Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Состояние основных путей катаболизма катехоламинов и индоламинов при аффективных расстройствах

р Г Б О Л На правах рукописи

О "7 Г •»Ч ' Ги* ~>

С ( П[)3 к;...-/

ДРОЗДОВ Александр Зосимович

.ОСТОЯНИЕ ОСНОВНЫХ ПУТЕЙ КАТАБОЛИЗМА КАТЕХОЛАМИНОВ И ИНДОЛАМИНОВ ПРИ АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ

14.00.18 - Психиатрия, 03.00.04 - Биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1996

Работа выполнена в Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского МЗ РФ.

Научный консультант:

доктор биологических наук Б.М.Коган

Официальные оппоненты:

член-корр. АМН РФ, доктор медицинских наук, профессор

Л.Ф.Панченко доктор медицинских наук, профессор А.П.Музыченко доктор медицинских наук, профессор Б.С.Положий

Ведущее учреждение:

Научйый центр психического здоровья РАМН

Защита диссертации состоится "

января 1997 года на заседании диссертационного совета Д 074.36.01 при Государственной научном центре социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского (119839, Москва, Кропоткинский пер., 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра.

Автореферат разослан " _декабря 199б г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.Б.Морозова

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Увеличение числа психических заболеваний, сопровождающихся нарушениями аффективной сферы (в первую очередь депрессивных расстройств) с утяжелением симптоматики и патоморфозом клинической каротины болезни (Н.К.Харитонова,1991; О.П.Вер-тоградова,1992, О.П.Вертоградова с соавт.,1996; Ю.А.Алек-сандровский,1993; А.С.Тиганов,1997) делает в настоящее время весьма актуальным изучение патофизиологических и патобиохимических механизмов, лежащих в основе формирования и развития аффективных расстройств (Т.Б.Дмитриева, 1990; В.Н.Синицкий,1986; Б.Д.Карвасарский, 1990; Caldecott-Hazard S. et al.,1991; van Praag H.M.,1994).

Этиология и патогенез любых психических заболеваний ассоциируются с патологическим состоянием медиаторных систем головного мозга, которые являются биологической основой интегративной деятельности нервной системы. Особую роль в иерархии нейромедиаторных систем занимают мо-ноаминергоческие нейронные структуры. Катехоламиновые и индоламиновые системы являются основными универсальными модулирующими и ингибирующими тоническими механизмами головного мозга, осуществляющими контроль информационных потоков на всех уровнях центральных нервных процессов (Topel H.,1985; Bloom F.E. et al.,1989; Spoont M.R.,1992). В настоящее время не вызывает серьезных возражений положение о том, что нарушения основных звеньев именно моноаминовой нейромедиации занимают особое место в патогенезе многих психических заболеваний (Р.Н.Глебов, Г.Н.Крыжановский, 1978; И.П.Анохина,1979,1982; Б.М.Коган,1988; Caldecott-Hazard S. et al., 1991; van Praag H.M. et al.,1990; van Praag H.M., 1994; Kapur S., Mann JJ.,1992; Potter W.Z., Manji H.K.,1994; Owens M.J., Nemeroff C.B., 1994; Kiystal J.H. et al.,1996).

История исследования принципов функционирования мо-ноаминовых систем при психических заболеваниях насчитывает почти тридцать пять лет. Тем не менее, у исследователей не снижается интерес к изучению состояния моноаминовых систем при аффективных расстройствах, о чем свидетельствует непрекращающийся поток публикаций (van Praag Н.М.,1994; Potter W.Z., Manji Н.К., 1994; Owens MX, Nemeroff C.B., 1994; Mallet J. et al., 1994; Schildkraut JJ. et al., 1995; Joyce P.R. et

3

al.,1995; Lam R.W. et al.,1996; Miller H.L. et al.,1996; Mann J J. et al.,1996). Нынешняя ситуация в этой области биологической психиатрии отличается следующими особенностями. (1) Общепризнано, что моноаминовтдё системы имеют огромное, для некоторых видов аффективных расстройств определяющее этиопатогенетическое значение. (2) Несмотря на то, что изучение состояния моноамиповых механизмов привело к немалым успехам в создании новых лекарственных средств и новых видов терапии, способов'диагностики и прогноза развития пси-< хических заболеваний, процессы формирования и развития большинства аффективных расстройств окончательно не прояснены. (3) По освещаембму вопросу накоплен большой фактологический материал; который отличается исключительной противоречивостью. ;

В частности, до сих пор не установлены достоверные причины изменения содержания моноаминов в плазме крови и моче при депрессиях, мало известно о соотношении центральных, и периферических пулов медиаторов, о принципах центральной регуляции периферических моноаминовых систем, о состоянии ферментных систем метаболизма моноаминов и систем модуляций моноаминовой нейропередачи при аффективных расстройствах, не решены вопросы относительно направленности изменений периферического метаболизма моноаминов, (повышение, понижение или более сложный тип перестройки) при депрессиях. Этими и другими факторами обусловлено отсутствие единой универсальной концепции патогенеза депрессий й необходимость поиска новых биохимических процессов и параметров, нарушения которых могут лежать в основе процессов формирования и развития аффективных расстройств.

Изучая динамические аспекты развития депрессивных состояний, большинство авторов признает, что формирование клинических признаков депрессивных реакций зависит от сочетания степени предрасположенности индивидуума к развитию аффективных нарушений и тяжести, продолжительности, субъективной значимости психотравмирующей ситуации, де-компенсирукмцей адаптационные возможности организма (Т.БДмитриева, 1990; Ю.А.Александровский, 1996). Так, например, отмечая повышенную чувствительность к психогенным воздействиям личностей с психопатиями, многие авторы под-

4 ;К

черкивают неразрывную связь преморбвдных особенностей личности с развитием депрессивных расстройств и ставят правомерный вопрос о роли биологической "почвы" в возникновении, формировании и клиническом оформлении депрессивных синдромов (И.А.Кудрявцев, 1986; Т.БДмитриева, 1988, 1990). Однако, проблема динамики патологического процесса, приводящего к формированию депрессивного состояния ставит в более широком плане вопрос о преморбидных психопатологических проявлениях, определяющих риск развития депрессивного расстройства.

В этом смысле необходимо отметить, что в последнее время обозначился круг психопатологических явлений, сопровождающихся расстройствами аффективной сферы, патогенез которых несомненно включает общие звенья и механизмы, что проявляется в неразрывной сочетанности симптомов в рамках сложных клинических симптомокомплексов. В этот перечень включаются определенные депрессивные синдромы, тревожно-фобические и обссесивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, расстройства контроля импульса с патологией контроля ауто- и гетероагрессивного поведения, некоторые типы пограничных состояний (Cocarro E.F.,1989; Abeig-Wistedt А.,1989; Meitzer Н.,1989; van Praag H.M. et al.,1990; Iny LJ. et al.,1994; Dubovsky E.L.,1994; van Praag H.M.,1994; Shelton R.C. et al.,1996). Не в последнюю очередь с достижениями биологической психиатрии последних лет связан также пересмотр традиционных концепций систематики аффективных расстройств (А.Б.Смулевич, 1997; А-С.Тиганов, 1997) и отказ от нозологического подхода к их исследованию (Poldinger W. et ai., 1991; van Praag H.M.,1994). Патогенез перечисленных состояний в значительной мере ассоциируется с гипофункцио-нальными особенностями моноаминовой нейромедиации, хотя причины недостаточной активности моноаминовых систем остаются невыясненными. Известно, что тревожные, обсессив-но-компульсивные и депрессивные расстройства клинически тесным образом связаны, что дало повод ряду авторов считать аффекты тревоги и тоски (Mathew R. et al.,1982) или навязчивые и меланхолические мысли (Lopez-Ibor JJ.,1993) в качестве практически идентичных клинических образований. Тем не менее, в настоящее время ни компульсивные, ни тревожно-фобические расстройства не рассматриваются как вторичные

по отношению к аффективной патологии и выделяются в самостоятельные диагностические группы. До настоящего времени попыток серьезного клинико-нейрохимического исследования комплекса упомянутых психопатологических явлений не проводилось. В большинстве случаев авторы, используя разные клинические классификации и подходы, не включают в задачи работы обследование пациентов с различными формами аффективных и невротических расстройств, которые могут иметь общие патобиохимические основы.

Противоречивость имеющихся в литературе данных относительно картины метаболизма моноаминов при аффективных расстройствах в значительной мере связана с отсутствием в большинстве работ индивидуального комплексного подхода к обследованию конкретного пациента. Современные методические приемы достаточно сложны, в связи с чем авторы обычно ограничиваются изучением одного или нескольких параметров, характеризующих состояние отдельных звеньев конкретной медиаторной системы. Вследствие этого, в обзорах рассуждения о функционировании целостной медиаторной системы строятся на основе результатов разных работ. Иногда подобный подход чреват, на наш взгляд, возможностями ошибок в оценке функционального состояния определенной системы при различных психических расстройствах.

К настоящему времени практически отсутствуют работы, в которых бы у одних и тех же больных исследовался комплекс показателей, позволяющий составить целостное представление о состоянии катехоламиновой и индоламиновой систем при психических расстройствах на основании оценки активности основных биохимических катаболических путей их превращений. В этом смысле наиболее близкими по идеологии к настоящей работе являются исследования, проведенные в ГНЦССП им. В.П. Сербского доктором биологических наук Б.М:Коганом "Состояние катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме" (1988) и профессором, доктором медицинских наук Т.Б.Дмитриевой "Динамика психопатий (клинические варианты, биологические механизмы, принципы терапевтической коррекции)" (1990), хотя и в этих работах не исследовались, например, процессы конъюгирования катехоламинов и их метаболитов, а также особенности метаболизма индолами-новых медиаторов.

Учитывая вышеизложенные положения, мы предприняли комплексное исследование психических расстройств определенного спектра, отказавшись от традиционного нозологического клинического подхода, используя в полной мере понятие "клинических моделей" психопатологических дисфункций и создав уникальный по широте комплекс биохимических методик, позволяющий в достаточной степени оценить различные аспекты катаболизма моноаминовых нейромедиаторов.

Целью исследования явилось сравнительное изучение состояния основных биохимических процессов катаболизма кате-холаминов и индоламинов при различных психопатологических синдромах, сопровождающихся аффективными нарушениями.

Задачи исследования:

1. Провести клинический анализ различных синдромов в рамках психогенных депрессий, компульсивных, тревожно-фобических, панических расстройств и обосновать адекватность использования клинических моделей, позволяющих изучить нейрохимические аспекты развития аффективных нарушений.

