Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническая структура манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста и эффективность противовирусной терапии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.10
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая структура манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста и эффективность противовирусной терапии
На правах рукописи
□□34 глзэо
КЕРИМОВА ЖАННА НОБАТОВНА
КЛИНИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА МАНИФЕСТНЫХ ФОРМ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
14.00.10. - Инфекционные болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
7 <2
Саратов-2009 >ич ¿иу$
003473893
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Петровна.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.
Михайлова Елена Владимировна; доктор медицинских наук, профессор Романцов Михаил Григорьевич.
Защита состоится «1» июля 2009 г. в
часов на заседании
Автореферат разослан
2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Козлова И.В.
Общая характеристика работы Актуальность проблемы
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является одной из наиболее часто встречающихся внутриутробных инфекций. В настоящее время отмечается рост заболеваемости этой инфекцией во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с истинным ростом заболевания. По данным современных исследований, она встречается у 0,2-10% новорожденных детей. Однако в России частота ЦМВИ официально не регистрируется, и широкомасштабных популяционных исследований по изучению ее распространенности не проводилось (Тютюнник B.JL, 2002). Острая первичная инфекция обнаруживается у 1-4% беременных. При внутриутробном заражении цитомегаповирус легко проникает через плаценту и может быть причиной недонашивания, мертворождения, врожденных пороков развития или развития фетальной инфекции (Munro S.C., Trincado D., Hall В. и соавт., 2005). Для большинства внутриутробно инфицированных детей характерно латентное течение ЦМВИ. В то же время у 5-18% инфицированных детей отмечается манифестная врожденная инфекция, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально (Орехов К. В., 2004). Согласно «Протоколам диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей» (Н. Н. Володин, 2002), внутриутробная инфекция (ВУИ) должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются задержка внутриутробного развития; ранняя и\или длительная желтуха; неврологические расстройства; лихорадка и кожные экзантемы в первые сутки жизни; заболевания глаз; гепатоспленомегалия; пороки развития и\или стигмы дисэмбриогенеза. Однако все эти проявления неспецифичны и могут встречаться при любой внутриутробной инфекции; отсутствуют четкие критерии постановки диагноза манифестной ЦМВИ у детей раннего возраста.
Выявлению показателей риска. в анамнезе и особенностей течения беременности у матерей новорожденных с ВУИ посвящен ряд исследований, однако большинство их них посвящено изучению общих для всех внутриутробных инфекций факторов риска (Лаврова Д. Б., Михайлов А. В., 1997; Серов В. Н., Манухин И. Б., Кузьмин В. Н., 1997; Володин H. Н., Дегтярев Д. Н., 2003; Орехов К. В., Голубева М. В., Барычева JI. Ю., 2004). Известно, что глиальные незрелые клетки в подвентрикулярной области более восприимчивы к цитомегаловирусу (Kawasaki H., Tsutsui Y., 2003). В случаях развития врожденной ЦМВИ возникают необратимые поражения ЦНС, однако остается не до конца изученным патогенез развития ангиопатий и изменений в головном мозге (Тютюнник В. Л., 2002; Орехов К.В., 2004). Для лечения ЦМВИ у детей применяют человеческие иммуноглобулины (иммуноглобулин для внутривенного введения, цитотект, неоцитотект), предпринимаются также попытки создания вакцины (Lopes-Pison J., 2005, Кудашов H. И., 2006). Рекомендованные к использованию в терапии ганцикловир и фоскарнет имеют ограничения к применению у детей.
Цель исследования
Совершенствование ранней диагностики манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и повышение эффективности противовирусной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить факторы риска и сравнить частоту их встречаемости при заболеваниях с перинатальным механизмом развития, вызванных цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса I, II типа, хламидиями (Chi. trachomatis), токсоплазмами, а также у пациентов с церебральной ишемией неинфекционного генеза.
2. Изучить клинические проявления манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и выявить их особенности.
3. Разработать прогностические критерии риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста методом индивидуального математического прогнозирования А.Вальда-Е.Гублера.
4. Оценить терапевтическую, противовирусную, иммунокорригирующую эффективность виферона, специфических и неспецифических иммуноглобулинов в комплексном лечении цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
Научная новизна
Доказаны различия в частоте встречаемости факторов риска и клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции, хламидиоза (Chi.trachomatis), токсоплазмоза, инфекции, вызванной вирусом простого герпеса I, II типов и церебральной ишемии неинфекционного генеза. Впервые разработаны математические таблицы прогностических критериев риска развития и манифестации ЦМВИ у детей раннего возраста. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных видов противовирусной терапии: цитотекта (неоцитотекта), иммуноглобулина человека для внутривенного введения, виферона, а также комбинированного лечения иммуноглобулинами с вифероном; предложен способ оптимизации комплексного противовирусного лечения цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
Практическая значимость
Разработаны прогностические таблицы индивидуального математического прогнозирования риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, позволяющие использовать их для обоснования обследования на маркеры заболевания и своевременной этиологической верификации болезни.
Детям из групп риска рекомендовано проведение углубленного клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального обследований.
Обосновано использование наиболее эффективной противовирусной терапии внутривенными иммуноглобулинами (в том числе, специфическими) с вифероном в комплексном лечении заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту В частоте встречаемости факторов риска и структуре клинических проявлений манифестных форм цитомегаловирусной инфекции имеются достоверные различия в сравнении с заболеваниями, вызванными вирусами простого герпеса I, II типов, хламидиозом (СЫДгасЬотайз), токсоплазмозом и с церебральной ишемией неинфекционного генеза.
Факторы риска и особенности клинических проявлений болезни могут быть использованы для индивидуального математического прогноза развития манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
Применение комбинированного лечения внутривенными иммуноглобулинами с вифероном при цитомегаловирусной инфекции оказывает наиболее эффективное терапевтическое, иммуномодулирующее и противовирусное действие.
Внедрение результатов
По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ (18 - в центральных изданиях), 4 из которых - в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ журналах. Результаты исследования используются в клинической практике ГУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи»; Областной детской клинической больнице им. Н.Ф. Филатова; в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней и поликлинической педиатрии ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава.
Апробация работы Материалы диссертации доложены на XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (г. Пенза, 2006); Областном обществе педиатров (г. Пенза, 2006); межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (г. Пенза, 2007), юбилейной Всероссийской научно-практической конференции
6
«Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИ детских инфекций)» (г. Санкт-Петербург, 2007); XIII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2007); Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов и микробиологов (г. Пенза, 2007); VI Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (г. Пенза, 2008); VII Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2008); I Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 2009) в рамках конкурса молодых ученых (доклад отмечен поощрительной премией); XII межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (г. Пенза, 2009).
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы и 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 240 отечественных и 120 иностранных источников. Работа изложена на 219 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 46 рисунками.
Материал и методы исследования За период 2006-2009 гг. в отделениях корпуса раннего детства Областной детской клинической больницы им. Н.Ф. Филатова г. Пензы (главный врач -к.м.н. Т.В.Крылова) были обследованы 357 детей первого года жизни на внутриутробные инфекции (ВУИ) согласно «Протоколам диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей» (под ред. Н. Н. Володина, 2002 г.). В программу исследования включены 267 детей: 178 детей с ЦМВИ (1 группа); 48 - с инфекцией,
7
вызванной вирусом простого герпеса (ВПГИ, 2-я группа); 23 - с хламидиозом (3-я группа); 18 - с токсоплазмозом (4-я группа); 25 пациентов, у которых ВУИ была исключена (5-я группа). Проведено изучение протоколов патологоанатомического исследования 14 детей и плодов, погибших антенатально и постнатально вследствие цитомегаловирусной инфекции за период 2003-2005 гг. (6-я группа). Среди наблюдаемых детей в период 2006-2009 гг. летальных исходов не было. Диагноз ЦМВИ подтвержден выявлением низкоавидных анти-СМУ-антител класса или антиСМУ-^М с помощью ИФА; определением ДНК ЦМВ в крови, моче и слюне методом ПЦР, а также обнаружением цитомегалов в слюне и осадке мочи. Программа обследования включала группы анамнестических, общеклинических, инструментальных и лабораторных методов; иммунологическое обследование (определение уровней ^А, ^М, 1§С, СЭ4, СБ8, ИРИ, спонтанного и индуцированного НСТ-теста, РБТЛ с ФГА и КонА). Для составления прогностических таблиц использовали метод индивидуального математического прогнозирования А.Вальда-Е.В.Гублера с вычислением диагностических/прогностических (ДК или ПК) коэффициентов по формуле: ДК (ПК) = 5^ (Р1/п1)/(Р2/п2), где -десятичный логарифм; Р1 - частота признака в группе больных; п1 -количество больных в группе; Р2 = частота признака в контрольной группе; п2 - количество человек в контрольной группе.
Для лечения ЦМВИ применяли цитотект по 2 мл\кг\сут (неоцитотект - по 1 мл\кг\сут) или иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ВВИГ) по 3-5 мл/кг 1 раз в день через день (курс 3-5 введений). Назначали виферон в свечах 2 раза в сутки в течение 10 дней ежедневно, затем трижды в неделю, через день, 2 раза в день. У 15% пациентов, получавших ВВИГ, после введения препарата отмечалось кратковременное повышение температуры до субфебрильных цифр.
Статистическая обработка данных осуществлялась на персональном компьютере. Определяли средние величины показателей (М); рассчитывали
8
стандартные ошибки средних величин этих показателей (м); оценивали достоверность различий средних значений показателей в сравниваемых группах с использованием ^критерия Стьюдента. При вычислении достоверности результатов с малым числом случаев пользовались таблицами В. С. Генеса.
Результаты исследования и их обсуждение
Проведено изучение общего и акушерского статусов матерей, течения беременности и родов по 58 параметрам. Сравнительный анализ показал, что предшествующее бесплодие (14,6%), хроническая плацентарная недостаточность (14,6%), патология плаценты (24,1%), маловодие (16,2%), преждевременное излитие околоплодных вод (22,4%), кровоточащий пупок (14,6%), ОРЗ в периоде новорожденное™ (19,1%) чаще обнаружены при ЦМВИ, чем у больных других групп (р<0,05). При ЦМВИ достоверно чаще, чем у больных 2-й и 3-й групп, дети рождались с большой массой тела (4,4%), а внутриутробная гипоксия плода (8,4%) диагностирована чаще, чем у больных 2-й и 4-й групп. При ЦМВИ достоверно чаще диагностирована неразвивающаяся беременность (16,2%) (в сравнении с 3-й и 5-й группами), воспалительные заболевания репродуктивных органов (32,0%) (в сравнении с 2, 4 и 5 группами); многоводие (2,2%) и соматические заболевания у родственников (2,8%) (в сравнении с 2, 3 и 4-й группами). Медицинские аборты (19,1%), смерть детей в семье (3,9%), резус-отрицательная группа крови у матерей (6,7%), длительный безводный период (2,2%), асфиксия (7,3%) чаще регистрировались при ЦМВИ, чем при хламидиозе или токсоплазмозе (р<0,05). Аллергические заболевания у родственников (15,7%), многоплодная беременность (14,6%), стремительные роды (15,7%) достоверно преобладали у больных 1-й группы (в сравнении с 3, 4 и 5-й группами). При ЦМВИ достоверно чаще обнаруживались: первая беременность (53,9%), запоздалые роды (4,4%), анемия (36,5%) у ребенка (в сравнении с ВПГИ); 3-я и более беременности (22,4%), повторные роды (26,9%), угроза прерывания беременности (51,1%) и ягодичное предлежание
9
(5,6%) (чем при хламидиозе); соматические заболевания матерей (26,4%), ОРЗ (26,9%) и другие острые заболевания во время беременности (11,2%), ЗВУР (6,8%) (в сравнении с токсоплазмозом). По сравнению с 5-й группой при ЦМВИ достоверно чаще выявлено обвитое пуповиной (12,3%). При изучении клинических проявлений обнаружено, что поражение нервной системы установлено у всех больных. Поражение сердечно-сосудистой системы диагностировано при ЦМВИ в 61,7% случаев, при ВПГИ - в 50%, при хламидиозе - в 62,5%, при токсоплазмозе - в 31,2%, у детей 5-й группы -в 25%. Поражения печени и селезенки обнаружены у 73,9% больных ЦМВИ, у 53,3% больных 2-й группы, в 75% случаев - у больных 3-й группы, в 80% -у больных 4-й и 5-й групп. При ЦМВИ обнаружены изменения мочевой системы у 33,8% пациентов, при ВПГИ - у 43,3%, при хламидиозе и токсоплазмозе - у 25%, у больных 5 группы - в 28% случаев. Различная патология со стороны ЖКТ выявлена в 38,7% случаев у детей с ЦМВИ; в 52% - при ВПГИ; в 60,8% - при хламидиозе; в 44,4% - при токсоплазмозе и в 44% - у детей 5-й группы. Поражение органов дыхания диагностировано при ЦМВИ в 42% случаев, при ВПГИ - в 47,9%, при хламидиозе - в 44%, при токсоплазмозе - в 14% и в 24% случаев в 5-й группе. При ЦМВИ в 78,6% случаев обнаружены изменения в анализах крови: лейкоцитоз (44,3%), нейтропения (24,1%), моноцитоз (43,8%), тромбоцитопения (7,3%), анемия (36,5%); у всех пациентов выявлена микрополиадения. У 30,8% больных с ЦМВИ обнаружены стигмы дисэмбриогенеза и у 12,3% - врожденные пороки развития. Структура ВПР включала врожденные пороки сердца (45,5%), пороки развития костной системы (45,5%), мочевыделительной системы (9,1%), атрезии желчевыводящих путей (9,1%); в 54,5% случаев диагностированы множественные ВПР. Сравнительный анализ клинических проявлений заболеваний показал, что при ЦМВИ достоверно чаще выявлялись микроцефалия (18,5%), перивентрикулярные кальцинаты (25,8%), кисты головного мозга и сосудистых сплетений (52,2%) (в сравнении с токсоплазмозом), внутричерепная гипертензия (53,9%),
10
ангиопатии сосудов головного мозга (25,8%), уплотнения таламусов (17,9%) (в сравнении с хламидиозом и токсоплазмозом), мышечная гипотония (56,7%) (в сравнении с ВПГИ и токсоплазмозом) или дистония (18,5%) (в сравнении с хламидиозом), гипорефлексия (50,5%), судорожный синдром (10,6%), расширение (15,1%) и уплотнение сосудистых сплетений (54,4%) (в сравнении с ВПГИ), ассоциированный менингит (5,05%) (в сравнении с ВПГИ, хламидиозом, токсоплазмозом). При ЦМВИ достоверно чаще, чем при церебральной ишемии неинфекционного генеза (5-я группа), обнаружены ангиопатии сосудов головного мозга, ассоциированный менингит, уплотнение сосудистых сплетений и таламусов, микроцефалия, кисты головного мозга и сосудистых сплетений. При ЦМВИ достоверно чаще, чем при хламидиозе, диагностировались кардиопатии (40,4%), малые структурные аномалии сердца (17,9%) чаще, чем при ВПГИ, хламидиозе и токсоплазмозе, гепатоспленомегалия (17,7%), микрогематурия (25,8%) чаще, чем при токсоплазмозе, пиелонефрит (5,6%) чаще, чем при хламидиозе и токсоплазмозе, бронхит (17,9%), энтероколит (3,3%) чаще, чем при хламидиозе и токсоплазмозе, СДР (2,8%) чаще, чем при хламидиозе. У детей 5-й группы достоверно реже, чем при ЦМВИ, выявлены кардиты, кардиопатии, малые структурные аномалии сердца, дисбактериоз, гепатиты, протеинурия, микрогематурия, ринофарингиты, бронхиты; но достоверно чаще, чем при ЦМВИ, диагностированы затяжные конъюгационные желтухи и энтероколиты.
