Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Синдром отмены при героиновой и первитиновой наркоманиях (клинико-биохимические корреляции, критерии тяжести, дифференцированная терапия)

На правах рукописи

КАРДАШЯН РУСЛАН АНТРАНИКОВИЧ

СИНДРОМ ОТМЕНЫ ПРИ ГЕРОИНОВОИ И

ПЕРВПТИНОВОЙ НАРКОМАШШХ (клиппко-биохимическпе корреляции, критерии тяжестн и дифференцированная терапия)

14.00.45 - наркология.

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

ООЗОб

003061476

Работа выполнена в ФГУ «Национальный научный центр наркологии Росздрава» (директор - дмн, член-корреспондент РАМН, профессор Иванец Николай Николаевич)

Научные консультанты

Доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

\

Доктор медицинских наук, профессор

Анохина Ирина Петровна Райзман Евгений Маркович

Рохлина Майя Леоновпа

(ННЦ наркологии Росздрава)

Морозов Сергей Георгиевич

(Городская клиническая

больница № 29 им Н Э Баумана Депертамента

здравоохранения г Москвы)

Новиков Евгений Михайлович

(Российская медицинская

академия последипломного образования Росздрава)

Ведущая организация - ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им В П Сербского Росздрава»

Защита диссертации состоится « »_ 2007 г в 10 часов

на заседании Диссертационного совета Д 208 051 01 при ФГУ ННЦ наркологии Росздрава по адресу 119002, Москва, ул Малый Могильцевский переулок, д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ННЦ наркологии Росздрава (119002, Москва, ул Малый Могильцевский переулок, д 3)

Автореферат разослан «_»_ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Львова Ольга Федоровна.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальпость проблемы Согласно данным статистики в Российской Федерации наблюдается значительная распространенность наркоманий, особенно среди лиц молодого и подросткового возраста, что определяет социальную значимость ее в современном обществе (Иванец НН, Винникова МА, 2001, Кошкина Б А, 2001, Гофман АГ, 2003) Несмотря на то, что эпидемический рост количества больных наркоманиями в России и ближнем Зарубежье отмечался до 2000 г, и на сегодняшний день численность больных, зависимых от наркотиков, остается весьма внушительной - до 2 млн человек (Кошкина Е А, 2006)

В литературе довольно подробно описаны особенности клинической структуры основных симптомов и синдромов опийной наркомании (Кондратьев ФВ, Клименко ТВ, 1991, Пятницкая И Н, 1994, Благов JIН, 1994, Рохлина М JI с соавт, 1996, Погосов А В с соавт, 1998, Иванец НН, Винникова МА, 2001, Rinner D А, 2000) и наркомании, вызванной злоупотреблением психостимуляторами (Врублевский А Г, Рохлина М Л, Кулагина и др , 1990, Врублевский А Г , Лукачер Г Я , Марсакова Г Д и др , 1991, Надеждин А В , Тетенова Е Ю , Хохлов С Е, 2000, Тузикова ЮБ , 2000, Bong С, 2000, Lit Y, 2000) и это нашло применение в практической наркологии для решения ряда клинических вопросов, например, таких, как выбор терапии, прогноза болезни и т д

Анохиной ИП (1995, 2000) и Tabacoff (2000) была показана значительная роль катехоламинов (КА) и серотонина в генезе различных психопатологических, эмоциональных, поведенческих, соматических и вегетативных нарушений Можно предположить, что различные симптомы зависимости, свойственные определенному психоактивному веществу (ПАВ), могут иметь связь с расстройством функции этих нейромедиаторных систем, в том

числе и на периферии организма

Вместе с тем, при достаточно большом количестве клинических исследований зависимости от героина и психостимуляторов, до настоящего времени практически нет работ, где бы проводились корреляции между степенью тяжести клинических расстройств синдрома отмены и показателями уровня нейромедиаторов и соотношениями свободных форм катехоламинов и ДОФУК (диоксифенилуксусиая кислота) Эти данные дали бы практическим врачам-наркологам достаточно точный инструмент для определения степени тяжести синдрома отмены и тактики дифференцированной терапии Вышесказанное свидетельствует о необходимости и значимости комплексного клинико-биохимического подхода к исследованию синдрома отмены (СО)

Дсль работы. Исследование клинических особенностей героинового и первитинового синдромов отмены, а также нарушений катехоламинового и серотонинового обменов при этих состояниях для разработки критериев тяжести синдрома отмены и рекомендаций по дифференцированной терапии

Задачи

1 Изучить в динамике клинические особенности синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркоманиях в зависимости от степени его тяжести

2 Установить особенности экскреции катехоламинов и серотонина в моче при героиновом и первитиновом синдромах отмены в зависимости от степени их тяжести

3 Определить клинико-биохимические корреляции между степенью тяжести героинового и первитинового синдромов отмены и показателями обмена катехоламинов, серотонина, соотношениями свободных форм катехоламинов и ДОФУК

4 Провести в динамике сравнительный анализ психопатологических, в том числе и астенических, алгических, вегетативных, неврологических расстройств, уровней экскреции с мочой ДА (дофамин), НА (норадреналин), адреналина, ДОФУК ((диоксифенилуксусная кислота), серотошпга, а также соотношений свободных форм катехоламинов при различной степени тяжести героинового и первитинового синдромов отмены (СО)

5 Разработать критерии тяжести синдромов отмены при героиновой и первигиновой наркоманиях в зависимости от уровней нейромедиаторов в моче и соотношений свободных форм катехоламинов и ДОФУК

6 Разработать на основе установленных клинико-биохимических корреляций дифференцированный терапевтический подход к купированию синдрома отмены при героиновой и первигиновой наркоманиях

Научпая новизна.

Проведенные в динамике клшшко-биохимические исследования позволили сформулировать и обосновать научные положения о роли и характере функциональных нарушений катехоламиновой и серотониновой нейромедиаций при различной степени тяжести течения героинового и первитинового синдромов отмены

- Впервые на основе результатов комплексного клинико-биохимического исследования установлена корреляция между уровнем изменения экскреции с мочой катехоламинов, серотонина и выраженностью алгических и психопатологических, в том числе астенических, расстройств в период героинового и первитинового синдромов отмены

- Впервые аргументировано, что с нарастанием степени тяжести героинового синдрома отмены происходит усиление экскреции с мочой катехоламинов

- Впервые доказано, что с нарастанием степени тяжести первитинового синдрома отмены наступает истощение дофаминовой системы

- Впервые установлены изменения соотношений свободных форм КА и ДОФУК (ДА/НА, НА/А и ДА/ДОФУК), имеющие важное значение для оценки степени тяжести героинового и первитинового синдромов отмены и качества проводимой терапии

Основные положепия, выносимые на защиту:

1. Клинические особенности степени тяжести синдрома отмены при героиновой и первигиновой наркоманиях специфичны и тесно коррелируют с уровнем экскреции с мочой катехоламинов и серотонина

2. При героиновой наркомании нарастание тяжести синдрома отмены коррелирует со значительным ростом в моче уровней дофамина, норадреналина, адреналина и ДОФУК, и незначительным увеличением количества серотонина

3. При первигиновой наркомании нарастание тяжести синдрома отмены коррелирует с уменьшением в моче уровней ДА, НА на фоне неизменности количества адреналина, ДОФУК, серотонина.

4. Различные соотношения свободных форм катехоламинов и продуктов их метаболизма статистически значимо коррелируют со степенью выраженности синдрома отмены

5. В комплексе факторов, имеющих значение для оценки степени тяжести одного из самых тяжелых состояний у больных героиновой и первитиновой наркоманиями - синдрома отмены,

определения показателей соотношений ДА/ДОФУК, ДА/НА, НА/А являются надежными и объективными критериями

Практическая депиость. На основании проведенных исследований были разработаны и описаны

- Корреляции между клиническими проявлениями синдрома отмены и уровнями ДА, НА, А, ДОФУК, серотошша в моче, и соотношениями свободных форм - ДА/НА, НА/А, ДА/ДОФУК

- Определены критерии степени тяжести синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркоманиях на основе количественного содержания в моче нейромедиаторов и соотношений свободных форм катехоламинов - ДА/НА, НА/А, ДА/ДОФУК

- Предложены основы целенаправленного назначения дифференцированной терапии, как в период течения синдрома отмены, так и после его купирования на основании изменения уровней катехоламинов, серотонина и соотношений свободных форм катехоламинов

- Предложепа балльная оценка степени тяжести синдрома отмены

Связь с планом научной работы НИЦ Наркологии Росздрава. Диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы ННЦ наркологии Росздрава по отраслевой научно-исследовательской программе № 5 от 13 мая 2003 года

Личный вклад соискателя. Автор самостоятельно проводил клинические обследования всего контингента больных, принимал участие в проведении анализов и статистической обработке полученных данных На основании полученных результатов установлены показатели функциональных нарушений катехоламиновой и серотониновой нейромедиаций, доказана их надежность и специфичность, как объективных критериев степени

тяжести и особенностей течения героинового и первигинового синдромов отмены

Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в практическую деятельность областных наркологических диспансеров г Брянска, г Орла, Межрайонного наркологического диспансера г Железнодорожный (Московская область), ННЦ наркологии Росздрава

Материалы диссертации внедрены в практику кафедры наркологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава на циклах профессиональной переподготовки, общего усовершенствования по специальности «психиатрия - наркология»

Апробация диссертации. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на конференциях клиники наркологии ННЦН Росздрава, 17 наркологической клинической больницы, межрайонного наркологического диспансера г Железнодорожный, реабилитационного центра Министерства образования Московской области

Публикации По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из которых 10 носят моноавторский характер, 9 опубликовано в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, который включает 448 наименования (161 отечественных и 287 иностранных) Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста и содержит 56 таблиц и 80 рисунков

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинического материала и методов исследования. Обследовано 170 больных героиновой и 88 первитиновой наркоманиями, находящихся на лечении с 1997 по 2004 годы в межрайонном наркологическом диспансере г Железнодорожный Московской области, наркологических диспансерах № 1 и 14 г Москвы Все пациенты были мужского пола

Средний возраст больных составлял 18+3 (в пределах 14-33 лет), с преобладанием возрастной группы от 16 до 20 лет по всем видам наркомании Диагностические критерии зависимости устанавливались в соответствии с МКБ - 10

Для получения необходимых клинических показателей использовали унифицированную карту динамического наблюдения, состоящую из паспортных данных и клинической части Последняя была представлена наркологическим диагнозом, наследственной отягощешгостью, возрастом начала употребления наркотика, длительностью эпизодического употребления наркотика и его кратностью, длительностью болезни, средними употребляемыми дозами наркотика, интервалом времени с момента последнего введения наркотика и до начала лечения, психопатологическими, алгическими, вегетативными и неврологическими расстройствами, присутствием или отсутствием сознания болезни, длительностью синдрома отмены Особое внимание уделяли патологическому влечению, поскольку оно является стержневым расстройством при зависимости от ПАВ, а также астеническим расстройствам, являющимся одним из весомых критериев степени тяжести синдрома отмены, особенно при первитиновой наркомании Степень выраженности каждого из клинических расстройств изучалась в динамике и оценивалась по 4-х балльной системе 0 -

отсутствие признака, 1 - слабо выраженный, нестойкий признак (низкая интенсивность его проявлений), 2 - клинически умеренно выраженный, устойчивый признак (средняя, или умеренная интенсивность), 3 - резко выраженный, доминирующий признак (высокая интенсивность проявлений)

Степень тяжести СО оценивалась при помощи «Шкалы определения ПВН» (МА Винникова, 2001) на основе суммарной оценки отдельных симптомов в его структуре Так, суммарное количество баллов более 26 соответствовало тяжелому варианту синдрома отмены, распределение баллов в диапазоне 21-26 отвечало средней степени тяжести, а разброс от 9 до 20 легкому варианту СО Сумма баллов менее 9 сочеталась с редукцией симптомов СО и улучшением состояния больного

Все больные героиновой и первитиновой наркоманиями на основании шкалы степени тяжести синдрома отмены были разделены на три группы, с легкой степенью тяжести СО (1-я группа - 34 и 25 больных соответственно), умеренной - (2-я группа - 54 и 29) и выраженной (3-я груша - 82 и 34)

