Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе. Влияние снижения массы тела на минеральную плотность кости и показатели костного метаболизма

Ьс1

~ , На правах рукописи

ЧИГАРЬКОВА Ольга Вячеславовна

СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ. ВЛИЯНИЕ СНИЖЕНИЯ МАССЫ ТЕЛА НА МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ И ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.03 — эндокринология

О 5

Москва 2009 год

07321258

Работа зыполпена в Федеральном государственном учреждении Эндокринологический

научный центр

(директор - академик РАМН и РАН Иван Иванович Дедов)

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, профессор, Галина Афанасьевна Мельниченко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Александр Васильевич Древаль

Доктор медицинских наук, профессор Татьяна Ивановна Романцова

Ведущее учреждение:

Московский Государственный Медико-Сгомагологический Университет

Защита диссертации состоится « ¿71 г» февраля 2009 года в часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.126.01. ФГУ Эндокринологический научный центр Адрес 117036 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ

Автореферат разослан •

А/ » /Ш^г/ 2оо/года

Учёный секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор ) Екатерина Анатольевна Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время с улучшением социально-экономических условий жизни и увеличением ее продолжительности, в первую очередь у женщин, приобретают высокую значимость медико-социальные проблемы постменопаузалыюго периода, когда нарушается эндокринное равновесие в организме, стимулируется развитие гормонально-метаболических изменений. Известно, что более чем у 50% женщин в этот период впервые развивается ожирение, либо отмечается его прогрессирование (7 С Мапяоп, 1995, .ГС. Ьоуе^у, 1998] Другой актуальной проблемой является постменопаузалышй остсопороз, развивающийся у 25—40% женщин.

Известно, что при ожирении постменопаузальный остеопегшческий синдром встречается реже, чем у женщин с нормальной массой тела, однако всестороннего изучения состояния костной ткани, включающего определение показателей минерального обмена, костного метаболизма, измерение минеральной плотности кости (МПК), у женщин с ожирением в постменопаузе не проводилось. В современной литературе пег единого мнения о механизмах протективного влияния ожирения на развитие остеопенического синдрома. В связи с этим представлялось целесообразным провести комплексное исследование состояния костной ткани: изучить кальций-фосфорный обмен, кальцийрегулирующие гормоны, биохимические маркёры костного метаболизма, минеральную плотность кости у женщин с ожирением в постменопаузе; сравнить полученные показатели с данными у женщин без ожирения; выявить зависимость между массой жировой ткани и состоянием костной ткани; а также оценить влияние эстрадиола, инсулина, лептина, остеопротегерина на костную ткань у женщин с ожирением, переступивших рубеж менопаузы.

Снижение массы тела в постменопаузе имеет большое значение для профилактики и лечения заболеваний, связанных с избыточным весом. Однако на практике большинство пациенток не способно самостоятельно добиться клинически значимого снижения массы тела либо поддерживать положительный результат в течение длительного времени. Поэтому возникает потребность в лекарственной терапии ожирения. Определяя медикаментозную тактику, необходимо учитывать наличие высокой степени сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе. Поэтому предпочтительно использовать препарат местного действия - орлистат (Кссникал®), который не поступает в системный кровоток и оказывает терапевтический эффект только на уровне желудочно-кишечного тракта. Орлистат

(Ксеникал®) тормозит расщепление и последующее всасывание поступающих с пищей жиров и холестерина. Но поскольку механизм действия препарата направлен на ограничение всасывания жиров в кишечнике, его длительное применение гипотетически может привести к дефициту жирорастворимых витаминов, в частности, витамина D и как следствие — к нарушению обмена кальция. Кроме того, происходящие в процессе лечения снижение массы жировой ткани и определённые ограничения в питании могут повлиять на костный обмен и минеральную плотность кости у женщин в постменопаузе.

Цель исследования.

