Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние органов мочевыделительной системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни

На правахрукописи

ТАТАРОВА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ставрополь - 2004 г.

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии

Научные руководители: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор К.В. Орехов

доктор медицинских наук Л.Ю. Барычева

Официальные оппоненты: старший научный сотрудник

академической группы академика РАМН Н.И. Нисевич при НЦЗД РАМН доктор медицинских наук, профессор М.О. Гаспарян

доктор медицинских наук, профессор, А.С. Калмыкова

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится О^/с^^и^--- 2004 г. в часов на

заседании диссертационного совета К-208.098.01 в Ставропольской государственной медицинской академии (355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан " 45 " ШЛ^б^Л- 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К-208.098.01 кандидат медицинских наук, доцент

В Д. Перхурова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АЛАТ - аланинаминотрансфераза

АСАТ - аспартатаминотрансфераза

ВЦМВИ - врожденная цитомегаловирусная инфекция

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИМВП — инфекция мочевыводящих путей

ИФА — иммуноферментный анализ

МВС — мочевыделительная система

СДР — синдром дыхательных расстройств

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ТИН — тубулоинтерстициальный нефрит

ЦМВ — цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ—электрокардиография

IgA - иммуноглобулины класса А

IgG — иммуноглобулины класса G

IgM - иммуноглобулины класса М

ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние десятилетия все большее внимание исследователей уделяется заболеваниям органов мочевыделительной системы у детей (Игнатова М.С., 1998, Мако-вецкая Г.А., 1996, Шабалина Н.В., 1995).

Ряд заболеваний почек, манифестирующих в раннем возрасте, имеют свои истоки в анте- и перинатальном периодах (Орехов К.В., 1994, Маковецкая Г.А., 1996). Одной из причин повреждения почек, существующих к моменту рождения, относят внутриутробные и ин-транатальные инфекции, среди которых цитомегаловирусная инфекция занимает одно из ведущих мест (Орехов К.В., 1994).

По данным Всемирной организации здравоохранения ЦМВИ считается одной из самых частых вирусных фетонеопатий. Обладая тропизмом к недифференцированным тканям, вирус цитомегалии поражает органы и ткани, находящиеся в состоянии усиленной диф-ференцировки, активного обмена веществ, формообразования (Орехов К.В., 1994, 1999, 2002, Ивановская Т.Е., 1989 г.). Персистенция вируса в период закладки и формирования органов мочевыделения рассматривается как один из факторов, способствующих развитию почечной патологии (Папаян А.В., 1997, Клембовский А.И., 1989, Чугу-новаОЛ., 1992).

Специфические изменения в почках при генерализованной ЦМВИ выявляются в 34,5 - 62,5% случаев (Орехов К.В., Голубева М.В., 2002, Чугунова О.П., 2002). С перенесенной цитомегаловирусной инфекцией во время беременности связывают развитие некоторых почечных эмбрио- и фетопатий (подковообразная почка, кистозные изменения, дисплазии, стенозы мочеточников) (Орехов К.В., Голубева М.В., 2002 г.). Ассоциированными с ЦМВИ могут быть гломеру-лопатии, тубулоинтерстициальный нефрит, острый и хронический гломерулонефрит (Pomeroy Claire, 1994). Формирование почечной патологии возможно не только при активной, но и при латентной формах ЦМВИ (Чугунова О.П., 2002).

Среди наиболее важных причин развития заболеваний почек при внутриутробной цитомегаловирусной инфекции обсуждаются иммунопатологические механизмы (Самохин П.А., 1987, Battegay E.J., Michatsch MJ., Mazzucchelli L., 1993, Herrera G.A., 1983). Показаны иммунодепрессивные свойства цитомегаловирусов, способных индуцировать угнетен иммунологических функций в результате снижения функциональной активности Т-лимфоцитов, естественных килле-

ров, макрофагов, продукции антител, интерлейкинов, интерферонов, активности цитотоксических Т-эффекторов (Фарбер Н.А., 1985, Муга-yama Т., 1987, Gehrzz R. С, Christianson W.R, Linner R.M., 1992, Nu-mazaki K., Asanuma, Ikehata M., 1998).

Формирующаяся недостаточность системы иммунитета и почечный дизэмбриогенез являются условием для дальнейшей репродукции вируса и фоном для развития микробно-воспалительных заболеваний мочевыделительных путей (Чугунова О.П., 2002).

Несмотря на несомненную значимость проблемы, в современной отечественной и зарубежной литературе присутствует небольшое количество работ, посвященных влиянию внутриутробной ЦМВИ на развитие заболеваний органов мочевыделительной системы у детей. Актуальной и во многом еще нерешенной задачей является изучение структуры патологии почек при врожденной ЦМВИ, их своевременная диагностика и лечение.

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей влияния внутриутробной цитомегаловирусной инфекции на формирование патологии почек у детей первого года жизни.

Задачи исследования:

1. Установить распространенность цитомегаловирусного поражения почек.

2. Изучить структуру патологии почек при внутриутробной ци-томегаловирусной инфекции.

3. Описать клиническую симптоматику патологического процесса в почках, обусловленного врожденной цитомегаловирусной инфекцией.

4. Изучить особенности иммунного статуса у детей с патологией почек на фоне врожденной цитомегаловирусной инфекции.

Новизна исследования. Впервые установлена частота поражения почек, обусловленная внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией, по данным клинико-лабораторного и морфологического исследований. Впервые описана структура патологии почек у детей с врожденной ЦМВИ, выявлена возможность формирования аномалий почек, развития тубулоинтерстициального нефрита, дизметаболиче-ских нефропатий, сопутствующих инфекций мочевыводящих путей. Впервые проведено комплексное клинико-морфологическое изучение особенностей патологии почек на фоне врожденной цитомегалови-русной инфекции. Осуществлена сравнительная характеристика им-

мунного статуса у детей с различной патологией почек на фоне врожденной цитомегалии.