2. Разработать методические подходы для одновременного определения свободных (КА) и конъюгированных (КА-К) форм катехоламинов (КА), 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА) и 3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) в плазме крови и моче человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

3. Определить содержание свободных и конъюгированных форм дофамина (ДА), норадреналина (НА), адреналина (А) и ДОФУК в плазме крови и суточной моче, уровень свободных форм ванилилминдальной (ВМК), гомованилиновой (ГВК) и 5-оксииндолуксусной (50ИУК) кислот в суточной моче, содержание серотонина в тромбоцитах и в плазме крови, активность моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах, аминоксидазы (АО) и дофамин-р-глдроксилазы (ДБГ) в плазме крови, параметры (Км и Умах) обратного захвата серотонина тромбоцитами у больных с психогенными депрессивными расстройствами.

4. Изучить взаимосвязь параметров периферического обмена катехол- и индоламинов с характерологическими особенностями больных с депрессивными состояниями.

5. Определить комплекс перечисленных биохимических показателей у лиц с компульсивными, тревожными и паниче-

скими расстройствами, а также у больных алкоголизмом в состоянии алкогольного делирия.

6. Выявить закономерности перестроек моноаминергиче-ских систем при формировании аффективных расстройств и проанализировать взаимосвязь катехоламиновой и индолами-новой нейромедиаторных систем при депрессивных состояниях.

7. На основе полученных данных сформулировать теоретические положения о патогенетической роли изменения функционального статуса систем катаболизма катехоламинов и индоламинов в формировании и развитии аффективных нарушений, разработать периферические биохимические критерии прогноза тяжести депрессивных расстройств, предложить рекомендации по совершенствованию индивидуальной патогенетической фармакотерапии депрессивных расстройств.

Научная новизна. Впервые предпринято комплексное кли-нико-нейрохимическое исследование психопатологических синдромов, сопровождаемых аффективными нарушениями, на основе так называемого функционального подхода к формированию клинических объектов. Жесткие принципы подбора клинических моделей и отход от нозологического принципа позволили выявить биохимические детерминанты, имеющие непосредственное отношение к патогенезу обсессивно-ком-пульсивных, тревожных, панических и депрессивных расстройств. Обнаруженная биохимическая схожесть ряда психопатологических явлений позволила раскрыть некоторые общие патогенетические механизмы развития упомянутых синдромов.

Впервые продемонстрирована особая роль систем биологической конъюгации катехоламинов в патогенезе депрессивных и компульсивных расстройств.

Сформулирована концепция двухстадийности перестроек катехоламинового метаболизма при развитии депрессивного состояния, которая в значительной мере способна устранить имеющуюся противоречивость в *оценке направленности изменений состояния катехоламиновых систем при депрессиях.

Примененный комплексный биохимический подход позволил оценить роль трех основных систем катаболизма катехоламинов в патогенезе изученных синдромов и показать, что только сочетание ряда генетически детерминированных факто-

ров приводит к формированию клинических симптомов депрессивных расстройств.

Впервые на основе комплексного биохимического подхода была продемонстрирована не только неспецифическая общность, но и биохимическая гетерогенность различных синдро-мальных вариантов аффективных расстройств.

В совокупности сочетание оригинальных клинических и биохимических подходов развивает новое направление исследования патогенеза психических заболеваний, отличительными чертами которого являются функциональный (вненозологи-ческий) подход к исследованию клинических расстройств, широта и комплексность биохимической методической базы. В настоящее время это направление может внести реальный вклад в изучение биологических основ психических заболеваний и предоставить инструменты разработки новых методов диагностики, профилактики и терапии аффективных нарушений.

Практическая значимость. Положения и концепции, сформулированные на основе полученных в настоящей работе результатов имеют важное теоретическое значение для понимания патогенетических механизмов развития широкого спектра психических заболеваний. Однако, настоящее исследование актуально и в сфере использования его результатов в практической клинической работе.

Регистрируемый комплекс нейрохимических параметров предоставляет объективную информацию об уязвимых стадиях метаболизма моноаминов, имеющих прямое отношение к клиническому оформлению аффективных симптомов. На этой основе можно целенаправленно осуществлять стратегию индивидуально-ориентированной патогенетической фармакотерапии депрессивных расстройств, применяя психотропные средства преимущественно катехоламинергического или серотонинерги-ческого типа действия.

"Биохимический портрет" конкретного больного предоставляет критерии прогноза тяжести депрессивного состояния. Так, например, особо неблагоприятным вариантом сочетания биологических особенностей катехоламиновых систем является низкая активность ДБГ, высокая скорость реакций окислительного дезаминирования и сульфоконьюгирования катехола-минов.

Доказанная в настоящем исследовании особая роль суль-фокойъюгирующих систем в патогенезе депрессивных расстройств открывает перспективы разработки нового класса антидепрессивных и тимолептических средств, прицельно воздействующих на активность данной метаболизирующей системы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характерным признаком депрессивных синдромов является снижение уровня свободных форм дофамина, норадре-налина, адреналина в плазме крови и моче с одновременным увеличением скорости катаболизма свободных форм катехола-миновых медиаторов. Наиболее выраженный дефицит, содержания катехоламинов присущ больным с астеническими формами депрессивного синдрома.

2. Изменения метаболизма моноаминов при депрессиях, компульсйвньгх й тревожных расстройствах обусловлены в числе прочих причин (1) увеличением активности двух из трех основных метаболизирукяцих катехоламины систем - конъюга-ционной и моноаминоксидазной; (2) низкой активностью фермента_синтеза НА дофамин-р-гидроксилазы; (3) высокой скоростью захвата' Медиаторов пресинаптическими окончаниями.

3. Сниженйе скорости обратного захвата серотонина тром-¿ощпящ!, часто регистрируемое у больных с психическими расстройствами;' является компенсаторным феноменом, направленным на сохранение резерва медиаторных молекул в условиях ' их Новышенного расхода. Отсутствие регуляторной возможности снижения скорости обратного захвата, ассоциируется с появлением тревожных расстройств в структуре депрессий. " '

4. РДД различных психопатологических феноменов сопро-довдается * ¡однотипными периферическими биохимическими пр^явленйями, что свидетельствует об определенной общности патогенетйчесютх механизмов развития обсессивно-компуль-сивных, тревожных, панических и депрессивных расстройств.

,5. Наряду с наличием общих нейрохимических звеньев па-трргнеза перечисленных расстройств; различные синдромы в рамрх депрессий сопровождаются определенной биохимической гетерогенностью. Так, депрессивные синдромы с преоб-. ладанием тревожных расстройств отличаются увеличением скорости процессов обратного захвата индоламинов, тогда как

астенические проявления депрессивных расстройств сопровождаются в первую очередь увеличением скорости ферментативной деградации катехоламиновых медиаторов.

6. Клиническое состояние депрессии можно рассматривать как одну из стадий течения патологического процесса, становление которой связано с развитием декомпенсированного состояния моноаминового метаболизма, причем проявление клинико-нейрохимических признаков депрессивного расстройства возможно лишь при сосуществовании генетически предопределенных потенциально уязвимых звеньев в цепи метаболических превращений моноаминов (например, одновременное увеличение активности моноаминоксидазного и суль-фотрансферазного путей метаболизма КА и снижение активности ДБГ)-

Апробация и внедрение результатов работы. Основные результаты настоящего исследования докладывались и обсуждались на заседаниях Московского нейрохимического общества (1995), XII съезда психиатров России (1995), 2-го и 3-го симпозиумов "Человек и лекарство" (Москва, 1994, 1995), международных психиатрических симпозиумов в Штутгарте (1995), Копенгагене (1994), Ростове-на Дону (1994), Кисловодске (1994), и ряда других конференций. Работа прошла апробацию на трех заседаниях Проблемного совета по биологической психиатрии ГНЦССП им.В.П.Сербского в 1992 и 1995 годах. Материалы диссертации представлены в 25 опубликованных работах.

Полученные аналитические результаты используются в педагогическом процессе на кафедре социальной и судебной психиатрии Московской медицинской академии, на кафедре психологии Московского городского педагогического университета, на курсах обучения ординаторов и аспирантов при ГНЦ ССП им.В.П.Сербского.

Объем и структура диссертации. Диссертация построена по традиционному плану и содержит три основные главы (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), а также введение, заключение, выводы и список использованной литературы (_отчественных и_зарубежных источников). Работа изложена на _ страницах машинописного текста. Иллюстративный материал включает 33 таблицы и 16 рисунков.

Материалы и методы исследования

Чрезвычайно сложная проблема клинико-биохимических исследований в психиатрии состоит в том, что общепризнанные патогенетические механизмы формирования и развития аффективных расстройств тесно связаны с патологическим функционированием моноамйновых систем, то есть тех муль-тифункциональных систем, которые контролируют огромное . количество жизненно важных функций организма, в том числе и на периферии, .что крайне затрудняет целенаправленное исследование именно психических заболеваний. Для преодоления сложностей подобного типа помимо разработки специфического комплекса периферических биохимических показателей (включающего как высоколабильные, так и более стабильные параметры), необходимо использовать достаточно адекватные клинические модели аффективных расстройств. , : Особенность клинических моделей настоящего исследова-:ния заключалась в формировании жестких оппозитных , (однородных по полу, возрасту, сочетанным психическим и ••: соматическим расстройствам) групп, различающихся по четко очерченным синдромологическим вариантам. Дело в том, что использование стандартных приемов сравнения изучаемых групп с контрольными показателями при крайней лабильности изучаемых параметров инеопределенности понятия "конт-, рольная группа" может не привести к раскрытию имеющихся различий в состоянии моноамйновых механизмов. Выводы делались только на основе сравнения межгрупповых данных в конкретной клинической модели. Мы по возможности избега-. ем прямого сопоставления среднегрупповых цифр из разных серий опытов, поскольку количество не поддающихся контро-• лю компонент (и клинических, и методических) исследования становится, по нашему мнению, слишком велико.

Необходимо отметить, что введения в настоящей работе понятия "клиническая модель" обусловлено не только (а может . .быть й не столько) неспецифичностью изучаемых биологических механизмов, но также неоднозначной трактовкой различивши авторами клинических проявлений аффективных расстройств и пересмотром в последние годы представлений о нозологических подходах к исследованию патогенеза психических заболеваний (van Praag Н.М. et al.,1990; Poldinger W. et

al.,1991; van Praag H.M.,1994, А.С.Тиганов, 1997, А.Б.Смулевич с соавт.,1997).