На основании выявленных достоверных различий в частоте факторов риска и клинических проявлений болезни разработаны таблицы дополнительных прогностически значимых критериев риска развития и манифестации ЦМВИ у детей первого года жизни. Для этой цели использован метод индивидуального математического прогнозирования А.Вальда - Е.В.Гублера. Для диагностики риска развития ЦМВИ у детей раннего возраста используется комбинация следующих факторов (таблица 1).
Дополнительные диагностические критерии риска развития цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни
Факторы ПК (прогностический
коэффициент]
При При отсутствии
наличии признака
признака
1 2 3
1. Неразвивающаяся беременность +3,0 -5,2
2. Бесплодие +2,7 -5,0
3. Воспалительные заболевания половых +1,3 -5,7
органов
4. Фетоплацентарная недостаточность +2,7 -5,0
5. Патология плаценты +2,4 -5,7
6. Маловодие +3,0 -5,2
7. Аллергические заболевания матери +2,9 -5,0
8. Раннее отхозвдение околоплодных вод +3,7 -5,4
9. Стремительные роды +2,9 -5,0
10. Обвитие пуповиной +2,4 -5,0
11. Многоплодие +2,7 -5,0
Для прогнозирования манифестации ЦМВИ у детей раннего возраста рекомендуется учитывать комбинацию следующих признаков (таблица 2).
Прогностически значимые признаки манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста
Клинические проявления ДК (диагностический
коэффициент)
При наличии При отсутствии
признака признака
1 2 3
1. Микроцефалия +3,2 -0,3
2. Ангиолагии сосудов головного мозга +3,9 -0,5
3. Кисты сосудистых сплетений +1,3 -0,8
головного мозга
4. Уплотнение сосудистых сплетений +1,1 -0,7
5. Уплотнение таламусов +3,1 -0,3
6. Кардиопатия +2,2 -0,5
7. Кардиты +3,1 -0,3
8. Малые структурные аномалии сердца +3,1 -0,3
9. Безжелтушные формы гепатита +3,1 -0,3
10. • Протеинурия +1,9 -0,4
11. Микрогематурия +2,4 -0,3
12. Ринофарингит +3,1 -0,3
13. Бронхит +3,1 -0,3
14. Затяжная конъюгационная +1,3 -5,4
желтуха
15. Пищевая аллергия +1,9 -5,2
16. Водянка яичек +3,4 -5,2
17. Дисплазия тазобедренных +2,4 -5,0
суставов
18. Кровоточащий пупок +2,7 -5,0
Если комбинация факторов риска в сумме достигает величины ПК +13 и более, ребенок должен быть своевременно обследован на маркеры ЦМВИ.
На основании изучения протоколов патологоанатомического исследования 12 детей и 2 плодов, погибших в результате ЦМВИ, выявлено, что основные поражения локализовались в головном мозге и включали продуктивный менингоэнцефалит или энцефаловентрикулит с поражением паравентрикулярных зон с картиной эпендиматита, очагового некроза, формированием гидроцефалии и пороков развития. Генерализованные формы инфекции, наряду с поражением ЦНС, характеризовались поражением различных органов и систем: очаговая или интерстициальная пневмония с метаморфозом альвеолоцитов; интерстициапьный миокардит,
13
холестатический гепатит с перипортальным фиброзом, некрозом паренхимы печени и цитомегаповирусным метаморфозом желчных протоков; очаговый или интерстициальный нефрит с метаморфозом канальцевого эпителия; катаральный или язвенный энтероколит.
У всех 178 пациентов, включенных в программу исследования, диагностирована врожденная ЦМВИ в стадии манифестации с распространенной формой болезни, в том числе смешанной (комбинированной) формой у 73% пациентов и генерализованной - у 27%. По течению констатированы острая (53,9%), подострая (37,1%), затяжная (7,8%) или хроническая (2,8%) инфекции. ЦМВИ средней степени тяжести была у 73% пациентов, тяжелая - у 27%. Ассоциации с вирусно-бактериальными инфекциями наблюдались в 48,3%; с врожденными пороками развития - в 12,4% случаев. У всех больных обнаружены маркеры вирусной репликации. Среди наблюдавшихся больных (диспансерное наблюдение в течение 1,5-2 лет) клиническое выздоровление с эрадикацией вируса отмечено у 48% пациентов, резидуально-органическое поражение различных органов и систем с эрадикацией вируса - у 30%. Доказанные случаи перехода заболевания в латентную форму (сохранение ДНК ЦМВ в моче при отсутствии клинических проявлений) наблюдались у 22% пациентов. В этой связи при формировании нозологического диагноза следует учитывать период возникновения ЦМВИ, течение (острое, подострое, затяжное, хроническое), клиническую форму, наличие маркеров, стадию и степень тяжести, варианты ассоциаций с другими заболеваниями, исходы болезни.
Эффективность противовирусной терапии оценивалась по данным динамичного клинического наблюдения, лабораторно-инструментальных показателей, проводимых в течение 2-12 месяцев после лечения. В зависимости от характера проведенной этиотропной терапии больные распределены на 6 подгрупп: 1-я подгруппа - дети, получавшие цитотект или неоцитотект, 2-я подгруппа - получавшие ВВИГ, 3-я подгруппа -
14
получавшие цитотект (или неоцитотект) и виферон, в 4-й подгруппе дети получали ВВИГ в сочетании с вифероном, в 5-й подгруппе - виферон; больным 6-й подгруппы проводилась только симптоматическая и патогенетическая терапия. Динамику клинических проявлений оценивали по результатам повторных клинических обследований, проводимых в течение 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала терапии. При сравнении сохранения признаков между подгруппами оказалось, что через 3 месяца после лечения по изучаемым признакам (гидроцефалия, синдром внутричерепной гипертензии, гипорефлексия, мышечный тремор, косоглазие,
вентрикуломегалия, церебральная ишемия, ангиопатии, кисты и кальцинаты головного мозга) достоверных различий в подгруппах не выявлено. Через 6 и 9 месяцев после начала терапии обнаружены различия (при р<0,01) между 1 и 2-й подгруппами и 1 и 6-й подгруппами: число пациентов с сохранением гидроцефального синдрома и вентрикуломегапии во 2-й подгруппе (получавших ВВИГ) и 6-й подгруппе (получавших только симптоматическую терапию) было больше (с высокой степенью достоверности), чем в 1-й подгруппе.
Эффективность лечения также оценивалась по результатам повторных исследований ДНК ЦМВ методом ПЦР у 64 детей. Через 3 месяца после начала терапии у больных ЦМВИ, получавших в качестве этиотропного лечения цитотект, ДНК ЦМВ в крови определялась в 64,3% случаев; у пациентов, получавших ВВИГ, - в 50%; у пациентов, получавших цитотект и виферон, - в 37,5%; у больных, получавших ВВИГ и виферон, - в 57,1%; при лечении вифероном - в 60%; у пациентов, получавших симптоматическую терапию, - в 100% случаев. Через 6 месяцев после лечения ДНК ЦМВ в крови выявлена у 7,1% больных 1-й подгруппы; у 20% больных 2 и 5-й подгрупп; у 14,3% пациентов 4-й подгруппы; у 80% пациентов 6-й подгруппы. При комбинированной терапии цитотектом и вифероном через 6 месяцев после начала терапии ДНК ЦМВ в крови не определялась ни у одного пациента. Через 9 месяцев после начала терапии ДНК ЦМВ
15
продолжала определяться в крови у 60% пациентов 6-й подгруппы. Через 12 месяцев после начала терапии исчезновение ДНК в крови констатировано у пациентов во всех группах. При определении ДНК ДМВ в моче в процессе лечения выявлено, что через 3 месяца после начала терапии у пациентов, получавших цитотект, ДНК сохранялась в моче у 71,4% пациентов, через 6 месяцев - у 57,1%, через 9 и 12 месяцев - у 42,9%. У пациентов, получавших ВВИГ, через 3 месяца после начала терапии ДНК ЦМВ сохранялась в моче в 70% случаев; такой же показатель отмечен через 6, 9 и 12 месяцев после лечения. В группе больных, получавших цитотект и виферон, ДНК ЦМВ в моче через 3 месяца определялась в 81,3% случаев, через 6 месяцев - в 37,5%, через 9 и 12 месяцев - в 25%. У пациентов, получавших ВВИГ и виферон, ДНК ЦМВ в моче выявлена через 3 месяца - в 85,7%, через 6 месяцев - в 71,4%, через 9 месяцев - в 57,1%. При лечении вифероном ДНК ЦМВ в моче через 3 и 6 месяцев после начала терапии обнаружена в 100% случаев, через 9 и 12 месяцев - в 80%. У больных, получавших симптоматическую терапию, ДНК ЦМВ продолжала определяться во всех случаях даже через 12 месяцев после начала терапии.
При изучении (методом В.С.Генеса) динамики обнаружения маркеров ДНК в крови и моче на фоне терапии выявлено, что исчезновение ДНК ЦМВ из крови достоверно быстрее наступает через 3 месяца при комбинированном лечении цитотектом и вифероном, чем у пациентов, получавших только симптоматическую терапию. Через 6 месяцев ДНК ЦМВ сохранялась достоверно чаще у пациентов, получавших только симптоматическую и патогенетическую терапию, в сравнении с пациентами, получавшими цитотект, цитотект с вифероном и иммуноглобулин с вифероном. Через 9 месяцев различия выявлены между подгруппами пациентов, получавших симптоматическую терапию и пациентов, получавших цитотект, ВВИГ и их комбинацию с вифероном. По сохранению ДНК ЦМВ в моче обнаружены достоверные различия в эффективности терапии через 6, 9 и 12 месяцев лечения между подгруппой пациентов, получавших комбинацию цитотекта с
16
вифероном, и подгруппами пациентов, получавших виферон или симптоматическую терапию.Отсутствие этиотропного лечения не приводит к быстрой элиминации вируса из мочи (при контроле в течение 3-12 месяцев).
Динамика иммунограмм оценена у 64 детей на фоне противовирусного лечения. У 95,3% больных ЦМВИ до начала лечения обнаружено достоверное снижение уровня 1§А до 0,15±0,04 г/л у 71,8% детей; повышение уровней ^М до 0,04±0,002 г/л (3,1; снижение уровней ДО до 2,0±0,07 г/л у 48,4%; снижение содержания С04+ до 18,5±4,2 % у 35,9% и С08+ до 12,3±1,8 % у 48,4% пациентов; повышение ИРИ до 2,6±0,3 у 35,9%. Выявлены изменения со стороны РБТЛ (р<0,05): повышение РБТЛ с ФГА до 75,0±5,0% (26,5%) или с КонА до 81,5±5,6% (12,5%). Обнаружены достоверные изменения в системе фагоцитоза по показателю НСТ-теста, в том числе снижение спонтанного до 2,06±0,3% у 29,6% пациентов, индуцированного до 31,25±1,2% у 15,6%, а также повышение спонтанного до 17,2±2,5% у 29,6% больных. Через 5-6 месяцев после начала терапии достоверное повышение исходно сниженных уровней ^А отмечено у 66,7% пациентов, получавших цитотект (0,41±0,02 г/л), у 77% пациентов, получавших цитотект и виферон (0,5±0,02 г/л), у 33,3% больных, получавших ВВИГ (0,7±0,03 г/л), а при комбинированной терапии ВВИГ и вифероном этот показатель составил 60% (0,36±0,003 г/л). В подгруппе пациентов, получавших виферон, повышение (р<0,05) исходно сниженных показателей ^А наблюдалось лишь в 25% случаев до 0,4±0,001 г/л; а у пациентов 6-й подгруппы в 100% случаев уровни 1§А оставались достоверно сниженными (0,21±0,04 г/л). Через 5-6 месяцев после начала терапии диагностирована нормализация (р<0,05) исходно повышенных уровней 1§М: 1,18±0,02 г/л (1-я подгруппа), 0,93±0,1 г/л (2-я подгруппа), 1,17±0,16 г/л (3-я подгруппа), 0,7±0,1 г/л (4-я подгруппа), 0,76±0,3 г/л (5-я подгруппа), 1,08±0,09 г/л (6-я подгруппа). Повышение (р<0,05) исходно сниженных уровней достигнуто у всех пациентов через 5-6 месяцев после начала терапии: 1-я подгруппа - 5,2±0,6 г/л, 2-я - 4,6±0,06 г/л, 3-я - 5,02±0,4 г/л, 4-я - 4,63±0,5
17
г/л, 5-я - 5,6±0,7 г/л, 6-я - 5,2±0,6 г/л. На фоне лечения цитотектом через 5-6 месяцев после начала терапии достоверное повышение исходно сниженных уровней С04+ выявлено у 80% пациентов (45,5±3,8%), при добавлении в терапию виферона - у 83,3% пациенпов (44,0±8,6%). Нормализация уровней СБ4+ выявлена у 60% пациентов, получавших комбинированную терапию ВВИГ и вифсроном (47,3±2,7%). В остальных подгруппах уровни С04 + после терапии оставались сниженными и составили 23,6±5,7% во 2-й подгруппе, 28±5,1% - в 5-й подгруппе, 27,5±6,9% - в 6-й подгруппе. Через 56 месяцев после начала терапии достоверное повышение исходно сниженных уровней СБ8+ до нормы отмечено у 50% пациентов, получавших цитотект (24,3±5,8%); у 63,7% пациентов, получавших цитотект в сочетании с вифероном (20,5±2,2%); у 63% больных, получавших ВВИГ и виферон (23,0±2,3%). На фоне лечения нормализация (р<0,05) исходно повышенных уровней РБТЛ с ФГА выявлена в 50% случаев у больных, получавших цитотект (60,0±5,0%) или ВВИГ (62,0±5,1%), а при добавлении в терапию виферона нормализация показателей наступала в 100% случаев (до 62±3,8% в 3-й подгруппе и 61,2±5,1% - в 4-й подгруппе). Симптоматическая и патогенетическая терапия не влияла на уровни РБТЛ с ФГА. Достоверная нормализация исходно повышенных показателей РБТЛ с КонА выявлена через 5-6 месяцев после начала терапии у 50% больных, получавших цитотект (44,5±3,1%) и у 75% больных, получавших цитотект в сочетании с вифероном (48,6±4,7%). Достоверное повышение исходно сниженных показателей спонтанного НСТ-теста на фоне лечения цитотектом наблюдалось в 33,3% случаев (7,0±2,3%), на фоне лечения цитотектом и вифероном - в 100% (9,0±0,1%); при лечении ВВИГ нормализация показателей (р<0,05) отмечена в 50% случаев (6,0±0,4%), а при лечении ВВИГ и вифероном - в 66,7% (7,0±0,4%), в подгруппе больных, получавших только виферон - в 100% случаев (10,0±1,2%). У больных, получавших только симптоматическую и патогенетическую терапию, исходно сниженные уровни спонтанного НСТ-теста не повышались (3,0±0,2%). При лечении
18
цитотектом достоверное снижение исходно повышенных уровней спонтанного НСТ-теста выявлено у 50% пациентов 1-й подгруппы (5,0±0,2%) и в 100% случаев - в остальных подгруппах: 2-я подгруппа - 5,0±1,2%, 3-я подгруппа - 6,0±1,2%, 4-я подгруппа - 6,0±0,9%. Достоверное повышение исходно сниженных показателей индуцированного НСТ-теста на фоне лечения отмечено у 50% пациентов, получавших цитотект (4б,0±1,2%); у 33,3% пациентов, получавших цитотект в сочетании с вифероном (42,0±1,5%), в 100% случаев у пациентов, получавших ВВИГ с вифероном (47,0±1,2%). В 6-й подгруппе пациентов нормализации этих показателей не выявлено (37,0±1,6%).