Практическая значимость. Результаты исследований позволят прогнозировать риск формирования патологии почек у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. Полученные сведения о клинических и морфологических особенностях течения патологического процесса в почках при внутриутробной ЦМВИ могут быть использованы для формирования лечебной тактики ведения и диспансерного наблюдения инфицированных детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Патология почек у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией проявляется аномалиями почек, развитием тубулоинтер-стициального нефрита, дизметаболических нефропатий, сопутствующих инфекций мочевыводящих путей.

2. Особенностью клинических проявлений патологии почек, обусловленной врожденной цитомегаловирусной инфекцией, является преобладание тубулоинтерстициальных повреждений, характеризующихся малосимптомным течением.

3. Пороки развития почек и тубулоинтерстициальные нарушения, формирующиеся у детей с внутриутробной ЦМВИ, способствуют присоединению сопутствующих бактериальных инфекций органов мочевыделительной системы.

4. У детей с патологией почек на фоне врожденной цитомега-ловирусной инфекции выявляются сочетанные иммунные нарушения в виде снижения функциональной активности фагоцитирующих клеток, угнетения показателей Т-клеточного звена иммунитета, активации метаболической активности нейтрофилов крови, увеличения уровня иммуноглобулинов. Изменения в иммунном статусе при пороках развития, обусловленных врожденной ЦМВИ, являются более выраженными, чем при тубулоинтерстициальных нарушениях.

Внедрение результатов исследования в практику. Научные положения и практические рекомендации внедрены в практику работы 2, 3 детских отделений ГУЗ ККИБ, в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней СГМА, кафедры педиатрии ФПО СГМА.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы диссертационного исследования обсуж-

дены на IX, X, XI, XII итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2001, 2002, 2003, 2004 г.г.), I, II конгрессах педиатров-инфекционистов России "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей" (Москва, 2002, 2003 г.г.), V Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002 г.); на межкафедральном заседании кафедр детских инфекционных болезней и пропедевтики детских болезней с курсом поликлинической педиатрии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2004 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация включает введение, главу, посвященную методам исследования, главу собственных наблюдений, обсуждение результатов исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа изложена на 123 страницах. Текст иллюстрирован 12 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель состоит из 226 источников отечественной и зарубежной литературы. Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом НИР. Номер государственной регистрации 01200303425.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Проведено клиническое и лабораторно-инструментальное обследование 92 детей первого года жизни с патологией почек на фоне врожденной цитомегаловирусной инфекции.

Наблюдения проводились на базе 2, 3 детских отделений и кабинета инфекционных заболеваний Краевой клинической больницы г. Ставрополя за период 2001 - 2004 г.г.

Проводился анализ состояния здоровья матерей, уточнялась хроническая патология, анализировались острые заболевания во время беременности, сроки появления гестозов и осложнений течения беременности.

В комплекс методов исследования включен клинико-генеало-гический анализ, который был проведен с целью исключения наследственной патологии почек.

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции осуществлялась с помощью серологических и молекулярно-биологи-ческих методов. Определение специфических IgM и IgG проводилось

с помощью метода ИФА с использованием тест-систем "Cobas core CMV IgM" и "Cobas core CMV IgG". Обнаружение ДНК ЦМВ проводили с помощью набора реагентов для обнаружения цитомегаловиру-са методом полимеразной цепной реакции "Цитопол" (научно-производственная фирма "Литех").

Антитела IgG к ЦМВ определялись в 100% случаев, антитела IgM к ЦМВ - в 6,5% случаев. ДНК ЦМВ обнаружено у 39,1% детей. В 38% случаев диагноз врожденной ЦМВИ был подтвержден после смерти по результатам патоморфологического исследования.

Лабораторное исследование включало: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко; биохимический анализ крови с определением уровня билирубина и его фракций, активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ), протеинограммы. У всех новорожденных и детей первого года жизни проводили УЗИ паренхиматозных органов - почек, печени, селезенки, поджелудочной железы, нейросонографическое исследование мозга. По показаниям проводились рентгенография органов грудной полости, ЭКГ, исследование ликвора, анализ кала на дисбактериоз, бактериологическое исследование крови, отделяемого из глаз, пупочной ранки.

Оценка состояния иммунной системы обследуемых групп детей проводилась в периоде новорожденности согласно методическим рекомендациям (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., 1995г.).

Исследования клеточного звена иммунитета включало: определение относительного и абсолютного числа Т- (CD3+) и В-лимфоцитов (CD19+); оценку субпопуляционного состава Т-лимфоцитов (CD4+-, СО8+-клетки) методом проточной цитометрии (Bryte HS Biorad) с использованием коммерческих диагностикумов Coltec.

Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G определяли методом Mancini.

Функциональную активность фагоцитирующих клеток оценивали по показателям фагоцитарного индекса, спонтанного и стимулированного НСТ-теста. Фагоцитарный индекс определяли по способности нейтрофильных гранулоцитов поглощать инертные частицы мелами-ноформальдегидных латексов размером 1,5-2 мкм производства ВНИИ биологического приборостроения (г. Москва). Уровень кисло-родзависимой активации нейтрофильных гранулоцитов оценивали в НСТ-тесте по числу формазанположительных клеток. По результатам индуцированного НСТ-теста судили о резервах микробицидной функ-

ции нейтрофильных гранулоцитов. В качестве стимулятора использовали продигиазан в концентрации 20 мг/мл.