Нами было обследовано 238 больных с психическими заболеваниями в соответствии с выбранными клиническими моделями (больные с психогенными депрессиями, компульсив-ными, тревожными и паническими расстройствами, больные алкоголизмом в состоянии алкогольного делирия)*. Основную клиническую модель составила группа больных с преморбид-ной психопатической составляющей и различными психогенными депрессивными синдромами. Обследование пациентов с подобными клиническими проявлениями позволило подойти к изучению клинико-биохимических корреляций на разных стадиях развития и проявления аффективных расстройств, а также оценить участие биологической "почвы" (Т.Б.Дмитриева,1990) в этиопатогенезе депрессий. Мы постарались исключить из обследования больных с депрессивными проявлениями в рамках шизофрении, органических поражений головного мозга, инволюционных изменений личности, а также больных с выраженными психотическими вариантами депрессивных расстройств и с затяжными "эндогенными" депрессиями.

В рамках данной модели было обследовано 77 мужчин с преморбидными психопатическими особенностями в возрасте от 18 до 55 лет. Основную группу (57 человек) составили больные с различными вариантами психогенных депрессий в возрасте от 19 до 52 лет. Были выделены группы с астено-депрессивным, тревожно-депрессивным и истеро-депрес-сивным синдромами (А.О.Наумович, 1994). Группа сравнения состояла из 20 человек, также находившихся в условиях стационара, ее составили гипостенические (Т.Б.Дмитриева, 1990) психопатические личности без депрессивных расстройств в возрасте от 21 до 48 лет. В контрольную группу вошли 22 психически и соматически здоровых мужчины в возрасте 26-43 лет.

При анализе сочетания эндогенных и экзогенных составляющих этиопатогенеза аффективных расстройств следует определиться с разграничением патологических показателей, зависящих от клинического состояния пациента (state markers)

Практическую помощь в подборе клинического материала оказали доктора медицинских наук З.И.Кекелидзе и А.А.Ткаченко, кандидаты медицинских наук А. О. Наумович и Е.В.Королева, кандидат психологических наук Ф.С.Сафуанов.

и особенностей, обусловленных генетическими факторами и характеризующих ту самую "почву", определяющую формирование патологического процесса (trait markers). Практическая клинико-биохимическая работа обычно не позволяет отдифференцировать друг от друга эти показатели. За редким исключением, не удается обследовать будущего больного с аффективными проявлениями до начала видимого патологического процесса. Катамнестическое обследование (после выздоровления пациента или в промежутках между фазами), также не позволяет экстраполировать результаты обследования на состоя- -ние больного в преморбидном состоянии. Учитывая данные о близости патогенетических механизмов депрессивных и обсес-сивно-компульсивных расстройств (Apter A. et al., 1990, van Praag H.M.,1994), а также о коморбвдностй этих видов психопатологических проявлений с невозможностью четкой дифференциации депрессйвнйх ' *й обсессивных симптомов (Lopez-Ibor J J., 1993, А:Шюркуте,1997), мы сочли возможным для разграничения биохимических маркеров клинического состояния и генетических особенностей медиаторных систем, приводящих к формированию депрессивного состояния создать клиническую модель на-основе расстройств компульсивного круга. Как известно, непосредственно связанные с обсессиями ком-пульсии представляют собой ритуальные поведенческие акты, направленные наредукцию й нейтрализацию тревоги, вызываемой навязчивыми переживаниями.

Таким образом, основная задача этой части работы свелась к построению клйнической модели компульсивных расстройств у контингента лиц без признаков каких-либо депрессивных симптомов. Нами был'обследован 51 испытуемый в возрасте 26-47 лет из числа находившихся на стационарной судебно-психиатрической экспертизе в ГНЦ социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского после их привлечения к уголовной ответственности-за сексуальные правонарушения. В настоящей работе Мьг не собираемся обсуждать клинико- ' биохимические аспекты' парафилий, тем более ; что глубокий анализ это психического расстройства проведен в исследова- * нии ААТкаченко (1994). Обследованные больные были разбиты на две оппозитные .щуппы - (1) испытуемых, у которых парафильные акты носили выраженные черты компульсив-ности (13 человек) и (2) » лиц с девиантными актами без приз-

наков компульсивных расстройств или расстройств контроля импульса (29 человек). Другие составляющие психосоматического и анамнестического статуса больных в обеих группах были схожи (пол, возраст, наличие сопутствующих психических расстройств). Испытуемые находились в одинаковых условиях судебно-психиатрического стационара, что нивелировало психоэмоциональную реакцию на внешние окружение у лиц из обеих групп. Таким образом, больные из противопоставляемых подгрупп отличались только по наличию (или отсутствию) проявлений компульсивных расстройств, что полностью отвечает нашей концепции клинической модели.

Отличие депрессивных синдромов, сопровождающихся наличием выраженных тревожных проявлений от астенического типа депрессии, которое мы обнаружили при обследовании больных с психогенными депрессиями, потребовало создания клинической модели на основе больных с паническими расстройствами. Известно, что термином "панические расстройства" определяются эпизодически возникающие приступы пароксизмальной тревоги, сопровождающиеся комплексом моторных и вегетативных симптомов. Очевидно, что появление в клинической структуре тревожно-депрессивного расстройства панических приступов свидетельствует о большей выраженности и тяжести собственно тревожных расстройств. Вообще, панический приступ являет собой пример максимальной выраженности аффекта тревоги.

Было обследовано 25 женщин в возрасте 22-42 года с тревожно-депрессивным синдромом. В преморбиде у всех обследованных отмечались психопатические особенности личности (либо истерические расстройства, либо постпроцессуальная психопатия). Сомато-неврологическое обследование больных позволило исключить из исследования лиц с признаками органического поражения головного мозга, тяжелыми соматическими и гинекологическими заболеваниямии, нарушениями менструального цикла, а также с различными хроническими интоксикациями. Контрольную группу составили 7 женщин соответствующего возраста без признаков депрессивных расстройств.

У всех больных на момент обследования могли быть установлены сосуществующие диагнозы той или иной формы депрессии и тревожного расстройства. Больные были разделены

на 2 оппозитные группы - к (1) группе были отнесены женщины с эпизодически возникающей пароксизмальной тревогой (панические расстройства), ко (2) - с наличием генерализованного тревожного расстройства (А.ЗДроздов с соавт.,1995).

. Больные первой группы .были обследованы вне приступов панической тревоги.

Основанием для обследования больных алкоголизмом в состоянии алкогольного делирия в настоящей работе явилось прежде всего желание проверить концепцию двух стадий патологического периферического метаболизма КА при развитии депрессивных расстройств, сформулированную после обследования больных с психогенными депрессивными расстройствами. Выбор для этого клинической модели на базе алкогольного делирия объясняется несколькими обстоятельствами.

Во-первых, основные симптомы аффективных и сопутствующих им психопатологических явлений обнаруживается в клинической картине делириозного психотического состояния. Так, для продромальной стадии классического алкогольного делирия характерны симптомы, типичные и для "невротической стадии" аффективных расстройств или депрессий -тревожный фон настроения, повышенная психоэмоциональная и моторная возбудимость (особенно в вечернее время), гиперестезия, аффективная лабильность, вегетососудистые нарушения (А.К.Качаев с соавт.,1983).

Астенический синдром, который формировался после выхода больных из делирия клинически напоминает многие черты астено-депрессивного симптомокомплекса - в частности, явления глубокой астении с общей слабостью, быстрой утомляемостью, затруднениями концентрации внимания, элементы недержания аффекта. Таким образом, спектр аффективной психопатологии, характерный для динамического развития депрессивною радикала в значительной мере укладывается в комплексную клиническую картину алкогольного делирия на протяжении относительно небольшого отрезка времени.

Вообще, с точки зрения функционального подхода в биологической психиатрии (van Praag Н.М. et al., 1987,1990), использование клинических моделей на основе различных нозологических единиц для изучения конкретных психопатологических дисфункций вполне оправдано. В этом контексте алкогольный делирий, психотическое состояние, развивающееся у

некоторых больных алкоголизмом после прекращения приема алкоголя на фоне его длительного потребления, представляет исключительно удобную модель, поскольку является одним из тех психических расстройств, патогенез которых в значительной степени известен (Major L.F. et al.,1984; Linnoila M. et al., 1987). В связи с этим, психотические расстройства в рамках алкогольного делириозного состояния предоставляют удобную возможность анализа последствий остро развивающейся недостаточности центральных моноаминовых систем, то есть того процесса, последствия которого могут выражаться и в проявлении клинических признаков депрессий.

Всего в рамках данной клинической модели было обследовано 85 больных алкоголизмом (24-47 лет) в состоянии алкогольного делирия средней и тяжелой степени (Б.М.Коган с соавт.,1997).

Больных обследовали при поступлении в стационар, на высоте психотического состояния (2-3 день после развития делирия); через несколько дней при улучшении клинического состояния; при полном выходе из психоза в состоянии выраженной постпсихотической астенизации. Контрольную группу для данного контингента больных составили 11 психически здоровых мужчин в возрасте 26-43 лет, у которых исключался прием спиртных напитков в течение недели перед обследованием.

У обследованных лиц определяли содержание свободных и конъюгированных форм яорадреналина, адреналина, дофамина в плазме крови и суточной моче; содержание предшественника катехоламинов в цепи биосинтеза - диоксифенилаланина и метаболита дофамина диоксифенилуксусной кислоты в плазме крови и в суточной моче; содержание основных метаболитов ДА и НА гомованилиновой и ванил ил миндальной кислот в моче; концентрацию серотонина в тромбоцитах и в плазме крови; скорость захвата меченого серотонина тромбоцитами; содержание 5-оксииндолуксусной кислоты в моче; активность ДБГ в плазме крови, активность МАО в тромбоцитах и ами-ноксидазы в плазме крови.

Для регистрации уровня свободных и связанных форм катехоламинов, ДОФА и ДОФУК в биологических жидкостях организма нами был разработан единый методический ком-

плекс (Б.М.Коган с соавт.,1995а,б), основанный на применении обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией. Методики определения серотонина в тромбоцитах и плазме крови были соз-дань! в лаборатории нейрохимии ГНЦССП им.В.П.Сербского (Е.П.Акдрианова с соавт.,1994) на основе методик Б.М.Когана и Н.В.Нечаева (1979) и Artigas F. et al.(1985). Содержание ГВК, ВМК и 5-ОИУК в моче определяли модифицированной методикой Joseph М.Н. et al. (1981). Методики определения всех исследуемых веществ на конечном этапе включали использование высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией. Основные параметры (Км и VMax) захвата 3Н-серотонина тромбоцитами определяли по методу О.С.Брусова с соавт., (1988) с небольшими модификациями. Определение активности ДБГ проводили спектрофотометри-ческой методикой (А.ЗДроздов, 1986), основанной на методах Nagatsu Т., Udenfriend S. (1972) и Kato Т. et al. (1974,1978). Активность МАО в тромбоцитах и АО в плазме крови (субстрат -бензиламин) определяли с помощью спектрофотометрической высокоэффективной хроматографической методики, разработанной в лаборатории (А.З.Дроздов, Б.М.Коган, 1984; А.З.Дроз-дов,1988).