Выводы
1. Выявлены антенатальные факторы риска, частота встречаемости которых достоверно различна у детей первого года жизни с манифестными формами цитомегаловирусной инфекции, заболеваниями, вызванными вирусом простого герпеса I, II типов, хламидиями (СЫЛгасЬотайз), токсоплазмами, церебральной ишемией неинфекционного генеза.
2. Манифестные формы врожденной цитомегаловирусной инфекции характеризуются клиническим полиморфизмом, поражением центральной нервной (100%), сердечно-сосудистой (61,7%), гепатобилиарной (73,9%), мочевой (33,8%) систем, желудочно-кишечного тракта (38,7%), органов дыхания (42%) и отличаются по частоте встречаемости клинических проявлений от других заболеваний с перинатальным механизмом развития.
3. Поражение нервной системы является ведущим признаком манифестных форм врожденной цитомегаловирусной инфекции и характеризуется развитием нейроинфекции (менингоэнцефалит, вентрикулит, васкулит) или остаточными ее проявлениями (кисты и кальцинаты головного мозга).
4. Определение диагностической ценности факторов риска и клинических проявлений заболевания методом индивидуального математического прогнозирования А.Вальда - Е.Гублера (прогностический коэффициент >13)
19
дает возможность осуществлять раннюю экспресс-диагностику риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
5. На фоне комплексной терапии цитомегаловирусной инфекции внутривенными иммуноглобулинами (в том числе, специфическими) в сочетании с вифероном отмечается положительная динамика клинических и нейросонографических признаков заболевания и быстрее достигается противовирусный эффект (р<0,05).
6. Комбинированная противовирусная терапия внутривенными иммуноглобулинами (в том числе, специфическими) и вифероном оказывает достоверное иммунокорригирующее действие, что проявляется нормализацией уровней иммуноглобулинов А, М и в, С04- и С08-лимфоцитов, РБТЛ, НСТ-теста.
Практические рекомендации
1. Для совершенствования ранней клинической диагностики ЦМВИ у детей первого года жизни и своевременной этиологической верификации заболевания необходимо использовать таблицы индивидуального математического прогнозирования риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции «Дополнительные диагностические критерии риска развития цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни» и «Прогностически значимые признаки манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста». При сумме ПК +13 вероятность развития или манифестации ЦМВИ становится значительной и ребенок должен быть обследован на маркеры ЦМВИ (ДНК ЦМВ методом ПЦР, антитела класса ^М или низкоавидные антитела класса в крови).
2. При выявлении у новорожденных факторов риска развития и манифестации заболевания показано углубленное клинико-анамнестическое, инструментальное и иммунологическое обследования.
3. При формировании нозологического диагноза следует учитывать период возникновения ЦМВИ, течение (острое, подострое, затяжное, хроническое),
20
клиническую форму, наличие маркеров, стадию и степень тяжести, варианты ассоциаций с другими заболеваниями, исходы болезни.
4.Для оптимизации терапии цитомегаловирусной инфекции в комплексном лечении пациента необходимо использовать внутривенные иммуноглобулины (3-5 мл/кг № 3-5 через день), в том числе, специфические (цитотект 2 мл\кг или неоцитотект 1 мл/кг № 3-5 через день), в сочетании с вифероном в стандартных возрастных дозах; виферон применять ректально 2 раза в сутки утром и вечером в течение 10 дней ежедневно, затем трижды в неделю через день (2 раза в день) курсом не менее чем 2-3 месяца.
5.В процессе лечения и при диспансерном наблюдении ребенка необходимо осуществлять комплексный контроль динамики клинических проявлений заболевания, нейросонографических и иммунологических показателей, а также контроль динамики маркеров цитомегаловируса.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Клиническая характеристика цитомегаловирусной инфекции у детей / И.П.Баранова, О.А.Коннова, Ж.Н.Керимова и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т. 5. - №1. - С. 48.
2. Акушерские факторы риска при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И.П.Баранова, О.А.Коннова, Ж.Н.Керимова и др. // Актуальные вопросы современной медицины: Материалы областной научно-практической конференции. - Пенза, 2006. - С.18-19.
3. Керимова, Ж.Н. Висцеральные поражения при цитомегаловирусной инфекции у детей / Ж.Н.Керимова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы II межрегиональной научно-практической конференции. - Пенза, 2006. -С.118-120.
4. Поражение нервной системы при цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.А.Коннова и др. // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных больных:
21
Материалы VII Российского съезда инфекционистов. - Н. Новгород, 2006. - С.141-142.
5. Керимова, Ж.Н. Патоморфологические особенности поражения нервной системы при врожденной ЦМВИ / И.П.Баранова, ЖИ.Керимова, О.И.Симонова // Детские инфекции: Материалы V конгресса педиатров-инфекционистов. - 2006. - Приложение. - С. 31.
6. Керимова, Ж.Н. Структура нарушений сердечно-сосудистой системы при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «ЗДОРОВЬЕ»: Материалы Первого Приволжского кардиологического форума. - Пенза, 2007. - С. 15-16.
7. Керимова, Ж.Н. Внутриутробное инфицирование и сравнительный анализ факторов риска / Ж.Н.Керимова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы межрегиональной конференции. - Пенза, 2007. - С. 96-98.
8. Керимова, Ж.Н. Факторы риска манифестных форм цитомегаловирусной инфекции при внутриутробном инфицировании / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.А.Коннова И Материалы юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина. - СПб., 2007. - С. 215-216.
9. Керимова, Ж.Н. Факторы риска и клинические проявления моно-и микст-герпетических инфекций у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, М.В.Никольская // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИ детских инфекций): Материалы юбилейной Всероссийской научно-практической конференции -СПб., 2007.-С.21.
10. Структура поражений печени и селезенки при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И.П.Баранова,
22
Ж.Н.Керимова, Н.В.Агеева и др. // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы XIII межрегиональной научно-практической конференции. - Пенза, 2007. - С. 26-28.
11. Керимова, Ж.Н. Структура поражений мочевыделительной системы при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, М.Н.Максимова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы XIII межрегиональной научно-практической конференции. - Пенза, 2007. - С. 28-29.
12. Керимова, Ж.Н. Эффективность противовирусной терапии цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова // Интерферону - 50: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - М., 2007. - С. 290291.
13. Керимова, Ж.Н. Иммунные нарушения у детей первого года жизни с цитомегаловирусной инфекцией / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.Н.Лесина // Детские инфекции: Материалы VI конгресса педиатров-инфекционистов. - 2007. - Приложение. - С.27.
14. Факторы риска развития цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.А.Коннова и др. // Детские инфекции. - 2007. - Т.6. - №1. - С.75-79.
15. Керимова, Ж.Н. Заболевания сердечно-сосудистой системы, ассоциированные с цитомегаловирусной инфекцией, у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, Н.В.Агеева // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2008. - С. 5-7.
16. Керимова, Ж.Н. Сравнительная характеристика заболеваний желудочно-кишечного тракта при внутриутробных инфекциях и отличительные особенности поражения органов пищеварения при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. / Ж.Н.Керимова
23
// Материалы XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко. - Пенза, 2008. - С.116-117.
17. Цитомегаловирусная инфекция: Учебное пособие для врачей (послевузовское профессиональное образование; утверждено УМО РФ). Пензенский институт усовершенствования врачей.; Сост.: И.П. Баранова, O.A. Коннова, О.Н.Лесина, М.В.Никольская, Л.И.Краснова - Пенза, 2008. -120 с.
18. Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.А.Коннова и др. // Детские инфекции. - 2008. - Т.7. - №2. - С. 29-32.
19. Керимова, Ж.Н. Динамика иммунологических показателей на фоне противовирусной терапии цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова // Современные представления об иммунокоррекции: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Пенза, 2008. - С. 54-55.
20. Керимова, Ж.Н. Особенности менингитов, ассоциированных с цитомегаловирусной инфекцией, у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, А.Е.Сосновский // Детские инфекции: Материалы VII конгресса педиатров-инфекционистов, 2008. - Приложение. - С.24.
21. Керимова, Ж.Н. Заболевания органов дыхания, ассоциированные с цитомегаловирусной инфекцией, у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, М.В.Никольская // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С.23.
22. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.А.Жеворченкова и др. // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2008. - №3. - С.84-87.
23. Керимова, Ж.Н. Прогнозирование риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни /Ж.Н.Керимова// Детские инфекции. - 2009. -№1. - С.53-57.
24. К вопросу о классификации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.А.Коннова и др. // Инфекционные болезни. - Приложение №1. — 2009. - Т.7. - С.22.
25. Керимова, Ж.Н. Риск развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / Ж.Н.Керимова// Инфекционные болезни,- 2009. - Т.7. - Приложение №1. -С.93.
26. Особенности инфекционного мононуклеоза у госпитализированных больных / Д.Ю.Курмаева, О.НЛесина, Ж.Н.Керимова и др. // Инфекционные болезни. - 2009. - Т.7. -Приложение №1. - С.111.
27. Рабочая классификация цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И.П.Баранова, Ж.Н.Керимова, О.А.Коннова и др. // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы II межрегиональной научно-практической конференции. - Пенза, 2009. -С.18-19.
Список принятых сокращений
ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВПГИ - инфекция, вызванная вирусом простого герпеса
ВПР - врожденные пороки развития
ВУИ - внутриутробная инфекция
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ЗВУР - задержка внутриутробного развития
ИРИ - иммунорегуляторный индекс
ИФА - иммуноферментный анализ
КонА - конкановапин
НСТ - тест редукции нитросинего тетразолия
ОРЗ - острые респираторные заболевания
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов
СДР - синдром дыхательных расстройств
ФГА - фитогемагглютинин
ЦМВ - цитомегаловирус
ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция
ЦНС - центральная нервная система
Подписано в печать 28.05.2009 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1,0 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 109.
Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д. 152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28
Оглавление диссертации Керимова, Жанна Нобатовна :: 2009 :: Саратов
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Факторы риска развития цитомегаловирусной инфекции и особенности клинических проявлений заболевания у детей первого года жизни.
1.2. Патоморфологические изменения при цитомегаловирусной инфекции.,
1.3. Особенности иммунитета у детей с цитомегаловирусной инфекцией.
1.4. Лечение цитомегаловирусной инфекции.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика исследованных больных.
2.2. Специальные методы обследования.
2.3. Методы статистической обработки.
Глава 3. ФАКТОРЫ РИСКА И СТРУКТУРА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ МАНИФЕСТНЫХ ФОРМ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.
3.1. Факторы риска цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и сравнительный анализ инфекций с внутриутробным механизмом развития.
3.2. Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и сравнительный анализ с другими инфекциями с внутриутробным механизмом развития.
3.3. Патоморфологические изменения при цитомегаловирусной инфекции.
3.4. Систематизация полученных данных и формирование нозологического структуры диагноза.
Глава 4. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РИСКА РАЗВИТИЯ И МАНИФЕСТАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.
Глава 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.
5.1. Динамика клинических проявлений на фоне противовирусной терапии.
5.2. Динамика маркеров цитомегаловирусной инфекции на фоне противовирусной терапии.
5.3. Иммунологические изменения при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
5.4. Динамика иммунологических показателей на фоне противовирусной терапии.
Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Керимова, Жанна Нобатовна, автореферат
Актуальность проблемы Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является одной из наиболее часто встречающихся внутриутробных инфекций. В настоящее время отмечается рост заболеваемости этой инфекцией во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с истинным ростом заболевания. По данным современных исследований она встречается у 0,2-10% новорожденных детей. Однако в России частота ЦМВИ официально не регистрируется и широкомасштабных популяционных исследований по изучению ее распространенности не проводилось (Тютюнник B.JL, 2002). В различных странах уровень серопозитивности населения к цитомегаловирусу (ЦМВ), в зависимости от возраста, социального статуса и других факторов, составляет от 20% до 95%, а в России 32%-94,7% (Орехов К.В., 2004 г.; Сенчук А.Я., 2005 г.). Острая первичная инфекция обнаруживается у 1-4% беременных. При внутриутробном заражении цитомегаловирус легко проникает через плаценту и может быть причиной недонашивания, мертворождения, врожденных пороков развития или развития фетальной инфекции (Munro S.C., Trincado D., Hall В., Rawlinson W.D., 2005 г.).