Определяли показатели обмена катехоламинов (КА) -дофамина (ДА), норадреналина (НА), адреналина (А), ДОФУК (диоксифенилуксусная кислота) и серотонина в порционной моче по методике с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (Коган Б М с соавт, 1995, Дмитриева ТБ с соавт, 2000) и отражали в кг/мин Биохимические исследования проводили с помощью сотрудников лаборатории нейрохимии ГНЦ ССП им В П Сербского под руководством проф Когана Б М

Динамику клинических расстройств синдрома отмены оценивали ежедневно в период нахождения больных в стационаре (от 4-х недель и более), а биохимические параметры - до начала

лечения (исходный фон или первый этап), на 5-е (второй этап) и 14-е (третий этап) сутки

Группу сравнения составили 25 здоровых лиц мужского пола в возрасте 18-31 года

Статистическая обработка результатов псследовапип при изучении изменений основных показателей на 5-е и 14-е сутки терапии по сравнению с исходными данными до лечения проводилась с использованием критерия Duncan'a Для проведения парных сравнений средних значений применялся t-критерий Стыодента Все виды статистического анализа полученных данных проводились с использованием пакета программных средств «SPSS» статистического анализа данных

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Героиновая паркомапия. При героиновой наркомании всем больным был поставлен диагноз героиновая наркомания, синдром отмены, неосложненный, 2-я стадия зависимости

В группу с легкой степенью тяжести СО (1-я) вошли 34 человека Средние дозы героина в момент поступления составляли от 0,1 до 0,3 г/сут Длительность болезни 22 + 2,8 (19 - 25) месяцев

Умеренная степень тяжести СО (2-я) была выявлена у 54 пациентов Употребляемая доза наркотика в среднем колебалась от 0,4 до 0,6 г/сут Длительность болезни 23 ± 3,6 (20 - 27) месяцев

Выраженная степень тяжести СО (3-я) наблюдалась у 82 больных Средние употребляемые дозы наркотика равнялись 0,8 — 1,5 г/сут Продолжительность болезни 30 ± 5 (25 - 35) месяцев

Клинические расстройства при легкой степени тяжести синдрома отмены начинались примерно через 10-12 ч после последнего приема наркотика и были представлены психопатологическими расстройствами, среди которых

доминировали патологическое влечение к героину' (2,50 ± 0,12 балла), эмоциональная лабильность (2,51 ± 0,09 балла), пониженный фон настроения (2,52 ±0,15 балла), бессонница (2,53 ±0,12 балла) Тревога (1,64 ± 0,10 балла), страх (1,54 ± 0,12 балла), дисфория и раздражительность (1,54 ± 0,15 балла) были умеренной интенсивности Психомоторное возбуждение (0,71 ±0,12 балла) и поведенческие расстройства (0,51 ± 0,09 балла) были несущественными Астенические расстройства (1,66 ±0,19 балла) проявлялись умеренно и сопровождались снижением концентрации внимания, снижением способности поддерживать беседу Вегетативные нарушения (1,93 + 0,11 балла) в виде мидриаза, зевоты, слезотечения, насморка с чиханием, легким ознобом были умеренными Показатели АД составляли 135 - 140/95 - 100 мм рт ст Алгические симптомы (1,31 ± 0,18 балла) в виде ощущения дискомфорта, неудобства, напряженности в мышцах спины, ног, шеи и рук носили незначительно выраженный характер Неврологические нарушения (1,21 + 0,14 балла), представленные диффузной мышечной гипотонией, гипомимией, внутренней дрожью, были незначительными и выявлялись через 22 - 24 ч после последнего приема наркотика В подавляющем большинстве случаев (28 чел, или 82%) больные реально осознавали свою болезнь и высказывали намерения о продолжении дальнейшего лечения Оценка степени тяжести синдрома отмены позволила получить сумму 22,02 ± 1,75 балла, что свидетельствует об умеренной ее выраженности На 5-е сутки патологическое влечение и большинство психопатологических нарушений, кроме пониженного фона настроения, который оставался умеренной интенсивности, а также вегетативные, алгические, астенические, неврологические расстройства были незначительными, а на 14-е -нивелировались Наступала редукция клинических проявлений

синдрома отмены (7,65 ± 1,95 балла) В данной группе мы можем говорить об умеренно выраженных клинических расстройствах синдрома отмены и о достаточно быстрой их редукции Указанные обстоятельства позволяют нам рассматривать синдром отмены как легкой степени тяжести

Перечисленным клиническим расстройствам до начала терапии сопутствовали нарушения обмена нейромедиаторов в виде выраженного усиления экскреции с мочой (р<0,01) относительно контрольных показателей адреналина (4,7 + 0,7 нг/мин, или 213%), серотоюша (241,5 ± 31,5 нг/мин, или 195%) и ДОФУК (1130,5 ± 260,1 нг/мин, или 248%), умеренного повышения уровня ДА (202,3 ± 14,2 нг/мин, или 143%, р<0,05) и неизменность (р>0,05) количества НА (26,5 ±5,1 нг/мин, или 119%) Нормализация увеличенных уровней ДА и серотонина происходила на 5-е сутки (соответственно 181,2 + 31,2 нг/мин, или 128% и 132,3 ± 14,5 нг/мин, или 106%), а адреналина и ДОФУК на 14-е (соответственно 3,0 + 0,4 нг/мин, или 136%, 482,3±60,5 нг/мин, или 106%) Уровень НА на всех этапах не отличался (р>0,05) от контрольного значения, хотя наблюдалась тенденция к его повышению У больных данной группы мы можем говорить о незначительных и умеренных изменениях показателей КА и серотонинового обменов, и быстром их возвращении к физиологическим показателям

На момент поступления у больных имелись нарушения соотношений свободных форм катехоламинов На всех этапах прослеживалась тенденция к повышению соотношения ДА/НА (снижение скорости процесса дофамин-бета-гидроксилировапия, соответственно 6,8 ± 0,5, 7,3 ± 0,4, 6,4 + 0,1) Сниженный показатель НА/А (усиление скорости синтеза адреналина из норадреналина, р<0,05) до начала терапии и на 5-е сутки (соответственно 5,6 ± 0,1 и 6,2 + 0,4) восстанавливался на 14-е сутки

(8,0 + 0,7) Пониженный коэффициент ДА/ДОФУК (повышение активности процесса дезаминирования дофамина до ДОФУК, р<0,05) до лечения (0,19 + 0,02) на всех последующих этапах (соответственно 0,26 ± 0,03 и 0,33 + 0,04) не отличался (р>0,05) от контрольного значения В результате проведенной терапии активность всех энзимов восстанавливалась на 5-е и 14-е сутки Следовательно, нарушения интенсивности основных ферментативных процессов, регулирующих метаболизм катехоламинов, были небольшими.

Первые признаки синдрома отмены при его умеренной степени тяжести появлялись через 6-8 ч, и были представлены вегетативными нарушениями (2,03 ± 0,14 балла) умеренной интенсивности в виде слезотечения, ринореи, чихания, познабливания, гипергидроза, колебаний показателей АД (130— 135/90-100 мм рт ст), бледности кожных покровов Далее нарастал алгический компонент (1,91 ± 0,16 балла) в виде тянущих и ноющих болей в суставах рук и ног, мышцах спины, живота, который был выражен умеренно Психопатологические расстройства были представлены выраженными патологическим влечением (2,56 + 0,14 балла), нарушением сна (2,57 ± 0,15 балла), тревогой (2,69 ± 0,12 балла), страхом (2,67 ± 0,12 балла), пониженным фоном настроения (2,61 ±0,14 балла) Эмоциональная лабильность (2,44 + 0,15 балла), раздражительность (2,38 ± 0,12 балла), психомоторное возбуждение (2,43 ± 0,12 балла) и поведенческие расстройства (2,42 + 0,14 балла) проявлялись умеренно Астенические нарушения (1,32 + 0,18 балла) были незначительно выражены и представлены чувствами усталости и слабости, трудностью собраться с мыслями Умеренно выраженные неврологические нарушения (1,76 ± 0,24 балла) проявлялись тремором вытянутых рук, снижением сухожильных рефлексов и фотореакции, нарушением

координационных проб и возникали через 18-20 ч после последнего приема героина Пациенты данной группы с одной стороны высказывали необходимость лечения, и признавали болезнь, а с другой - сомневались в ее целесообразности По шкале оценки степени тяжести синдрома отмены была получена сумма, равная 29,69 + 1,83 баллам, что позволяет судить о выраженной степени тяжести синдрома отмены Выраженные клинические расстройства до начала терапии, несмотря на проводимые терапевтические мероприятия, относительно медленно уменьшались на 5-е сутки проявлялись умеренно, за исключением тревоги, дисфории, психомоторного возбуждения, поведенческих и вегетативных расстройств, которые убавлялись и были незначительной интенсивности На 14-е сутки пониженный фон настроения, тревога, эмоциональная лабильность оставались умеренной интенсивности, а остальные проявления синдрома отмены -незначительными Выраженность синдрома отмены в результате проводимой терапии уменьшилась, она была незначительной степени - 16,35 + 1,99 балла Данные моменты позволяют рассматривать синдром отмены как умеренной степени тяжести

Клинические расстройства синдрома отмены у пациентов на момент поступления сопровождались увеличением уровней катехоламинов и серотонина относительно контрольных значений (р<0,05) ДА до 296,3 ± 23,3 нг/мип, или 210%, НА и А соответственно до 37,1 ± 6,1 нг/мин, или 168% и 6,0 + 0,4 нг/мин, или 272%, ДОФУК до 1650,8 ± 300,3 нг/мин, или 362%, серотонин до 170,1 ± 13,2 нг/мин, или 137% Возвращение увеличенных до начала лечения уровней НА, а также ДА и ДОФУК до контрольных значений происходило соответственно на 5-е (29,9 + 4,2 нг/мин, или 133%) и 14-е сутки (165,0±19,6 нг/мин, или 117% и 644,3±156,1 нг/мин, или 141%), а показатели адреналина и серотонина

оставались выше нормы (соответственно 4,0 ± 0,6, нг/мин, или 182% и 244,3+15,3 нг/мин, или 197%, р<0,05) На основашга вьппесказанного можно судить о наличии у больных данной группы умеренных и выраженных нарушений функционирования нейромедиаторной системы

До начала терапии и на 5-е ее сутки у больных наблюдалось повышение коэффициента ДА/НА (снижение скорости процесса дофамин-бета-гидроксилирования, р<0,05) - соответственно 8,0 ± 0,3 и 7,7 ± 0,2, который восстанавливался до контрольного показателя на 14-е сутки (7,4 ± 0,3) Уменьшение соотношения НА/А (усиление скорости синтеза адреналина из норадреналина, р<0,05) прослеживалось на всех этапах наблюдения (соответственно 6,1 ± 0,4, 6,0 ± 0,4, 5,5 ±0,1) Снижение показателя ДА/ДОФУК (повышение активности процесса дезамширования дофамина до ДОФУК, р<0,05) наблюдалось на первых двух этапах (соответственно 0,18 ± 0,02 и 0,22 ± 0,01) Его восстановление до контрольного параметра отмечалось на 14-е сутки (0,25 ± 0,02) Таким образом, мы можем говорить об умеренных нарушениях соотношений свободных форм катехоламинов

Клинические проявления при выраженной степени тяжести синдрома отмены начинались уже через 4 ч после последнего приема наркотика Они были представлены доминирующими вегетативными признаками (2,52 ± 0,16 балла) в виде мидриаза, слезотечения, ринореи, зевоты, озноба, субфебрильного повышения температуры, подъема артериального давления до 140 — 150/95 — 105 мм рт ст В последующие 2 ч присоединялись выраженные аффективные расстройства, представленные дисфорией и раздражительностью (2,67 ± 0,19 балла), тревогой (2,66 ± 0,11 балла), страхом (2,63 ± 0,18 балла), осознанным влечением к наркотику (2,76 ± 0,24 балла), бессонницей (2,82 ±0,12 балла),