Во всех методиках использовали сухие реактивы фирмы Sigma (США) или Serva (Германия), кислоты и щелочи - отечественного производства квалификации "хч" или "осч".

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стыодента. При оценке количественной связи между признаками использовали методы корреляционного анализа (З.Брандт,1975; Ю.Н.Тюрин, А.А.Макаров, 1995).

Результаты исследования н их обсуждение

Комплекс новых клинико-биохимических подходов, примененных в настоящей работе позволил выйти на новый уровень понимания этиологических и патогенетических факторов психических расстройств, сопровождаемых аффективной патологией. Основным положением, которое можно сформулировать на основе полученных в настоящей работе данных является потенциальная или фактическая недостаточность моноами-новых нейромедиаторных систем как одна из основных причин

клинического проявления широкого спектра психоэмоциональных нарушений.

Так, при астеническом варианте депрессивного синдрома было выявлено выраженное снижение уровня свободных медиаторов катехоламиновой природы по сравнению не только с группой сравнения и контрольной группой, но и с другими подгруппами депрессивных пациентов (табл.1). Необходимо подчеркнуть, что и в крови и в моче содержание ДОФА и НА является наименьшим среди всех исследованных групп, концентрация свободного дофамина и адреналина в суточной моче чрезвычайно низка (табл.1), значительно снижена также экскреция ВМК по сравнению с контрольной группой. Вместе с тем, уровень ДОФУК в крови у больных с астено-депрессивным синдромом имеет тенденцию к повышению, равно как и экскреция этого метаболита достоверно превышает контрольные показатели (табл.1).

Результаты нейрохимических исследований с достаточной очевидностью свидетельствуют о том, что в группе астено-депрессивных больных наблюдается глубокое угнетение всех основных звеньев катехоламиновой системы, позволяющее ставить вопрос о значительной декомпенсации состояния кате-холаминергических процессов в организме. Не вызывает сомнений, что обнаруженные биохимические нарушения непосредственно связаны с проявлениями клинических депрессивных расстройств, в первую очередь симптомов нервно-психического истощения, а также психомоторной заторможенности и вегетативной неустойчивости.

Изучение особенностей обмена катехоламинов у депрессивных больных с выраженной тревожностью можно также оценить как недостаточность медиаторных процессов по сравнению с нормальным состоянием. Так, например, содержание НА и ДА в моче и плазме крови достоверно ниже, чем в группе сравнения, но выше, чем у пациентов с астено-депрессивным синдромом (табл.1), что подтверждается данными по экскреции НА у больных с тревожными депрессиями и паническими расстройствами, обследованных в рамках клинической модели панических расстройств. Таким образом, у лиц с тревожным вариантом депрессивного синдрома наблюдается угнетение функциональной активности нейромедиаторного звена катехоламиновой системы по сравнению с группой сравнения и здо-

ровыми людьми, не достигающее, однако, глубины расстройств, обнаруженных нами при обследовании больных с астено-депрессивными расстройствами. Обмен катехоламинов у' больных с истеро-депрессивным синдромом по основным параметрам почти не отличается от состояния метаболизма в группе сравнения и в контрольной группе, однако и у больных данной группы отмечается тенденция к снижению экскреции КА по отношению к контрольным показателям (табл.1).

Комплексный характер исследования позволил оценить состояние основных путей катаболизма КА у больных с депрессивными расстройствами. Анализ результатов по содержанию свободных и связанных форм катехоламинов, ДОФУК, ДОФА, ГВК, ВМК, активности ДБГ и МАО в крови показал, что одними из непосредственных причин низкого уровня биологически активных молекул катехоламинового ряда при депрессивных расстройствах являются высокая скорость моноа-миноксидазного й конъюгационного путей утилизации катехоламинов в организме. Так, например, при наиболее выраженном дефиците активных катехоламиновых молекул у больных с астено-депрессивным синдромом мы обнаружили значительное увеличение экскреции ДОФУК - продукта окислительного дезаминирования ДА. Использование коэффициента ДА/ДОФУК в качестве интегративного показателя активности моноаминоксидазных процессов показывает, что во всех трех группах депрессивных больных значения отношения ДА/ДОФУК ниже, чем в контрольной группе (табл.2). Особенно заметна эта'диспропорция в астено-депрессивной группе, то есть у больных с наиболее выраженным дефицитом свободных форм катехоламинов. Результаты прямого определения активности МАО в "тромбоцитах больных с депрессиями в целом подтверждают данные исследования содержания КА и их метаболитов и показывают, что средняя активность МАО тромбоцитов в группах больных увеличена по сравнению с контрольной группой и, хотя это увеличение не достигает уровней достоверности, общепринятых для биологических исследований, Ьно характерно для всех обследованных 1рупп. Важно отметить, что оценка скорости процесса по суточному уровню экс-

Таблица 1

Содержание свободных и конъюгарованных форм катехоламииов, ДОФА и ДОФУК в плазме крови (нг/мл) и в моче (мкг/сутки) у больных с депрессивными расстройствами

Группы НА А ДОФА № ДОФУК НА-К А-К ДАК ДОФУК-К

Контроль Кровь Моча 0.3310.03 37.7±4.5 0.1110.02 3.54±0.6 0.8910.09 47.617.1 0.0310.01 201.5119 0.9910.27 397.5139 0.9610.21 46.816.3 0.3010.11 3.2211.0 1.2510.3 274.3137 6501170

Группа сравнения Кровь Моча 0.61±0.12 45.8±11.4 0.10±0.03 3.57+0.7 0.6110.12 52.618.7 255.2145п 2.2710.33 * 12611392 * 0.4410.10 * 131.9134 * 0.2910.09 9.0113.8 0.5710.17 * 7251207 * 406111605 *

Истеро-депрессив. Кровь Моча 0.4110.05 ++ 34.1±7.9 0.03±0.01 4.0711.8 1.5410.22 $$$ 76.0134.7 0.0510.02 204.2130 + 1.4710.46 $ 8281147 **• 0.9510.28 28.4±7.9 $ 0.3110.10 7.3312.5 1.1310.19 $+++ 311.9181 9101357 Ш

Тревожно-депрессив. Кровь Моча 0.36±0.09 24.3±4.3 • 0.0610.02 4.7411.9 1.2010.20 $ 38.4110.1 0.0710.02 180.8131 + 1.2610.23 $ 6791142 3$$ 1.1410.31 33.316.0 0.3310.09 10.313.9 0.5610.13 *# 4651158 + 6991138 $$$++

Астено-депрессив. Кровь Моча 0.22±0.05 $ 13.3±3.3 $$$•" 0.0410.01 ** 2.4910.7 0.9710.17 57.9129.7 0.1910.11 93.1117 *** 1.8410.34 7221128 *** 0.5810.12 30.217.5 $$$ 0.1510.04 5.1810.8 0.3810.08 * 327.7167 14941268 *•

Здесь и далее в таблицах:

* по сравнению с контролем р<0.05 - один символ $ по сравнению с фуппой сравнения р<0.01 - два символа + по сравнению с астено-депрессив. р<0.001 - три символа

# по сравнению с истеро-депрессив.

кретируемых молекул представляется более информативной по сравнению с прямым определением активности фермента, поскольку учитывает весь комплекс компартментационных и ре-гуляторных факторов, действующих in vivo.

Подобные же клинико-нейрохимические закономерности характерны и для соотношения КА/КА-К, которое мы рассматриваем в качестве показателя интенсивности процессов биологического конъюгирования КА. В основном концентрация КА-К в биологических жидкостях изменяется параллельно с содержанием соответствующих свободных форм (табл.1). Однако, обращает на себя внимание тенденция снижения значений коэффициента КА/КА-К (кроме А) в ряду выделенных синдромологических форм депрессий от истеродепрессивной формы до астенодепрессивной (табл.2). Это означает, что скорость конъюгационных процессов наибольшая у больных асте-но-депрессивной группы по сравнению с каждой из сформированных в процессе выполнения данной работы групп. В целом, интенсивность конъюгационного инактивирования наиболее велика и сравнима в двух группах - при астеническом варианте депрессии и в ipynne сравнения.

Таблица 2

Соотношение свободных и конъюгироваиных форм катехолами-иов, а также дофамина и ДОФУК (суточная моча) у больных с

депрессиями

Группы НА/НА-К А/А-К ДА/ДА-К ДА/ДОФУК

Контроль 0.84±0.09 1.31±1.0 0.71±0.07 0.4710.05

Группа сравнения 0.47±0.07 0.55±0.09 0.40±0.07 ** 0.13±0.08

Истеро-депрессив. 1.36±0.20 »•$$$+++ 0.59±0.12 0.6И0.10 + 0.23±0.03

Тревожно-деирессив. 0.57±0.07 *### 0.34±0.06 •*»# 0.50±0.07 0.22Í0.04

Астено-депрессив. 0.46±0.09 * 0.48±0.09 0.34±0.06 »*♦ 0.11±0.02

Необходимо напомнить, что группу сравнения составили психопатические лица и лица с акцентуациями характера в основном тормозимого крута (Т.Б.Дмитриева, 1990), находящиеся в условиях неблагоприятного (психотравмирующего) внешнего окружения, однако без признаков депрессивных проявлений, поэтому биохимическая картина КА обмена может и должна в определенной мере соответствовать проявлениям острого или подострого стресса. Известно, что при стрессоген-ных воздействиях наблюдается как немедленное увеличение КА-К в крови, одновременное с увеличением концентрации свободных форм, так и более отсроченное увеличение содержания сульфатов и глюкуронидов, которое происходит уже после нормализации уровня активных KA (Claustre J. et al., 1983; Sagnol M. et al., 1990; Strobel G. et al.,1994). Очеввдно, что системы инактивирования поддерживают гомеостатический баланс, выводя из циркуляции во многом опасные для организма гормональные молекулы, в результате чего и наблюдается увеличение концентрации связанных форм. У больных с психопатиями вследствие их неадекватного реагирования на стрессорные воздействия и закономерного гиперфункционирования симпатических механизмов происходит резкое увеличение уровня всех молекул катаболического пула КА - как свободных, так и конъюгированных. Однако скорость накопления последних превышает прирост уровня несвязанных молекул, поскольку непрерывно поступающие в циркуляцию КА достаточно быстро переводятся в более стабильную популяцию связанных форм.