Для большинства внутриутробно инфицированных детей характерно латентное течение цитомегаловирусной инфекции. В то же время, у 5-18% инфицированных детей отмечается манифестная врожденная инфекция, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально (Орехов К. В., 2004 г.). Согласно протоколам диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей (под ред. Н. Н. Володина, 2002 г.), внутриутробная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются: задержка внутриутробного развития; неиммунная водянка плода; пороки развития и\или стигмы дизэмбриогенеза; кожные экзантемы при рождении; ранняя и\или длительная желтуха; лихорадка в первые сутки жизни; заболевания глаз; неврологические расстройства; гепатоспленомегалия; изменения со стороны внутренних органов. Однако все эти проявления неспецифичны и могут встречаться при любой внутриутробной инфекции; отсутствуют четкие критерии постановки диагноза манифестной цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. Выявлению показателей риска в анамнезе и особенностей течения беременности у матерей новорожденных с внутриутробными инфекциями посвящен ряд исследований, однако большинство их них ограничивались изучением общих для всех внутриутробных инфекций факторов риска (Лаврова Д. Б., Михайлова А. В, 1997 г.; Серов В. Н., Манухин И. Б., Кузьмин В. Н., 1997 г.; Володин H. Н., Дегтярев Д. Н., 2003 г.; Орехов К. В., Голубева М. В., Барычева JI. Ю., 2004 г.).
Известно, что глиальные незрелые клетки в подвентрикулярной области более восприимчивы к цитомегаловирусу (Kawasaki H., Tsutsui Y., 2003 г.). В случаях развития врожденной цитомегаловирусной инфекции возникают необратимые поражения ЦНС, однако остается не до конца изученным патогенез , развития ангиопатий и изменений в головном мозге при ЦМВИ (Тютюнник В. Л., 2002 г.; Орехов К.В., 2004 г.).
Для лечения ЦМВИ у детей применяют человеческие иммуноглобулины (иммуноглобулин для внутривенного введения, цитотект, неоцитотект), предпринимаются также попытки создания вакцины (Lopes-Pison J., 2005 г., Кудашов Н. И., 2006 г.). Рекомендованные к использованию в терапии ган-цикловир и фоскарнет имеют ограничения к применению у детей.
В связи с этим представляет интерес дальнейшее изучение факторов риска и клинических особенностей цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, использования их для разработки дополнительных диагностических критериев риска развития и манифестации заболевания, формирования структуры диагноза и обоснования эффективных способов противовирусной терапии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Совершенствование ранней диагностики манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и повышение эффективности противовирусной терапии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Изучить факторы риска и сравнить частоту их встречаемости при заболеваниях с перинатальным механизмом развития, вызванных цитомегалови-русом, вирусом простого герпеса I, II типа, хламидиями (Chi. trachomatis), токсоплазмами, а также у пациентов с церебральной ишемией неинфекционного генеза.
2. Изучить клинические проявления манифестных форм цитомегаловирус-ной инфекции у детей первого года жизни и выявить их особенности.
3. Разработать прогностические критерии риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста методом индивидуального математического прогнозирования А.Вальда-Е.Гублера.
4. Оценить терапевтическую, противовирусную, иммунокорригирующую эффективность виферона, специфических и неспецифических иммуноглобулинов в комплексном лечении цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Доказаны различия в частоте встречаемости факторов риска и клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции, хламидиоза (Chi.trachomatis), токсоплазмоза, инфекции, вызванной вирусом простого герпеса I, II типов и церебральной ишемии неинфекционного генеза. Впервые разработаны математические таблицы прогностических критериев риска развития и манифестации ЦМВИ у детей раннего возраста. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных видов противовирусной терапии: цитотек-та (неоцитотекта), иммуноглобулина человека для внутривенного введения, виферона, а также комбинированного лечения иммуноглобулинами с вифе-роном; предложен способ оптимизации комплексного противовирусного лечения цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
1. Разработаны прогностические таблицы индивидуального математического прогнозирования риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, позволяющие использовать их для обоснования обследования на маркеры заболевания и своевременной этиологической верификации болезни.
2. Детям из групп риска рекомендовано проведение углубленного клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального обследования.
3. Обосновано использование наиболее эффективной противовирусной терапии внутривенными иммуноглобулинами (в том числе, специфическими) с вифероном в комплексном лечении заболевания.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. В частоте встречаемости факторов риска и структуре клинических проявлений манифестных форм цитомегаловирусной инфекции имеются достоверные различия в сравнении с заболеваниями, вызванными вирусами простого герпеса I, II типов, хламидиозом (Chi.trachomatis), токсоплазмозом и с церебральной ишемией неинфекционного генеза.
2. Факторы риска и особенности клинических проявлений болезни могут быть использованы для индивидуального математического прогноза развития манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
3. Применение комбинированного лечения внутривенными иммуноглобулинами с вифероном при цитомегаловирусной инфекции оказывает наиболее эффективное терапевтическое, иммуномодулирующее и противовирусное действие.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации доложены на XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (г. Пенза, 2006 г.), Областном обществе педиатров (г. Пенза, 2006 г.), XI Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (г.
Пенза, 2007 г.), Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИ детских инфекций)» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), XIII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2007 г.), Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов и микробиологов (г. Пенза, 2007 г.), VI Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2007 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (г. Пенза, 2008 г.), VII Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2008 г.), I Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 2009 г.) в рамках конкурса молодых ученых, XII Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (г. Пенза, 2009 г.)
Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава и межкафедральной конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (2009 г.).
ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Диссертационная работа выполнялась с 2006 по 2009 гг. в соответствии с планом научных исследований кафедры (регистрационный номер 01.2.00703773). Исследования выполнены в Пензенской областной детской клинической больнице им. Н.Ф. Филатова (главный врач - к.м.н. Т.В. Крылова), являющейся клинической базой кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (зав. кафедрой д.м.н., профессор И.П. Баранова), а также в центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава и в лаборатории Пензенского областного центра специализированных видов медицинской помощи.
Результаты работы используются в клинической практике Областной детской клинической больницы им. Н. Ф. Филатова (г. Пенза), Пензенского областного центра специализированных видов медицинской помощи, в лечебной и профилактической работе городских детских поликлиник, в учебном процессе кафедр инфекционных болезней и поликлинической педиатрии ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. Среди внедрений: «Критерии диагностики поражений центральной нервной системы у детей» (практическое предложение), «Цитомегаловирусная инфекция» (учебное пособие для врачей - послевузовское профессиональное образование), «Прогноз развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни» (методические рекомендации), «Комплексная терапия цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни с использованием неспецифических и специфических иммуноглобулинов в сочетании с вифероном» (практическое предлое-жение), «Рабочая классификация цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста» (практическое предложение).
По теме диссертации опубликовано 27 научных работ (из них 18 - в центральных изданиях).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 240 отечественных и 120 иностранных источника. Работа изложена на 219 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 46 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая структура манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста и эффективность противовирусной терапии"
ВЫВОДЫ
1. Выявлены антенатальные факторы риска, частота встречаемости которых достоверно различна у детей первого года жизни с манифестными формами цитомегаловирусной инфекции, заболеваниями, вызванными вирусом простого герпеса I, II типов, хламидиями (СЫ^гасЬотайв), токсоплазмами, церебральной ишемией неинфекционного генеза.
2. Манифестные формы врожденной цитомегаловирусной инфекции характеризуются клиническим полиморфизмом, поражением центральной нервной (100%), сердечно-сосудистой (61,7%), гепатобили-арной (73,9%), мочевой (33,8%) систем, желудочно-кишечного тракта (38,7%), органов дыхания (42%) и отличаются по частоте встречаемости клинических проявлений от других заболеваний с перинатальным механизмом развития.
3. Поражение нервной системы является ведущим признаком манифестных форм врожденной цитомегаловирусной инфекции и характеризуется развитием нейроинфекции (менингоэнцефалит, вентрикулит, васкулит) или остаточными ее проявлениями (кисты и кальцинаты головного мозга).
4. Определение диагностической ценности факторов риска и клинических проявлений заболевания методом индивидуального математического прогнозирования А.Вальда — Е.Гублера (прогностический коэффициент >13) дает возможность осуществлять раннюю экспресс-диагностику риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
5. На фоне комплексной терапии цитомегаловирусной инфекции внутривенными иммуноглобулинами (в том числе, специфическими) в сочетании с вифероном отмечается положительная динамика клинических и нейросонографических признаков заболевания и быстрее достигается противовирусный эффект (р<0,05).
6. Комбинированная противовирусная терапия внутривенными иммуноглобулинами (в том числе, специфическими) и вифероном оказывает достоверное иммунокорригирующее действие, что проявляется нормализацией уровней иммуноглобулинов А, М и О, СЭ4- и СЭ8-лимфоцитов, РБТЛ, НСТ-теста.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для совершенствования ранней клинической диагностики ЦМВИ у детей первого года жизни и своевременной этиологической верификации заболевания необходимо использовать таблицы индивидуального математического прогнозирования риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции «Дополнительные диагностические критерии риска развития цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни» и «Прогностически значимые признаки манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста». При сумме ПК +13 вероятность развития или манифестации ЦМВИ становится значительной и ребенок должен быть обследован на маркеры ЦМВИ (ДНК ЦМВ методом ПЦР, антитела класса IgM или низко-авидные антитела класса в крови).
2. При выявлении у новорожденных факторов риска развития и манифестации заболевания показано углубленное клинико-анамнестическое, инструментальное и иммунологическое обследования.
3. При формировании нозологического диагноза следует учитывать период возникновения ЦМВИ, течение (острое, подострое, затяжное, хроническое), клиническую форму, наличие маркеров, стадию и степень тяжести, варианты ассоциаций с другими заболеваниями, исходы болезни.
4. Для оптимизации терапии цитомегаловирусной инфекции в комплексном лечении пациента необходимо использовать внутривенные иммуноглобулины (3-5 мл/кг № 3-5 через день), в том числе, специфические (цитотект 2 мл\кг или неоцитотект 1 мл/кг № 3-5 через день), в сочетании с вифероном в стандартных возрастных дозах; виферон применять ректально 2 раза в сутки утром и вечером в течение 10 дней ежедневно, затем трижды в неделю через день (2 раза в день) курсом не менее чем 2-3 месяца.
5. В процессе лечения и при диспансерном наблюдении ребенка необходимо осуществлять комплексный контроль динамики клинических проявлений заболевания, нейросонографических и иммунологических показателей, а также контроль динамики маркеров цитомегало-вируса.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Керимова, Жанна Нобатовна
1. Актуальные проблемы эпидемиологии перинатальных инфекций / Г.П.Бусуек и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2006. -№ 1.- С. 4-7
2. Актуальный путь передачи цитомегаловирусной инфекции / Н.В.Каражас и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. -№ 9. - С. 59.
3. Александровский А. В. Клинико-иммунологические особенности герпесвирусной инфекции у новорожденных детей / А.В.Александровский, В. И. Кудашов, Л. В. Ванько // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - № 5. - С. 19-22
4. Анохин В. А. Современные принципы клинико-лабораторной диагностики герпетических инфекций / В. А. Анохин // Казанский медицинский журнал. 1999. - т .LXXX, № 2. - С. 127-129
5. Антонов О. В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей / О. В. Антонов, И.В.Антонова, О. В. Добаш //. Детские инфекции. 2005. - № 2. - С. 64-66
6. Асади Мобархан С. М. Использование метода полимеразной цепной реакции в диагностике вирусных инфекций у новорожденных детей / С. М. Асади Мобархан, М. М. Саматова, Д. Н. Дегтярев // Вестник РАМН. 2003. - № 9 - С. 37-39.
7. Барашнев Ю. И. Перинатальная неврология / Ю. И. Барашнев. -Москва: Изд-во «Триада-Х», 2005. 126 с.
8. Барашнев Ю. И. Принципы реабилитационной терапии перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных и детей первого годажизни / Ю. И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - № 1. - С. 7-13
9. Ю.Барычева Л. Ю. Особенности иммунной адаптации у детей раннего возраста с врожденной цитомегаловирусной инфекцией / Л.Ю.Барычева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2004. № 3. - С. 48-54
10. П.Башлыкова М. В. Совершенствование современных методов диагностики и лечения герпетической и цитомегаловирусной инфекций / М. В. Башлыкова, С. А. Масюкова, И. М. Каримова // Вестник дерматологии и венерологии. 2001. - № 5. - С. 7-9
11. Безнощенко Г. Б. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики) / Г. Б. Безнощенко, Т. И. Долгих, Г. В. Кривчик. -М.: Медицинская книга, 2003. 88 с.
12. Богомильский М. Р. Значение ранней диагностики тугоухости и глухоты в профилактике речевых и интеллектуальных нарушений у детей / М. Р. Богомильский, Я. М. Сапожников // Российский педиатрический журнал. 1998. - № 6. - С. 57-59
13. Боковой А. Г. Пневмония цитомегаловирусной этиологии у ребенка 8 месяцев / А. Г. Боковой, Ю. В. Полякова // Педиатрия. 2005. - № 3. -С. 96-98
14. Боровкова Е. И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода. / Е. И. Боровкова, И. С. Сидорова. // Акушерство и гинекология. — 2005. -№ 2. С. 20-24
15. Ботвиньева В. В. Развитие иммунной системы здорового ребенка / В.В.Ботвиньева // Детский доктор. 1999. - № 3. - С. 6-30
16. Буштырев В. А. Анализ эффективности применения препаратов внутривенных иммуноглобулинов человека в комплексной терапии перинатальных инфекций у недоношенных новорожденных /
17. B.А.Буштырев, Н. Б. Лаура, Н. Л. Назарова. // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т.5, №2. С.59-64
18. Варианты адаптационных реакций у новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию / М. Г. Елизарова и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 4. - С. 19-23
19. Вартанян Р. В. Организация лечебно-профилактической помощи при цитомегаловирусной инфекции в поликлинических условиях / Р. В. Вартанян, Н. А. Малышев, Е. В. Радостина // Справочник поликлинического врача. 2005. - № 3. - С. 7-9
20. Ватолин К. В. УЗ-диагностика заболеваний головного мозга у детей / К. В. Ватолин. М.: Видар, 2000. - 136 с.