психомоторным возбуждением (2,58 ±0,14 балла), поведенческими нарушениями (2,54 ± 0,14 балла) Эмоциональная лабильность и пониженное настроение были умеренными (соответственно 2,15 ± 0,16 и 2,34 ± 0,18 балла) Астенические нарушения (1,42 ± 0,10 балла) в виде чувства усталости и слабости были незначительной интенсивности Алгические нарушения (2,69 ± 0,20 балла) носили выраженный характер и проявлялись болями в суставах выкручивающего характера, мышцах спины, поясницы, ног, шеи и рук Неврологические расстройства (2,26 ±0,16 балла) появлялись через 14—16 ч после последней инъекции, были умеренными и представлены фибриллярными подергиваниями и судорожными сведениями мышц, снижением фотореакции, тремором языка, век, вытянутых рук, снижением сухожильных и периостальных рефлексов, нарушениями координационных проб Пациенты выражали пассивное отношение к лечению от наркомании Оценка степени тяжести синдрома отмены выявила сильную ее выраженность - 31,74 ± 2,17 балла Несмотря на проводимую терапию, уменьшение основных клинических расстройств синдрома отмены наступало крайне медленно на 5-е сутки они были умеренной интенсивности, кроме патологического влечения, дисфории и поведенческих нарушений, которые оставались выраженными На 14-е сутки влечение к героину, эмоциональная лабильность, пониженное настроение, тревога, страх, дисфория, вегетативные расстройства проявлялись умеренно, а остальные симптомы синдрома отмены - незначительно Синдром отмены на данном этапе был оценен как умеренной степени выраженности, балльная сумма была равна 21,44 ± 2,38 Данные факты подтверждают тяжелое течение и затяжной характер клинических нарушений, что позволяет нам рассматривать синдром отмены как выраженной степени тяжести

Описанным клиническим расстройствам на момент начала терапии сопутствовали выраженные увеличения экскреции с мочой катехоламинов и серотонина относительно физиологических значений (р<0,05) ДА до 346,5 ± 31,2 нг/мин, или 246%, НА до 37,9 ± 5,6 нг/мин, или 169%, А до 6,3 ± 0,5 нг/мин, или 260%, ДОФУК до 1996,8 ± 293,6 нг/мин, или 438%, серотонин до 172,4 + 11,5 нг/мин, или 139% Уровни ДА и НА на 14-е сутки возвращались к физиологическим параметрам (соответственно 168,1 + 17,6 нг/мин, или 120% и 22,1 ± 3,6 нг/мин, или 99%), а адреналина, ДОФУК и серотонина, несмотря на проводимую терапию, оставались повышенными (соответственно 4,0 + 0,6 нг/мин, или 181%, 774,5 ± 153,2 нг/мин, или 170% и 189,2 ± 16,2 нг/мин, или 153%, р<0,05) Мы можем отметить, что у больных данной группы имеются значительные расстройства в функционировании КА и серотониновой систем

Повышенный до начала терапии показатель ДА/НА (снижение скорости процесса дофамин-бета-гидроксилирования, р<0,05) - 9,1 + 0,3 - восстанавливался на 14-е сутки (7,5 + 0,4) На всех этапах прослеживалось снижение (р<0,05) соотношений НА/А (повышение скорости синтеза адреналина из норадреналина, соответственно 6,1 ± 0,4, 6,0 ± 0,3, 5,5 ± 0,2) и ДА/ДОФУК (ускорение процесса дезаминирования дофамина до ДОФУК, соответственно 0,17 ± 0,02, 0,18 ± 0,03, 0,22 ± 0,02) Таким образом, у больных с выраженной степенью тяжести синдрома отмены мы наблюдаем существенные изменения соотношений свободных форм катехоламинов

Таблица 1

Сравнительная динамика психопатологических, алгических и вегетативных проявлений СО между группами

Симптомы № групп Выраженность симптомов (баллы)

До лечения 5-е сутки 14-е сутки

Влечение к наркотику 1 2,50 ±0,16 1,43 ± 0,12 0,46 ±0,09

2 2,56 ±0,14 2,21 ±0,18 * 1,45 + 0,14"

3 2,70 ±0,24 2,51±0,14 * 1,76 ±0,18**

Астения, слабость 1 1,66 + 0,19 1,36 + 0,14 1,12 + 0,14

2 1,32 + 0,18 1,43 + 0,11 1,91 + 0,18*

3 1,42 + 0,10 1,46 + 0,14 2,43+0,27**5

Тревога 1 1,64 ±0,10 1,34 ±0,14 0,51 ±0,11

2 2,69+0,11 * 2,37+0,18 * 1,65+0,14 **

3 2,66±0,12 * 2,41+0,19 * 1,71 ±0,18 **

Дисфория, раздражительность. 1 1,54 + 0,15 1,11 + 0,17 0,48 + 0,12

2 2,38 + 0,12 * 1,43 + 0,16 0,64 + 0,18

3 2,67+0,19 ** 2,57+0,18 **$$ 1,36+0,19 **$

Алгические проявления 1 1,31 ±0,09 1,36 ±0,15 0,82 ±0,19

2 1,91 ±0,16* 1,71 ± 0,24 1,22 ±0,21

3 2,69±0,20**$ 2,16 ±0,21 * 1,46 ±0,18 *

Вегетативные проявления 1 1,93 + 0,11 1,22 + 0,12 0,45 + 0,09

2 2,03 + 0,14 1,39 + 0,12 1,46 + 0,10 **

3 2,52+0,16 *$ 2,11+0,16 *$! 1,69+0,19 **

* - р<0,05, ** - р<0,01 - по отношению к первой группе, $ - р<0,05, $$ - р<0,01 по отношению ко второй группе

Таблица 2

Сравнительная динамика показателей экскреции КА, ДОФУК и

серотонина (в нг/мин и % соответственно) между группами

Показат. гр-ы Контроль До лечения 5-е сутки 14-е сутки

ДА 1 141 +11,1 (100 %) 188,3 +14,2 (133 %) 181,2 + 31,2 (128 %) 160,2 + 21,1 (114 %)

2 296,3+23,3 ' (210%) 229,4 + 25,3 (163%) 165,0 +19,6 (117%)

3 346,5+31,2 ** (246%) 280,3+36,8 * (198%) 168,1 +17,6 (120%)

НА 1 22,3 + 5,0 (100 %) 26,5 + 6,1 (119%) 26,7 + 4,3 (120 %) 24,8 + 4,6 (111%)

2 37,1+6,1 (168%) 29,9+4,2 (133%) 22,2 + 3,8 (100%)

3 37,9 + 5,6 (169%) 35,2 + 4,3 (160%) 22,1+3,6 (99%)

А 1 2,2 + 0,8 (100 %) 4,7 + 0,7 (213 %) 4,3 ±0,5 (195 %) 3,0 ± 0,4 (136 %)

2 6,0 ±0,4 * (272%) 5,0 ± 0,5 (227%) 4,0 ±0,6 (182%)

3 6,3 + 0,5 * (286%) 5,7 ±0,3 * (259%) 4,0 ±0,6 (182%)

ДОФУК 1 455 + 50,1 (100 %) 1130,5+260,1 (248 %) 750,3+130,3 (165 %) 482,3+60,5 (106 %)

2 1650,8+300,3 (362%) 1040,7+201,6 (229%) 644,3+156,1 (141%)

3 1996,8±293,6 * (438%) 1500,3+261,3* (330%) 774,5+156,2 * (170%)

СЕРОТ. 1 124 +12,1 (100 %) 241,5 + 31,5 (195 %) 132,3 +14,5 (106 %) 138,5+10,1 (112 %)

2 170,1 + 13,2 * (137%) 192,2 + 20,1 " (155%) 244,3 + 15,2 * (195%Т

3 172,4 + 11,5 * (139 %) 201,3 + 20,6 * (162 %) 189,2+11,1 *$ (153 %)

* - р<0,05, ** - р<0,01 - по отношению к первой группе, $ - р<0,05, $$ - р<0,01 по отношению ко второй группе

Сравнительный анализ формирования наркомании, клинических расстройств синдрома отмены, а также нарушений обмена катехоламинов и серотонина, и соотношений свободных

форм КА позволил сделать следующее заключение В группе больных с выраженной степенью тяжести синдрома отмены по сравнению с остальными группами выявляли большую частоту наследственной отягощенности психическими и наркологическими заболеваниями (р<0,05), более ранний возраст начала употребления героина (р<0,05), большее количество самостоятельных проб за короткий интервал времени (р<0,05), высокие употребляемые дозы героина (р<0,05), быстрое формирование патологического влечения и СО (р<0,05), короткий интервал времени с момента последнего введения наркотика и до появления признаков абстиненции Больные выражали индифферентно-пассивное отношение к болезни и отрицали ее существование, подавляющее число обращений за помощью было под давлением родственников, в том числе в связи с психической и физической истощаемостыо Данные факты могут свидетельствовать о высокопрогредиенгаом течении героиновой наркомании и способствуют худшему прогнозу болезни Синдром отмены был представлен выраженными психопатологическими нарушениями в виде тревоги, страха, дисфории, а также поведенческими, алгическими, вегетативными, умеренными астеническими и неврологическими расстройствами в сочетании с существенными нарушениями функций КА и серотониновой систем в виде соответственно выраженного, и незначительного усиления их общесекреторной активности и значительными расстройствами соотношений свободных форм КА Полная редукция всех клинических проявлений синдрома отмены происходила к концу 4-й недели терапии Указанные моменты говорят в пользу выраженной степени тяжести синдрома отмены у больных данной группы

При легкой степени тяжести синдрома отмены отмечали небольшое число случаев наследственной отягощенности

психическими и наркологическими заболеваниями (р<0,05), растянутое время самостоятельного эпизодического приема наркотика и малое количестве проб за больший интервал времени (р<0,05), небольшие употребляемые дозы (р<0,05), достаточно высокий интеллектуальный уровень, присутствие осознания болезни, добровольное обращение за помощью Причем, первый прием героина выявлялся в более позднем возрасте (р<0,05), наблюдалось «отставленное» формирование патологического влечения и синдрома отмены в динамике болезни, и медленное (р<0,05) увеличение суточных доз героина, промежуток времени с момента последней инъекции героина и до появления синдрома отмены был большим (р<0,05) Перечисленные моменты говорят в пользу низкопрогредиентного течения героиновой наркомании Выраженность клинических проявлений СО до начала терапии была ниже (р<0,05) сравниваемых групп В структуре синдрома отмены преобладали эмоциональная лабильность, диссомнические нарушения, пониженный фон настроения Нарушения обмена нейромедиаторов и соотношений свободных форм КА были незначительными и умеренными Наступала быстрая редукция клинических расстройств и восстановление уровня катехоламинов и серотошша (в течение 14-и суток) Данные факты подтверждают хорошую адаптацию организма и сохранность КА и серотониновой систем на данном этапе болезни Вышеперечисленные обстоятельства указывают на более легкую степень тяжести синдрома отмены у данной категории пациентов

Больные с умеренной степенью тяжести синдрома отмены занимали промежуточное положение

Мы видим, что при одинаковой длительности болезни во всех группах выявляются различной выраженности клинические расстройства СО и нарушения обмена КА и серотонина

Клпинко-биохимпческий анализ позволил в зависимости от степени тяжести клинических расстройств синдрома отмены условно разделить нарушения обмена нейромедиаторов на три варианта 1) с незначительным повышением уровня КА и значительным серотонина (легкая степень тяжести СО), 2) умеренно - выраженным увеличением количества КА и незначительным - серотонина (умеренная степень тяжести СО), 3) выраженным увеличением экскреции с мочой катехоламинов и незначительным - серотонина (выраженная степень тяжести СО)

При выборе терапии целесообразно руководствоваться назначением психофармакологических средств, устраняющих не только клинические проявления СО, но и дисбаланс в катехоламиновой и серотониновой системах

При выраженной степени тяжести синдрома отмены, учитывая спектр клинических расстройств и нарушений уровней нейромедиаторов, целесообразно использовать препараты, обладающие выраженным общим антипсихотическим и седативным действием, а также выраженным блокирующим влиянием на дофаминовую систему и незначительным - на серотониновую Таким препаратом является галоперидол (0,45 — 0,6 мг/сут) При малоэффекгавности проводимой терапии и наличии умеренных и выраженных поведенческих расстройств, патогенетически оправданным было, при отсутствии противопоказаний к индивидуальной переносимости, назначение пролонгированных форм нейролептиков Для этих целей могут быть применены препараты фенотиазинового (пипортил Ь4 - 25 мг) или тиоксантенового ряда (клопиксол акуфаз и депо - 200 мг) Пипортил 1А обладает выраженным антипсихическим действием, а клопиксол акуфаз и депо - выраженным седативным и умеренным антипсихотическим Нейролептик пролонг уменьшал