Изучить состояние кальций-фосфорного обмена, биохимических маркёров, отражающих динамику костного метаболизма, содержание минеральной плотности кости, оценить их взаимосвязь с гормональными нарушениями у женщин с ожиреиием в постменопаузе; оцепить эффективность и безопасность для состояния костной ткани длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения у женщин в постменопаузе

Задачи исследования:

1.Исследовать МПК в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) у женщин с ожирением в постменопаузе.

2.Оценить у исследуемых пациенток состояние костного обмена на основании биохимических маркёров костного ремоделирования.

3.Изучить показатели кальций-фосфорного обмена и кальцийрегулирующих гормонов у женщин с ожирением в постменопаузе.

4.0ценить корреляционные связи индекса массы тела (ИМТ), содержания жировой, мышечной ткани, возраста, длительности постменопаузы с минеральной плотностью кости у женщин с ожирением в постменопаузе.

5.Провести сравнительный анализ минеральной плотности кости, биохимических маркёров костного метаболизма, показателей кальций-фосфорного обмена у пациенток в постмспопаузе с ожирением и с нормальной массой тела.

6.Исследовать состав тела у женщин с ожирением в постменопаузе методом ДРА по программе Body Composition.

7.Исследовать уровень четрадиола, иммунореактивного инсулина (ИРИ), лептина, остео-протегерина (ОПГ) и изучить зависимость между ними и показателями состояния костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе.

8.Сравнить показатели эстрадиола, инсулина, лептина и остеопротегерина у женщин в постменопаузе с ожирением и с нормальной массой тела.

9.Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности для состояния кости длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения у женщин в постменопаузе.

Научная новизна работы

Проведена комплексная оценка состояния костной гкани у женщин с ожирением в постменопаузе. Подтверждено протекторное влияние ожирения на скорость костных потерь в менопаузе, изучена положительная роль в этом гормонов, в частности, эстрадиола и инсулина. Не доказана протекция гиперлептинемин на снижение минеральной плотности кости.

Впервые у женщин в постменопаузе, как с ожирением, так и без него, определялось содержание остеопротегерина — цнтокина из семейства факторов некроза опухолей, играющего ключевую роль в регуляции костной резорбции в составе системы RANK—RANKL—OPG. Не найдено положительной связи между предполагаемым костным протектором остеопротегерином и МПК у женщин с ожирением в постменопаузе. Научно-практическая значимость работы

Оценена роль снижения массы тела в прогрессировании постменопаузального остеопо-роза, изучена безопасность терапии ожирения у женщин в постменопаузе с применением диеты и фармпрепаратов (орлистат). Полученные результаты дают возможность разработать конкретные практические рекомендации, касающиеся тактики ведения таких пациенток.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Всероссийских научных конференциях молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва) в апреле 2004 г, в мае 2006 г, в июне 2007 г; на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва) в октябре 2006 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ: 2 - в зарубежной и 4 - в отечественной печати.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов, заключения, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 23 отечественных и 182 зарубежных источника Диссертация проиллюстрирована 12 рисунками и 17 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе работы были сформированы две группы женщин в постменопаузе — основная и контрольная, которые отличались только наличием или отсутствием ожирения. Критерий включения в основную группу: ожирение и постменопауза продолжительностью не менее пяти, но не более десяти лет. Для диагностики ожирения и определения его степени использовался индекс массы тела: норма от 18,5 до 24,9; избыточная масса тела при значениях ИМТ от 25 до 29,9; ожирение I степени диагностируется при ИМТ 30—34,9: II степени — при ИМТ 35—39.9: ожирение III степени (морбидное ожирение) — при ИМТ более 40. В основную группу было включено 60 женщин в возрасте от 45 до 65 лет. Медиана (Ме), интерквартильный размах среднего возраста составили 55 [51; 59] лет, масса тела 94,9 — [85; 107] кг, ИМТ— 36,5 [33; 39]. I степень ожирения была у 30% пациенток (п = 18), II степень — у 40% (п = 24). и с III степенью ожирения оказалось также 30% больных (п =18). Возраст наступления постменопаузы (ПМП) 51 [46; 52| год: длительность ПМП —7,2 [5; 9] года; привычка к табакокурению была лишь у 8% обследованных (п = 5). В контрольную группу вошли 35 женщин без ожирения, в возрасте от 48 до 64 лет. Средний возраст 58 [56: 62] лет, масса тела— 60 [58; 69] кг; ИМТ— 22 [21; 23]: возраст наступления постменопаузы 50 [46: 53] лет; длительность ПМП — 6 [5; 10] лет; табакокурение — 8,5% пациенток (п = 3). В контрольной группе не было лиц с дефицитом веса, у 5 пациенток (14%) была избыточная масса тела. В группе контроля полное обследование проводилось однократно, полученные данные были использованы для сравнения с группой ожирения.