Проведен анализ протоколов вскрытий 75 умерших детей с патологией почек на фоне врожденной ЦМВИ. Вскрытия осуществлялись на базе прозектуры Краевой клинической больницы и кафедры патологической анатомии Ставропольской государственной медицинской академии. Анализировались морфологические исследования почечных биоптатов.

Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ BIOSTAT for Windows ver. 5,0. Для оценки значимости расхождения частот признака использовали критерий х2. Для оценки межгрупповых различий применяли параметрический t-критерий Стьюдента (вычислялись среднее арифметическое значение (М) и ошибка средней (т)). Критический уровень значимости (р) задавался величиной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Патология почек выявлялась у 54,1% детей с врожденной цито-мегаловирусной инфекцией и была представлена аномалиями развития органов мочевыделительной системы (17,4%), клиникой тубуло-интерстициального нефрита (81,5%), в том числе с развитием нефро-тического синдрома (21,3%), сопутствующими инфекциями мочевыделительной системы (26%).

Большинство детей, включенных в исследование, рождено от матерей в возрасте наибольшей репродуктивной активности (68,5%), 18,5% детей - от матерей в возрасте до 20 лет, 13% - от матерей старше 35 лет.

У женщин основной группы выявлялась хроническая гениталь-ная (39,1%, р<0,01) и экстрагенитальная патология (51,1%, р<0,001). В структуре экстрагенитальной патологии регистрировались заболевания сердечно-сосудистой (17,4%, р<0,05), эндокринной (14,1%, р<0,05), мочеполовой (10,9%, р<0,05) и бронхо-легочной (2,3%) систем, патология ЛОР-органов (1,1%), желудочно-кишечного тракта (1,1%), печени и желчевыводящих путей (2,3%). Аутоиммунные заболевания диагностировались в 2,3% случаев, аллергологический анамнез был отягощен у 2,3% женщин.

Гинекологическая заболеваемость включала кольпиты (13%), аднекситы и эндометриты (3,3%), эрозии шейки матки (13%), поли-кистозы яичников (9,8%, р<0,05).

Отягощенный акушерский анамнез отмечался у 62,5%, р<0,001 женщин в виде предшествующего бесплодия (18,5%, р<0,01), выкидышей (31,5%, р<0,001), мертворождений (4,5%, р<0,05), медицинских абортов (10,9%).

Большинство детей наблюдаемой группы рождено от первой беременности (38%).

Течение беременности в высоком проценте случаев (94,6%, р<0,001) протекало с осложнениями в виде токсикозов в первом (18%), втором (19,6%, р<0,05) и третьем (28%, р<0,05) триместрах. Угроза прерывания беременности наблюдалась у половины женщин и составила в первом триместре 26,2%, р<0,05» во втором - 38,1%, р<0,001, в третьем - 35,9%, р<0,001.

44,6% женщин перенесли во время беременности острые заболевания, в том числе острые респираторно-вирусные (23,9% р<0,001), ИМВП (10,9% р<0,05), воспаления гениталий (9,8%). Анемия регистрировалась у 56,5%, р<0,001 женщин.

От преждевременных родов рождено 32,6% детей, запоздалые роды имели место в 4,4% случаев.

Клинические проявления патологии почек у больных, включенных в исследование, характеризовались неспецифичностью и мало-симптомностью, в клинической картине доминировали признаки генерализованной формы врожденной ЦМВИ.

В 32,6% случаев дети рождались недоношенными, с задержкой внутриутробного развития (45,6%), множественными стигмами ди-зэмбриогенеза (18,5%). У большинства детей заболевание с рождения протекало тяжело с явлениями выраженной интоксикации (39,1%) и токсикоза (27,2%), угнетения ЦНС (54,3%), с развитием СДР (7,6%), отечного (10,9%) и геморрагического (13%) синдромов, сопровождалось формированием полиорганной патологии - пневмонии (52,5%), энцефалита (2,2%) или менингоэнцефалита (12%), гепатита (26,1%), нефрита (81,5%), миокардита (35,9%), энтероколита (21,7%). В реанимационных мероприятиях нуждались 67,4%, в ИВЛ - 59,8%. Патология ЦНС прогрессировала у большинства детей в виде нарастающего гипертензионно-гидроцефального (36,9%) и судорожного (21,7%) синдромов. У 25% детей обнаруживались крупные аномалии развития, представленные пороками развития мочевыделительной системы — 17,4% (одно- и двухстороннее удвоение почек, подковообразная почка, кистозная дисплазия, гипоплазия почек, обструкция мочевыво-дящих путей); сердечно-сосудистой системы - 13% (открытое оваль-

ное окно, дефект межпредсердной перегородки, открытый Боталлов проток, транспозиция сосудов, аномальное расхождение венечных артерий); желудочно-кишечного тракта - 9,8% (врожденная кишечная непроходимость, атрезия пищевода, атрезия ануса, эвентрация петель кишечника, грыжа пупочного канатика); центральной нервной системы - 2,2% (окклюзионная гидроцефалия) (рис. 1).

Рис. 1. Структура пороковразвитияу детей на фоне ВЦМВИ.

Гематологические изменения характеризовались анемией первой (14,1%), второй (18,5%), третьей (3,3%) степени. В большинстве случаев (82,1%) наблюдалось снижение уровня лейкоцитов до 7,1*109/л. Лимфопения до 38,9% выявлена у 53,6% детей. Лейкоцитоз наблюдался у 17,4%, детей, нейтрофилез - у 32,6%, увеличенная СОЭ -у 22,8%.