психотический страх, агрессивность и выраженно блокировал селективно дофаминовые (Dl и D2), и незначительно серотониновые (С2а) рецепторы Применяли нейролептик пролонг, как правило, один раз в 2-4 недели

Умеренно выраженную степень тяжести синдрома отмены рационально купировать препаратом, обладающим максимально выраженным седативным, умеренным антипсихотическим действием и способным существенно блокировать дофаминовую и незначительно серотониновую системы Подходящими препаратами являются левомепромазин (тизерцин), зуклопентиксол (клопшсол) Тизерцин оказывает умеренно блокирующее действие на дофаминовые D2 и серотониновые С2а рецепторы, и его назначение вполне обоснованно (75 - 100 мг/сут) Наиболее перспективным является рекомендация клопиксола, особенно в виде внутримышечного введения в форме клопиксола акуфаз (100 мг) с последующим его назначением внутрь (20 — 40 мг/сут) Препарат обладает выраженным блокирующим действием на D2 и D3 и незначительным на Dl и серотониновые С2а рецепторы

Легкую степень тяжести синдрома отмены разумно купировать назначением средств, обладающих тимолептическим (улучшающим настроение), умеренно выраженным седативным и антипсихическим действиями, и способных умеренно блокировать дофаминовые D2 и незначительно серотониновые С2а рецепторы Таким средством является перфеназин (этаперазин), назначаемый в дозе 30 — 40 мг/сут Подобными свойствами обладает также нейролептик рисперидон (рисполепт, 6-8 мг/сут)

Больным каждой группы назначалась сочетанная комбинация бензодиазепинов (внутримышечно реланиум - 40-60 мг/сут, во внутрь феназепам - 0,004 мг/сут, грандаксин - 150 - 300 мг/сут), антиконвульсантов (финлепсин - 400 - 600 мг/сут) При легкой

степени тяжести синдрома отмены больные также получали пирроксан (0,24 мг/сут), который оказывает умеренное блокирующее действие на дофаминовые Б2 и выраженное - на серотониновые С2а рецепторы, а при умеренной и выраженной степени тяжести - клофелин (соответственно 0,375-0,45 и 0,45-0,6 мг/сут), в результате действия которого происходит стимуляция альфа-адренорецепторов структур ЦНС, что приводит к подавлению симпатического влияния сосудодвигателыюго центра ствола мозга и соответственно уменьшению высвобождения НА из нервных окончаний, и восстановлению соматовегетативных расстройств При выраженном и умеренном алгическом компоненте (больные с выраженной и умеренной степенью тяжести СО) назначался трамал (соответственно 600 и 400 мг/сут) Целесообразным было при выраженных алгических расстройствах также назначение инфузиоюю апротинина (контрикал) в дозе 30000 ЕД Незначительно выраженные алгические расстройства (пациенты с легкой степенью тяжести СО) купировали приемом только тиаприда (400 мг/сут) Тиаприд избирательно блокирует дофаминовые 02 рецепторы, контролирует дофаминергическую (ДА) активность, снижает такие проявления патологического влечения, как раздражительность, тревога, снижение настроения, эмоциональная лабильность

Проводили патогенетически обоснованный подбор антидепрессантов

Леривон (миансерин) назначался больным с легкой степенью тяжести СО (1-я группа) Препарат нивелирует аффективную симптоматику, стабилизирует соматовегетативные нарушения и показан при неглубоких тревожных депрессиях, нарушениях сна Препарат блокирует пресинаптические альфа 2 - адренорецепторы, снижает чувствительность бета-адренорецепторов, увеличивает

активность постсинапгических рецепторов Леривон слабо блокирует обратный захват НА и крайне слабо серотонина и ДА Суточная доза препарата составляла 60 мг

У больных с умеренной и выраженной степенью тяжести СО в постабстинентный период нарастала астено-депрессивная симптоматика. В связи с этим целесообразным является инфузионное назначение антидепрессанта со стимулимирующим действием анафранила (150 мг) и прием внутрь ноотропов Анафранил умеренно ингибирует обратный захват НА Препарат, обладая сильным тимоаналептическим свойством, нивелирует не только психомоторную заторможешюсть, подавленное настроение, но и чувство тревоги Инфузию анафранила начинали с дозы 25 мг с плавным наращиванием до 150 мг в утренние часы в течение 7-и дней и последующим его приемом внутрь в течение 2-х недель и более После первых инфузий фон настроения выравнивался, уменьшались эмоциональная лабильность, тоска, апатия, больные становились активнее Ноотропы больным с легкой и умеренной степенью тяжести синдрома отмены назначали в дозе 2,4 г/сут, а с выраженной степенью тяжести - 3,2 г/сут

Больные всех групп получали терапии общеукрепляющую и восстановительную (церебролизин, аевит), противоастеническую (ноотропы, энцефабол), направленное на профилактику соматических расстройств и нарушений периферической нервной системы (гептрал, витамины группы В, ККБ)

Первитиновая наркомания У больных всех групп был поставлен диагноз наркомания, вызванная злоупотреблением первитина (метамфетамин), синдром отмены, неосложненный, 2-я стадия зависимости

В группу с легкой степенью тяжести СО (1-я) вошли 25 больных Средние дозы первитина в момент поступления

составляли 1-2 мл/сут, форма употребления - непрерывная Кратность введения составляла 2-3 инъекции в сутки, преимущественно в дневные часы Продолжительность болезни составила 14 + 2 (12-16) месяцев

Группу больных с умеренной степенью тяжести СО (2-я) составили 29 человек Пациенты принимали самодельный первитин в дозе 4-6 мл/сут, форма употребления непрерывная Кратность введения составляла 2-3 инъекции в сутки, преимущественно в дневные часы Длительность болезни — 16 + 1 (15-17) месяцев

Группа пациентов с выраженной степенью тяжести СО (3-я) была представлена 34 пациентами Средние дозы наркотика в момент поступления составляли 12-16 мл/сут, форма употребления циклическая, кратность введения равнялась 5 — 6 инъекциям в сутки каждые 4 — 5 ч Ритм наркотизации 2—3 суток со сменами фаз отдыха от 4-х до 6-и суток Длительность болезни была равна 25 + 1 (24-26) месяцам

Больные с легкой тяжестью СО поступали на лечение, как правило, на вторые сутки после последнего введения первигина Синдром отмены был представлен незначительно выраженным патологическим влечением к перитину (1,11 + 0,18 балла), а также аффективными нарушениями в виде выраженного страха (2,51 + 0,13 балла) и раздражительности (2,58 ± 0,14 балла), умеренной интенсивности тревоги (2,32 + 0,14 балла) и пониженного настроения (2,16 + 0,22 балла), незначительной эмоциональной лабильности (1,41 + 0,24 балла) и нарушений сна (2,54 + 0,14 балла) Поведенческие расстройства (1,68 + 0,15 балла), неусидчивость и двигательное беспокойство (2,31 + 0,19 балла) проявлялись умеренно Астенические (усталость, слабость, вялость, утомляемость, трудность собраться с мыслями) и неврологические нарушения (диффузная мышечная гипотония, гипомимия,

внутренняя дрожь) были незначительными, и составляли соответственно 1,43 ± 0,12 и 1,11 ± 0,22 балла В структуру СО также входили выраженные алгические расстройства (2,62 ±0,16 балла) в виде выкручивающих мышечных болей в спине и конечностях, а также умеренные вегетативные (2,34 ± 0,16 балла), представленные стойким снижением аппетита, слезотечением и насморком, головокружением, бледностью кожных покровов, сухостью слизистых оболочек, тахикардией, тошнотой, гипергидрозом ладоней и лба Наблюдалось повышение АД — 140 -150/90-100 мм рт ст, ЧСС - 96 - 102 уд/мин Пациенты данной группы осознавали наличие зависимости, выражали желание и необходимость лечения Оценка степени тяжести синдрома отмены позволила получить 26,52 ± 2,20 балла, что соответствует выраженной ее тяжести На 5-е сутки эмоциональная лабильность, диссомнические и неврологические нарушения проявлялись незначительно, а остальные - умеренно На 14-е сутки патологическое влечение редуцировалось, а прочие клинические расстройства синдрома отмены были незначительной интенсивности Таким образом, несмотря на выраженность основных проявлений синдрома отмены до начала терапии, в ее ходе наблюдали сравнительно быстрое их уменьшение и редуцирование Оценка степени тяжести СО составила 7,63 ±1,81 балла. На основании вышесказанного можно судить о относительно легкой степени тяжести синдрома отмены

Клинические проявления синдрома отмены сочетались с уровнем изменения экскреции с мочой нейромедиаторов До начала лечения все исследуемые параметры превышали (р<0,05) контрольные цифры ДА до 291,8 ± 24,1 нг/мин, или 207%, НА до 32,1 ± 3,1 нг/мин, или 144%, адреналин до 5,3 ± 1,1 нг/мин, или 241%, ДОФУК до 1215,5 ± 160,3 нг/мин, или 267%, серотонин до

222,4 ± 24,2 нг/мин, или 179%

На 5-е сутки происходило восстановление уровня НА (27,8 + 3,7 нг/мин, или 123%), а на 14-е сутки - восстановление уровней ДА (151,3 + 20,3 нг/мин, или 107%), адреналина (3,2 ± 0,7 нг/мин, или 145%), ДОФУК (582,5 ± 95,1 нг/мин, или 128%) и серотошша (132,5 + 12,1 нг/мин, или 107%), что может свидетельствовать о сохранности катехоламиновой и серотониновой систем на данном этапе заболевания и о небольших их нарушениях

До начала терапии и на 5-е сутки коэффициент ДА/НА был выше (скорость процесса дофамин-бета-гидроксилирования ниже, р<0,05) относительно физиологического показателя (соответственно 9,1 ± 0,6 и 8,0 ± 0,3), а на 14-е сутки не отличался (р>0,05) от контроля (6,4 + 0,1) Показатель НА/А перед началом терапии (6,1 + 0,4) и на 5-е сутки (6,3 + 0,5) был ниже (активность синтеза адреналина из норадреналина повышена, р<0,05) относительно нормы, а на 14-е сутки (8,6 ± 0,3) не отличался (р>0,05) от нее Соотношение ДА/ДОФУК (скорость процесса дезаминирования дофамина до ДОФУК) до начала лечения не отличалось (р>0,05) от контрольного показателя (0,24 ± 0,01), на 5-е сутки названное соотношение (0,19 ± 0,02) было ниже (активность процесса выше, р<0,05) относительно физиологического значения, а на 14-е (0,31 + 0,03) вновь возвращалось к нормальному параметру В результате проведенной терапии активность всех нарушенных энзимов восстанавливалась Итак, мы можем говорить о несущественных и умеренных нарушениях интенсивности основных ферментативных процессов, регулирующих метаболизм катехоламшшв, и о достаточно быстром их восстановлении

При умеренной степени тяжести синдрома отмены пациенты обращались за помощью к концу 2-х суток после последнего введения первитина Синдром отмены проявлялся аффективными

расстройствами в виде выраженной тревоги (2,62 ± 0,12 балла), страха (2,56 ± 0,18 балла), умеренной эмоциональной лабильности (2,35 ± 0,22 балла), дисфории (2,43 ±0,16 балла), пониженного фона настроения (2,36 ± 0,18 балла), а также доминирующими поведенческими (2,65 ± 0,22 балла) и диссомническими (2,72 ± 0,22 балла) расстройствами Патологическое влечение (1,12 ± 0,22 балла) было незначительной интенсивности Психомоторное возбуждение (2,24 ± 0,21 балла), а также алгические (2,07 ± 0,24 балла), вегетативные (2,21 ± 0,16 балла), астенические (1,71 ± 0,12 балла) и неврологические (1,76 ± 0,22 балла) расстройства были умеренной интенсивности Алгические расстройства были представлены ноющими болями в коленных и голеностопных суставах, болями в спине, а астенические - усталостью, слабостью, вялостью, утомляемостью, снижением активной концентрации внимания Неврологические нарушения проявлялись сужением зрачков, снижением фотореакции, гипомимией, снижением сухожильных и периостальных рефлексов, нарушением координационных проб Вегетативные симптомы были представлены насморком, заложенностью носа, головокружением, бледностью кожных покровов, гипергидрозом ладоней и лба, сухостью слизистых оболочек, тахикардией, тошнотой, позывами на рвоту Данные АД составляли 125 - 135/85 - 95 мм рт ст, ЧСС - 102 - 108 уд/мин Больные данной группы с одной стороны просили о помощи, а с другой сомневались в ее целесообразности При оценке степени тяжести синдрома отмены по предложенной нами шкале была получена сумма 28,70 ± 2,43 балла, что свидетельствовало о сильной ее выраженности На фоне проводимой терапии, на 5-е сутки диссомнические и поведенческие расстройства, пониженный фон настроения, тревога, страх уменьшались (р<0,05) и проявлялись умеренно, а остальные нарушения оставались неизменными