Далее женщины с ожирением продолжили участие в работе на этапе снижения массы тела, с динамическим наблюдением через 6 и 12 месяцев. Методом простой рандомизации пациентки были распределены на две группы в зависимости от метода лечения ожирения В основной группе (ч = 31) на фоне изменённого образа жизни и скорректированного питания пациентки получали орлистат в дозе 120 мг (1 капсула) 3 раза в сутки во время еды. В контрольной группе (п = 29) назначалась диетотерапия с ограничением потребления жиров — не более 30%; от суточного рациона. Длительность терапии составила 12 месяцев. Критерии исключения: эндокринная патология (нарушения функции щитовидной железы, гиперпаратиреоз. эндогенный и экзогенный гиперкортицизм): осгеонороз; получение заместительной гормональной терапии женскими половыми стероидами; соматическая патология (хроническая почечная, печёночная недостаточность, синдром мальаб-сорбции); булимия, а также другие психические заболевания.

Клиническое обследование: всем пациеиткам измерялась масса тела с точностью до 0,1 кг на электронных весах (IIL120, компания Avere-Bcrkel, Великобритания) в утренние часы натощак. Одновременно оценивались антропометрические параметры: окружность талии, бёдер. Проводился сбор анамнеза, оценивались предъявляемые жалобы. На этапе скрининга определялся уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Tj), паратиреоидного гормона (ПТГ), половых гормонов (ЛГ, ФСГ). Из 60 пациенток с ожирением, прошедших скрининг, исследование закончили 55 человек — 30 в основной группе и 25 в группе контроля.

Определение минеральной плотности кости методом ДРА производилось в поясничном отделе позвоночника (L;—L4) и проксимальном отделе бедренной кости с избирательной оценкой костной плотности в отдельных зонах (шейка бедренной кости, большой вертел, область Варда). Композиционный состав тела (соотношение различных типов тканей организма) также изучался с использованием метода (ДРА) по программе Total Body с оценкой количества и процентного соотношения в граммах (g) массы жировой и тощей тканей, а также процентного содержания жира в организме. Исследования проводились на аппарате Expert XL (фирма LUNAR, США) в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ (зав. отделением - д.м.н. В.Я. Игнатков).

Показатели кальций-Фосфорного обмена и биохимических маркёров костного метаболизма: ионизированный кальций (Са ++) и неорганический фосфат (Р) в плазме крови, Са и Р в утренней моче по отношению к креатинину, Са и Р в суточной моче проводилось на биохимическом анализаторе Hitachi 912 (фирма Roche, Швейцария). В сыворотке крови исследовались маркёры костеобразования: остеокальцин (ОК) методом электрохемилю-минесцентного иммуноанализа (Elecsys), общая щелочная фосфатаза (ОЩФ) - на биохимическом анализаторе Hitachi 912. Резорбтивная активность костной ткани изучалась при помощи количественного определения С-терминальных телопептидов (fi-CTx) с применением тест-системы Scrum Cross Laps One Step Elisa. Методом твёрдофазного, хемшиоми-несцентного иммуноанализа изучалось содержание дезоксипиридинолина в утренней моче по отношению к креатинину (Immulite Pyrilinks-D). Биохимические исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (руководитель - А. В. Ильин). Биохимические маркёры ремоделирования костной ткани определялись в лаборатории Научного центра эстетической физкультуры и спорта и в независимой коммерческой лаборатории INVITRO.