У большинства новорожденных детей с патологией почек на фоне врожденной цитомегаловирусной инфекции (основная группа) определялись признаки комбинированных иммунных нарушений.

У детей основной группы отмечалось снижение количества фагоцитирующих клеток (46,9±2,77, р<0,001). При исследовании кисло-родзависимой метаболической активности нейтрофилов крови регистрировалось повышение количества НСТ-позитивных нейтрофилов (14,1±1,30, р<0,05). Индекс стимуляции, характеризующий резервную активность фагоцитирующих клеток, был достоверно ниже, чем у здоровых детей (1,59±0,07, р<0,05).

При анализе Т-клеточного звена иммунитета отмечалось снижение относительного (44,1±1,53, р<0,001) и абсолютного (1,35±0,08, р<0,001), количества Т-лимфоцитов (СБ3+-клетки); относительного (29,3±1,22, р<0,001) и абсолютного (1,35±0,08, р<0,001) содержания Т-хелперов (СБ4+-клетки).

Относительное количество Т-киллеров (СВ8+-клетки) умеренно возрастало (22,1 ±0,98, р<0,05), при этом их абсолютные показатели оставались ниже аналогичных параметров у здоровых детей (0,68±0,09,р<0,001).

Относительные показатели В-лимфоцитов не отличались от нормальных значений, абсолютное содержание СВ19+-клеток оказалось более низким, чем в контрольной группе, составляя 0,49±0,05, р<0,05.

Результаты исследования гуморального звена иммунитета определялись закономерностями текущего инфекционного процесса и ранней антигенной стимуляцией.

При определении сывороточного IgM наблюдалось значительное повышение его уровня по сравнению со здоровыми детьми (0,65±0,03, р<0,001). Содержание IgG достоверно снижалось - 6,60±0,21, р<0,001» что могло быть обусловлено высоким процентом недоношенных детей, а также значительным потреблением материнских IgG поступивших через плаценту. Показатели сывороточного IgA превышали аналогичные параметры в контрольной группе (0,09±0,01, р<0,001).

Недостаточность иммунологических факторов способствовала развитию сопутствующих инфекций у большинства наблюдаемых детей в виде пневмоний (36,9%), бронхитов (6,5%), гнойных менингитов (11,9%), бактериального и грибкового сепсиса (8,7%), инфекций кожи и слизистых (20,7%), характеризовавшихся волнообразным и затяжным течением (рис. 2).

Рис.2. Сопутствующие инфекции у детей с ВЦМВИ.

Бактериальные процессы с локализацией в органах мочевыделения встречались у 26% детей и были представлены вторичным пиелонефритом (11,9%), циститом (14,1%). У 3,3% детей пиелонефрит характеризовался длительным течением (25 — 30) дней, торпидностью к проводимой терапии.

Возникновение интеркуррентных заболеваний вызвало декомпенсацию сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, выраженные обменные и метаболические нарушения и привело к гибели 38% детей.

У выживших детей наблюдались нарушения ранней и поздней адаптации, характеризовавшиеся отставанием в физическом и психомоторном развитии (65,2%). Большинство наблюдаемых детей относились к группе часто и длительно болеющих (84,8%).

Клинические проявления нефрита интерстициального характера оказались преобладающими в структуре патологии почек у детей с ВЦМВИ и обнаруживались в 81,5% случаев.

Основным диагностическим признаком интерстициальных изменений явился мочевой синдром, характеризовавшийся лейкоциту-рией до 15 — 20 лейкоцитов в поле зрения (70,7%); цилиндрурией, преимущественно за счет зернистых (32%), реже - гиалиновых цилиндров (17,3%). Эритроцитурия от 20 - 30 в поле зрения до сплошного скопления имела место в 62,7% наблюдений; эпителий, преимущественно плоский, выявлен в 36% случаев. У 48% детей обнаруживалась протеинурия не более 0,15 г/л. У 18,7% детей выявлялась оксалу-рия, у 26,7% - уратурия, у 13,3% - фосфатурия.

При ультразвуковом исследовании в 34,7% случаев выявлено увеличение эхогенности почек, у 8% детей отмечалось увеличение размеров почек за счет отека паренхимы. Кроме того, диагностированы малые пороки развития в виде односторонней (10,7%) и двусторонней (14,7%) пиелоэктазии.

В 21,3% случаев нефрит имел стертое течение и в возрасте 1,5 — 2 месяцев манифестировал развитием неполного нефротического синдрома. В общем анализе мочи определялась выраженная протеинурия (от 0,3 г/л до 2 г/л), сопровождавшаяся умеренно выраженной лейко-цитурией (до 25 лейкоцитов в поле зрения), микрогематурией, цилин-друрией с преобладанием зернистых цилиндров. В 14,7% случаев про-теинурия сопровождалась отеками, которые носили периферический характер.

В биохимическом анализе крови определялось повышение уровня мочевины до 12 ммоль/л, креатинина - до 75 мкмоль/л.

При эхографическом исследовании обнаруживалось увеличение размеров, выраженная эхогенность почек, в 9,3% случаев определялось расширение чашечек, у 14,7% детей - увеличение чашечно-лоханочного индекса. В 2,6% случаев выявлялась односторонняя пие-лоэктазия, в 4% -двусторонняя.

Проявления мочевого синдрома и эхографические изменения у детей с врожденной ЦМВИ носили устойчивый характер и обнаруживались в течение 4-12 месяцев. Затяжное течение ТИН регистрировалось с высокой частотой, в том числе в возрасте 1-3 месяцев (20%), 4-6 месяцев (22,7%), во втором полугодии жизни (2,7%). В большинстве случаев лабораторные и инструментальные признаки интерстициальных изменений в почках носили волнообразный характер и усиливались при интеркуррентных инфекциях.

