Р<0,05) повышало риск развития костных потерь.

5. Применение фитоэстрогенов (Климактоплан, Ременс) и препаратов для коррекции плотности костной ткани (Кальций ДЗ Никомед, Альфа ДЗ ТЕВА) не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов сыворотки крови и может быть использовано для комбинированной терапии эпилепсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимизация диагностики и выбора рациональной терапии у больных с эпилепсией женщин должна осуществляться совместно эпилептологом и гинекологом-эндокринологом .

2. Пациенткам с эпилепсией с наступлением периода климактерия необходимо проводить диагностику плотности костной ткани 1 раз в б месяцев.

3. Назначение противоэпилептических препаратов должно осуществляться в соответствием с типом эпилептических припадков и формой эпилепсии, при этом следует отдавать предпочтение неферментиндуцирующим препаратам.

4. Всем пациенткам с эпилепсией наряду с медикаментозными методами лечения состояний, сопровождающихся снижением плотности костной ткани, следует применять комплекс физических упражнений и соблюдать диету, богатую кальцием.

Комплекс физических упражнений, рекомендуемых пациенткам со снижением плотности костной ткани.

Лечйб;ш гиш^стика проводится в йзжшй разгруженных шгшш ~ пшй, садя. Выполнить уг^ажшш нужно аЖкдншю, и тш, на задерживав дыхзнйй. 18 аштш шшыййи< жтА т жъ&т

1 Ate»*

6 рзз}. да-жнif, ши жъи другой -ioroii. Z Псщиязь яръщ'хь щжъо й. 0-3<з да* -зод-жъ« тщь. затем гсгдегш, n&isy»

3-Й ССК., <!f>yf/?>".U 885 !i?Jf>f pi-J) U игябойит

HQfy. к тй уфаеузй «огу, ыци^аа, ш З-f; йпуглйгь flfis «О'Я * ?! ЕШЬ

1- Ш&Ж JljJSи ж к ИЙШ', ш р<и), Чл'"' *

Тмл-л ни к^Л

L Of:?; ЯрЙЛЫв «ЙПЗ ПЙДКЯЬ, ГГ"'^:-^ KS § ЗЛШ

SHVCitf'b (5-6 рж). оба шя, зщщ^гь на сж $,-1 £ раз. й

П1

Ггтаяв* - ыо>и р^-^М 6KR3 ~ ш-т

2. гухй stfJSSg. (фЯ^Ши зжтжъ iv> iwm - &;Ж< иггедкве тшт-т - «<->

1. ii^CiSш я стопами к е?К>й (5 pss). г. Метя аю¥/(ы а sosswasaa яяевй и snpsss

3. Н<?Г* Шг!у?Ы 8 ЫУ&Ж?*, iipgc^ mnsm зШжъь руй ^(imv/'ih к шпур/, т-та ;жж волзг^ {?>~1И

4. Hum тщт и жты, ттж&т т ~ ЙДЙК, спустя - жряя sS--:o ml

Диета

Возраст потреЙ&е&шя кальдия

4 8 лет 9 18 лет 19 50 лет

Старше 50 лет

Мужчины

Женщины

Беременные и кормящие старше Зблет

80С 1300 1000

Старше 30 лет

1500 lOGO-lbOO 10С0 Е

Возраст

Витамин Д, ME

Лица моложе 50 лет Лица старше 50 лет

400 800 в гщ^д/ктах йжштя fd'2 ICC " .''ОДУнГ4,

Продукты ' питания Кальцин, мг

Молоко (любое) 120

Мороженое 100

Простой йогурт 200

Фруктовый йогурт 136

Твердый сыр (Чеддер, Эддам и т п) 750 Швейцарский сыр 850

МЯГКИЙ сыр (или типа Бри) 260

Белый шоколад 280

Молочный шоколад 220

Белый хлеб 170

Черный хлеб 100

Сардиьы в маслэ (с костями) 500

Консеовированный лосось (с костями) 85 Шпинат (жаоеный) 145

Печеные бобы 55

Халва 670

Миндаль 230

Консервированный 35 апельсиновый сок (без сахара)

Апелвсин (средний) 70

РИС (приготовленный) 230

Яйцо (среднее) 55

Для гого, чтобы рассчитать суточное потребление Кальция, используйте следующую формулу: Суточное потоебление Кальция (мг) = Кальций рекомендованных продуктов (см. таблицу выше) + 1табл.

Кальцемина Адванс (500 мг)