Гормональные исследования включали однократное на этапе скрининга, определениеТТГ, св. Т4 в сыворотке крови трёхкратное исследование уровня эстрадиола (Э2) в сыворотке крови методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа (Elecsys module, реактивы Roche Diagnostics, Швейцария), иммуннореактивного инсулина в сыворотке крови радиоиммунным методом (реактивы фирмы Labodia, Швейцария), а также ПТГ в сыворотке крови - электрохемилюминесцентным иммуноферментным анализом (Elecsys module, реактивы Roche Diagnostics, Швейцария). Лептин и остеопротегерин в сыворотке крови исследовались исходно, через 6 (ОПГ) и 12 месяцев лечения методом иммуноферментного анализа в плашсчном фотометре Victor (Wallac) в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (руководитель - А. В. Ильин). Другие гормональные исследования осуществлены в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (руководитель - проф. Н. П. Гончаров).

Статистические методы анализа данных. Статистическая обработка результатов совершена при помощи пакета Statistica 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы Biostatictica 4 03 [S. А. Glantz, McGraw Hil. Biostatistica. M.: Практика 1998]. Использовались критерий Манна-Уитни (показатель Т) - для сравнения независимых выборок, тест Уилкоксона (показатель IV) - для сравнения связанных выборок. При сравнении более двух зависимых выборок использовались ранговый дисперсионный анализ Фридмана (показатель S); множественные сравнения с контрольной группой в этом случае проводились с использованием критерия Ньюмена-Кейлса (критерий q). Для сравнения относительных показателей использовался критерий х (кси-квадрат). Данные в тексте и таблицах представлены в виде Me [25; 75], где Me - медиана; 25 и 75 - 1-й и 3-й квартили, или в виде М ± SD, где М -средняя арифметическая, SD - среднеквадратическое отклонение. Анализ взаимосвязи количественных признаков проводился с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Минеральная плотность кости. Остеопения в поясничных позвонках среди женщин с ожирением была выявлена у 17 человек (29%), в группе контроля — у 14 (40%); остеопо-роз в основной группе был диагностирован лишь у одной пациентки, а в контрольной — у 14 (40%). В бедренной кости в целом среди больных ожирением не зафиксировано ни одного случая развития остеопороза, в контрольной группе — у одной пациентки. Остеопения в бедренной кости встречалась значимо реже у женщин с ожирением, чем без него —

соответственно у 6,6% (п = 4) и 46% (п = 16) при р < 0,05. Частота развития остеопениче-ского синдрома отражена в табл. 1 и 2. Полученные нами данные свидетельствуют, о том, что у женщин с ожирением остеопенический синдром в исследуемых зонах диагностируется реже, чем у женщин с нормальной массой тела. У обследованных пациенток с ожирением потеря МПК в большей степени характерна для трабекулярной костной ткани (поясничные позвонки и область Варда), нежели кортикальной костной структуры (диафиз бедренной кости) табл. 1 и 2. Сходные результаты были получены зарубежными авторами [С. А1Ьа!а, 1996].