У 23,1% детей в течение первого года жизни сохранялась клиника неполного мочевого синдрома (протеинурия до 2 г/л, микрогематурия, цилиндрурия), периодически отмечались периферические отеки.

Обращали на себя внимание дизметаболические нарушения, которые встречались в 33,3% случаев в виде нарушения экскреции окса-латов (14,7%), уратов (13,3%), фосфатов (5,3%). У 10,7% детей периодически отмечались дизурические расстройства в виде беспокойства при мочеиспускании, императивных позывов при отсутствии лабораторных признаков инфекции мочевыводящих путей.

В 38,7% случаев у детей первого года жизни с ТИН на фоне ВЦМВИ, при динамическом наблюдении обнаруживались проявления рахита, транзиторные водно-электролитные нарушения. Обращало на себя внимание развитие аллергических заболеваний (29,3%) в виде лекарственной, пищевой, поливалентной аллергии.

При иммунологическом обследовании регистрировались соче-танные иммунные нарушения в виде повышения показателей НСТ-теста (19,6±2,34; р<0,001), уменьшения абсолютного содержания Т-лимфоцитов (0,71±0,11), Т-хелперов (1,11±0,06; р<0,001), Т-киллеров (0,74±0,06; р<0,01), повышения 1§М (0,56±0,05; р<0,001), 1§Л (0,13±0,02; р<0,001), снижения ДО (6,46±0,34; р<0,001) (рис. 4,5,6,8).

У 24% детей в течение периода наблюдения развивались инфекции мочевыводящих путей, чему способствовали врожденные нару-

шения дифференцировки почечной ткани и формирующееся иммуно-дефицитное состояние.

У 17,4% детей с почечной патологией, обусловленной внутриутробной ЦМВИ, диагностировались крупные аномалии развития мо-чевыделительной системы, в том числе одно- и двухсторонне удвоение почек - 3,3%, подковообразная почка - 1,1%, гипоплазия почек -3,3%, кистозная дисплазия почек - 4,3%, обструкция мочевыводящих путей с гидронефротической трансформацией — 5,4% (рис. 3).

О Кисгшнш днюаи я ОСструыц М8П»гвдроивфрм

Рис.3. Структура пороков почек у детей первого года жизни на фоне ВЦМВИ

В большинстве случаев пороки почек являлись диагностической находкой при ультразвуковом обследовании. В 3 случаях аномалии почек клинически манифестировали при присоединении инфекций мочевыводящих путей.

Изменения в общих анализах мочи характеризовались лейкоци-турией от2-4 до 10- 15 лейкоцитов в поле зрения, незначительной цилиндрурией с преобладанием зернистых цилиндров (до 5 в поле зрения), протеинурией от 0,099 г/л до 0,132 г/л. В одном случае наблюдалась эритроцитурия (до 8 — 10 эритроцитов в поле зрения).

У 5 детей с пороками почек регистрировались клинико-лабора-торные признаки развития интерстициального нефрита, сопровождавшиеся нарастанием мочевого синдрома. У 3 детей разворачивался вторичный бактериальный пиелонефрит.

При оценке показателей иммунного статуса у детей с пороками почек, обусловленных врожденной ЦМВИ, регистрировались признаки комбинированной иммунной недостаточности в виде снижения поглотительной (43,8±6,34; р<0,001) и резервной (1,27±0,13; р<0,05) активности фагоцитирующих клеток. Уровень кислородзависимой мета-

болической активности нейтрофилов достоверно повышался (18,4±2,98; р<0,01). При анализе Т-клеточного звена иммунитета отмечалось достоверное снижение относительного (45,3±3,05; р<0,001) и абсолютного (1,21±0,16; р<0,001) содержания Т-лимфоцитов (24,7±1,94; р<0,001), Т-хелперов (0,86±0,23; р<0,001) (рис. 4, 5).

Рис.4. Показатели CD 3±-клетоку детей с патологией МВС на фоне ВЦМВИ.

Рис.5. Показатели CD4+ -клетоку детей с патологией МВС на фоне ВЦМВИ.

Рис. 6. Показатели CD 8+-клетоку детей с патологией МВС на фоне ВЦМВИ.

Рис. 7. Показатели CD 19+-клеток у детей с патологией МВС на фоне ВЦМВИ.

Содержание ^ (0,51±0,07; р<0,001), ^ (7,36±0,46; р<0,001) превышало аналогичные показатели здоровых детей, показатели IgG -достоверно снижались (0,11±0,02; р<0,05) (рис. 8).

1д М, г/л

Нефрит Пороки Контр. Гр.

1дв,|Ул

Нефрит Порош Контр. Гр.

1дА,г/л

Нефрит Порош КОнтр. Гр.

Рис.8. Содержание иммуноглобулинов у детей с патологией почек на фоне ВЦМВИ.

При сравнительной межгрупповой характеристике наиболее выраженные изменения в системе фагоцитирующих клеток и Т-клеточном звене иммунитета регистрировались у детей с пороками почек, обусловленными врожденной ЦМВИ (рис. 4, 5, 6, 7).

Патология почек при патоморфологическом исследовании у умерших детей с врожденной ЦМВИ обнаруживалась чаще(72,8%), чем при жизни (54,1%): чаще выявлялись как аномалии почек (23,3%, р<0,01), так и тубулоинтерстициальные нарушения (67%, р<0,001) (рис. 9).