Развитие любого депрессивного синдрома, согласно нашим клинико-биохимическим данным и теоретическим представлениям, означает качественно другое состояние адренерги-ческих механизмов, главным признаком которого является недостаточность и центральных и периферических КА систем. Новые условия функционирования должны стимулировать биологические механизмы к компенсации имеющейся недостаточности. С этой точки зрения интересно проанализировать разнонаправленные тенденции изменения коэффициентов КА/КА-К в астено- и истеродепрессивных группах. Значения коэффициентов практически для всех исследуемых веществ в истеродепрессивной группе имеют тенденцию к превышению показателей в других группах больных с различными депрес-

сивными синдромами, и, зачастую, всех обследованных в процессе выполнения данного исследования людей (табл.2). Мы полагаем, что здесь действительно проявляются компенсатор- > ные механизмы и недостаточность, обусловленная другими причинами, частично нейтрализуется снижением скорости конъюгирования. Вместе с тем, при астенической депрессии, когда наблюдается наиболее глубокий дефицит КА механизмов, темпы конъюгационных процессов, оцениваемые по коэффициенту КА/КА-К, почти не отличаются от таковых в группе сравнения, т.е. наиболее высокие среди всех групп пациентов с депрессивными синдромами. Таким образом, усиленная скорость выведения активных молекул еще более усугубляет имеющийся дефицит медиаторов и гормонов. Причинами этого факта может яшхяться либо увеличенная активность сульфо- и глюкуронилтрансфераз, либо нарушение механизмов регуляции Конъюгационных процессов. В любом случае очевидно, что увеличенная активность конъюгационного инактивирования является одной из причин развития депрессивных расстройств.

Как известно, физиологический баланс катехоламиновых медиаторных и гормональных процессов в организме человека поддерживается тремя основными катаболическими ферментативными системами, осуществляющими практически необратимую биохимическую деградацию активных катехоламиновых молекул (рис.1). Если к настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал о физиологических свойствах и о состоянии двух из этих систем (моноаминоксидазной и катехол-О-метшггрансферазной) при психических расстройствах (Caldecott-Hazard S.. et al.,1991), то изучению особенностей конъюгационного пути катаболизма катехоламинов уделялось значительно меньшее внимание исследователей. Этот ка-таболический путь занимает важное место в метаболических Превращениях катехоламинов. Достаточно сказать, что основ-; ная часть катехоламинов и их метаболитов экскретируются именно в виде конъюгатов (у человека в основном сульфоэфи-ров) (Roth JA., Rivctt.ÁJ , 1982; Kopin I.J., 1985). Согласно некоторым оценкам, до . 15% метаболизма НА и ДА в мозге -идет по пути сульфоконъюгации (Roth J.A., Rivett A.J., 1982). Катализируют реакции образования эфиров катехоламинов с серной и глюкуроновой кислотами соответственно фенолсуль-фотрансфераза (ФСТ) и глюкуронилтрансфераза (ГТ) (рис.1).

Предшественники катехоламинов

и

Активные молекулы катехоламинов

КОМТ

Дезаминирован-ные производные катехоламинов

О-метилирован-ные производные катехоламинов

Конъюгированные формы катехоламинов

Рис 1. Основные пути ферментативной инактивации катехоламинов

Иллюстрацией особой роли нарушений конъюгационных процессов в патогенезе депрессивных расстройств служат следующие экспериментальные факты. На примере метаболизма дофамина мы оценили интенсивность всех трех главных ферментативных инакгивирующих механизмов катехоламиновых нейромедиаторов, приняв за 100% суммарную суточную экскрецию всех инактивированных метаболитов ДА. При этом мы не обращали внимание на различия в абсолютном содержании свободных форм ДА в моче между труппами, и тем не менее получили результаты, аналогичные вышеописанным - при депрессивных расстройствах (астено-депрессивный вариант) процент сульфоконъюгирования в суммарном катаболическом процессе резко увеличен по сравнению с показателем контрольной группы (рис.2).

Косвенным подтверждением роли конъюгационных процессов в патогенезе аффективных расстройств являются результаты корреляционного анализа выраженности шкал ММР1 у депрессивных больных и содержания свободных и конъюги-рованных форм КА в суточной моче. Результат показал, что экскреция свободных форм не связана с личностными особенностями и психическим состоянием больных. В то же время, имеются достоверные положительные корреляционные связи

между показателями НА-К и шкалами Р, 1, 6, 8 и 10; ДА-К и шкалами Р, 2, 8; А-К и шкалами Ьи К. Отрицательные статистически достоверные корреляционные связи обнаружены между шкалой К и экскрецией НА-К, шкалами К и Ь и содержанием А-К в суточной моче (рис.3).

Вызывает интерес анализ профилей корреляционных отношений между содержанием КА-К и выраженностью шкал ММР1. Так, профили корреляций ДА-К и НА-К с тремя оценочными шкалами опросника (Ь,Р,К) весьма схожи между собой и свидетельствуют о том, что суточная экскреция этих форм КА имеет непосредственную связь с выраженным стрессом, эмоциональным напряжением, тревожным ожиданием, снижением самоконтроля - элементами выраженного депрессивного синдрома. Нагляден профиль корреляционных отношений экскреции ДА-К с основными шкалами опросника, который практически повторяет профиль выраженности шкал ММР1 при классическом депрессивном синдроме с такими симптомами как депрессия, снижение побудительной силы мотивов, тревога, замкнутость, пониженная самооценка, напряженность (рис.3).

Таким образом, клинико-нейрохимический анализ, проведенный в настоящей работе показал, что депрессивные расстройства с наиболее выраженным астеническим радикалом и наибольшим дефицитом катехоламиновых медиаторов сочетаются с комплексом нарушений катаболизма КА, направленных на формирование и поддержание хронической недостаточности катехоламиновых постсинаптических процессов, особенно в условиях неблагоприятного внешнего окружения. Основными звеньями этого комплекса являются:

- наибольшая выраженность среди пациентов всех групп процессов окислительного дезаминирования катехоламинов, оцениваемая по активности МАО в тромбоцитах, по содержанию ДОФУК и по соотношению ДА/ДОФУК в моче и плазме крови;

- наибольшая интенсивность процессов конъюгирования катехоламинов, оцениваемая по соотношению свобод-ные/конъюгированные формы катехоламинов в моче и плазме крови;

Катаболизм ДА при депрессиях

(ястено-депрессивный синдром)

Контроль

ДОФУК

гвк

Депрессия

14.0%

50.0%

7.0%

ДА-К, ДОФУК-К

16.0%

рис.2

ДОФУК

36.0%

ДА-К, ДОФУК-К

коэффициенты корреляции между шкалами ММР1 и экскрецией КА-К у больных с депрессиями

- не измененная относительно, группы сравнения активность катехол-О-трансферазного пути метаболизма норадрена-лина и дофамина, оцениваемая по количеству содержания ВМК и ГВК в моче и по их соотношению со свободными формами катехоламинов;

- статистически значимое снижение активности ДБГ в плазме крови (23.3±4 нм/мл/мин) относительно контрольных значений (36.4±4 нм/мл/мин, р<0.05).

Экспериментальные данные по изучению показателей ин-доламиновой системы при депрессивных расстройствах представлены в табл.3. Очевидно, что наиболее значительные изменения по всему комплексу изученных параметров присущи больным с тревожно-депрессивным синдромом. Для этих больных характерна наиболее высокая среди всех групп скорость обратного захвата серотонина тромбоцитами, что, учитывая модельные свойства тромбоцитарных клеток в отношении центральных пресинаптических окончаний, дает основание для экстраполяции этого феномена и на индоламиновые нейроме-диаторные процессы головного мозга. Средний уровень, содержания серотонина в тромбоцитах (показатель, характеризующий интенсивность захвата серотонина тромбоцитами) у больных с тревожно-депрессивными расстройствами в рамках модели панических расстройств был также выше значений этого показателя при астено-депрессивном синдроме и в группе . сравнения (рис.4). Однако наибольшая концентрация серотонина в тромбоцитах была обнаружена у больных с депрессиями, сопровождающимися паническими проявлениями (рис.4).

Интересно, что при обследовании лиц с компульсивными расстройствами без признаков каких-либо депрессивных проявлений, мы обнаружили ряд биологических особенностей, характерных для больных с депрессиями. Так, содержание свободных и, особенно, конъюгированных форм НА, ДА и ДОФУК в моче выше у представителей "компульсивной" группы по сравнению с уровнем этих веществ у больных без признаков компульсивных нарушений (рис.5). У больных с ком-пульсиями выявляются низкие средние значения коэффициента ДА/ДОФУК по данным суточной мочи (табл.4), что может свидетельствовать о высокой интенсивности моноаминокси-дазного катаболического пути. Подобная биохимическая особенность является следствием либо высокой активности МАО,

Таблица 3

Периферические показатели индоламииовой системы при депрессиях

Группы Серотонмн в плазме крови, нг/мл Серотонин в тромбоцитах, нг/109 Захват серото-шша трол!бо-цнтами, Умах , пм/М'/мнн Захват серото-нина тромбоцитами, Км, им Экскреция 50ИУК, мг/сутки

Контроль 5.49±0.77 507.6150.7 133.0134.9 224.4115.9 8.2211.9

Группа сравнения 2.59±1.36 248.6180.0 133.5135.6 215.0111.0 32.515.5 •♦♦+++###

Истеро-депрессив. 9.7311.35 $ 655.21232 578.41116 205.0120.2 12.412.8

Тревожно-депрессив. 2.42±0.46 # 644.7187.3 +++$$$ 605.9151.9 ••*$$$ 203.3110.0 10.011.3 $$$

Астено-депрессив. 5.1011.78 274.5167.5 181.9138.8 176.917.7 12.413.5

либо большой концентрацией медиаторных молекул в преси-наптических терминалях, что, в свою очередь, может быть обусловлено высокой скоростью обратного захвата медиаторов из синаптической щели. Действительно, согласно полученным данным, интенсивность захвата (Умах) меченого серотонина тромбоцитами у лиц с проявлениями компульсивных расстройств достоверно выше (140+60 пм/10%ромб./мин), чем в противоположной группе (37±6 пм/109тромб./мин, р<0.02). .

Интенсивность другого пути физиологической инактивации биологически активных моноаминов - их конъюгации с остатками серной и глюкуроновой кислот мы оценивали не только по абсолютному количеству коныогированных форм катехоламинов, но и по коэффициенту КА/КА-К. Как уже отмечалось, выделенные группы разительно отличаются по содержанию связанных форм катехоламинов (рис.5) и ДОФУК в суточной моче. У испытуемых с компульсиями количество связанных форм намного выше, чем в противоположной группе, также как и интенсивность процессов конъюгирования, оцениваемая по соотношению свободных и коныогированных форм (табл.4, рис.5).