относительно фоновых данных На 14-е сутки патологическое влечение, нарушения сна, тревога, раздражительность, поведенческие расстройства были умеренной интенсивности, а остальные клинические проявления синдрома отмены незначительной выраженности Оценка степени тяжести синдрома отмены выявила незначительную ее выраженность — 19,88 + 2,53 балла. Данные факты позволяют нам рассматривать синдром отмены в целом как умеренной степени тяжести

До начала лечения экскреция с мочой ДА, А, ДОФУК и серотошша превышала (р<0,05) нормальные значения Уровень ДА увеличивался до 217,2 ± 11,3 нг/мин, или 154%, адреналина до 4,6 ± 0,8 нг/шш, или 209%, ДОФУК до 925,6 ± 124,1 нг/мин, или 203%, серотошша до 168,3 + 14,1 нг/мин, или 136% Уровень НА на всех этапах наблюдения не отличался (р>0,05) от физиологического показателя (соответственно 25,7 + 4,8 нг/мин, или 115%, 26,3 + 4,7 нг/мин, или 116%, 24,4 + 4,5 нг/мин, или 109%)

Уровень ДА восстанавливался до контрольного значения на 14-е сутки (172,3+31,2 нг/шш, или 109%) Однако экскреция с мочой ДОФУК, адреналина и серотошша оставалась повышешюй (р<0,05) относительно контрольных показателей, как на 5-е (соответственно 1118,8+106,3 нг/шш, или 259%, 4,4 + 0,6 нг/мин, или 200%, 188,5+ 11,9 нг/мин, или 259%), так и на 14-е сутки (соответственно 775,5+116,3 нг/мин, или 170%, 4,3 ± 0,4 нг/мин, или 195%, 218,2+ 27,6 нг/шш, или 176%) Данные факты, очевидно, могут свидетельствовать о наличии умеренных и выраженных нарушений КА и серотошшового обменов

На первых двух этапах показатель ДА/НА был выше (скорость процесса дофамин-бета-гидроксилирования ниже, р<0,05) относительного кошрольного значения (соответственно 8,1 + 0,3, 8,0 + 0,3), а на 14-е сутки не отличался (р>0,05) от него (7,4 + 0,3)

Снижение (р<0,05) соотношения НА/А (ускорение скорости синтеза адреналина из норадреналина) мы обнаруживали на всех трех этапах (соответственно 5,6 ± 0,1, 5,5 ± 0,1 и 5,6 ± 0,2) До начала терапии коэффициент ДА/ДОФУК (скорость процесса дезаминирования дофамина до ДОФУК) не отличался (р>0,05) от контрольного показателя (0,24 + 0,01), а на 5-е сутки (0,19 ± 0,02) он был ниже (скорость выше, р<0,05) физиологического значения, оставаясь таким и на последнем этапе (0,23 ± 0,02) На основании проведенного анализа можно судить об умеренных и выраженных изменениях данных процессов

Больные с выраженной степенью тяжести синдрома отмены стационировались на 2-3 сут после последнего введения первитина Синдром отмены проявлялся аффективными расстройствами в виде выраженного нарушения сна (2,76 ± 0,16 балла), эмоциональной лабильности (2,82 ±0,11 балла), пониженного настроения (2,84 ± 0,12 балла), тревоги (2,68 ± 0,16 балла) Страх (2,18 ± 0,23 балла), раздражительность (1,91 ± 0,22 балла) и поведенческие расстройства (2,11 ± 0,21 балла) проявлялись умеренно, а патологическое влечение (0,84 ± 0,16 балла) и психомоторное возбуждение (0,91 ± 0,16 балла) незначительно В структуру синдрома отмены также входили сильно выраженные астенические расстройства (2,82 ± 0,14 балла), представленные утратой способности участвовать в разговоре без значительных усилий, полной апатией, неспособностью выполнить что-либо без посторонней помощи Неврологические расстройства (2,63 ± 0,24 балла) были доминирующими и проявлялись дизартрией, ослаблением конвергенции, отсутствием фотореакции, вертикальным и горизонтальным нистагмом, миофибриллярными подергиваниями языка, нарушением поверхностной чувствительности по полиневритическому типу, атаксией

Вегетативные симптомы (1,12 ± 0,22 балла) - постуральная гипотегаия, неустойчивое слезотечение, гипергидроз ладоней -носили незначительно выраженный характер Данные АД составляли 85 - 90/55 - 60 мм рт ст, ЧСС - 108 - 114 уд/мин Алгические нарушения (0,68 ±0,18 балла) были несущественными и представлены ощущением неудобства в мышцах спины, ног, шеи и рук. Больные были безразличны к своему здоровью, отрицали серьезность проблемы и наличие зависимости, поступление в стационар объясняли ухудшением самочувствия Синдром отмены был расценен как выраженной степени тяжести — 26,47 ± 3,25 балла Уменьшение клинических проявлений синдрома отмены происходило медленно, на 14-е сутки На данном этапе, несмотря на проводимую терапию, патологическое влечение, нарушение сна, пониженный фон настроения, тревога, эмоциональная лабильность, астенические и неврологические расстройства были умеренной интенсивности. Тяжесть синдрома отмены была умеренной - 21,61 ± 2,56 балла Данные моменты говорят в пользу синдрома отмены выраженной степени тяжести

Уровень ДА до начала терапии (100,2 ± 16,7 нг/мин, или 70% относительно нормы) и на 5-е сутки (113,1 ± 15,1 нг/мин, или 80%) был ниже (р<0,05) относительно физиологического значения, а на 14-е сутки возвращался к физиологическому параметру (120,5+24,3 нг/мин, или 80%) Исходный уровень НА (14,3 ± 1,8 нг/мин, или 65%) был ниже (р<0,05) контрольного показателя, а на 5-е и 14-е сутки не отличался (р>0,05) от нормы (соответственно 15,3 ±2,1 нг/мин, или 80% и 16,1 + 3,8, или 72%) Значения адреналина на всех этапах (соответственно 3,1 ± 0,6 нг/мин, или 141% относительно нормы, 2,9 ± 0,4 нг/мин, или 131%, 2,9 ± 0,3 нг/мин, или 131%) не отличались (р>0,05) от контрольного показателя Экскреция серотонина с мочой на всех этапах терапии

(соответственно 162,4 ± 16,1 нг/мин, или 131% относительно нормы, 159,4 ± 11,6 нг/мин, или 128%, 197,1 ± 11,3 нг/мин, или 159%) превышала (р<0,05) контрольный параметр До начала терапии экскреция ДОФУК с мочой (408,5 ±31,3 нг/мин, или 90% относительно нормы) не отличалась (р<0,05) от физиологического показателя, а на 5-е (630,5 ± 85,1 нг/мин, или 139%) и 14-е сутки (602,5 ± 42,3 нг/мин, или 132%) была выше (р<0,05) контроля

Таким образом, до начала терапии мы обнаруживали существенные нарушения обмена КА и серотонина относительно контрольных показателей снижение уровней ДА и НА и незначительное повышение уровня серотонина, стабильность экскреции с мочой адреналина относительно контрольного показателя, неизменность уровня ДОФУК и последующее его повышение Данные факты свидетельствуют, скорее всего, об истощении катехоламиновой системы на данном этапе болезни

До начала лечения и на последующих этапах имелась лишь тенденция к повышению коэффициента ДА/НА (снижете скорости процесса дофашш-бета-гпдроксилирования, соответственно 7,0 ± 0,5, 7,4 ± 0,3 и 7,3 ± 0,2) На всех этапах показатель НА/А был низким (скорость синтеза адреналина из норадреналина повышена, р<0ДЪ, соответственно 4,6 ± 0,4, 5,1 ± 0,2 и 5,3 ± 0,2) Соотношение ДА/ДОФУК (скорость дезаминирования дофамина до ДОФУК) в момент поступления (0,25 ± 0,02) не отличалось (р>0,05), а на втором (0,18 ± 0,02) и третьем (0,22 ± 0,01) этапах оставалось низким (скорость повышена, р<0,05) относительно контрольного значения На основании представленных соотношений свободных форм катехоламинов можно судить о наличии выраженных изменений ферментативных процессов, влияющих на метаболизм КА

Таблица 3

Сравнительная динамика психопатологических, алгических и вегетативных проявлений СО между группами

Симптомы № групп Выраженность симптомов (баллы)

до лечения 5-е сутки 14-е сутки

Влечение к наркотику 1 1,11+0,18 2,57 ±0,21 0,50 ±0,11

2 1,12 ±0,24 2,52 ±0,14 1,59 ±0,22 **

3 0,84 ±0,16 2,56 ± 0,22 1,68 ±0,18 **

Астения, слабость 1 1,43 + 0,12 1,41 + 0,22 0,63 + 0,22

2 1,71 + 0,22 1,93 + 0,22 * 1,84 + 0,24 **

3 2,82+0,14 **$ 2,52+0,14 **$ 2,31+0,23 **

Дисфория, раздражительность 1 2,58 ± 0,24 1,74 ±0,21 0,56 ±0,22

2 2,43 ±0,16 2,15 ±0,24 1,84 ±0,18**

3 1,91+0,22 *$ 1,89 ±0,16 1,18 ±0,24 *$

Тревога 1 2,32 + 0,14 1,68 + 0,16 0,53 + 0,22

2 2,62+0,12 * 2,37 + 0,18* 1,84 + 0,24 **

3 2,68+0,16 * 2,62 + 0,11 * 1,66 + 0,14 **

Алгические 1 2,62 ±0,16 1,86 ±0,18 0,48 ±0,12

проявления 2 2,07 ± 0,24 * 1,91 ±0,21 1,27 ±0,18**

3 0,68±0,18 **$$ 0,84 ±0,16*$ 1,16 ±0,22**

Вегетативны е проявления 1 2,34 + 0,16 1,82 + 0,14 0,49 + 0,10

2 2,11 + 0,16 1,92 + 0,24 1,86 + 0,18 **

3 1,12 + 0,22 **$ 1,01+0,12 *$ 1,12+0,16 **$

* - р<0,05, ** - р<0,01 - по отношению к первой группе, $ - р<0,05, $$ - р<0,01 по отношению ко второй группе

Таблица 4

Сравнительная динамика показателей экскреции КА, ДОФУК и

серотонина (в нг/мин и % соответственно) между группами

Показ. Груп Контроль До лечения 5-е сутки 14-е сутки

ДА 1 141 +11,1 (100%) 291,8 + 24,1 (207%) 255,1 +15,3 (181 %) 151,3 + 20,3 (107%)

2 217,2 +11,3* (154%) 228,2 +12,1 (162%) 172,3 + 31,2 (122%)

3 100,2+16,7**$$ (70%) 113,1+15,1**$ (80%) 120,5+24,3 (85%)

НА 1 22,3 + 5,0 (100 %) 32,1+3,1 (144%) 31,8 + 4,8 (142 %) 27,5 + 3,7 (123%)

2 25,7 + 4,8 (115%) 26,3+4,7 (116%) 24,4 + 4,5 (109%)

3 14,3 +1,8 **$ (65%) 15,3 + 2,1 **$ (69%) 16,1+3,8* (72%)

А 1 2,2 + 0,8 (100 %) 5,3 +1,1 (241%) 5,1+0,9 (232 %) 3,2 + 0,7 (145%)

2 4,6 + 0,8 (209%) 4,4 + 0,6 (200%) 4,3 + 0,4 (195%)

3 3,1 + 0,6 *$ (141%) 3,0 + 0,4 *$ (136%) 3,1 + 0,3 $ (140%)

ДОФУК 1 455 + 50,1 (100 %) 1215,5 +160,3 (267%) 1275,9+123,2 (280 %) 582,5+95,1 (128 %)