Рис.9. Сравнительная характеристика патологии почек на фоне ВЦМВИ

При гистологическом анализе у 69 (92%) из 75 умерших детей выявлялись признаки диффузного или очагового интерстициального тубулонефрита, с образованием лимфогистиоцитарных инфильтратов (92%), зернистой дистрофии эпителия извитых канальцев (92%), очагов экстрамедуллярного кроветворения (12%). В 14,7% обнаруживался некронефроз, крупноочаговый (8%) и мелкоочаговый (6,7%). Признаки хронизации процесса отмечались в 21,3% случаях и характеризовались фиброзом стромы, гломерулофиброзом.

Пороки почек при патологоанатомическом исследовании выявлялись в 23,3% случаев и были представлены односторонним (8,3%) и двусторонним (4,2%) внутрипочечным удвоением, подковообразной почкой (4,2%), кистозной дисплазией паренхимы почек (16,7%), уменьшением толщины паренхимы почек (12,5%), расширением мочеточников (8,3%). В 12,6% случаев при гистологическом исследовании отмечалась незрелость почечной ткани с недоразвитием нефро-нов.

У 75% умерших детей с нарушениями дифференцировки почечной ткани на секции обнаруживались признаки тубулоинтерстициаль-ного нефрита, что свидетельствовало о неоднократной реактивации ЦМВ-процесса на различных этапах внутриутробного развития.

Таким образом, результаты клинико-лабораторного, инструментального и морфологического исследований свидетельствуют о различных вариантах поражения почек при внутриутробной цитомегало-вирусной инфекции, представленные аномалиями развития почек, клиникой интерстициального нефрита с развитием нефротического синдрома.

Факторами риска поражения почек при ВЦМВИ является наличие у матерей хронической экстрагенитальной и генитальной патологии, неблагоприятный акушерский анамнез, патологическое течение беременности.

Поражения почек при ВЦМВИ встречаются в структуре генерализованной формы, характеризуются неспецифичностью, малосим-птомностью и «маскируются» симптомами основного заболевания.

Нефриты интерстициального характера преобладают в структуре почечной патологии при ВЦМВИ. В качестве вероятных факторов риска развития тубулоинтерстициальных повреждений можно рассматривать как прямое и иммуноопосредованное (иммунокомплекс-ное) повреждение почек цитомегаловирусом, так и нарушения диффе-ренцировки и эмбриогенеза почечной ткани на различных этапах органогенеза.

Наличие крупных пороков развития почек свидетельствует о раннем тератогенном действии ЦМВ с нарушением формообразования мочевыделительной системы под действием вируса цитомегалии.

Дефицит Т-клеточного звена иммунитета сформирован антенатально и является результатом внутриутробного инфекционного процесса, выраженной иммунотропностью вируса цитомегалии, его способностью инфицировать иммунокомпетентные клетки. Результаты исследования гуморального звена иммунитета определяются закономерностями текущего инфекционного процесса, антенатальной антигенной стимуляцией, а также частым присоединением сопутствующих заболеваний. Снижение содержания IgG может быть связано с высоким процентом недоношенных детей, а также с ускоренным потреблением материнских IgG, поступивших через плаценту. Наиболее глубокие дефекты в системе иммунитета выявляются у детей с пороками развития почек, что, вероятно, обусловлено более ранними сроками инфицирования, соответствующими эмбрио- и фетогенезу.

Высокая частота поражений почек у детей с ВЦМВИ диктует необходимость раннего и целенаправленного исследования органов мочевыделительной системы.

С учетом данных нефро-урологического обследования в комплексном лечении детей с ВЦМВИ могут быть использованы терапевтические и реабилитационные мероприятия, направленные на восстановление нормального функционирования системы мочевыделения у инфицированных детей.

ВЫВОДЫ:

1. Патология почек у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией проявляется аномалиями МВС, клиникой интерстициаль-ного нефрита, в том числе с развитием нефротического синдрома, диз-метаболической нефропатией, сопутствующей инфекцией мочевыво-дящих путей.

2. Предрасполагающими факторами поражения почек при врожденной цитомегаловирусной инфекции является состояние здоровья матери: наличие хронической экстрагенитальной и генитальной патологии, неблагоприятный акушерский анамнез, патологическое течение беременности.

3. Аномалии развития почек при врожденной ЦМВИ представлены удвоением, поликистозом, гипоплазией, подковообразной почкой, обструкцией мочевыводящих путей.

4. Клиническими особенностями патологии мочевыделительной системы у детей с внутриутробной ЦМВИ является малосимптомное течение с преобладанием тубулоинтерстициальных повреждений.

5. Внутриутробные нарушения органогенеза, обусловленные ци-томегаловирусной инфекцией, служат основой присоединения сопутствующих бактериальных инфекций МВС - цистита, пиелонефрита.

6. При иммунологическом обследовании у детей с поражениями почек на фоне врожденной ЦМВИ регистрируются комбинированные иммунные нарушения в виде снижения функциональной активности фагоцитирующих клеток, уменьшения показателей Т-клеточного звена иммунитета с недостаточностью относительного и абсолютного содержания CD3+-, СО4+-клеток, абсолютного количества CD8+- клеток. Наиболее глубокие дефекты в системе иммунитета выявляются у детей с пороками развития почек.

7. При морфологическом исследовании умерших детей с врожденной ЦМВИ поражения почек диагностируется чаще, чем при жизни.