Таблица 4

Соотношение свободных и коныогированных форм катехоламинов, а также дофамина и ДОФУК (суточная моча) у больных с компульсивными расстройствами

Группы испытуемых НА/НА-К А/А-К ДА/ДА-К ДА/ДОФУК

Без компульсивных расстройств 0.94±0.4 1.41±0.5 1.02±0.6 0.47±0.11

Компульснвные расстройства 0.28±0.06 0.41±0.1 • 0.25±0.05 0.18±0.04 *

* - по сравнению с группой без компульсивных расстройств

Как указывалось выше, результаты настоящего исследования показывают, что во всех группах больных с депрессиями в той или иной степени снижена функциональная активность КА систем (с увеличением интенсивности некоторых катаболиче-ских звеньев) и уменьшена экскреция как самих физиологиче-

ски активных свободных форм КА, так и их конъюгированных метаболитов. Обращает на себя внимание то, что снижение уровня свободных форм медиаторов катехоламинового ряда выражено в первую очередь у больных с астеническим вариантом депрессивного синдрома с наибольшими признаками "энергического" компонента депрессивного радикала. У других групп больных с депрессиями дефицит КА не столь выражен, хотя и у них имеется ощутимая тенденция к угнетению скорости периферического метаболизма КА. У лиц с гипостенически-ми вариантами психопатий, составляющими одну из групп риска развития депрессивных расстройств (Т.Б.Дмитриева, 1990), напротив, периферический метаболизм КА резко усилен с одновременным увеличением экскреции свободных форм медиаторов (табл.1). Подобная картина катехоламинового обмена определяет также две стадии алкогольного делирия - увеличение метаболизма в разгар психоза и значительное его угнетение в период постпсихотического астенического состояния.

Столь разные картины периферического обмена КА вполне объяснимы с точки зрения деятельности адаптационных гомеостатических систем, среди которых симпатоадреналовая занимает ведущее место. Давно известно, например, что увеличение экскреции катехоламинов (особенно адреналина) является непременным атрибутом состояний эмоционального напряжения, сопровождающихся тревогой и соматовегетативными реакциями. Однако, противоречивость имеющихся в литературе результатов, касающихся уровня КА и их метаболитов при депрессиях и зачастую свидетельствующих об усилении метаболизма и увеличении экскреции КА при депрессивных расстройствах (Caldecott-Hazard S. et al.,1991; Potter W.Z., Manji H.K.,1994; Shelton R.C. et al.,1996) требует глубокого анализа причин наблюдаемого прямо противоположного состояния периферического метаболизма КА при различных аффективных расстройствах.

Анализ полученных результатов позволил нам выделить две стадии перестроек КА нейромедиации при развитии депрессивного состояния. Первая стадия определяет компенсированные аффективные проявления и в нашей модели соответствует группе лиц с психопатиями. Основной контингент этой группы составили личности с тормозимыми вариантами психопатий и мы рассматриваем данную группу как лиц с повышен-

Уровень серотонина в тромбоцитах при психических расстройствах

Астеио-депр. Психопатии Выход из дел. Делирий Контроль Тревожно-депр. П«иич. рисст.

Некоторые особенности обмена КА при астено-депрессивном синдроме

рис.6

Астено-депр.

Контроль

ным риском развития депрессивного расстройства. Эта стадия патогенеза депрессии характеризуется функциональной недостаточностью центральных КА систем и гиперреактивностью симпатоадреналовой системы, связанной с ослаблением тормозного и регуляторного контроля центральных КА структур на большинство нейрональных систем мозга. Выделение этой стадии носит несколько условный характер с клинической точки зрения. Симптомы ослабления потенциала центральных тормозных систем - катехоламиновой и серотониновой - исключительно разнообразны и не позволяют соотнести их с классической нозологической формой психического заболевания, тем более учитывая то, что существующие классификации достаточно несовершенны. Кроме того, эти симптомы могут проявляться у психически здоровых лиц на фоне, например, тяжелых соматических заболеваний либо длительных психо-травмирующих ситуаций. Мы обозначили эту стадию Патогенеза как "невротическая", хотя и не хотим ассоциировать это понятие с его традиционным терминологическим значением. Неспецифические клинические проявления, характерные для этого периода, определяют клиническую картину определенных психопатических и невротических расстройств, различных психогенных реакций и включают элементы тревожно-фобического, обсессивно-компульсивного и астенического синдромов. На этой стадии заболевания системы гомеостаза находятся в компенсированном состоянии, при котором возможности синтеза КА уравновешивают повышенный расход нейромедиаторов, а системы биологических депо активных медиаторов содержат необходимые запасы медиаторных молекул. Периферический метаболизм КА в первой стадии развития аффективного расстройства отличается увеличением экскреции и содержания в крови НА, ДА, А, а также их метаболитов (табл.1).

Вторая, декомпенсированная стадия патогенеза депрессий, соответствует клинической картине и метаболизму КА, которые присущи больным, включенным в группы с тревожно- и астено-депрессивными расстройствами. Эта фаза развития заболевания характеризуется низкой активностью КА систем как в ЦНС, так и на периферии организма. Очевидно, что гиперактивность симпатоадреналовой системы у больных с данны-

Экскреция КА при компульсивных расстройствах

Без комп.

700 600 500 400 300 200 100 о

Без комп.

Комп.

Комп.

ШНА

■НА-К

ЕЖА/НА-К

1.6 1.4

1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

ЕЗДА

ВИДА-К

ИДА/ДА-К

рис.5

ми синдромальными вариантами депрессий привела к истощению количества депонированных катехоламиновых медиаторов, а недостаточность синтеза не позволяет нормализовать состояние катехоламиновых механизмов, особенно в условиях неразрешимости психотравмирующей ситуации. Отличительными признаками метаболизма КА на этой стадии патогенеза депрессий является тотальный дефицит всех КА и их метаболитов в биологических жидкостях (табл;1).

Сформулированная нами концепция двух стадий метаболической картины обмена катехоламинов при аффективных нарушениях связывает перестройки биохимических механизмов с клиническим состоянием больных. Без построения подобной концепции невозможно объяснить массу противоречивых данных, основными из которых являются факты ускорения метаболизма КА при депрессивных расстройствах с увеличением концентрации КА медиаторов, о которых сообщается во многих работах последнего времени (Potter W.Z., Manji Н.К.,1994; Shelton R.C. et aJ.,1996).

Комплексный биохимический подход позволил нам также выявить "уязвимые" метаболические точки систем кругооборота катехоламинов. Полученные результаты показывают, что активность двух метаболизирующих КА систем ; конъюгацион-ной и моноаминоксидазной максимальна при астенической депрессии, что безусловно является одной из основных причин значительного дефицита свободных форм катехоламинов, что, в свою очередь, можно рассматривать в качестве одной из ведущих нейрохимических причин формирования выраженных клинических проявлений, характерных для наличия в структуре депрессивных расстройств астенического радикала. В первую очередь нужно подчекнуть роль увеличения активности конъю-гирующих систем, поскольку до настоящего времени они практически не рассматривались в контексте патохимии аффективных расстройств.

Мы считаем, что открытие особой роли конъюгационных систем инакгивирования катехоламинов в патогенезе депрессивных расстройств и доказательство этого положения с помощью нескольких методологических подходов является одним из основных достижений настоящего исследования в фундаментальной нейрохимиии. Усиление конъюгационных процессов при различных формах психических расстройств, в част-

ности компульсивных и депрессивных свидетельствует о том, что мы имеем дело с генетически детерминированной биологической особенностью, в значительной мере определяющей предрасположенность к развитию аффективных нарушений.

Оценка результатов изучения периферического статуса ин-доламиновой системы несколько отличается от вышеприведенной (катехоламиновых систем). Наличие двух пулов серотонина крови (вне- и внутриклеточного) - плазмы и тромбоцитов делает весьма проблематичной возможность клинико-биохими-ческих корреляций, основанных только на учете количества этого медиатора в цельной крови. Однако, модельный характер тромбоцитарных клеток в отношении центральных пресинап-тических окончаний (Stahl S.M., 1995) позволяет подойти к анализу данных с несколько другой стороны. Скорость захвата серотонина тромбоцитами и особенно его уровень в клетках отражают интенсивность захвата медиаторов не только в крови, но и в центральных синапсах. Процесс обратного захвата является основным механизмом инактивации синаптического действия медиатора, что особенно значимо в случае индолами-новых систем, поскольку для серотонина не свойственны ме-тилтрансферазный и конъюгационный пути деградации. Нами получены данные, которые меняют общепринятое в настоящее время представление о характере индоламиновых процессов при аффективных расстройствах.

Считается, что серотониновые механизмы играют значительную роль в формировании клинических проявлений депрессивных, обсессивно-компульсивных, тревожных, панических и ряда других психических расстройств (Cocarro E.F.,1989; Aberg-Wistedt А.,1989; Meitzer Н.,1989; van Praag Н.М. et al.,1990; Iny L.J. et al.,1994; Dubovsky E.L.,1994; van Praag H.M.,1994), причем процессы захвата серотонина при аффективных расстройствах (особенно при депрессиях) снижены, что может являться патогенетическим механизмом развития упомянутых расстройств. Мы также обнаружили снижение и скорости захвата серотонина тромбоцитами и уровня медиатора в клетках крови при некоторых депрессивных синдромах (асте-но-депрессивный) и при психопатиях, что совпадает с общепринятой точкой зрения. Однако, некоторые клинические состояния сопровождаются увеличением процесса обратного захвата (тревожно-депрессивный синдром и панические состоя-

ния). Чем более выражен уровень тревоги практически независимо от иных психопатологических составляющих, тем более высока скорость обратного захвата серотонина (рис.4).

Очевидно, что снижение скорости захвата медиатора из синаптического пространства является не столько патогенетическим механизмом развития аффективных расстройств, сколько регуляторным феноменом, направленным на компенсацию функциональной недостаточности моноаминовой медиации. Поломка регуляторных механизмов на биохимическом уровне выражается в отсутствии признаков снижения процесса обратного захвата или в увеличении активности этого процесса по сравнению с контрольным уровнем. Именно увеличение скорости обратного захвата тесно связано с клинически выраженными проявлениями тревоги. Согласно нашим данным, тревожность является практически патогномоничным признаком усиления процессов обратного захвата серотонина.