Таблица 1. Частота развития остеопороза и остеопении в поясничных

позвонках и бедренной кости в целом у женщин в постменопаузе

Область измерения Основная группа Контрольная группа

и степень выраженности (п = 60) (П = 35)

остеопенпческого синдрома (%) (п) (%) (п)

Остеопения в Ь?—Ь4 29 17 40 14

Остеопороз в 1,6 1 40 14

Без патологии в поясничных позвонках 70 42 20 7

Ос геопения в бедре в целом 6,6 4 46 • 16

Остеопороз в бедре в целом — 0 2,8 1

Без патологии в бедренной кости 93,4 56 51,4 18

Таблица 2. Частота развития остеопении в отдельных зонах бедра в изучаемых группах

Локализация остеопении Основная группа (%) (п) Контрольная группа (%) (п)

Шейка бедра 5 3 5,7 2

Область Варда 30 18 11,4 4

Вертел 3,3 2 5,7 2

Бедро в целом 6,6 4 46 16

У всех женщин в постменопаузе выявлена статистически значимая положительная зависимость между НМТ, массой жировой ткани и МПК в поясничных позвонках и прокси-

мальном отделе бедренной кости (рис.1-а. 1-6; 2-а. 2-6) и отрицательная корреляция МПК с возрастом (рис. 3-а, З-б). Наши результаты согласуются с данными Л. Я. Рожинской, которая выявила максимальные потери МПК в трабекулярных костных структурах, показала, что неравномерность снижения МПК характерна для постменопаузального остеопоро-за, и отметила положительную зависимость между МПК и ИМТ у женщин в постменопаузе.

Scatterplol: ИМТ 1 vs. L2-4BMD (Casewise MD deletion) L.2-4BMD = ,71950 + ,01182 ■ ИМТ 1 Correlation: г ^ ,38646

Scatteiplot: ИМТ 1 vs. FotShBMD (Casewise MD deletion) TotSliBMO - .68041 + 01001 ' ИМТ 1 Correlation' г = ,43056

Рис. 1-а, б. Корреляционная связь ИМТ и МПК (г/см') в поясничных позвонках Ь?—Ь4 и в бедренной кости в целом у женщин в постменопаузе.

Scatterplot: ж.ткэнь vs. L2-4BMD (Casewise MD deletion) L2-4BMO = .83283 * .00720 • ж.ткань Correlation: r ^ .41488

Рис. 2-a.

Scatterplot: ж.ткань vs. TotShBMD (Casewise MD deletion) TotShBMD = .75900 + .00652 " жлкань Correlation- г = .49497

Рис 2-6.

Рис. 2-а, б. Корреляционная связь массы жировой ткани (кг) и МПК (г/см ) в поясничных позвонках L;—L. и в бедренной кости в целому женщин в постменопаузе

Эсапефки возраст V. w ВМР (Саэелчзе 0е1еЧоп) Л' В МО = 1,2652 - .С-095 ' возраст Согге[а!юп: г = -.4067

Эсапегрк)!: возраст уз. То^ВМО (Сакалтсе МО ■ !■ ..' ■■■■'.: ТаЭЬВМй - 1,4655 - ,0080 ' возраст Согге|а1югг г - -,3008

Рис. 3-а, б. Корреляционная связь возраста и МГ1К (г/см") в области Варда и бедренной

кости в целом у женщин в постменопаузс

Биохимические маркёры костного метаболизма: у женщин с ожирением не отмечено увеличения остеокальципа — наиболее информативного маркёра костного синтеза. В контрольной группе содержание ОК было увеличено почти у половины женщин — у 46% (п = 16). Повышение уровня маркёров костной резорбции отмечено в обеих группах, однако в основной увеличение ДПИД и /1-СТх встречалось реже (табл.3). Полученные результаты позволяют предположить, что у женщин с ожирением в постменопаузс темп обменных процессов в костной ткани снижен по сравнению с теми, кто не имеет избытка жировой ткани в организме. Данное заключение подтверждается наличием отрицательной

корреляции между индексом массы тела и остсокальцином в группе ожирения; такая связь ранее отмечена другими авторами [Р. Raun, 1999, А. Rogers. 2ÜÜ0; Е. Papakitsou, 2004]. У обследованных женщин в постменопаузе независимо от массы тела не выявлено дисбаланса биохимических показателей кальций-фосфорного обмена и уровня паратгормона.