2 925,1 +124,1 (203%) 1118,8+106,3 (259%) 775,5+116,3 (170%)

3 408,5+31,3**$$ (90%) 630,5+85,1 *$ (139%) 557,5 ±42,3 (122%) $

СЕРОТ. 1 124 +12,1 (100 %) 222,4 + 24,2 (179%) 197,5 + 11,1 (159 %) 132,5 +12,1 (107%)

2 168,6 +14,1 * (136%) 188,5 +11,9 (154%) 218,2+27,6 * (176%)

3 162,4 +16,1 * (131%) 159,4 +11,6 (128 %) *$ 197,1+11,3 * (159%)

* - р<0,05, ** - р<0,01 - по отношению к первой группе, $ - р<0,05, $$ - р<0,01 по отношению ко второй группе

Сравнительный анализ развития зависимости, динамического исследования клинических расстройств синдрома отмены и показателей КА, серотонина, и соотношений свободных форм КА

между группами позволил установить следующее У пациентов с выраженной степенью тяжести СО мы наблюдали большую частоту (р<0,05) признаков девиангного поведения, наследственной отягощенности психическими и наркологическими заболеваниями, короткий (р<0,05) самостоятельный эпизодический прием первитина и при этом большее (р<0,05) количество проб, более ранний (р<0,05) возраст начала приема первитина, быстрое (р<0,05) формирование патологического влечения и синдрома отмены, высокие (р<0,05) употребляемые дозы наркотика, низкий интеллектуальный уровень и отсутствие осознания болезни, большую частоту обращаемости (р<0,05) за помощью в связи с наличием физической, психической истощаемости и под давлением родственников Данные обстоятельства, очевидно, указывают на возможность высокопрогредиентного течения первитиновой наркомании и способствуют худшему прогнозу болезни Синдром отмены был представлен выраженными и затяжными аффективными нарушениями в виде пониженного фона настроения, тревоги, эмоциональной лабильности, диссомнических нарушений, патологического влечения, астеническими расстройствами Также были свойственны нарушения функций КА системы в виде снижения уровней ДА и НА на фоне стабильности экскреции с мочой адренагпша, неизменности уровня ДОФУК до начала терапии и последующее его повышение, незначительного и умеренного увеличения количества серотонина, существенных изменений соотношений свободных форм катехоламинов (ферментативных процессов, регулирующих обмен катехоламинов) Вышесказанные моменты свидетельствуют о выраженной степени тяжести СО

В группе больных с легкой степенью тяжести СО частота случаев девиангного поведения, наследственной отягощенности психическими и наркологическими заболеваниями незначительная

(р<0,05) Самостоятельное эпизодическое употребление первитина удлинено (р<0,05) по времени, а кратность приема небольшая (р<0,05), начало приема первитина относится к более позднему возрасту (р<0,05), формирование патологического влечения и синдрома отмены происходит медленно (р<0,05), употребляемые дозы наркотика маленькие (р<0,05), наблюдается достаточно высокий интеллектуальный уровень и критическое отношение к своей болезни, больные выражают желание продолжить терапию Пациенты данной группы в большинстве случаев (р<0,05) поступали в стационар добровольно Вышесказанное указывает в пользу низкопрогредиенгного течения наркомании и лучшего прогноза болезни Несмотря на выраженность до начала терапии клинических проявлений СО, в структуре которых преобладали страх, дисфория, агрипнические и алгические расстройства, и нарушений обмена нейромедиаторов в виде их умеренно -выраженного увеличения экскреции и соотношений свободных форм КА, наблюдались быстрая редукция проявлений СО и восстановление на 14-е сутки уровней КА и серотонина Эти факты говорят в пользу хорошей адаптации организма, сохранности КА и серотониновой систем на данной стадии болезни, свидетельствуют об относительно легкой тяжести синдрома отмены

Пациенты с умеренной степенью тяжести СО занимают промежуточное положение

У больных всех групп имеются как различия, так и сходства в клинических проявлениях синдрома отмены и в функционировании катехоламиновой и серотониновой систем Причем, эти различия зависят от формы употребления наркотика При непрерывном варианте употребления первитина у пациентов отмечается углубление и преобладание аффективных, диссомнических и поведенческих нарушений Глубина алгических, вегетативных,

астенических и неврологических расстройств у разных больных проявляется по-разному (умеренно или выраженно) и зависит от длительности, формы и дозы употребления наркотика При этом показатели экскреции с мочой катехоламинов и серотошша отличаются умеренно-выраженным увеличением При нарастании астенической симптоматики намечается тенденция к уменьшению концентрации нейромедиаторов, ДА и НА При циклическом варианте употребления первитина ведущее место занимают не только расстройства аффективные в виде тревоги, пониженного фона настроения, эмоциональной лабильности, но и астенического круга При таком способе зависимости от первитина наблюдается истощение дофаминовой и норадреналиновой систем, при одновременной неизменности уровня адреналина, ДОФУК и незначительное повышение количества серотонина.

Терапию разумно подбирать с учетом клинических проявлений СО и нарушений уровней нейромедиаторов

Легкую степень тяжести синдрома отмены на основании клинических расстройств и нарушений уровня нейромедиаторов рационально купировать препаратом, обладающим выраженным антипсихотическим и умеренным седативным действием, и способным сильно блокировать дофаминовую и незначительно серотониновую системы Таким средством является галоперидол (0,45 - 0,6 мг/сут)

При умеренпой степени тяжести синдрома отмены, учитывая клшшко-биохимические расстройства, целесообразно использовать препараты, обладающие выраженным седативным и умеренным антипсихотическим действием, и способным умеренно блокировать дофаминовую систему и незначительно серотониновую Такими свойствами обладает клошжсол (20 - 30 мг/сут), оказывающий выраженное блокирующее действие на Б2 и

D3 рецепторы и незначительное - на Di и серотониновые С2а рецепторы Подходящим препаратом является и левомепромазин (тизерцин), проявляющий умеренно блокирующее действие на дофаминовые D2 и серотониновые С2а рецепторы (75 -100 мг/сут)

При недостаточной результативности традиционной терапии (пациенты 1-й и частично 2-й группы) целесообразно назначение пролонгированных форм нейролептиков тиоксангенового ряда (клопиксол акуфаз, внутримышечно 100 мг) Такая тактика способствовала быстрой редукции патологического влечения и нормализации увеличенной экскреции с мочой КА и серотонина

Выраженную степень тяжести синдрома отмены разумно купировать препаратом, имеющим активирующие и антипсихотические свойства С целью нивелирования клинических расстройств синдрома отмены самым подходящим является нейролептик сулытрид (эглонил) Он в небольших дозах (200 - 400 мг/сут) обладает активирующим (растормаживающим, дезингибирующим) и умеренным антипсихическим действием Патогенетически обоснованным, как с точки зрения клинических проявлений, так и пейромедиаторной ситуации, является назначение инфузионно ангидепрессанга с сильным тимоаналептическим действием анафранила, умеренно блокирующего обратный захват НА, и энтеральный прием специфического агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина, влияющего на кругооборот дофамина, норадреналина в ЦНС Инфузию анафранила начинали с дозы 25 мг в утренние часы с плавным наращиванием до 200 мг в течение 7-и дней и с последующим переводом на таблетированную форму на 2-3 недели Бромокриптин назначался в дозе 3,75 мг/сут

Больные всех трех групп получали бензодиазепины (реланиум, феназепам, грандаксин), антиконвульсанты (финлепсин

- 400 - 600 мг/сут) При легкой и умеренной степени тяжести синдрома отмены назначали пирроксан (соответственно 0,24 и 0,12 мг/сут), который умеренно блокировал дофаминовые Т>2 и серотошшовые С2а рецепторы Выраженные алгические расстройства у больных с легкой степенью тяжести синдрома отмены купировали инфузией апротинина (контрикал) в дозе 30000 ЕД Далее присоединяли тиаприд Умеренно выраженные алгические расстройства (пациенты с умеренной степенью тяжести СО) и незначительные (больные с выраженной степенью тяжести СО) купировали назначением таблетированной формы тиаприда (соответственно 800 и 400 мг/сут)

Проводили патогенетически обоснованное назначение различных групп антидепрессантов

Больным с легкой (1-я группа) и умеренной (2-я группа) степенью тяжести синдрома отмены назначали леривон, который уменьшал и стабилизировал соматов егетатив ные нарушения Суточная доза препарата составляла 60 мг На фоне его приема уменьшались тревога, раздражительность, улучшался ночной сон

У больных с выраженной степенью тяжести синдрома отмены (3-я группа) преобладала астено-депрессивная симптоматика в виде раздражительной слабости, вялости, потливости, апатии, безразличия, пониженного фона настроения, эмоциональной лабильности Как уже было сказано выше, целесообразным было назначение инфузионно антидепрессанта с сильным тимоаналептическим действием (анафранил)

Одним из патогенетически обоснованных средств терапии является назначение бромокриптина Учитывая нарастание астенических нарушений у больных с выраженной (3-я группа), умеренной (2-я группа) степенью тяжести синдрома отмены и возможную в последующем ингибицию синтеза ДА у пациентов с

легкой (1-я группа) степенью тяжести, назначение его является обоснованным Больным бромокриптин назначался в дозе соответственно 3,75, 2,5 и 1,25 мг/сут Бромокриптин больным всех 3-х групп назначали в течение 6-и месяцев

Все больные получали общеукрепляющую и восстанавительную терапию, кардиопротекгоры (рибоксин, АТФ в обычных дозах), анаприлин, ноотропы Ноотропы назначали дифференцированно Больным с легкой степенью тяжести синдрома отмены (1-я группа) предпочтение мы отдавали фенибуту (3 г/сут), который обладает сильно выраженным транквилизирующим свойством Пациентам с умеренной (2-я группа) и выраженной (3-я группа) степенью тяжести синдрома отмены выбор делали в пользу пирацетама (соответственно 2,4 и 3,2 г/сут), который обладает сильным собственно ноотропным, умеренным антиастеническим и психостимулирующим действием

На основе полученных нами данных при героиновом и псрвитнновом синдроме отмены мы можем предположить следующую корреляцию клинических проявлений синдрома отмены с показателями обмена катехоламинов, серогошша и свободными формами КА и ДОФУК.

Увеличение уровня ДА совпадало с усилением алгических проявлений Незначительно выраженные алгические нарушения при героиновой наркомании сочетались с увеличением уровня ДА до 200,3 + 15,2 нг/мин (от 130 до 150%), а при первитиновой до 185,1 + 15,4 нг/мин (до 145%) относительно нормы Умеренной интенсивности алгические проявления при героиновой наркомании совмещались с усилением экскреции с мочой ДА до 260,5 ± 45,3 нг/мин (от 150 до 215%), а при первитиновой - в диапазоне 235,1 + 40,4 нг/мин (от 145 до 190%) Доминирующие алгические нарушения при героиновой наркомании совпадали с увеличением

уровня ДА до 335,2 ± 30,6 нг/мин (215 - 260%), а при первитиновой - до 291,8 + 24,1 нг/мин (190 - 220%) относительно контроля

Выраженная тревога при героиновой наркомании сочеталась, с одной стороны, повышением экскреции серотонина до 168,5 + 18,1 нг/мин (от 120 до 150%), а с другой - увеличением уровня адреналина до 6,3 ± 0,6 нг/мин (от 260 до 310%) относительно контрольных показателей Умеренная тревога сопровождалась подъемом уровня серотонина и адреналина соответственно до 223,6 + 36,8 нг/мин (от 150 до 210%) и 5,0 ± 0,7 нг/мин (от 195 до 260%) Незначительная тревога совпадала с увеличением количества серотонина в моче до 135,3 + 15,1 нг/мин (до 120%), а адреналина -до 3,7 ± 0,6 нг/мин (140 - 195%) Аналогичные корреляции прослеживались между выраженностью тревоги и уровнем серотонина при первитиновой наркомании

Преобладание астенических расстройств сочеталось уменьшением уровней экскреции в моче ДА до 103,5 ± 20,3 нг/мин (58 - 87%) и НА до 14,5 ± 2,0 нг/мин (55 - 73%) по сравнению с физиологическими показателями