Следовательно, снижение скорости захвата, уменьшение плотности имипраминовых рецепторов тромбоцитов, уменьшение содержания серотонина в тромбоцитах при аффективных расстройствах является не патогенетическим механизмом (как это принято считать в настоящее время), а результатом компенсаторных процессов, идущих в нейрональных структурах организма при динамической недостаточности синаптического действия медиатора. Наш вывод подтвержается рядом фактов, которые ранее не интерпретировались в подобном аспекте. Так, применение антидепрессивных средств индоламинового механизма действия сопровождается наряду с улучшением клинического состояния дальнейшим снижением интенсивности обратного захвата (Caldecott-Hazard S. et al.,1991), что было бы весьма странно, если рассматривать низкую скорость захвата в качестве этиологического фактора. Панические расстройства, некоторые пограничные состояния, повышенная агрессивность характеризуются не только наиболее противоречивыми данными по показателям обратного захвата серотонина, но при упомянутых расстройствах иногда обнаруживают именно увеличение интенсивности этого процесса (Mclntyre I.M. et al.,1989; Mann JJ. et al.,1992). Интересно отметить, что все упомянутые психопатологические явления сопровождаются повышенным уровнем тревожности.

Способность системы обратного захвата к компенсаторному снижению скорости транспорта медиатора внутрь клетки хорошо иллюстрируются на примере больных с алкогольным делирием (рис.4). Одной из основных причин развития психотического состояния (равно как и абстинентного состояния) при алкоголизме является остро развивающаяся недостаточность тормозных центральных адренергических механизмов (Major L.F. et al.,1984; Linnoila M. et al.,1987). В состоянии делирия уровень захвата серотонина тромбоцитами не отличается от контрольного, однако по мере выздоровления содержание серотонина в тромбоцитах начинает снижаться, достигая уровня, присущего больным с психопатиями и с астено-депрессивным синдромом. Очевидно, что снижение скорости обратного захвата является одним из механизмов, восстанавливающих уровень синаптической концентрации не только индо-ламинов, но и катехоламинов, поскольку системы индолами-новых и катехоламиновых транспортеров в значительной мере гомологичны (Owens M.J., Nemeroff C.B.,1994).

Таким образом, в настоящей работе показано, что" в системе индоламиновой медиации имеется биологическая особенность, способствующая функциональной недостаточности серотониновой нейропередачи и эта биохимическая "уязвимая точка" клинически ассоциируется с проявлениями аффекта тревоги.

Иная биохимическая картина характерна для астено-депрессивного синдрома, при котором отмечается наиболее неблагопрятное соотношение катаболических и анаболических процессов (минимальная скорость синтеза и максимальная активность инакгивирующих ферментов), в которых участвует основной медиатор симпатоадреналовой системы и универсальной модулирующей системы головного мозга норадреналин (рис.6). В отличие от тревожно-депрессивных расстройств, для астено-депрессивных состояний в целом не характерно выраженное аффективное напряжение, в то же время у больных с данным вариантом депрессивного синдрома помимо моторной и идеаторной заторможенности в структуре симптомокомплек-са на фоне депрессивного аффекта нередко присутствуют элементы обсессивно-компульсивных и деперсонализационных явлений. Таким образом, нельзя не отметить, что усиление скорости коныогационной инактивации катехоламинов, столь

ярко проявившееся при компульсивных расстройствах (рис.5), может иметь определенную связь с обсессивно-компуль-сивными проявлениями в структуре других аффективных синдромов.

Описанные варианты биохимической картины при различных вариантах депрессивного синдрома достаточно специфичны, что с неизбежностью ставит вопрос о биохимической гетерогенности различных депрессивных синдромов. Основываясь на полученных данных, можно предположить, что кате-холаминовые механизмы мозга и периферии обеспечивают необходимый субстрат для поддержания оптимального тонуса нейрональных процессов головного мозга и вегетативной нервной системы. При отсутствии необходимых запасов или резервов быстрого синтеза катехоламинов отсутствует нейрохимическая основа построения любых защитных поведенческих механизмов (например, истерические формы поведения и т.д.) в условиях недостаточности адаптационных возможностей нервной системы. При подобных "энергических" вариантах депрессивных расстройств больные проявляют клинические симптомы отсутствия энергетического потенциала во всех сферах жизнедеятельности (моторной, вдеаторной и аффективной). Несколько иные клинико-биохимические корреляции типичны для тревожных вариантов депрессивных расстройств, при которых основым патохиМическим признаком является увеличение скорости обратного захвата серотонина, но дефицит медиаторов катехоламиновош ряда менее выражен, чем при астено-депрессивных проявлениях. Клиническая картина тревожно-депрессивных расстройств не оставляет сомнений в том, что, несмотря на выраженный аффект тоски, явления умственного-речевого и двигательного торможения в целом не свойственны для этого синдромологического варианта. Очевидно, чт<э недостаточность тормозных модулирующих влияний индоламиновых систем является одним из генетических механизмов клинического проявления тревожных расстройств. Однако, для проявления в клинической картине классических депрессивных симптомов с элементами моторной и психической заторможенности: необходимо наличие биологических йредрасполагающих особенностей, относящихся к другой основной тормозной системе головного мозга - норадренали-новой. Ряд подобных факторов был обнаружен в настоящем

исследовании, причем для проявления расстройств на клиническом уровне необходимо сочетание нескольких патохимиче-ских особенностей медиаторной системы (рис.6). Очевидно, что обнаружение при биохимическом обследовании столь неблагоприятного комплекса катехоламиновых показателей должно явиться для клинициста ценным прогностическим критерием, свидетельствующим о возможности неблагоприятной клинической динамики депрессивного расстройства, что потребует особых комплексных подходов к терапии и профилактике аффективных расстройств у подобных больных.

Таким образом, результаты позволяют сделать предположение о различных биологических основах тревожных и астенических вариантов депрессивных расстройств. Разумеется, многоликость и разнообразие клинических проявлений упомянутых синдромов, а также сочетание огромного числа нейрохимических механизмов, определяющих клинические проявления психических расстройств вряд ли позволяют надеяться на существование "чистых" форм депрессивных расстройств, клинически эквивалентных определенной биохимической дисфункции. Однако, данные настоящей работы совершенно определенно указывают на повышение скорости обратного захвата серотонина как на биологический субстрат тревожных реакций в рамках депрессивных симптомов и на усиление скорости метаболической деградации катехоламиновых медиаторов как на субстрат астенических вариантов депрессивных расстройств. Вообще, проблема биохимической гетерогенности депрессивных синдромов является чрезвычайно важным вопросом, требующим отдельного обсуждения. Достаточно отметить то, что только на основе точного знания особенностей биохимической картины заболевания можно проводить патогенетическую медикаментозную терадию, которая для того, чтобы быть эффективной, должна носить индивидуально-ориентированный характер. В этом смысле представленные результаты имеют немаловажное значение для практического определения наиболее эффективных схем медикаментозной терапии у конкретного больного. Так, обнаружение достаточно высоких показателей скорости захвата серотонина тромбоцитами недвусмысленно указывает на необходимость включения в терапевтический комплекс веществ серотонинершческого типа действия, специфически блокирующих обратный захват серо-

тонина пресинаптическими окончаниями (вещества типа зиме-лвдина, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертрали-на). Очевидно, что больным с низкой скоростью обратного захвата серотонина в меньшей степени рекомендованы подобные средства. Специфическая схема курса медикаментозной терапии показана и для больных с выраженными нарушениями метаболизма катехоламинов.

Один из наиболее важных с теоретической точки зрения выводов настоящей работы - обнаружение общих биохимических детерминант при клинически разнородных синдромах. Нам удалось показать, что общие биологические основы существуют, что они направлены на ослабление потенциала мо-ноаминовых нейромедиаторных систем и что имеют непосредственную связь с клиническими проявлениями психопатологических феноменов. Эти факты наряду с вышеизложенными положениями имеют принципиальное значение для развития системных подходов к терапии и профилактике депрессивных, компульсивных и тревожных расстройств, имеющих ныне тенденцию как к усложнению клинической картины, так и к постоянному росту абсолютного числа заболеваний.

Выводы

1. Формирование и развитие изученных в данной работе депрессивных расстройств сопровождается статистически достоверным снижением содержания свободных форм нейрогор-монов и нейромедиаторов катехоламиновой природы в моче и плазме крови по сравнению с контрольной группой и, особенно, при сопоставлении с показателями, обнаруженными у больных с психопатическими особенностями личности, для которых характерно резкое усиление периферического метаболизма катехоламинов с увеличением экскреции свободных форм катехоламиновых медиаторов, причем степень уменьшения уровня норадреналина и дофамина в биологических жидкостях пациентов прямо коррелирует с выраженностью "астенических" проявлений депрессивного синдрома.

2. Разнонаправленные изменения периферического метаболизма катехоламинов являются нейрохимической основой проявления двух "биохимических" стадий развития аффективных расстройств, первая из которых ("невротическая") со-

провожается усилением периферического метаболизма кате-холаминов, вторая ("депрессивная") - его глубоким угнетением.

3. Снижение концентрации свободных форм катехолами-новых медиаторов при развитии депрессивных расстройств является интегративным результатом изменения функционального состояния систем метаболизма моноаминов. Причиной уменьшения уровня биологически активных молекул в организме выступает комплекс нарушений катаболических процессов, основными звеньями которого можно считать:

1) Ускорение конъюгационных инакгивирующих этапов катаболизма катехоламинов с образованием их физиологически неактивных сульфатированных и глюкуронированных форм;

2) Увеличение активности ферментных систем, осуществляющих окислительное дезаминирование катехоламино-вых и индоламиновых нейромедиаторов;

3) Снижение активности дофамин - р-гидроксилазы, катализирующей финальную стадию биосинтеза норадреналина (основного медиатора центральных и периферических катехо-ламиновых систем).

Биохимические результаты показывают, что активность третьей основной системы метаболизма КА по пути О-метилирования не изменена по сравнению с контрольными показателями.

4. Для больных с тревожными и паническими расстройствами в рамках депрессивного симптомокомплекса характерно значительное увеличение скорости обратного захвата серотонина тромбоцитами, что при прочих равных условиях приводит к уменьшению эффективной концентрации медиатора в синаптическом пространстве с закономерным ослаблением постсинаптического действия. Анализ результатов по всем изученным психическим расстройствам показывает, что уменьшение скорости захвата серотонина можно рассматривать в качестве компенсаторного механизма, направленного на сохранение ресурсов медиаторных молекул в условиях их повышенного расхода. Невозможность снижения скорости обратного захвата ассоциируется в клинической картине заболевания с проявлением тревожных расстройств, причем выраженность тревожных симптомов прямо коррелирует со скоростью накопления серотонина тромбоцитами.