21. Вашукова С. С. Особенности лабораторной диагностики внутриутробных инфекций методом иммуноферментного анализа / С.
22. C. Вашукова, Н. Г. Макарова // Проблемы репродукции. 1997. - № 4. -С. 7-9
23. Веденеева Г. Н. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у беременых и новорожденных: автореф. дис.: к-та мед. наук / Г. Н. Веденеева; СПб., 1997. 46 с.
24. Ведяков А. М. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции у больных с аллотрансплантатами органов / А. М. Ведяков, М. С. Долгих // Терапевтический архив. — 1998.-№4.-С. 45-48
25. Ведяков А. М. Детекция ДНК цитомегаловируса методом полимеразной цепной реакции в разных биологических материалах у больных с аллотрансплантантами органов / А. М. Ведяков, М. С. Долгих // Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. № 11. — С. 19-34
26. Вельтищева Е. Ю. Иммунитет новорожденного и повышенная чувствительность к некоторым вирусным инфекциям / Е. Ю.
27. Вельтищева// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1993. Т. 38, №5.- С. 9-10
28. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф. С. Харламова и др. // Детские инфекции. 2006. - № 3. - С. 3-10
29. Влияние интерферона-альфа и его индуктора на функциональную активность нейтрофилов при тяжелой герпетической инфекции / Н. М. Хитрик и др. Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, № 3. - С. 397
30. Внутриутробное инфицирование плода вирусом цитомегалии и субклиническая форма инфекции у новорожденных / С. Г. Чешик и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1995. № 2. -С. 20-24.
31. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных / под ред. К. В. Орехова. М.: Медпрактика-М, 2002. - 252 с.
32. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика / А. Л. Заплатников и др. // Лечащий врач. 2005. - № 8. - С. 54-62
33. Володин Н. Н. Выявление патологии органа слуха в системе медицинского обеспечения детей раннего возраста / Н. Н. Володин, Г. А. Таварткиладзе, Ю. В. Козунь // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 5. - С. 20-24
34. Володин Н. Н. Использование препаратов иммуноглобулинов при инфекционных заболеваниях у новорожденных / Н. Н. Володин, М. В. Дегтярева // Педиатрия. 1997. - № 4. - С. 92-100
35. Володин Н. Н. Методологические аспекты лабораторной диагностики внутриутробных инфекций у детей / Н. Н. Володин, Д. Н. Дегтярев // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 3. - С. 7-10
36. Володин Н. Н. Современные подходы к комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных / Н. Н. Володин, С. О. Рогаткин // Фарматека. 2004. - № 1. - С. 72-80
37. Воробьев А. А. Иммуномодуляторы: принципы классификации и стратегия применения в медицине / А. А. Воробьев // Вестник РАМН. — 2002. № 4. - С. 3-6
38. Ворона JI. Д. Влияние светодиодной терапии на уровень билирубина у новорожденных с признаками внутриутробного инфицирования / JI. Д. Ворона, А. И. Кусельман // Вопросы современной педиатрии. 2006. — Т.5,№ 1.-С. 115-116
39. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети. JI. JI. Нисевич и др. // Вопросы современной педиатрии. — 2002. Т. 1, № 4. - С. 9-13
40. Врожденный токсоплазмоз / О. С. Заводнова и др. // Российский педиатрический журнал. -2005.- № 1. С. 13-16
41. Выдумкина С. П. Частота острой цитомегаловирусной инфекции среди лиц разных возрастных групп / С. П. Выдумкина, JI. А. Зазимко, А. В. Кузенкова // Вопросы вирусологии. 1999. - № 1. — С. 19-20
42. Выявление вирусов Epstein-Barr и Cytomegalovirus у детей различных возрастов с разными формами патологии / В. Н. Мазепа и др. // Ремедиум. 2006. - № 10. - С. 162-163
43. Выявление прямых маркеров цитомегаловируса и противовирусных антител у детей раннего возраста / Г. А. Алямовская и др. // Вопросы вирусологии. 2005. - № 1. - С. 14-19
44. Глуховец Б. И. Патогенетические основы внутриутробных инфекций / Б. И. Глуховец, Н. Г. Глуховец // Архив патологии. 1997. - Т. 59, № 5. - С. 74-77
45. Гордиенко Г. И. Значение синдрома нейтропении при цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни / Г. И. Гордиенко // Педиатрия. 1999. - № 1. - С. 11-14
46. Григорьев К. И. Внутриутробные и неонатальные инфекции / К. И. Григорьев // Медицинская помощь. 2004. - № 5. - С. 7-15
47. Гриноу А. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / под ред. А. Гриноу, Дж. Осборн, Ш. Сазерленд. пер. с англ. - М.: Медицина, 2000. - 288 с.
48. Демидов В. Н. Гипотрофия плода и возможности ее ультразвуковой диагностики / В. Н. Демидов, Б. Е. Розенфельд // Проблемы репродукции, 1998. № 4. - С. 7-9
49. Демидова С. А. Цитомегаловирусная инфекция человека / С. А. Демидова, Е. И. Семенова, В. М. Жданов. М., 1976. - 59 с.
50. Демина Ю. А. Цитомегаловирусная инфекция как одна из причин нейросенсорной тугоухости у детей (краткое сообщение) / Ю. А. Демина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - № 1.-С. 18
51. Диагностика активной формы цитомегаловирусной инфекции на основе определения ^в-антител к предраннему белку цитомегаловируса методом лантанидного иммунофлюоресцентного анализа / В. Г. Помелова и др. // Вопросы вирусологии. — 1999. № 2.- С. 89-92
52. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин / С.Г. Чешик и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 5.- С. 27-33
53. Диагностика и течение маломанифестной и бессимптомной герпетической инфекции у беременных женщин и детей / В. К. Ярославский и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.1994. — Т. 39, № 3. С. 8-11
54. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин и определение факторов риска антенатального и интранатального заражения плода цитомегаловирусом / В. И. Шахгильдян и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 2. - С. 2429
55. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у новорожденных в неонатальном периоде / О. В. Халецкая и др. // Ремедиум. 2006. - № 10.-С. 192
56. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей / В. А. Таболин и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. - Т. 39, № 3. - С. 16-19
57. Диагностическое значение исследования амниотической жидкости при внутриутробном инфицировании / О. В. Макаров и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. - С. 3-4
58. Динамика активности трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови новорожденных при внутриутробной инфекции / В. А. Кузнецова и др. // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 1.-С. 739
59. Долгих Т. И. Эффективность определения низкоавидных антител при цитомегаловирусной инфекции в перинатологии / Т. И. Долгих // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 10. - С. 36
60. Доплерография перинатальных поражений головного мозга / Е. А. Зубарева и др.. М.: Видар, 1999. - 92 с.
61. Евсюкова И. И. Хламидийная инфекция у новорожденных / И. И. Евсюкова // Педиатрия. 1997. - № 3. - С. 77-80
62. Егорова О. Н. Состояние системы интерферона (ИФН) и уровень цитокинов при ревматических заболеваниях, осложненных герпесвирусной инфекцией / О. Н. Егорова, Р. М. Балабанова // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, № 3. - С. 349
63. Ершов Ф. И. Цитомегаловирусная инфекция (современные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике и терапии) / Ф. И. Ершов, Н. В. Касьянова // Инфекции и Антимикробная Терапия. 2002. — Т. 4, № 4. -С. 116-119
64. Значение различных методов для диагностики врожденных вирусных инфекций / Л. Л. Нисевич и др. // Вопросы современной педиатрии. -2006.-Т. 5, № 1. С. 423
65. Иванова Л. П. Инаппарантный токсоплазмоз и беременность / Л. П. Иванова, Ф.К.Дзуцева, Е. В. Юдина // Ремедиум. 2006. - № 10. - С. 248
66. Игнатьев В. Н. Опыт применения препарата «Ферровир» в лечении цитомегаловирусной инфекции / В. Н. Игнатьев, В. М. Мамыкина, С. А. Щукин // Ремедиум. 2006. - № 10. - С. 116
67. Иммуноглобулины в комплексном лечении перинатальных инфекций у недоношенных новорожденных / И. О. Крыжановская и др. //
68. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - № 2. - С. 2426
69. Иммунологические и вирусологические обследования беременных на цитомегаловирусную инфекцию / Н. В. Каражас и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. № 10. - С. 15.
70. Иммунореабилитация детей раннего возраста с цитомегаловирусной инфекцией, протекающей с синдромом бронхиальной обструкции / В. К. Котлуков и др. // Педиатрия . 2007. - Т. 86, № 1. - С. 45-52
71. Иммуноферментная тест-система для выявления низкоавидных IgG-антител к цитомегаловирусу человека («ЦМВ-диагност») / JI. К. Эбралидзе и др. // Вопросы вирусологии. 2005. - № 6. - С. 41-47
72. Интерферонотерапия хронической герпетической инфекции тяжелого течения / А.Н. Тапасова и др. // Аллергология и иммунология. 2006. -Т. 7, № 3. - С. 396
73. Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегаловирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза / JI. Г. Кузьменко и др. // Педиатрия. 1999. - № 1. - С. 15-20
74. К вопросу о внутриутробной цитомегаловирусной инфекции у детей / В. Г. Назаретян и др. // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 403-404
75. К вопросу о диагностике внутриутробной инфекции у новорожденных / JI. JI. Нисевич и др. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 3. - С. 16-20
76. Кадиева Ф. Г. Клинико-иммунологические особенности герпес-вирусных инфекций у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / Ф. Г. Кадиева, А.М.Аликсандиев, М. 3. Саидов // Вопросы современной педиатрии. — 2006. Т 5, № 1. - С. 230
77. Каражас Н. В. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции / Н.В.Каражас, Т. Н. Рыбалкина, Л. Ф. Евсеева // Клиническая лабораторная дигностика. 2000. - № 8. - С. 15-17
78. Качалина Т.С. Дифференцированные подходы к лечению беременных из групп риска развития внутриутробного инфицирования плода / Т. С. Качалина, Н.Ю. Каткова, Г. О. Гречканев // Акушерство и гинекология. -2001.-№5.-С. 19-24
79. Кашкин К. П. Стратегия иммунолабораторных исследований в клинике инфекционных болезней / К. П. Кашкин, В. А. Бехало // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 3. - С. 21-33
80. Кистенева Л. Б. Цитомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной патологии: этиология, патогенез, диагностика / Л. Б. Кистенева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. -№4.-С. 55-59
81. Кишкун A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А.Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 800 с.
82. Клинико-иммунологические критерии диагностики герпесвирусной инфекции новорожденных / Н. И. Кудашов и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 5. - С. 12-18
83. Клинико-морфологические особенности хронических менингоэнцефалитов герпетической этиологии / И. И. Протас и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 1. - С. 30-35
84. Клинико-патогенетическое обоснование иммунокорригирующей и противовирусной терапии при персистирующей герпетической инфекции у детей с PK и РОБ / Ф.С. Харламова и др. // Детские инфекции. 2005. - Т. 4, № 4. - С. 10-14
85. Клинические и лабораторные маркеры цитомегаловирусной инфекции у детей, подходы к лечению / В. В. Краснов и др. // Ремедиум. 2006. — № 10.- С. 158
86. Клинические, морфологические и цитологические критерии диагностики врожденной инфекции / О. А. Пустотина и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 1. - С. 13-16
87. Коваль Г. С. Особенности иммунитета глубоконедоношенных новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Г. С. Коваль, С. А. Самсыгин, Л.К.Кузнецова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - № 2. - С. 7-9
88. Колесникова-Тартынских Л. А. Значение токсоплазменной инфекции в патологии беременности и плода / Л. А. Колесникова-Тартынских // Акушерство и гинекология. 1998. - № 1. - С. 45-48
89. Колесникова-Тартынских Л. А. Значение токсоплазменной инфекции в этиологии бесплодия у женщин / Л. А. Колесникова-Тартынских // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1998. № 6. - С. 41-43
90. Количественные лабораторные методы для диагностики цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных детей / Н. Е. Федорова и др. // Вопросы вирусологии. 2005. - № 1. - С. 914
91. Коноплева Т. В. Клиническое значение инфицированности детей раннего возраста цитомегаловирусом / Т. В. Коноплева // Ремедиум. -2006. № 10. - С. 124
92. Кравченко Л. В. Роль фактора некроза опухолей в развитии внутриутробных инфекций у новорожденных / Л. В. Кравченко // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 289-290
93. Крукиер И. И. Плацентарная продукция факторов роста и ее значение в прогнозировании церебральных повреждений новорожденных / И. И. Крукиер // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 1. - С. 19-21
94. Крючко Д. С. Кардиальные проявления цитомегаловирусной инфекции у новорожденных / Д. С. Крючко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - № 4. - С. 15-19
95. Кубарь О. И. Информированное согласие пациентов в клинических испытаниях и медицинской практике / О. И. Кубарь // Клиническая медицина. 1999. - № 10. - С. 58-60
96. Кудашов Н. И. Неврологические проявления при герпесвирусной инфекции у новорожденных (клинико-диагностические аспекты) / Н. И. Кудашов, О. Е. Озерова, И. В. Орловская // Педиатрия. 1997. - № 5.- С. 42-45
97. Кудашов Н. И. Повреждения нервной системы при герпес-вирусной инфекции у новорожденных: применение актовегина в терапии осложнений / Н. И. Кудашов // Фарматека. 2004. - № 1. - С.44.48
98. Кудашов Н. И. Цитомегаловирусная инфекция у новорожденных: диагностика и лечение / Н. И. Кудашов // Лечащий врач. 2006. - № 3. -С. 73-78
99. Кузьмин В. Н. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве и перинатологии / В. Н. Кузьмин, В. С. Музыкантова, Е. В. Штыкунова //- М., 2000. 40 с.
100. Кузьмин И. Р. Влияние цитомегаловирусной инфекции на течение беременности и здоровье новорожденных / И. Р. Кузьмин, Е.
101. Н. Шабанов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2003.- №2.-С. 7-9
102. Кузьмичев Л. Н. Роль TORCH-инфекции в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов / Л. Н. Кузьмичев // Акушерство и гинекология. 1998. - № 1. - С. 16-19
103. Кулаков В. И. Методология проведения рандомизированных исследований / В. И. Кулаков, В. Н. Прилепская, С. И. Роговская // Акушерство и гинекология. 2003. - № 1. - С. 24-29
104. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов / В. И. Шахгильдян и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 1. - С. 36-40
105. Лаврова Д. Б. Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода. / Д. Б. Лаврова, А. В. Михайлова // Педиатрия. 1997. - № 3. - С. 94-100
106. Лечение цитомегаловирусной инфекции / Н. Ю. Мелехова и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. Т. 5, № 3. - С. 43-46
107. Лещинская Е. В. Острые вирусные энцефалиты у детей / Е. В. Лещинская, И.Н. Мартыненко. М.: Медицина, 1990 - 256 с.
108. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням / Ю.В.Лобзин, А.П.Казанцев // СПб.: ТИТ «Комета». 1997. - 736 с.
109. Мазанкова Л. Н. Хламидийная инфекция у детей / Л. Н. Мазанкова, A.M. Запруднов, К. И. Григорьев // Медицинская помощь. -2002. -№ 2. -С. 3-10
110. Малиновская В. В. Виферон. Руководство для врачей / В. В. Малиновская, Н. В. Деленян, Р. Ю. Ариненко // М. 2007. - 90 с.
111. Манухин И. Б. Оптимизация тактики лечения беременных с рецидивирующей герпетической инфекцией и клинико-иммунологическая характеристика новорожденных / И. Б. Манухин,
112. Ю. Э. Совдагарова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. № 1. — С. 7-9
113. Матвеев В. А. Цитомегаловирусная инфекция как фактор иммуносупрессии для детей первого года жизни / В. А. Матвеев // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 6. — С. 34-36
114. Минасян В. С. Современные возможности аудиологической диагностики нарушений слуха у новорожденных и детей грудного возраста / В. С. Минасян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 6. - С. 7-9
115. Митрохин С. Д. Инфекции центральной нервной системы: современный алгоритм микробиологического исследования / С. Д. Митрохин // Инфекции и антимикробная терапия. 2002.- № 6.- С. 188
116. Мокеева М. В. Корреляционные связи клинических проявлений хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции и показателей иммунного статуса / М. В. Мокеева // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, № 3. - С. 395
117. Молочникова Е. А. Ультразвуковое исследование сосудов головного мозга у доношенных новорожденных детей с цитомегаловирусной и ассоциированными с ней инфекциями / Е. А. Молочникова // Ультразвуковая функциональная диагностика. — 2004. -№ 4. С. 42-49
118. Морфологические изменения фибробластов при цитомегаловирусной инфекции / Ю. Г. Пархоменко и др. // Архив патологии. 2006. - № 1. - С. 3-6
119. Морфологические критерии прогнозирования реализации внутриутробной инфекции у новорожденного / О. И. Линева и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - № 3. - С. 23-26
120. Нагибина Н. С. Нейросонография при внутриутробных инфекциях у новорожденных / Н. С. Нагибина, О. Г. Ширинская // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1997. № 1. - С. 30-32
121. Нейроиммунологический аспект статуса новорожденных от матерей с маркерами вирусов простого герпеса, цитомегаловирусов и энтеровирусов / Л. В. Максимчук и др. // Аллергология и иммунология. — 2006. — Т. 7, № 3. С. 325-326
122. Некоторые источники прогноза реализации внутриутробных инфекций у новорожденных / Э. С. Юсупова и др. // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 676-677
123. Никонов А. П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность /
124. A. П. Никонов, О. Р. Асцатурова // Акушерство и гинекология. 2003. -№ 1. - С. 53-57
125. Нисевич Н.И. Инфекционные болезни у детей / Н.И.Нисевич,
126. B.Ф.Учайкин // М.: Медицина. 1990. - 624 с.
127. Носик Н. Н. Лабораторная диагностика вирусных инфекций / Н. Н. Носик, В. М. Стаханова // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 7-9
128. Ожегов А. М. Рабочий вариант классификации цитомегаловирусной инфекции у детей / А. М. Ожегов, С. В. Мальцев, Э. М. Шакирова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000.-№4.-С. 21-23
129. Ожегов А. М. Распространенность цитомегаловирусной инфекции у детей / А. М. Ожегов, JI. С. Мякишева // Российский педиатрический журнал. 1999. - № 3. - С. 16
130. Озерова О. С. Возможности диагностики герпетической инфекции у новорожденного (клинико-эхографическое исследование) / О. С. Озерова, Н. И. Кудашов, И. В. Орловская // Визуализация в клинике. 1994. - № 12. - С. 7-9
131. Опыт антигомотоксической терапии острой цитомегаловирусной инфекции у беременных препаратом Энгистол / И. В. Тираспольский и др. // Биологическай медицина. 1998. - С. 48-53
132. Орджоникидзе Н. В. Акушерская тактика у пациенток с герпетической инфекцией / Н. В. Орджоникидзе, В. JI. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2001. - № 4. - С. 56-59
133. Орджоникидзе Н. В. Современный алгоритм обследования женщин с вирусной и\или бактериальной инфекцией до и в период беременности / Н. В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. — 2002.-№5.-С. 61-64
134. Орджоникидзе Н. В. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и/или вирусной инфекции / Н. В. Орджоникидзе, В. JI. Тютюнник // Акушерство и гинекология. -1999. № 4. - С. 46-50
135. Орджоникидзе Н. В. Цитомегаловирусная инфекция и беременность / Н.В.Орджоникидзе, В. JI. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2002. - № 3. - С. 59-63
136. Орехов К. В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция / К. В.Орехов, М.В.Голубева, Л. Ю. Барычева // Детские инфекции. 2004. - № 1.-С. 49-55
137. Орехов К. В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция. Клинико-иммунологические аспекты / К. В. Орехов, М. В. Голубева. -Ставрополь: Ставропольская сервисшкола, 2002. 128с.
138. Основные параметры иммунного статуса у лиц с герпетической и цитомегаловирусной инфекциями / И. И. Корсакова и др. // Эпидемиология и инфекционые болезни. — 2004. № 3. - С. 32-34
139. Особенности клинической картины при врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей в зависимости от функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы / Н. И. Пенкина и др. // Педиатрия. 1995. - № 3. - С. 36-39
140. Особенности перинатального периода при внутриутробном инфицировании / В. Б. Цхай и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - № 6. - С. 14-16
141. Особенности поражения ЖКТ у недоношенных при внутриутробных инфекциях и методы их коррекции / В. А. Воробьева и др. // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 114115
142. Особенности течения беременности и исходы родов при внутриутробном инфицировании плода / И. С. Сидорова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. - № 1. - С. 1520
143. Особенности течения беременности и родов у больных с герпесвирусными инфекциями / Е. И. Барановская и др. // Акушерство и гинекология. 2004 - № 5. - С. 49-50
144. Оценка метаболического состояния и функциональной активности иммунокомпетентных клеток у детей с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией / JI.M. Куртасова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 2. - С. 16-18
145. Пальчик А. Б. Диагностика перинатальных поражений мозга у новорожденных методом электроэнцефалографического картирования / А. Б. Пальчик, И.В.Чугреев // Педиатрия. 1995. - №3.-С. 11-15
146. Пасхина И. Н. Перинатальные инфекции и многоводие / И. Н. Пасхина, Н.В.Орджоникидзе, Л. П. Пономарева // Акушерство и гинекология. 2004. - № 3. - С. 5-8
147. Пато- и морфогенез цитомегаловирусного поражения легких при ВИЧ-инфекции / Ю. Г. Пархоменко и др. // Архив патологии. 2004. -№ 4. - С. 20-23
148. Перинатальная патология головного мозга: предел безопасности, ближайший и отдаленный прогноз / Ю. И. Барашнев и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 4. - С. 6-12
149. Перинатальная цитомегаловирусная инфекция (клинико-лабораторные параллели) / Е. А. Григорьева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2003. № 1. - С. 40-42
150. Перинатальные инфекции: Практическое пособие. / под ред. А. Я. Сенчука, 3. М. Дубоссарской. М.: МИА, 2005. - 318 с.
151. Перспективы применения иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов в перинатальной неврологии (клинико-экспериментальное исследование) / С. О. Рогаткин и др. // Вопросы гинеколоогии, акушерства и перинатологии. 2003. - № 4. - С .7-9
152. Петрухин А. С. Перинатальная неврология / А. С. Петрухин // Педиатрия. 1997. - № 5. - С. 36-38
153. Подавление цитомегаловирусной инфекции в клеточной системе аминокислотными производными фуллерена / Н. Е. Федорова и др. // Вопросы вирусологии. — 2002. № 1. — С. 30-34
154. Поражение ЖКТ у недоношенных при внутриутробных инфекциях / В.А.Воробьева и др. // Ремедиум. 2006. - № 10. - С. 243
155. Поражения центральной нервной системы плодов и новорожденных при внутриутробной инфекции, вызванной респираторными вирусами / Б. А. Ерман и др. // Архив патологии. — 1998. Т. 60, № 2. - С. 27
156. Пороки развития ЦНС у новорожденных с внутриутробной инфекцией / H.A. Геппе и др. // Педиатрия. 1999. - № 5. - С. 42-44
157. Пренатальная диагностика цитомегаловирусной инфекции / О. В. Островская и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2001. -№ 2. С. 20-23
158. Применение метода гнездовой полимеразной цепной реакции для дифференциальной диагностики вируса простого герпеса человека / А. И. Глухов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. № 2. - С. 45-47
159. Применение методов нейровизуализации для этапной диагностики эмбриофетальных и перинатальных поражений головного мозга / Н. Н. Володин и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 4. - С. 13-16
160. Причинно-следственная связь между внутриутробной ЦМВ-инфекцией и атрезией внепеченочных желчных протоков / А. В. Дегтярева и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т.4, № 5-6. - С. 59-63
161. Причинно-следственные связи при вирусных энцефалитах у детей / Н.В.Скрипченко и др. // Ремедиум. 2006. - № 10. - С. 131
162. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / под ред. Н. Н. Володина. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 100 с.
163. Пустотина О. А. Диагностика внутриутробной инфекции (компоненты последа и амниотической жидкости) / О. А. Пустотина, Н. И. Бубнова // Акушерство и гинекология. 1999. - № 4. - С. 3-5
164. Распространенность и диагностика оппортунистических инфекций, вызванных цитомегаловирусом и парвовирусом В19, у больных с вторичными иммунодефицитами / Т. И. Долгих и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 1. - С. 24-27
165. Реабилитация детей, перенесших внутриутробные инфекции / С. М. Безроднова и др. // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 693
166. Редько И. И. Клинико-метаболические особенности течения хламидийной инфекции у новорожденных детей / И. И. Редько // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. № 3. - С. 15
167. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией / A. JI. Заплатников и др. // Русский медицинский журнал. 2005. - № 13 (1). - С. 45-47
168. Роль маточно-плацентарного барьера в развитии внутриутробных инфекций / Е. И. Ким и др. // Вопросы современной педиатрии. — 2006.-Т. 5, № 1.- С. 260-261
169. Русанова Н. Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей / Н. Н. Русанова, С.Н.Теплова, С. А. Коченгина. СПб.: Лань, 2001. - 136 с.
170. Самохин П. А. Цитомегаловирусная инфекция у детей / П. А. Самохин. Москва, «Медицина», 1987. - 160 с.
171. Самсыгина Г. А. Гематологическая и иммунологическая характеристика внутриутробных инфекций у детей / Г. А. Самсыгина,
172. Г. Н. Буслаева, Н. В. Непокульчицкая // Педиатрия. 1997. - № 4. - С. 59-62
173. Самсыгина Г. А. Современные проблемы внутриутробных инфекций / Г.А.Самсыгина // Педиатрия. 1997. - № 5. - С. 34-35
174. Серов В. Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода / В. Н. Серов, И. Б. Манухин, В. Н. Кузьмин // Акушерство и гинекология. — 1997. № 6. - С. 16-19
175. Сидорова И. С. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия / И. С. Сидорова, И. Н. Черниенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. № 3. -С. 7-13
176. Сидорова И. С. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности / И. С. Сидорова, И. О. Макаров, С. М. Воеводин // Акушерство и гинекология. 2004. - № 2. -С. 40-45
177. Сидорова И. С. Особенности течения и ведения беременности при внутриутробном инфицировании плода / И. С. Сидорова, И. Н. Черниенко, А. А. Сидоров // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 4. -С. 13-17
178. Система цитокинов амниотической жидкости при внутриутробной инфекции / И. В. Бахарева и др. // Аллергология и иммунология. 2006.- Т. 7, № 3. - С. 385
179. Системный цитомегаловирусный васкулит у ВИЧ-инфицированного больного / О. А. Тишкевич и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 1. - С. 31-36
180. Скворцов В. В. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней / В. В. Скворцов, Р. Г. Мязин, Д. Н. Емельянов // Лечащий врач. 2004. - № 9 - С. 8-11
181. Смелянская М. В. Место цитомегаловируса среди инфекционных агентов, выявляемых в сперме / М. В. Смелянская, С. И. Похил // Дерматология и венерология. 2001. - № 1. — С. 7-9
182. Современные аспекты лечения внутриутробных инфекций у новорожденных / Н. А. Геппе и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 1. - С. 23-26
183. Современные аспекты проблемы вирусных энцефалитов / В. А. Демкина и др. // Инфекционные болезни. 2005. - Т. 3, № 3. - С. 47-50
184. Современные представления о внутриутробной инфекции / О. В. Макаров и др. //Акушерство и гинекология. 2004. - № 1. - С. 10-13
185. Содержание цитокинов в амниотической жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутриутробной инфекцией / В. И. Кулаков и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. - С. 14-18
186. Сорокина M. Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей / М. Н. Сорокина, Н. В. Скрипченко. М.: Медицина, 2004. - 416 с.
187. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей \ М. Ю. Корнева и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2005. -№ 2. С. 48-52
188. Состояние здоровья детей, перенесших в первые месяцы жизни активную цитомегаловирусную и. смешанную с ней хламидийную и микоплазменную инфекции / А. М. Ожегов и др. // Российский педиатрический журнал. — 2001. № 2. - С. 15-19
189. Состояние и последующее развитие новорожденных детей от матерей с цитомегаловирусной инфекцией / Г. Н. Веденеева и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. - № 3. - С. 2529
190. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию / И. С. Сидорова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999.-№6.- С. 10-16
191. Состояние фето-плацентарного комплекса при хламидийной инфекции / E.H. Фомичева и др. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 6. - С. 27-30
192. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода / И. С. Сидорова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. № 2. - С. 5-8
193. Состояние фетоплацентарной системы у женщин с хронической герпесвирусной инфекцией при внутриутробном инфицировании у их новорожденных / В.Б. Приходько и др. // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, № 3. - С. 387
194. Сравнительный анализ клинических и лабораторных характеристик врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей / Ю. Н. Воронцова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - № 2. - С. 60-65
195. Столяренко Е. А. Особенности инфицирования цитомегаловирусом у детей / Е. А. Столяренко, И. С. Комолов, А. П. Фисенко // Акушерство и гинекология. 1998. - № 6. - С. 11-12
196. Страчунский JI. С. Принципы клинических испытаний лекарственных препаратов у детей / JI. С. Страчунский, М. М. Кандалов // Детский доктор. 1999. - № 3. - С. 6-9
197. Структура инфекции TORCH-комплекса у бесплодных пар в программе ЭКО / Н. Д. Фанченко и др. // Проблемы репродукции. — 1997.-№2.-С. 7-9
198. Структурные поражения головного мозга у новорожденных с врожденной инфекцией. / Ю. И. Барашнев и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. № 2. - С. 10-13
199. Тарасов Д. И. Наследственная и врожденная тугоухость / Д. И. Тарасов, Г.Д.Тарасова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 2. - С. 21-24
200. Тимченко В.Н. Инфекционные болезни у детей / В.Н.Тимченко // СПб, СпецЛит. 2006 г. - 576 с.
201. Тишкевич О. А. Кавернозная форма легочной цитомегалии у больного ВИЧ-инфекцией / О. А. Тишкевич, В. И. Шахгильдян, Е. В. Иванников // Пульмонология. 2000. - № 1. - С. 86-89
202. Трахтман П. Е. Современные подходы к лечению цитомегаловирусной инфекции / П. Е. Трахтман, Д. Н. Балашов, Е. Д. Пашанов // Проблемы репродукции. 2005. - № 4. - С. 7-9
203. Тютюнник В. Л. Влияние инфекции на течение беременности, плод и новорожденного / В. Л. Тютюнник // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2001. - № 1. - С. 20-23
204. Тютюнник В.Л. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза / В. Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. -2004.- №5.-С. 13-17
205. Тютюнник В. Л. Перинатальные аспекты цитомегаловирусной инфекции / В.Л. Тютюнник, Н. В. Орджоникидзе, Н. А. Зыряева // Акушерство и гинекология. 2002. № 1. - С. 9-12
206. Уровень провоспалительных цитокинов у больных с тяжелым течением герпетической инфекции / И. А. Зуйков и др. // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, № 3. - С. 396
207. Фофанова И. Ю. Некоторые вопросы патогенеза внутриутробных инфекций / И. Ю. Фофанова // Лечащий врач. 2004. - № 10. - С. 29
208. Фризе К. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных / К.Фризе, В. Кахель. Москва, «Медицина», 2003. -235 с.
209. Функциональное состояние фетоплацентарной системы у беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию / И. С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. -2001.-№4.-С. 15-19
210. Хахалин Л. Н. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике / Л.Н.Хахалин // Инфекции и антимикробная терапия. 2000 -№2.-С. 7-9
211. Хейдар С. А. Инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса: состояние проблемы / С. А. Хейдар, В. И. Кулагин // Акушерство и гинекология. 2003. - № 9. - С. 20-23
212. Ходак Л. А. Врожденная цитомегаловирусная инфекция с поражением головного мозга у ребенка 5 месяцев / Л. А. Ходак, Т. И. Навет// Педиатрия. 1997. - № 3. - С. 101-102
213. Царегородцев А. Д. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации / А. Д. Царегородцев, Н. И. Рюмина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - Т. 46, № 2. - С. 4-7
214. Цинзерлинг В. А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений: Практическое руководство / В. А. Цинзерлинг, В. Ф. Мельникова. СПб, 2002. - 352 с.
215. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве / В. И. Кулаков и др. // М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 32 с.
216. Цитомегаловирусная инфекция в Волгоградской области / Т. П. Пашанина и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - №4.-С. 14-16
217. Цитомегаловирусная инфекция и ее роль в патологии желудочно-кишечного тракта / Е. Е. Левина и др. // Детская больница. 2006. - № 4. - С.42-46
218. Цитомегаловирусная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием беременности / В. М. Сидельникова и др. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 21-24
219. Цитомегаловирусная инфекция у рожениц и внутриутробное инфицирование плода / С. Г. Чешик и др. // Педиатрия. 1995. - № 3.- С. 33-36
220. Цитомегаловирусный мононуклеоз / Н. Ю. Егорова и др. // Детские инфекции. 2003. - № 4. - С. 24-26
221. Чекудаева Н. В. Перинатальное поражение ЦНС у детей в зависимости от формы ЦМВИ, выявленной у матери в период беременности / Н. В. Чекудаева // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. 1997. - № 5. - С. 139-142
222. Чешик С. Г. Классификация цитомегаловирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста и беременных основа для терапевтической тактики и прогноза / С. Г. Чешик, Л. Б. Кистенева, Н.
223. A. Малышев // Ремедиум. 2006. - № 10. - С. 196-197
224. Шабалов Н. П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций / Н.П.Шабалов // Педиатрия. 2000. - № 1. - С. 87-91
225. Шахгильдян В. И. Клинико-лабораторная характеристика, патоморфологические особенности, диагностика и лечение цитомегаловирусной пневмонии / В.И.Шахгильдян, О. А. Тишкевич, О. Ю. Шипулина // Инфекционные болезни. 2004. - Т. 2, № 1. - С. 73-80
226. Шахгильдян В. И. Клиническая характеристика, диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией /
227. B. И. Шахгильдян // Медицинская кафедра. 2003. - № 1. - С. 51-59
228. Шахгильдян В. И. Лечение манифестной цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов / В. И. Шахгильдян, А.
229. В. Кравченко, Н. Р. Марченко // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 3. - С. 45-50
230. Шипулина О. Ю. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов / О. Ю. Шипулина, В.И.Шахгильдян, Г. А. Шипулин // Вопросы вирусологии. 1998. - № 2. - С. 91-95
231. Щегловитова О. Н. Ангиогенез и вирусные инфекции / О.Н.Щегловитова // Вопросы вирусологии. 2005. - № 5. - С. 4-9
232. Эпидемиологические аспекты цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / Т. И. Долгих и др. // Микробиология. -2004. № 5. - С. 25-30
233. Этиотропная лекарственая терапия вирусных инфекций / Г. А. Галегов и др. // Вопросы вирусологии. 2004. - № 3. - С. 35-40
234. Эффективность виферона в комплексном лечении инфекционных болезней у детей / В. В. Иванова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 2. - С. 49-54
235. Эффективность применения препарата иммунофан при лечении больных с вторичным иммунодефицитом герпесвирусного генеза / В.
236. B. Чопяк и др. // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, № 3.1. C. 397
237. Ющук Н. Д. Инфекционные болезни / Н. Д. Ющук, Ю. Я. Венгеров. -М.: Медицина, 2003. 544 с.
238. A serologic strategy for detecting neonates at risk for congenital cytomegalovirus infection / A. Naessens at al // Pedat. 2005. - № 146 (2). -P. 194-197
239. A wider role of congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss / M. Barbi et al // Pediat Inf Dis. 2003. - № 22. - P. 28-32
240. Amniotic fluid interleukin-10 increase through pregnancy and are elevated in patients with preterm labor associated with intrauterine infection
241. P. C. Greig et al // Am J Obstet Gynecol. 2005. - № 173 (4). - P. 12231227
242. Arav-Boger R. Diagnosis and management CMV in newborn / R. Arav-Boger, R. F. Pass // Pediat Ann. 2002. -V. 31, №11. - P. 715-719
243. Audiometrie, clinical and education outcomes in pediatric symptomatic congenital cytomegalovirus (CMV) population with sensorineural hearing loss / C. Madden et al // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005. - № 69 (9). - P. 1191-8
244. Avery's Diseases of the Newborn / H. W. Taeusch et al // 8 ed. Philadelphia, Pensylvania. Elsevier Saunders. - 2005. - P. 1633
245. Bale J. F. Congenital cytomegalovirus infection. / J. F. Bale, L. Miner, S. J. Petheram // Curr. Treat. Options Neurol. 2002. - № 3. - P. 225-230
246. Barkovich A. J. Fetal brain infections / A. J. Barkovich, N. Girard // Chikds Nerv Syst. 2003. - № 19 (7-8). - P. 501-7
247. Boe J. Lung Transplantation / A. Boe, M. Estenne, W. Weder // European Respiratory Society. 2003. - Vol. 8. - P. 149-151
248. Boeckh M. Quantitation of cytomegalovirus: methodologic aspects and clinical applications. / M. Boeckh, G. Boivin // Clim Microbiol Rev. -1998.-№11(3).-P. 533-54
249. Boppana S. Virus-specific antibody responce in mothers and their newborn infants with asymptomatic congenital CMVI / S. Boppana, R. F. Pass, W. J. Britt // J. Inf. Dis. 1993. - Vol. 167. - P. 72-77
250. Broniarek E. Immunologic processes in human placenta and their role in antiviral resistance. I. Virus infections of the uterus. Nonspecific antiviral immunity/ E. Broniarek // Postepy Hig Med Dosw. 2004. - № 48 (3). - P. 227-241
251. Carroll S. G. Assessment of fetal activity and amniotic fluid volume in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabor amniorrhexis / S. G. Carroll, S. Papaioannou, K. H. Nicolaides // Am J Obstet Gynec. — 1998. № 172.-P. 1427-1435
252. Clinical experience with ganciclovir and anti-cytomegalovirus immunoglobulin treatment for a severe case of congenital cytomegalovirus infection / Y. H. Weng et al // Chang Gung Med J. 2003. - № 26 (2). - P. 128-32
253. Comparative study of the anti-human cytomegalovirus activities and toxicies of a tetrahydrofuran phosphonate analogue of guanosine and cidofovir / J. Bedard et al // J Antimicrob Agents Chemother. 1999. - № 43.-P. 557-67
254. Congenital cytomegalovirus infection / J. Dort et al // Cas Lek Cesk.2003. -№ 142 (7).-P. 432-6
255. Congenital cytomegalovirus infection / A. K. Leung et al // Natl Med Assoc. 2003. - № 95 (3). - P. 213-218
256. Congenital cytomegalovirus infection: a long-standing problem still seeking a solution / Z. J. Hazay et al. // Am J Obstet Gynecol. 1996. - V. 174.-№ l.-P. 241-245
257. Congenital cytomegalovirus infection: recent advances in the diagnosis of maternal infection / T. Lazzarotto et al // Hum Immunol.2004. -№65 (5).-P. 410-5
258. Congenital cytomegalovirus infection: review of the epidemiology and outcome / M. A. Gayant et al // Obstet Gynecol Surv. 2002. - № 57. - P. 245-256
259. Congenital cytomegalovirus infection after recurrent infection: case reports and review of the literature / M. A. Gayant et al // Eur J Pediatr. -2003. № 162 (4). - P. 248-53
260. Congenital cytomegalovirus infection diagnosed by polymerase chain reaction with the use of preserved umbilical cord / H. Kakizawa et al // Pediatr Infect Dis J. 2005. - № 24 (7). - P. 653-4
261. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome / R. F. Pass et al // J Ckin Virol. 2005. - № 35 (2). - P. 216-20.
262. Congenital cytomegalovirus infection in San Luis Potosi, Mexico / D. E. Noyola et al // Pediat Infect Dis J. 2003. - № 22 (1). - P. 89-90
263. Congenital or neonatal cytomegalovirus infection? / A. Graca et al // Acta Med Port. 2004. - № 17 (4). - P. 335-40
264. Crystal Structure of the Murine Cytomegalovirus MHC-I Homolog ml44 / K. Natarajan et al // J Mol Biol. 2006. - № 9. - P. 107-9
265. Cytomegalovirus specific humoral and cellular immune response in human pregnancy / R. C. Gehrzz et al // J Infect Dis. - 2002. - № 143. - P. 391-395
266. Cytomegalovirus infection in pregnancy / L. Z. Wen et al. // Int J Gynecol Obstet. 2002. - V. 79. - №2. - P. 111-116
267. Cytomegalovirus infection of the heart is common in patients with fatal myocarditis / V. Kyto et al // Clin Infect Dis. 2005. - № 40 (5). - P. 683-8
268. Cytomegalovirus-related congenital nephroyic syndrome with diffuse mesangial sclerosis / N.Besbas et al // Pediatr Nephrol. 2006. - №8. - P.7-9
269. Demmler G.J. Summary of a workshop on surveillance for congenital cytomagalovirus infection / G. J. Demmler // Rev. Infect. Diseases. 2001. -Vol. 13.-P. 315-329
270. Dendritic cell function in cytomegalovirus-infected patients with mononucleosis / G.Frascaroli et al // J Leukoc Biol. 2006. - №2. — P.207-9
271. Desmet M. D. Fomivirsen: a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinites / M. D. Desmet, C. J. Meenken, G. J. Van der Horn // J Ocul Immunol Inflamm. 1999. - № 7. - P. 189-98
272. Detection of cytokines and cytomegalovirus DNA in serum as test for congenital infection / K. Numazaki et al // Early Hum Dev. 1998. - № 52 (l).-P. 43-48
273. Diagnosis of congenital cytomegalovirus infection by detection of viral DNA in urine pools / P.Piaxao et al // J Virol Methods. 2005. - №12. —P.1-5.