8. Пороки развития мочевыводящей системы у умерших с врожденной цитомегаловирусной инфекцией сочетаются с развитием тубу-лоинтерстициального нефрита и бактериальных осложнений со стороны органов мочевыделения, свидетельствуя о раннем формировании органных и функциональных нарушений на фоне патологии органогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Наличие высокой степени риска патологии органов мочевыво-дящей системы, обусловленных врожденной цитомегаловирусной инфекцией указывают на необходимость:

1) раннего нефро-урологического обследования новорожденных детей и детей первого года жизни с врожденной цитомегалови-русной инфекцией;

2) динамического наблюдения детей первого года жизни с врожденной цитомегалией у инфекциониста, нефролога с целью профилактики затяжного и хронического течения заболевания почек и предупреждения развития декомпенсации патологического процесса;

3) исследования иммунного статуса у детей с патологией почек на фоне врожденной ЦМВИ должно проводиться в первые месяцы жизни для профилактики иммунодефицитного состояния и развития вторичных осложнений.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Поражение почек при цитомегаловирусной инфекции //IX итоговая научная конференция молодых ученых и студентов. Ставрополь, 2001. - С. 201 (соавт. Лаптева О.В.).

2. Морфологические признаки иммунодефицитных состояний при врожденной ЦМВИ // X итоговая научная конференция молодых ученых и студентов. Ставрополь, 2002. - С. 43-44. (соавт. Барычева Л.Ю., Мельников Р.Б.).

3. Врожденные уродства ЦМВ-этиологии // X итоговая научная конференция молодых ученых, и студентов. Ставрополь, 2002. — С. 427-428.

4. Клинико-морфологические признаки иммунодефицитных состояний у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией // Сборник трудов 5-го конгресса "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии". Москва, 2002 г. — т.2. — С. 532. (соавт. Барычева Л.Ю., Голубева М.В.)

5. Иммунопатологические поражения почек при ЦМВИ //XI итоговая научная конференция молодых ученых и студентов. Ставрополь, 2003. - С 205-206. (соавт. Барычева Л.Ю.)

6. Клинические и иммуноморфологические параллели у детей с врожденной цитомегалией // Материалы первого конгресса педиатров-инфекционистов России "Актуальные вопросы инфекционной патоло-

гии у детей". Москва, 2003 г. - С. 12-13. (соавт. Барычева Л.Ю., Голу-бева М.В., Федько М.И.)

7. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: патология почек // Материалы научно-практической конференции "Современные технологии фитонутрициологии в акушерстве, гинекологии и педиатрии". Москва, 2003г. - С. 291-293. (соавт. Орехов К.В., Барычева Л.Ю., Голу-бева М.В., Татарова Т.Б)

8. Возможность развития гломерулонефрита при врожденной цитомегаловирусной инфекции // XII итоговая научная конференция молодых ученых и студентов. Ставрополь: изд. СГМА, 2004 г. -С.243-244.

ТАТАРОВА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 09.11.04. Подписано в печать 09.11.04. Формат 60x84 1/16. Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,4. Уч.-изд. л. 1,6. Заказ 1695. Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355024, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

»2 580 J

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ:

В последние десятилетия все большее внимание исследователей уделяется заболеваниям органов мочевыделительной системы у детей [43, 74, 171].

Ряд заболеваний почек, манифестирующих в раннем возрасте, имеют свои истоки в анте- и перинатальном периодах [74, 103]. Одной из причин повреждения почек, существующих к моменту рождения, относят внутриутробные и интранатальные инфекции, среди которых цитомегаловирусная инфекция занимает одно из ведущих мест [103].

По данным Всемирной.организации здравоохранения ЦМВИ считается одной из самых частых вирусных фетонеопатий. Обладая тропизмом- к недифференцированным тканям, вирус цитомегалии поражает органы и- ткани, находящиеся в состоянии; усиленной дифференцировки, активного обмена" веществ, формообразования [41, 102, 103, 104, 105]. Персистенцият вируса в* период закладки и формирования органов мочевыделения рассматривается! как один из факторов, способствующих развитию почечной1 патологии [57, 106,169].

Специфические изменения в. почках при генерализованной ЦМВИ>вы-являются в 34,5 - 62,5% случаев [105, 169]. С перенесенной цитомегалови-русной инфекцией во время беременности связывают развитие некоторых почечных эмбрио- и фетопатий (подковообразная почка, кистозные изменения, дисплазии, стенозьь мочеточников) [105]. Ассоциированными с ЦМВИ могут быть гломерулопатии, тубулоинтерстициальный нефрит, острый и хронический гломерулонефрит [208]. Формирование почечной патологии возможно не только при активной, но и при латентной формах ЦМВИ [169].

Среди наиболее важных причин развития заболеваний почек при внутриутробной цитомегаловирусной инфекции обсуждаются иммунопатологические механизмы [119, 177, 193]. Показаны иммунодепрессивные свойства цитомегаловирусов, способных индуцировать угнетение иммунологических функций в результате снижения функциональной активности Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов, продукции антител, интерлейкинов, ин-терферонов, активности цитотоксических Т-эффекторов [150, 188, 203, 204].

Формирующаяся недостаточность системы иммунитета и почечный дизэмбриогенез являются условием для дальнейшей репродукции вируса и фоном для развития микробно-воспалительных заболеваний мочевыдели-тельных путей [169].

Несмотря на несомненную значимость проблемы, в современной отечественной и зарубежной литературе присутствует небольшое количество работ, посвященных влиянию- внутриутробной ЦМВИ на развитие заболеваний органов мочевыделительной- системы у детей. Актуальной и во многом еще нерешенной задачей является изучение структуры патологии почек при врожденной ЦМВИ, их своевременная диагностика и лечение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить особенности влияния внутриутробной цитомегаловирусной инфекции на формирование патологии почек у детей первого года жизни.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить распространенность цитомегаловирусного поражения почек.

2. Изучить структуру патологии почек при внутриутробной цитомегаловирусной инфекции.

3. Описать клиническую симптоматику патологического процесса в почках, обусловленного врожденной цитомегаловирусной инфекцией.