Таблица 3. Частота встречаемости повышенного содержания маркёров костного

метаболизма у обследованных женщин

Показатели Основная группа Контрольная группа

(единица измерения) (%) (п) (%) (п)

ОЩФ (иг/мл) 5 3 20 7

OK (нг/мл) 0 0 46 16

ДПИД (нМ/мМ) 23,3 14 54,2 19

Р-СТх (нг/мл) 16,6 10 40 14

Остеопротегернн, лептин, инсулин, эстрадиол у женщин с ожирением в постменопаузе. Слабая статистически значимая (г = 0,3; р = 0,02) положительная зависимость между уровнем Эз и МПК в поясничных позвонках отмечена у женщин с ожирением (рис. 4): при этом увеличение уровня Эг диагностировалось у семи пациенток (12%). У женщин без ожирения уровень эстрадиола не превышал границ возрастной нормы. Большинство авторов подтверждает присутствие положительной связи между уровнем эстрогенов и МПК [I. Reid, 1992; N. Suzuki, 1995; T.Thomas, 2001]. Однако описаны работы, где авторы не находили зависимости между этими двумя параметрами [E.C.van Berestein, 1992]. Очевидно, что присутствие эстрадиола не является единственным и определяющим фактором, предотвращающим развитие остеопенического синдрома у женщин с избытком жировой ткани в организме. При ожирении отмечена также положительная зависимость между ИРИ и МПК как в поясничных позвонках, так и в бедренной кости (г = 0,3; р = 0.01) (рис. 5-а, 5-6). Содержание ИРИ в обеих группах наблюдения не выходит за пределы референс-ных значений (табл.4).

Scatierplot. Эстрад vs. L2-4BMD (Casewise MD deletion) L2-4BMD = 1,1067 + .42429 " Эстрад Correlation: r - ,34105

Рис. 4. Корреляционная связь эстрадиола (нг/мл) и МПК {г/см") в поясничных позвонках Ь?—1_4 у женщин с ожирением в постменопаузе

Scatierplot: ИРИ vs. L2-4BMD (Casewise MD deletion) L2-4BMD = 1,1258 + .00814 * ИРИ Correlation: г = ,32472

-2 0 2

Рис. 5-а.

Scatterplot: ИРИ vs. TotShBMD (Casewise MD deletion) TolShBMD = I 0084 . .00979 ' ИРИ Correlation: r -- ,52737

1,35 1.30 1.25 1.20 1.15

о

1.00 0,95 0,90 0,85

0,80 _______

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 [ о 95% confidence J 26

ИРИ „ r ,

Рис. 5-6. -

Рис. 5-a, б. Корреляционная связь ИРИ (мкЕд/мл) и МПК (г/см") в поясничных позвонках Lj—Lj и в бедренной кости в целом у женщин с ожирением в постменопаузе

В опытах на лабораторных животных и in vitro выявлена защитная роль лептина в отношении костной ткани [В. Burguera. 2001: W.R. Holloway, 2002; J.О. Gordeladze, 2002]. При изучении влияния лептина на костную ткань человека получены неоднозначные результаты [Е. Odabasi. 2000; G. Martini. 2001; Т. Thomas, 2001]. В нашем исследовании ги-перлептинемия встречалась у абсолютного большинства женщин с ожирением — у 91% обследованных (п = 50). а без ожирения — только у 28% (п = 10). В основной группе уровень лептина был статистически значимо выше, чем в контрольной (р = 0,024). При .¡том зависимости между лептином и МПК. маркёрами костного метаболизма и показателями кальций-фосфорного обмена в обеих группах не найдено.