Корреляция свободных форм катехоламинов с клиническими показателями синдрома отмены была сходной, как при героиновой, так и при первитиновой наркоманиях Увеличение соотношения ДА/НА (снижение скорости процесса превращения ДА в НА, р<0,05) сочеталось с усилением алгаческих расстройств При равенстве соотношения 7,3 + 0,4 алгические нарушения проявлялись незначительно, при увеличении до 8,1 + 0,4 умеренно, а при 9,0 + 0,5 - сильно

Снижение показателя НА/А (повышение скорости синтеза адреналина из норадреналина, р<0,05) совпадало с нарастанием астенических расстройств При уменьшении коэффициента до 4,8 ± 0,5 астенические расстройства проявлялись сильно, при равенстве

5,5 + 0,2 - умеренно, а при разности 7,3 ± 1,6 - незначительно

Снижение соотношения ДА/ДОФУК (усиление скорости дезаминирования дофамина до ДОФУК, р<0,05) совмещалось с усилением патологического влечения к героину При уменьшении показателя до 0,18 + 0,03 патологическое влечение проявлялось сильно, при равенстве его 0,22 + 0,01 - умеренно, в случае превышения 0,25 + 0,02 — незначительно

ВЫВОДЫ

1. Геропповый синдром отмены выражеппой степени тяжести характеризуется незначительными астеническими, умеренными неврологическими, выраженными вегетативными, алгическими и психопатологическими расстройствами, в структуре которых преобладают дисфория, раздражительность, тревога, страх, осознанное влечение к наркотику, бессонница, психомоторное возбуждение, поведенческие проявления

Героиновый синдром отмены легкой степени тяжести сопровождается незначительно выраженными алгическими, неврологическими, умеренными вегетативными, астеническими расстройствами и доминирующими патологическим влечением, бессонницей, эмоциональной лабильностью, пониженным фоном настроения

2. Первитиновый синдром отмены выраженной степени тяжести отличается преобладанием аффективных расстройств в виде нарушений сна, эмоциональной лабильности, пониженного фона настроения, тревоги, а также астенических, неврологических нарушений и присутствием незначительно выраженных алгических и вегетативных проявлений

Первнтиповый синдром отмены легкой степени тяжести выделяется превалированием страха, раздражительности,

нарушений сна, а также присутствием выраженных алгических, умеренных вегетативных, незначительных астенических и неврологических проявлений

3. Для выраженной степепн тяжести героинового еппдрома отмены характерно значительное усиление относительно контрольных значений экскреции с мочой дофамина (до 245 — 280%, р<0,01), норадреналина (до 150 - 190%, р<0,01) и несущественное серотонина (до 130 - 150%, р<0,05)

Для легкой степени тяжести героинового синдрома отмены типично резкое увеличение экскреции с мочой серотонина (до 170 - 220%, р<0,01) и незначительное повышение уровня ДА (до 130- 150%, р<0,05) и НА (до 140%, р<0,05)

4. Для выраженной степепи тяжести первитннового синдрома отмены присущи понижение относительно физиологических показателей в моче уровней ДА (до 58 - 87%, р<0,05) и НА (до 55 - 73%, р<0,05), и неизменность уровней адреналина, ДОФУК и серотонина

Легкая степень тяжести первнтипового еппдрома отмепы отличается умеренным усилением экскреции с мочой норадреналина (до 120 - 170%, р<0,05) и серотонина (до 160 -200%, р<0,05) и выраженным ростом уровня катехоламинов (дофамина до 190 - 220%, адреналина до 190 - 290%, ДОФУК до 230 - 300%, р<0,01) по сравнению с контрольными значениями

5. Выраженность клинических симптомов синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркоманиях соответствует изменениям показателей соотношений свободных форм катехоламинов и ДОФУК Снижение соотношения ДА/ДОФУК (норма - 0,31 + 0,05) коррелирует с нарастанием силы патологического влечения (0,18 + 0,03 - при выраженном влечении, 0,22 + 0,01 - при умеренном, 0,25 + 0,02 — при незначительном)

Повышение соотношения ДА/ПА (контроль - 6,2 ± 0,9) коррелирует с усилением аттических расстройств (7,3 ± 0,4 - слабый болевой симптом, 8,1 ± 0,4 - умеренный, 9,0 ± 0,5 — выраженный) Уменьшение соотношения НА/А (норма - 10,1 ± 2,0) сочетается с нарастанием астенических нарушений (4,8 + 0,5 — выраженные расстройства, 5,5+ 0,2 - умеренные, 7,3 + 1,6 - незначительные)

Несмотря на разную тяжесть клинических расстройств и связанных с ними нарушений уровней катехоламинов и серотонина при героиновом и первитиновом синдромах отмены, коэффициенты соотношений свободных форм катехоламинов у них одинаковые

6. Дополнительными критериями тяжести героинового синдрома отмены могут быть уменьшение соотношения ДА/ДОФУК до 0,18 + 0,03 в сочетании с повышением коэффициента ДА/НА в диапазоне 9,0 ± 0,5 и колебанием показателя ДА/НА в пределах 5,5 + 0,2, а первиганового - снижение соотношений НА/А и ДА/ДОФУК соответственно до 4,8 ± 0,5 и 0,18 ±0,03

7. Героиновый синдром отмены выраженной степени тяжести целесообразно купировать назначением препаратов, обладающих мощным общим анхипсихотическим, седативным свойствами и блокирующим действием на дофаминовую систему (галоперидол, пипортил 1л, клопиксол акуфаз и депо)

Героиновый синдром отмены легкой степени тяжести рационально купировать лекарственными средствами, обладающими тимолептическим, умеренно выраженным седативным и антипсихическим действиями, и умеренно блокирующим дофаминовые Бг и серотониновые С2а рецепторы (этаперазин, рисполепт)

8. Псрвятииовый синдром отмепы выраженной степени тяжести разумно купировать препаратами, имеющими

активирующие и антипсихотические свойства (эглонил)

Первптпнопын синдром отмены легкой степепн тяжести

целесообразно купировать приемом препаратов, обладающих выраженным антипсихотическим и умеренным седативным действием, а также способным выраженно блокировать дофаминовую и незначительно серотониновую систему (галоперидол, внутримышечно клопиксол акуфаз)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- В качестве дополнительного критерия, позволяющего оценить тяжесть течения синдрома отмены, целесообразно использовать показатели уровней серотонина, катехоламинов и соотношений их свободных форм

- Выбор лекарственных препаратов и их дозирование должны определяться особенностями патологического влечения, психопатологических, в том числе и астенических, алгических, вегетативных, неврологических расстройств и изменениями метаболизма катехоламинов, серотонина и соотношений свободных форм КА

- Терапию героинового синдрома отмены легкой степени тяжести целесообразно проводить назначением перфеназина (этаперазин, 30-40 мг/сут), рисперидона (рисполепт, 6 — 8 мг/сут)

- Терапию героипового синдрома отмепы выраженной степени тяжести разумно проводить назначением галоперидола (0,45 - 0,6 мг/сут), шшортила L4 (25 мг), клопиксола акуфаз и депо (100 и 200 мг), а также трамала, клофелина, апротинина

- Терапию первитииового синдрома отмепы легкой степени тяжести целесообразно осуществлять назначением галоперидола (0,45-0,6 мг/сут), клопиксола акуфаз (в/м 100 мг), а также присоединением пирроксана, контр икала и тиаприда

- Терапию первптппового синдрома отмепы выраженпой степени тяжести рационально проводить сочетанным назначением сульпирида (эглонил, 200 - 400 мг/сут), анафранила (инфузионно и во внутрь), бромокриптина (3,75 мг/сут)

Больным всех групп героиновой и первитиновой наркоманий разумно подключить бензодиазепины (феназепам, реланиум, грандаксин), финлепсин, тиаприд, а при нарастании астенических расстройств — анафранил

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Кардашян РА Клиника аффективных нарушений при синдроме отмены, вызванная злоупотреблением героина, и их корреляция с показателями обмена дофамина и серотонина. // Вопросы наркологии - 2003 - № 5 - С 43-55

2 Кардашян Р А Клинические проявления синдрома отмены у больных наркоманией, вызванной злоупотреблением психостимуляторами, и их корреляция с показателями обмена дофамина и серотонина // Вопросы наркологии. - 2003 - № 6 - С 20-37

3 Кардашян Р А Дифференцированная фармакотерапия острой и отставленной фаз синдрома отмены при героиновой наркомании //Вопросы наркологии -2004 -№ 1 -С 19-27

4 Кардашян Р А Личностный преморбид при героиновой наркомании и его корреляции с ситуацией вовлечения в потребление наркотика, клиникой и динамикой синдрома отмены и прогнозом заболевания // Вопросы наркологии - 2004 - № 5 - С 13-22

5 Кардашян РА Первитиновая наркомания личностный преморбид и его корреляции с ситуацией вовлечения в потребление наркотика, клиникой и динамикой синдрома отмены и прогнозом заболевания // Вопросы наркологии -2004 №6 - С 16-23

6 Кардашян РА Дифференцированная терапия острой и отставленной фазы синдрома отмены при наркомании, вызыванной злоупотреблением психостимуляторами // Вопросы наркологии-2005 -№2 -С 30-36

7 Кардашян Р А Клинико-диагностические критерии оценки степени тяжести проявлений абстинентного синдрома при различных формах зависимости от ПАВ // Вопросы наркологии -2005 - № 1 -С 30-34

8 Кардашян Р А, Коган Б М, Дроздов А 3 Обмен катехоламинов при героиновом синдроме отмены клгошко-биохимические корреляции // Наркология - 2005 - № 2 - С 43-54

9 Метаболизм серотонина при синдроме отмены у больных с зависимостью от героина //Наркология -2005 -№6 - С 38-43

10 Кардашян Р А, Коган Б М, Дроздов А 3 Обмен катехоламинов при абстинентном синдроме, вызванном злоупотреблением первитина клинико-биохимические корреляции // Наркология - 2006 - № 3 - С. 38-43

11 Кардашян Р А, Коган Б М , Дроздов А 3 Уровень серотонина при первитиновом абстинентном синдроме // Наркология -2006 -№4 - С 38-43

12 Кардашян РА Соотношения свободных форм катехоламинов, как из критериев степени тяжести клинических проявлений абстинентного синдрома при героиновой и первитиновой наркомании // Вопросы наркологии - 2006 - № 5 -С 32-41

13 Коган Б М, Кардашян Р А, Дроздов А 3 и др Экскреция катехоламинов на фоне синдроме отмены при злоупотреблении психостимуляторами // Российский психиатрический журнал -2006 № 6 - С 33-37

14 Коган БМ, Кардашян РА, Ковалева ИАи др Нейрохимические аспекты перестроек состояния катехоламиновых систем при абстинентных состояниях различной этиологии / Современные принципы терапии и реабилитации психических больных Материалы Российской конференции — Москва - 2006 -С 406-407

15. Кардашян РА, Коган БМ Изменение экскреции катехоламинов при абстинентном синдроме, вызванном злоупотреблением первитина / XIV Всероссийский съезд психиатров России Материалы съезда - М - 2005 - С 478 - 479

Подписано в печать 29 05 2007 г Бумага офсетная Гарнитура «Times New Roman» Печать офсетная Формат бумаги 60/84 1/15 Уел пл 3,13

_Тираж 100 экз Заказ № 164_

Изготовлено с готового оригинал-макета в Издательстве МГОУ 105005, г Москва, ул Радио, д 10-а,тел 265-41-63, факс 265-41-62

В последние 4 — 5 лет в России отмечается тенденция к некоторому уменьшению роста больных наркоманиями и токсикоманиями (67, 84, 85). Однако, несмотря на это такую направленность, распространенность наркоманиями остается весьма значительной. При этом, среди лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами (ПАВ), преобладают больные героиновой наркоманией (до 75%), хотя в последние 3-4 года намечается курс на увеличение количества лиц, злоупотребляющих веществами, обладающими психостимулирующими свойствами (105, 109, 146).

В рамках каждой частной формы зависимости от ПАВ основные симпто-мокомплексы болезни клинически проявляются по-разному. Например, героиновой синдром отмены при сохранности общих закономерностей формирования и проявления у одних протекает с преобладанием алгического компонента, у других - аффективных и сенестопатических расстройств и т. д. Синдром отмены при зависимости от психостимуляторов проявляется выраженными аффективными, поведенческими и астеническими расстройствами. Причем, у разных больных они выражены неодинаково.