4. Изучить особенности иммунного статуса у детей с патологией почек на фоне врожденной цитомегаловирусной инфекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые установлена частота поражения почек, обусловленная внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией.

Впервые описана структура патологии почек у детей с врожденной ЦМВИ, выявлена возможность формирования аномалий почек, развития ту-булоинтерстициального нефрита, дизметаболических нефропатий, сопутствующих инфекций мочевыводящих путей.

Впервые проведено комплексное клинико-морфологическое изучение особенностей патологии почек на фоне врожденной цитомегаловирусной инфекции.

Впервые осуществлена сравнительная характеристика иммунного статуса у детей с различной патологией почек на фоне врожденной цитомега-лии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Результаты „работы позволят прогнозировать риск формирования патологии почек у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией: Полученные сведения о клинических и морфологических особенностях течения патологического процесса в почках при внутриутробной ЦМВИ могут быть использованы для формирования лечебной тактики ведения и диспансерного наблюдения инфицированных детей.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ:

Научные положения и практические рекомендации внедрены в практику работы 2, 3 детских отделений ГУЗ ККИБ, в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней СГМА.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Материалы диссертационного исследования обсуждены на:

-IX, X, XI, ХН'итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых Ставропольской государственной, медицинской академии, Ставрополь, 2001,2002,2003, 2004 г.г.;

-I, II конгрессах педиатров-инфекционистов. России "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей", Москва, 2002, 2003 г.г.;

-V Конгрессе "Современные проблемы, аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии!', Москва, 2002 г.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Патология почек у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией проявляется аномалиями почек, развитием'тубулоинтерстициально-го нефрита, дизметаболических нефропатий, сопутствующих инфекций мо-чевыводящих путей.

2. Особенностью клинических проявлений патологии почек, обусловленной врожденной цитомегаловирусной'инфекцией, является преобладание тубулоинтерстициальных повреждений, характеризующихся малосим-птомным течением:

3. Пороки развития' почек и тубулоинтерстициальные нарушения, формирующиеся у детей с внутриутробной ЦМВИ, способствуют присоединению сопутствующих бактериальных инфекций органов мочевыделитель-ной системы.

4. У детей с патологией почек, на фоне-врожденной цитомегаловирусной инфекции выявляются сочетанные иммунные нарушения в виде снижения функциональной активности фагоцитирующих клеток, угнетения показателей Т-клеточного звена иммунитета, активации метаболической активности нейтрофилов крови, увеличения уровня иммуноглобулинов. Изменения в иммунном-статусе при пороках развития являются более выраженными, чем при.тубулоинтерстициальных нарушениях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация включает введение, главу, посвященную методам исследования, главу собственных наблюдений, обсуждение результатов исследований, выводы, рекомендации, список литературы. Работа изложена на 123 страницах. Текст иллюстрирован 12 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель состоит из 226 источников отечественной и зарубежной литературы. Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом НИР. Номер государственной регистрации 01200303425.

ВЫВОДЫ:

1. Патология почек у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией проявляется аномалиями МВС, клиникой интерстициального нефрита, в том числе с развитием нефротического синдрома, дизметаболической нефропати-ей, сопутствующей инфекцией мочевыводящих путей.

2. Предрасполагающими факторами поражения почек при врожденной цитомегаловирусной инфекции является состояние здоровья матери: наличие хронической экстрагенитальной и генитальной патологии, неблагоприятный акушерский анамнез, патологическое течение беременности.

3. Аномалии развития почек при врожденной ЦМВИ представлены удвоением, поликистозом, гипоплазией, подковообразной почкой, обструкцией мочевыводящих путей.

4. Клиническими особенностями патологии мочевыделительной системы у детей с внутриутробной ЦМВИ является малосимптомное течение с преобладанием тубулоинтерстициальных повреждений.

5. Внутриутробные нарушения органогенеза, обусловленные цитомегаловирусной инфекцией, служат основой присоединения сопутствующих бактериальных инфекций МВС - цистита, пиелонефрита.

6. При иммунологическом обследовании у детей с поражениями почек на фоне врожденной ЦМВИ регистрируются комбинированные иммунные нарушения в виде снижения функциональной активности фагоцитирующих клеток, уменьшения показателей Т-клеточного звена иммунитета с недостаточностью относительного и абсолютного содержания CD3+-, СЭ4+-клеток, абсолютного количества CD8+- клеток. Наиболее глубокие дефекты в системе иммунитета выявляются у детей с пороками развития почек.

7. При морфологическом исследовании умерших детей с врожденной ЦМВИ поражения почек диагностируется чаще, чем при жизни.

8. Пороки развития мочевыводящей системы у умерших с врожденной цитомегаловирусной инфекцией сочетаются с развитием тубулоинтерстициального нефрита и бактериальных осложнений со стороны органов мочевыделения, свидетельствуя о раннем формировании органных и функциональных нарушений на фоне патологии органогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Наличие высокой степени риска патологии органов мочевыводящей системы, обусловленных врожденной цитомегаловирусной инфекцией указывают на необходимость:

1) раннего нефро-урологического обследования новорожденных детей и детей первого года жизни с врожденной цитомегаловирусной инфекцией;

2) динамического наблюдения детей первого года жизни с врожденной цитомегалией у инфекциониста, нефролога с целью профилактики затяжного и хронического течения заболевания почек и предупреждения развития декомпенсации патологического процесса;

3) исследование иммунного статуса у детей с патологией почек, ассоциированной с врожденной цитомегаловирусной инфекцией, должно проводиться на первом месяце жизни для профилактики иммунодефицитного состояния и развития вторичных осложнений.