В продолжение поиска новых факторов, оказывающих прогективное действие на лостменопаузальную потерю МПК при ожирении, мы исследовали содержание уровня остеопротегерина. У большинства обследованных женщин выявлено увеличение ОПГ выше нормативных значений: в группе ожирения их было несколько меньше — 71% (п = 39). чем в контрольной группе, где высокое содержание ОПГ обнаружено почти у всех пациенток. — 97% (п = 34). Наши данные согласуются с результатами [П..Г Frailer (2000); P. Szulc (2001)], которые также отметили увеличение с возрастом ОПГ как у мужчин, так и у женщин. Полученные результаты отчасти согласуются с исследованием [K.Yano (1999)], которые показали, что уровень ОПГ был выше у женщин с остеопорозом, чем без

него. В то же время L. J. Fraher с соавт. (2000) не обнаружили подобных различий. Сравнительный анализ полученных нами данных показал, что содержание ОПГ было статистически значимо выше у женщин без ожирения (р = 0,009). При этом не отмечено влияния ОПГ на МПК, на уровень маркёров костного метаболизма, на кальций-фосфорный обмен у всех обследованных пациенток. Не обнаружено также зависимости между ОПГ и ИМТ, содержанием жировой и тощей масс, возрастом, длительностью постменопаузы. В нашем исследовании также не подтвердилось предположение некоторых авторов о том, что эстрогены повышают синтез остеопротегерина [L.C. Hofbauer, 199; М. Saika, 2001]. По крайней мере, у женщин в постмснопаузе нами не было найдено положительной зависимости между эстрадиолом и остеоиротегерином W. R. Holloway с соавторами (2002) показали, что ингибирующее действие лептина на костную резорбцию в культуре моноцитов крови человека осуществляется через систему RANK—RANKL—OPG. Но подобных исследований непосредственно на людях, по-видимому, не проводилось. Мы не нашли подтверждения защитной роли лептина в отношении развития остеопенического синдрома у женщин в поегменопаузе, а также зависимости между лепгином и осгеопротегери-ном. В нашем исследовании уровень остеопротегерина оказался гораздо выше нормы как в основной, так и в контрольной группе (табл.4) Принимая во внимание, что содержание ОПГ увеличивается с возрастом, как и риск остеопороза, можно предположить, что увеличение ОПГ у женщин в постменопаузе служит одним из механизмов, препятствующих ещё большей потере костной ткани [K.Yano, 1999]. В нашем случае уровень ОПГ был достоверно выше в контрольной группе, чем у женщин с ожирением. Этот факт можно объяснить незначительной возрастной разницей в группах наблюдения, но вероятнее всего, что такое различие связано с высокой скоростью костной резорбции у женщин контрольной группы, которую мы отметили при их обследовании.

Таблица 4. Содержание эстрадиола, ПРИ, лептина, ОПГ в изучаемых группах

Показатели (ед. измерения) Нормативные значения Основная группа (п = 60) Контрольная группа (п = 35)

Эстрадиол (нг/мл) 0.04-0,2 0,07 [0,05; 0,12] 0,02 [0,01; 0,07]

ИРИ (мкЕд/мл) 2,3-26,4 12,3 [9,2; 17,3] 7,4 [4,6; 11,2]

Лептин (нг/мл) до 26 61 [48,3; 71,6] * 23,1 [19,6; 26,4] *

ОПГ (ммоль/л) до 1,8 2.5 [1,9, 3,4] ** 3,3 [2,4, 4,5] **

* Т = 1019. р = 0,024; **Т = 696,5; р = 0,009

Сравнительный анализ эффективности и безопасности длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения (орлистат) у женщин в постменопаузс.