Основным медиатором систем положительного подкрепления подкорковых образований является дофамин. Нарушения функционального состояния самих дофаминергических образований и систем, модулирующих дофаминовую передачу в этих структурах мозга, являются основой формирования зависимости от психоактивных веществ (12, 13, 15). Этот механизм является общим для всех типов наркоманий и алкоголизма. Однако каждый из препаратов, способный вызывать синдром зависимости, помимо указанного выше влияния на ДА нейромедиацию в системе положительного подкрепления, имеет еще дополнительный, свойственный определенной группе веществ фармакологический спектр действия. Именно этими специфическими фармакологическими свойствами ПАВ, а также индивидуальной реакцией на препараты объясняются разнообразные вариации в клинической картине течения разных видов наркоманий и синдрома отмены (15). Учитывая значительную роль катехоламинов и серотонина в генезе различных психотических, эмоциональных, поведенческих и вегетативных нарушений (15, 17, 67, 84, 85), можно предположить, что симптоматика различных форм зависимости, свойственная определенному ПАВ, также может иметь связь с расстройством функций нейромедиаторных систем как в центральных отделах мозга, так и на периферии организма.

К настоящему времени, при достаточно большом количестве клинических исследований зависимости от героина и психостимуляторов, почти нет работ, в которых клинические проявления одного из самых тяжелых состояний у больных героиновой и первитиновой наркоманией — синдрома отмены - объективизировались и прогнозировались бы на основе биохимических исследований. До настоящего времени практически нет работ, где бы проводились корреляции между степенью тяжести клинических расстройств синдрома отмены и показателями уровня нейромедиаторов и соотношениями свободных форм катехоламинов и ДОФУК (диоксифенилуксусная кислота). Эти данные предоставили бы практическим врачам-наркологам достаточно точный инструмент для определения степени тяжести синдрома отмены и тактики дифференцированной терапии. Вышесказанное свидетельствует о необходимости и значимости комплексного клинико-биохимического подхода к исследованию синдрома отмены, что и определяет актуальность данной работы.

ЦЕЛЬ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы является исследование клинических особенностей героинового и первитинового синдрома отмены и нарушений катехола-минового и серотонинового обменов при этих состояниях для разработки критериев степени тяжести синдрома отмены и рекомендаций по дифференцированной терапии.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить в динамике клинические особенности синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркомании в зависимости от степени его тяжести.

2. Установить особенности экскреции катехоламинов и серотонина в моче при героиновом и первитиновом синдроме отмены в зависимости от степени их тяжести.

3. Определить клинико-биохимические корреляции между степенью тяжести героинового и первитинового синдрома отмены и показателями экскреции катехоламинов, серотонина с мочой и соотношениями свободных форм катехоламинов.

4. Провести в динамике сравнительный анализ психопатологических, в том числе астенических, а также алгических, вегетативных и неврологических расстройств, изменений уровней экскреции дофамина (ДА) и его метаболита диоксифенштуксусной кислоты (ДОФУК), норадреналина (НА), адреналина, (А), серотонина с мочой, а также соотношений свободных форм катехоламинов при различной степени тяжести героинового и первитинового синдрома отмены.

5. Разработать дополнительные критерии степени тяжести синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркомании в зависимости от изменений уровней катехоламинов и серотонина в моче, и соотношений свободных форм катехоламинов.

6. Разработать на основе установленных клинико-биохимических корреляций дифференцированный терапевтический подход к купированию синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркомании.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведенные в динамике клинико-биохимические исследования позволили сформулировать и обосновать научные положения о роли и характере функциональных нарушений катехоламиновой и серотониновой систем при различной степени тяжести героинового и первитинового синдрома отмены.

- Впервые на основе результатов комплексного клинико-бнохимического исследования установлена корреляция между уровнем изменения экскреции с мочой катехоламинов, серотонина и выраженностью алгических и n^ixona-тологических расстройств в период героинового и первитинового синдрома отмены.

- Впервые аргументировано, что с нарастанием степени тяжести героинового синдрома отмены происходит усиление экскреции с мочой катехоламинов.

- Впервые доказано, что с нарастанием степени тяжести первитинового синдрома отмены наступает истощение дофаминовой и норадреналиновой системы.

- Впервые установлены, что изменения соотношений свободных форм катехоламинов (ДА/НА, НА/А и ДА/ДОФУК), имеют важное значение для оценю! степени тяжести героинового и первитинового синдрома отмены и качества проводимой терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Клинические особенности степени тяжести синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркоманиях специфичны и тесно коррелируют с уровнем экскреции с мочой катехоламинов и серотонина.

2. При героиновой наркомании нарастание степени тяжести синдрома отмены коррелирует со значительным выведением с мочой количества дофамина и его метаболита ДОФУК, норадреналина, адреналина, и незначительным выделением серотонина.

3. При первитиновой наркомании нарастание степени тяжести синдрома отмены коррелирует с уменьшением экскреции с мочой количества дофамина и норадреналина.

4. Выявленные изменения в соотношениях свободных форм катехоламинов статистически значимо коррелируют со степенью тяжести синдрома отмены.

5. В комплексе клинических факторов, имеющих значение для оценки степени тяжести синдрома отмены, определения показателей соотношений ДА/ДОФУК, ДА/НА, НА/А являются дополнительными надежными и объективными критериями.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

На основании проведенных исследований были разработаны и описаны:

- Корреляции между степенью тяжести клинических проявлений синдрома отмены и изменениями экскреции с мочой дофамина и его метаболита ДОФУК, норадреналнна, адреналина, серотонина и соотношений свободных форм катехоламинов - ДА/НА, НА/А, ДА/ДОФУК.

- Определены зависимости между критериями степени тяжести синдрома отмены при героиновой и первитиновой наркомании и уровнем экскреции с мочой катехоламинов и изменениями соотношений свободных форм катехоламинов -ДА/НА, НА/А, ДА/ДОФУК.

- На основании исследований уровней катехоламинов, серотонина и соотношений свободных форм катехоламинов разработаны и предложены основы целенаправленного назначения дифференцированной терапии в период течения синдрома отмены и после его купирования.

- Разработана балльная оценка степени тяжести синдрома отмены.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные данные внедрены в практическую деятельность областных наркологических диспансеров г. Брянска, г. Орла, Межрайонного наркологического диспансера г. Железнодорожный (МО), ННЦ наркологии Росздрава.

Материалы диссертации внедрены в практику кафедры наркологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава на циклах профессиональной переподготовки, общего усовершенствования по специальности «психиатрия — наркология».

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на конференциях: клиники наркологии ННЦН Росздрава; 17-й наркологической клинической больницы; межрайонного наркологического диспансера г. Железнодорожный; реабилитационного центра Министерства образования Московской области.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 451 наименования (161 отечественных и 290 иностранных) и приложения. Диссертация изложена на 340 страницах машинописного текста и содержит 56 таблиц и 80 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Героиновый синдром отмены легкой степени тяжести сопровождается незначительно выраженными алгическими, неврологическими, умеренными вегетативными, астеническими расстройствами и доминирующими: патологическим влечением, бессонницей, эмоциональной лабильностью, пониженным фоном настроения.

Героиновый синдром отмены выраженной степени тяжести характеризуется незначительными астеническими, умеренными неврологическими, выраженными вегетативными, алгическими и психопатологическими расстройствами, в структуре которых преобладают дисфория, раздражительность, тревога, страх, осознанное влечение к наркотику, бессонница, психомоторное возбуждение, поведенческие проявления.

2. Псрвнтнновый синдром отмены легкой степени тяжести выделяется превалированием страха, раздражительности, нарушений сна, а также присутствием выраженных алгических, умеренных вегетативных, незначительных астенических и неврологических проявлений.

Псрвнтнновый синдром отмены выраженной степени тяжести отличается преобладанием аффективных расстройств в виде нарушений сна, эмоциональной лабильности, пониженного фона настроения, тревоги, а также астенических, неврологических нарушений и присутствием незначительно выраженных алгических и вегетативных проявлений.

3. Для легкой степени тяжести героинового синдрома отмены свойственно выраженное повышение экскреции с мочой адреналина, серотонина, ДОФУК (в среднем в 2 раза) и незначительное дофамина.

Для выраженной степени тяжести героинового синдрома отмены характерно выраженное усиление экскреции с мочой дофамина, адреналина (в среднем в 2,5 раза), ДОФУК (в среднем в 4,2 раза), умеренное норадреналина (в среднем в 1,7 раза) и незначительное серотонина.

4. Легкая степень тяжести первитинового синдрома отмены отличается выраженным усилением экскреции с мочой дофамина, адреналина, ДОФУК, серотонина (в среднем в 2 раза), незначительным норадреналина.

Для выраженной степени тяжести первитинового синдрома отмены свойственно понижение экскреции с мочой содержания ДА и НА и незначительное повышение серотонина.

5. Выраженность клинических симптомов сшщрома отмены при героиновой и первитиновой наркомании сопровождается изменениями соотношений свободных форм катехоламинов. Снижение соотношения ДА/ДОФУК коррелирует с нарастанием выраженности патологического влечения. Повышение соотношения ДА/НА коррелирует с усилением алгических расстройств. Уменьшение соотношения НА/А коррелирует с нарастанием астенических нарушений.

6. Дополнительными критериями степени тяжести героинового сшщрома отмены служат низкий показатель коэффициента соотношения ДА/ДОФУК в сочетании с высоким показателем соотношения ДА/НА. Для первитинового синдрома отмены критериями степени тяжести являются сниженные коэффициенты соотношений НА/А и ДА/ДОФУК.

7. Героиновый синдром отмены легкой степени тяжести рационально купировать лекарственными средствами, обладающими тимолептическим, умеренно выраженным седативным и антипсихотическим действиями, и умеренно блокирующим дофаминовые D2 рецепторы (этаперазин, рисполепт).

Героиновый синдром отмены выраженной степени тяжести целесообразно купировать назначением препаратов, обладающих мощным общим антипсихотическим, седативным свойствами и максимально выраженным блокирующим действием на дофаминовые D2 и D3 рецепторы (галоперидол, пипортил 1а, клопиксол акуфаз и депо).

8. Псрвитнновый синдром отмены легкой степени тяжести целесообразно купировать приемом препаратов, обладающих выраженным антипсихотическим и умеренным седативным действиями, а также способным выраженно блокировать дофаминовые D2 и D3 рецепторы (аминазин, клопиксол, клопиксол акуфаз).

Первитиновый синдром отмены выраженной степени тяжести целесообразно купировать препаратами, имеющими активирующие и антипсихотические свойства (эглонил), а также анафранилом, бромокриптином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- В качестве дополнительного критерия, позволяющего оценить степень тяжести синдрома отмены, целесообразно использовать показатели экскреции катехоламинов, серотонина с мочой и соотношений свободных форм катехоламинов.

- Выбор лекарственных препаратов и их дозирование должны определяться особенностями патологического влечения, психопатологических, алгических, вегетативных, астенических, неврологических расстройств и уровнем содержания катехоламинов, серотонина в моче и изменениями соотношений свободных форм катехоламинов.

- Терапию героинового синдрома отмены легкой степени тяжести целесообразно проводить назначением перфеназина (этаперазин, 30 — 40 мг/сутки), рисперидона (рисполепт, 6-8 мг/сут), а синдрома отмены выраженной степени тяжести - галоперидола (0,45 - 0,6 мг/сут), пипортила L4 (25 мг), клопиксола акуфаз и депо (соответственно 100 и 200 мг), а также трама-ла, клофелина, апротинина. Больным всех групп разумно подключить бензо-диазепины (феназепам, реланиум), финлепсин, тиаприд, а при нарастании астенических расстройств - анафранил.

- Псрвнтнновый синдром отмены легкой степени тяжести рационально купировать сочетанным назначением аминазина (0,15 - 0,2 г/сут), клопиксола (20 — 40 мг/сут), клопиксола акуфаз (100 мг/сут), а также присоединением пирроксана, контрикала и тиаприда, а синдром отмены выраженной степени тяжести - сульпирида (эглонил, 200 - 400 мг/сут), анафранила (инфу-зионно и во внутрь), бромокриптина (3,75 мг/сут). Больным всех групп надлежит к терапии присоединить бензодиазепины (феназепам, реланиум, гран-даксин) и финлепсин.