5. Особая роль в патогенезе депрессивных и обсессивно-компульсивных расстройств принадлежит системе биологического конъюгирования катехоламиновых молекул. Усиление конъюгационных процессов при различных формах психических расстройств, в частности компульсивных и депрессивных, свидетельствует о том, что мы имеем дело с генетической де-терминантой, имеющей патогенетическое значение для развития аффективных нарушений. Таким образом, исходя из всего комплекса полученных результатов можно полагать, что ускорение процесса физиологической инактивации катехоламинов по типу конъюгирования является одним из важных факторов риска развития расстройств настроения, причем невозможность компенсации дефицита медиаторных резервов на данной стадии метаболизма можно рассматривать как одно из необходимых условий формирования астенических вариантов депрессивных расстройств.

6. Представленные в работе особенности моноаминовых процессов являются достаточно специфичными для различных депрессивных синдромов, что позволяют говорить о биохимической гетерогенности синдромологических вариантов депрессивных расстройств. В частности, биохимические данные указывают на повышение скорости обратного захвата серотонина как на биологический субстрат развития тревожных реакций в структуре депрессивного симптомокомплекса и на усиление скорости деградации катехоламиновых медиаторов как на одну из основных причин формирования астенических вариантов депрессивных расстройств.

Существуют также более частные особенности катехоламиновых процессов, присущие определенному депрессивному синдрому. Так, больным с тревожно-депрессивным синдромом свойственно увеличение содержания свободного и сульфо-конъюгированного адреналина в моче и плазме крови; пациентам с астено-депрессивным синдромом - наиболее выраженное уменьшение концентрации дофамина и норадреналина в моче и плазме крови по сравнению с другими группами; больным с истеро-депрессивным синдромом - максимальное снижение уровня сульфоконъюгированных форм норадреналина в моче по сравнению с другими группами.

Выявление биохимически различных вариантов депрессивных расстройств позволяет предложить оригинальные

схемы индивидуально-ориентированной патогенетической медикаментозной терапии депрессивных, тревожных и обсессив-ных нарушений.

7. На основе клинико-нейрохимических результатов настоящего исследования разработана концепция о существовании общих биохимических детерминант клинически отличных синдромов нозологически разных психических расстройств. Нам удалось показать, что общие биологические основы депрессивных, компульсивных и тревожных расстройств существуют, что они направлены на ослабление потенциала мо-ноаминовых нейромедиаторных систем и что имеют непосредственную связь с клиническими проявлениями психопатологических феноменов. В свете полученных результатов можно утверждать, что депрессивные состояния являются клиническим проявлением декомпенсационной стадии патогенеза аффективных расстройств и имеют общий патофизиологический базис с психическими нарушениями, в ряде случаев не сопровождающимися очевидной аффективной патологией.

8. Полученные клинико-нейрохимические данные свидетельствуют с одной стороны об общих закономерностях возникновения и последующего течения депрессий, а с другой - о гетерогенности биохимических нарушений при непсихотических депрессиях и дают основание утверждать, что сочетание некоторых особенностей метаболизма катехоламинов, а именно: увеличение скорости их окислительного дезаминирования и сульфоконъюгирования; снижение активности дофамин-р-гидроксилазы и скорости декарбоксилирования ДОФА по пути образования дофамина; увеличение скорости обратного захвата серотонина тромбоцитами являются факторами риска развития тяжелых депрессивных расстройств, что несомненно должно учитываться при профилактических мероприятиях и во многом определять тактику патогенетически обоснованной индивидуальной фармакотерапии этого контингента больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Способ определения моноаминоксидазы в тромбоци-тах.//Авторское свидетельство СССР №1091071, 1984.

2. Влияние алкоголя на активность дофамин-р-гидроксилазы плазмы крови человека.// Биологические основы алкоголизма. - М. -1984. - С.39-44.

3. Ферменты кругооборота дофамина при алкоголизме.// Биологические и медицинские аспекты алкоголизма. - М. - 1984. - С.29-38. Соавт. И.П.Анохина. ,

4. Влияние этанола на активность МАО типа Б мозга, тромбоцитов и аминоксидазы крови.// Нейрохимия. - 1988. - Т.7. - №1. - С.83-86.

5. Активность тирозингидооксилазы и моноаминоксидазы в тромбоцитах человека при алкоголизме.//Вопр.мед.химии. - 1990.-Т:36. - №1. - С.54-57. Соавт.И. П.Анохина.

6. Methods examine a state of catecholamine system in mental disorders.// 7 International Catecholamine Symposium. - Amsterdam -1992. - P.167. Соавт. B.M.Kogan, T.S.Filatova.

7. Перспективы исследования состояния моноаминовых систем при психических расстройствах.// Актуальные проблемы общей и судебной психиатрии. - М. - 1993. - С.338-344. Соавт. Б.М.Коган, Т.С.Филатова.

8. Содержание свободных и конъюгированных форм катехолами-нов в моче больных с психопатиями.// Современные проблемы психиатрии (материалы конф., посвященной 125-летию Казанской психиатрии. б-цы). - Казань - 1994. - С.87-90. Соавт. Б.М.Коган, Т.С.Филатова, И.В.Мапьковская, А.О.Наумович, М.М.Куканова.

9. Изучение некоторых звеньев ссротониновой системы при депрессивных расстройствах у психопатических личностей.// Бюял.эксп.биол. мед. - 1994. - Т.117. - №1. - С.245-247. Соавт. Е. П. Андрианова, Е.Д.Жуковская, М.М.Куканова, Г.В.Морозова, <V.O. Наумович, Б.М.Коган.

10. Показатели состояния серогониновой системы у лиц с пара-лилиями.// Совремешшс проблемы психиатрии (материалы конф., тосвященной 125-летию Казанской психиатркч. б-цы). - Казань -1994. - С.56-58. Соавт. Е.П.Андрианова, А.А.Ткаченко, Б.М.Коган.

11. Free forms of catecholamines and their acid metabolites in urine of »ychopathic patients with depressive syndromes.// European Psychiatry. -1994. - V.9 (Suppl.l). - P. 174s. Соавт. B.M.Kogan, I.V.Mankovskaja, T.S.Filatova, A.O.Naumovich, M.M.Kukanova.

12. Особенности метаболизма моноаминов при парафилиях.// Зерийные убийства и социальная агрессия (тез. докладов конфе-«нции). - Ростов-на-Дону, М. - 1994. - С.55-57. Соавт. Б.М.Коган, СА.Ткаченко. : ,,

• 43. Экскреция катехоламинов и их метаболитов при депрессивных •асстройствах у психопатических личностей.// Клинические и организационные вопросы пограничной психиатрии (мат. докладов конференции в Кисловодске). - Москва-Ставрополь. - 1994. - С.86-90. х>авт,- Б.М.Коган, Т.СФклатова, И.В.Маньковская, А.О.Наумович, Л.М.Куканова.

14. Депрессивные синдромы при психопатиях (клинические, психологические и нейрохимические аспекты).// Клиническая и социальная психиатрия. - 1994. - Т.4. - №3. - С.13-19. Соавт. Т.Б.Дмитриева, Б.М.Кошн, Т.С.Филатова, Й.В.Маньковская, А.О.Наумович, Ф.С.Сафуанов.

15. Некоторые показатели состояния катехоламиновой и ивдола-миновой систем у подростков с семейной алкогольной отягощен-ностью, страдающих психопатиями.// Вопросы наркологаи. - 1995. -№1. - С.24-29. Соавт. Б.М.Коган, Т.С.Филатова, Е.ИАвдрианова, Й.В.Маньковская, И.А.Ковалева.

16. Catecholamines metabolizing processes in alcohol psychoses.// Alcohol&Alcohqlism. - 1995. - V.30. - №4. - P.509. Соавт. M.M.Kukanoya, B.M.Kogan.

17. Особенности тревожно-депрессивных расстройств у женщин (клинико-нейрохимический аспект).// XII съезд психиатров России (материалы съезда). - М. - 1995. - С.248-251. Соавт. Е.В.Королева, Е.ИАндрианова, Б.М.Коган.

18. Особенности катаболических систем катехоламинов при депрессивных расстройствах.// XII съезд психиатров России (материалы съезда). - М. - 1995. - С.635-655, Соавт. Б.М.Когак, Т.Б.Дмитриева, Т.С.Филатова, А.О.Наумович, Й.В.Маньковская.

19. Определение свободных и конъюгиро ванных форм катехоламинов, 3,4-диоксифенилаланина, 3,4-диоксифенилуксусной кислоты в моче и плазме крови с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.// Клиническая лабораторная диагностика. - 1995.

- №3. - С.25-28. Соавт. - Б.М.Коган, Т.С.Филатова, Й.В.Маньковская.

20. Обмен моноаминов при различных формах парафи-лий.//Журн.невропат.психиатр. - 1995. - Т.95. - №6. - С.52-56. Соавт. Б.М.Коган, А.А.Ткаченко, Е. П. Андрианова, Т.С.Филатова, Й.В.Маньковская, И.А.Ковалева.

21. Соотношение свободных и конъюгированных форм катехоламинов при депрессивных расстройствах у психопатических личностей.// Вопросы мед.химии. - 1995. - Т.41. - №5. - С.28-32. Соавт. Т.Б.Дмитриева, Т.С.Филатова, И.В.Маньковская, Б.М.Коган.

22. Влияние социо-культуральшых факторов на клинику психогенных депрессий у женщин с истерической формой психопатии.// Куль-туральные и этнические проблемы психического здоровья. - М. -. 1996

- С.134-137. Соавт. Е.В.Королева, Т.С.Филатова, И.АКовалева. И.В.Маньковская, Б.М.Коган.

23. The catecholamine metabolism in psychopathies wit! depressions.// X World congress of psychiatry. - Madrid - 1996. - V.2. ■ P. 122-123. Соавт. B.Kogan, T.Filatova, I.Mankovsky, A.Naumovitch.

24. Complex study of neurotic depression.// X World congress of psychiatry. - Madrid - 1996. - V.2. - P.108. Соавт. B.Kogan, T.Filatova, I.Mankovsky, A.Naumovitch, F.Safuanov.

25. Индивидуальный анализ взаимоотношения катехоламинерги-ческих и индоламинергических систем при депрессивных расстройствах.// Социальная и судебная психиатрия: история и современность. - М. - 1996. - С.259-262. Соавт. Б.М.Коган, Е.П.Андрианова, Т.С.Филатова, И.В.Маньковская, А.О.Наумович.

Объем 2,0 пл. Тираж 100 экз. Заказ №67

Набрано и отпечатано в РИО ГНЦ социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского Москва, Кропоткинский пер.,23