274. Diagnosis of congenital cytomegalovirus infection by examination of placenta: application of polymerase chain reaction and in citu hibridisation / K. Ozono et al // Pediat Pathol Lab Med. 1997. - V. 17. - № 2. - P. 249258
275. Dimmick J. E. Intrahepatic bile duct paucity and cytomagalovirus infection / J. E. Dimmick // J. Pediatr. Pathol. 2003. - Vol. 13. - № 6. - P. 847-852
276. Doyle M. Congenital cytomegalovirus infection in infants infected with human immunodeficiency virus type I. / M. Doyle, J. T. Atkins, I. R. Rivera-Matos // Pediat Infect Dis J. 1996. - № 15. - P. 1102-1106
277. Drose J. A. Infection in utero. / J. A. Drose, M. A. Dennis, D. Thickman // Radiology. 2001. - № 178. - P. 369-374
278. Drugs against human cytomegalovirus / Z. J. Lesnikowski et al // Pol Merkuriusz Lek. 2002. - № 3 (75). - P .242-9
279. Early predictors of neurodevekopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection / D. E. Noyola et all // J Pediat. -2001.-№38 (3).-P. 325-331
280. Eddleston M. Severe cytomegalovirus infection in immunocompetent patients / M. Eddleston, S. Peacock, M. Juniper // Clin Infect Dis. 1997. -№24.-P. 52-56
281. Effects of human cytomegalovirus infection on apoptosis and expression of apoptosis-regulating factors / X. Nie et al // J Huazhong niv Sci Technolog Med Sci. 2005. - № 25 (5). - P. 480-3
282. Enright H. Cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation / H. Enright, R. Haake // Transplantation. 1993. - Vol. 118. -P. 1139-1146
283. Epidemiologic characteristics of cytomegalovirus infection in mothers and their infanys / M. D. Yow et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - V. 158. -P. 1189-1195
284. Essentials of neonatal medicine. / M. I. Leven et al // Blackwell Science.- 2004. -P.344
285. Fauld D. Ganciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus infection / D. Faulds, R. C. Heel // J Dugs. 2000. - № 39. - P. 597-638
286. Fetal byophysical profile scoring / F. A. Manning et al // Am Obstet Gynec. 2001. - № 140. - P. 289-294
287. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings / G. Malinger et al // AJNR Am J Neuroradiol. 2003. -№24(1).-P. 28-32
288. Fetal immunological and haematological changes in intrauterine infection / B. Thilaganathan et al // Br J Obstet Gynecol. 2004. - № 101 (5).-P. 418-421
289. Fowler K. B. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit / K. B. Fowler, S. B.Boppana // J Clin Virol. 2006. - № 35 (2).-P. 226-31
290. Fowler K. B. Maternal immunity and prevention of congenital cytomegalovirus infection / K. B. Fowler, S. Stagno, R. F. Pass // JAMA. — 2003.-P.1011
291. Griffits P. D. Cytomegalovirus / P. D. Griffits, S. Walter // Curr Opin Infect Dis. 2005. - № 18 (3). - P. 241-5
292. Griffits P. D. Strategies to prevent CMV infection in the neonate / P. D. Griffits // Semin Neonatol. 2002. - V. 7. - № 4. - P. 293-299
293. Heaing screening in infants with congenital cytomegalovirus infection / W. Mo et al // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xui Ban. 2005. - № 34 (4). -P. 358-60
294. Ho M. Cytomegalovirus biologycal infection./ M. Ho. // New York. - 1990.-P. 309
295. Horizontal in utero acquisition of cytomegalovirus infection in a twin pregnancy / L. Gabrielli et al // J Clin Microbiol. 2003. - V. 41. - № 3. - P. 1329-1331
296. Human cytomegalovirus in blood of immunocompetent persons during primary infection: prognostic implication for pregnancy / M. G. Revello et al // J Infect Dis. 1998. - V. 177. - № 5. - P. 1170-1175
297. Human cytomegalovirus infection and T cell immunosenescence: A mini review / S. Koch et al // Mech Ageing Dev. 2006. - № 28. - P. 107-8
298. Human cytomegalovirus load in various body fluids of congenitally infected / G. Halwachs-Baumann // J Clin Virol. 2002. - № 25. - P. 1-7
299. Human cytomegalovirus: detection of congenital and perinatal infection in Argentina / A. L. Distefano et al // BMC Pediatr.- 2004. № 4. -P. 11.
300. Impact of presence of HBs antigen and anti-hepatitis C virus and anti-cytomegalovirus antibodies of transplanted kidney survival / J. Sienko et al // Transplant Proc. 2006. - № 38 (1). - P. 136-8
301. Influence of cytomegalovirus disease on early and late renal graft function / M. Boratynska et al // Transplant Proc. 2006. - № 38 (1). - P. 147-50
302. Istas A. S. Surveillance for congenital cytomegalovirus disease / A. S.Istas, Y. J. Demmler, Y. Y. Dobbins // Clin Infections Dis. 1995. - T. 20, №3.-P. 665-669^
303. Jiang H. Diagnostic value of human cytomegalovirus late mRNA detection in active intrauterine infection / H. Jiang, L. Wen, X. Ling // Chin Med J Engl.- 2002. № 115 (10).-P. 1507-1509
304. Kapasi K. Cytomegalovirus infection of perpheral blood cells: effect on interleukin-1 and -2 production and responsivennes / K. Kapasi, G. P. Rise // J Virol. 1998. - № 62. - P. 3603-3607
305. Kawasaki H. Brain slice culture for analysis of developmental brain disorders with special reference to congenital cytomegalovirus infection / H. Kawasaki, Y. Tsutsui // Congenit Anom (Kyoto). 2003. - № 43 (2). - P. 105-13
306. Khanna R. Human cytomegalovirus vaccine: time to look for alternative options / R. Khanna, D. J. Diamond // Trends Mol Med. 2006. -№ 12(1).-P. 26-33.
307. Leung A. K. Congenital cytomegalovirus infection / A. K. Leung, R. S. Sauve, H. D. Davies // J Natl Med Assoc. 2003. - № 95 (3). - P. 213-8
308. Li R. Y. Growth retardation and microcephaly induced in mice by placental infection with murine cytomegalovirus. / R. Y. Li, Y. Trutsui // Teratology. 2000. - V. 62. - № 2. - P. 79-85
309. Logan S. Cytomegalovirus screened blood for neonatal intensive care units / S. Logan, J. Barbara, I. Kovar // Arch Dis Child. 1998. - № 63. - P. 763-755
310. Lombardi G. Congenital cytomegalovirus infection / G. Lombardi, M. Stronati // Minerva Pediatr. 2005. - № 57 (5). - P. 213-27
311. Loregian A. Selective anti-cytomegalovirus compounds discovered by screening for inhibitors of subunit interactions of the viral polymerase / A. Loregian, D. M. Coen // Chem Biol. 2006. - № 2. - P. 191-200
312. Metabolism of amino acids in fetuses with cytomegalovirus infection and growth retardation / A. Ljubic et al // Glas Spr Akad Nauka. 2002. - № 47.-P. 83-8
313. Muhlemann K. Placental examination in intrauterine coinfection with herpes simplex virus and cytomegalovirus. / K. Muhlemann, M. A. Menegus // Pediat Pathol Lab Med. 1996. - V. 16. - № 6. - P. 935-939
314. Multicenter evaluation of a rapid and convenient method for determination of cytomegalovirus immunoglobulin G avidity / M. Baccard-Longere et al // Clin Diagnost Lab Immunol. 2001. - № 8. - P. 429-431
315. Multicity Italian study of congenital cytomegalovirus infection / M. Barbi et al // Pediatr Infect Dis J. 2006. - № 25 (2). - P. 156-9
316. Mussi-Pinhata M. M. Congenital and perinatal cytomegalovirus infection in infants born to mothers infected with human immunodeficiency virus / M. M. Mussi-Pinhata et al // J Pediat. 1998. V. 132. - № 2. - P. 285-290
317. Myrayama T. Inhibition antibody-dependent cell-mediated cytolysis of tumor cells by Fc-receptor of human cytomegalovirus / T. Myrayama, K. Shimorawa, T. Furakawa // Arch Virol. 1998. - № 97 (1-2). - P. 145-150
318. Neonatal Cytomegalovirus Blood Load and Risk of Sequelae in Symptomatic and Asymptomatic Congenitally Infected Newborns / M. Lanari et al // Pediatrics. 2006. - V. 117. - № 1. - P. 173-177
319. Nephrotic syndrome in a mother and her infant: relationship with cytomegalovirus infection / N. Giani et al // Pediat Nephrol. 1996. — V. 10. - № l.-P. 73-75
320. Neural precursor cell susceptibility to human cytomegalovirus diverges along glial or neuronal differentiation pathways / M C. Cheeran et al // J Neurosci Res. 2005. -№ 82 (6). - P. 839-50
321. Neurological symptoms of cytomegalovirus infection in children / E. Burdzenidze et al // Georgian Med News. 2005. - № 122. - P. 44-7
322. Nonimmune hydrops fetalis and fulminant fatal disease due to congenital cytomegalovirus infection in a prematue infant / V. Sampath et al // Perinatol. 2005. - № 25 (9). - P. 608-611
323. Paradowska E. Immunologic function of the placenta and endothelium in virus infection4 noncspecific immunity / E. Paradowska // Postepy Hig Med Dosw. 2005. - № 49 (1). - P. 137-145
324. Pass R. F. Congenital cytomegalovirus infection and hearing loss / R.F.Pass // Herpes. 2005. - №12 (2). - P.50-5
325. Perineal ulcers in an infant: an unusual presentation of postnatal cytomegalovirus infection / J. G. Hancox et al // J Am Acad Dermatol. — 2006.-№54 (3).-P. 536-9
326. Predictors of morbidity and mortality in neonates with herpes simplex virus infections / R. Whitley et al // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 324. - № 7.-P. 450-454
327. Prenatal diagnosis and outcome of congenital cytomegalovirus infection / T. Lazzarotto et al // J Clin Microbiol. 1998 . - № 36. - P. 35403544
328. Prenatal diagnosis and outcome of congenital cytomegalovirus infection in twin pregnancies / Y. Yinon et al // BJOG. 2006. - № 113 (3). -P. 295-300
329. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection by detection of immunoglobulin M antibodies to the 70-kd heat shock protein in fetal serum / S. Gerber et al. Am J Obstet Gynecol. - 2002. - V. 187. -№4.-P. 955-959
330. Prenatal diagnosis of 52 pregnancies at risk for congenital cytomegalovirus infection / C. Donner et al // Obstet Gynecol. 1993. - № 82.-P. 481-486
331. Prenatal ultrasonographic diagnosis of fetal cerebral ventriculitis associated with asymptomatic maternal cytomegalovirus infection / R. Achiron et al. // Prenat. Diagn. 1994. - № 7. - P. 523-536
332. Prevalence of cytomegalovirus antibodies among various age groups of Thai population, Southeast Asian / S. Tantivanich et al // J Trop Med Public Health. 1999. - № 30 (2). - P. 265-268
333. Pulmonary complications of the AIDS / J. F. Murray et al // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 310. - P. 1682-1688
334. Pusztai R. Mother-to-fetus transmission of cytomegalovirus. A review / R. Pusztai, A. Lukacsi, I. Kovacs //Acta Microbiol Immunol Hung. — 2004. -№51 (4).-P. 385-401
335. Rapid detection of human cytomegalovirus in the urine of humans / G. Alpert et all // J Infect. Dis. 1995. -Vol. 152. - № 3. - P. 631-633
336. Rayburn W. F. Fetal movement monitoring. / W. F. Rayburn // Clin Obstet Gynec. 1998. - № 38. - P. 59-67
337. Retrospectine diagnosis of congenital infection by cytomegalovirus in the case of one infant / J. Lopes-Pison et al // Rev Neurol. 2005. - № 40(12).-P. 733-6
338. Revello M. G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant / M. G. Revello, G.Gerna // Clin Microbiol Rev. 2002. - №10. - P.680-715
339. Revello M. G. Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection / M. G. Revello, G.Gerna // J Clin Virol. — 2004. -№29(2).-P.71-83
340. Rodrigues-Barradas M. C. Diagnosing and treating cytomegalovirus pneumonia in patients with AIDS / M. C. Rodrigues-Barradas, E. Stool, D. M. Musher// Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 23. - P. 76-81
341. Ross S. A. Congenital cytomegalovirus infection: outcome and diagnosis / S.A.Ross, S. B. Boppana // Semin Pediatr Infect Dis. 2005. - № 16(1).-P. 44-9
342. Rubin R. Importance of CMV in the transplantant population / R. Rubin // Transpl Infect Dis. 1999. - № 1. - P. 3-7
343. Schleiss M. R. Antiviral therapy of congenital cytomegalovirus infection / M. R. Schleiss // Semin Pediatr Infect Dis. 2005. - № 16 (1). -P. 50-9
344. Sival D. A. Studies on fetal motor behavior in normal and complicated pregnancies. / D. A. Sival // Early Hum Dev. 2003. - № 34. - P. 13-20
345. Soderberg-Naucler C. Does cytomegalovirus play a causative role in the development of various inflammatoiy diseases and cancer? / C. Soderberg-Naucler // J Intern Med. 2006. - № 259 (3). - P .219-46
346. Stagno S. Infections disease of the fetus and newborn infant. / S. Stagno // London. 1999. - P. 281
347. Stone S. F. Cytomegalovirus (CMV) specific CD8+ T cells in individuals with HIV infection: correlation with protection from CMV disease / S. F. Stone, P. Price, M. A. French // J Antimicrob Chemother. -2006. -№27.-P. 207-9
348. Surveillance for congenital cytomegalovirus diseases / A. S. Istas et al // Clin Infections Dis. 2005. - № 20 (3). - P. 665-669
349. Symptomatic infant characteristics of cytomegalovirus disease in Australia / S. C. Munro et al // J Paediatr Child Health. 2005. - № 41 (8). -P. 449-52
350. Syridou G. Intrauterine infection with parvovirus B19 and CMV: implications in early and late gestation fetal demise / G. Syridou, C. Skevaki, D. A. Kafetzis // Expert Rev Anti Infect Ther. 2005. - № 3 (4). -P. 651-61
351. Tanaka K. Human cytomegalovirus genetic variability in strains isolated from Japanese children during 1983-2003 / K. Tanaka, K. Numazaki, H. Tsutsumi // J Med Virol. 2005. - № 76 (3). - P. 356-60
352. TORCH test for fetal medicine indications: only CMV is necessaiy in the United Kingdom / S. A. Abdel-Fattah et al // Prenat Diagn. 2005. - № 25 (11).-P. 1028-31
353. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with valganciclovir / C. F. Meine Jansen et al // J Perinat Med. 2005. - № 33 (4).-P. 364-6
354. Tsutsui Y. Neuropathogenesis in cytomegalovirus infection: indication of the mechanisms using mouse models / Y. Tsutsui, I. Kosugi, H. Kawasaki // Rev Med Virol. 2005. - № 15 (5). - P. 327-45
355. Twickler D. M. Congenital cytomegalovirus infection presenting as ^ T cerebral ventriculomegaly on antenatal sonography / D. M. Twickler, J. Perlman, M. C. Maberry // Am. J. Perinatol. 2003. - V. 10. - № 5. - P. 404-406
356. Vochem M. CMV infections of the neonate: prevalence, diagnosis, therapy / M. Vochem // Z Geburshilfe Neonatol. 2003. - № 207 (3). - P. 14-8
357. Whitley R. J. Congenital cytomegalovirus infection: epidemiology and treatment / R. J. Whitley // Adv Exp Med Biol. 2004. - № 549. - P. 155-60