Статистически значимое снижение антропометрических показателей за 12 месяцев лечения отмечено как в основной, так и в контрольной группах. Получены следующие отрицательные значения медиан: в основной группе медиана темпа снижения массы тела составила-9.24%, динамики ИМТ-9.18% (р < 0,001); в контрольной соответственно -6,23% и -5.23% (р < 0,001). Медиана динамики ОТ в основной группе составила -4,04% (рсО.ООП, в контрольной это -3,85% (р<0,001). Клинически значимого снижения массы тела (более 5% от исходной) за период лечения в основной группе достигли 86,7% исследуемых (п = 26), в контрольной — 72,4% (п = 18). Снижение массы тела более чем на 10% добились 43.3% женщин из основной группы (п = 13) и 32% из контрольной (п = 8) вес снизился более чем на 10%. Сравнительный анализ по периодам лечения показал, что в основной группе снижение антропометрических показателей было статистически значимо как в первом, так и во втором полугодии лечения, а в контрольной только первые 6 месяцев. Таким образом, на фоне приема орлистата пациентки на этапе стабилизации массы тела не только сумели удержать достигнутый ранее результат, но и продолжали снижать вес (см. рис.6—7).

120

Рис.6

исходно через 6 месяцев через 12 месяцев

Рис.7

Рис. 6, 7. Динамика массы тела в основной и контрольной группах на фоне лечения ожирения

В группах наблюдения снижение массы тела сопровождалось изменением композиционного состава тела. Медиана динамики потери жировой массы за 12 месяцев наблюдения в группе с ожирением составила -14,4%, в группе контроля -9,1%. Однако в основной группе потеря массы жировой ткани была статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р = 0,027), и это снижение сопровождалось увеличением массы мышечной ткани на 0.6 кг (р = 0.003), что наглядно отражено в табл. 5.

В зарубежной литературе опубликовано большое число работ по изучению эффективности и безопасности применения орлисгата пациентами с ожирением различных возрастных групп. В. НиПоп и Р. Ре^иБЯОп (2004) провели метаанализ 28 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с участием более 10000 пациентов и показали, что применение орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой в течение 6—12 месяцев более эффективно, чем только диетотерапия.

За период наблюдения в основной группе отмечено статистически значимое снижение уровня дезоксипиридинолина в моче (маркёра костной резорбции) с 7.2 до 6,7 нМ/мМ при р = 0,006 (рис.8). Других изменений маркеров костного метаболизма в исследуемых группах не выявлено. В табл.6 представлены данные о динамике маркёров костеобразования и резорбции в процессе лечения.

Таблица 5. Динамика композиционного состава тела на фоне медикаментозной (орлистат) и немедикаментозной терапии ожирения у женщин в постменопаузе

Показатели (ед. измерения) Основная группа Контрольная группа

Исходно 6 мес. 12 мес. Исходно 6 мес. 12 мес.

Масса жировой ткани (кг) 42,4 [40: 47] 37,5* [33:41] 37.3* [34: 42] 43,8 139; 491 40,3 [32; 44] 40,2 [34: 45]

Масса мышечной ткани (кг) 42.9 [41; 45] 42.9** [39; 451 43,5** [39; 46] 48.7 143; 51] 46,7 [42; 49] 47.0 [42; 491

Жировой коэффициент (%) 50.3 [49:51] 46,5 [45; 49] 47,1 [44; 50] 48,0 [44; 50] 46,0 [43; 48] 46.1 [44; 49]

12

ч с ,

исходно через 6 месяцев через 12 месяцев

Рис. 8. Динамика уровня ДПИД мочи на фоне терапии орлистатом

Таблица 6. Динамика маркёров костного метаболизма на фоне медикаментозной

и немедикаментозной терапии ожирения у женщин в постменопаузе

Показатели (ед. измерения) Основная группа Контрольная группа

Исходно 6 мес. 12 мес. Исходно 6 мес. 12 мес.

ОК (нг/мл) 21,8 [18; 29] 22,4 [19:27] 22,2 [18; 28] 27,2 [21; 39] 26,2 [20; 34] 28,3 [20; 33]

ОЩФ (нг/мл) 179,0 [148; 227] 204,5 [145; 237] 176,0 [144; 230] 198,2 [168; 217] 187,7 [170: 227] 187,0 [162; 227]

ДПИД (нМ/мМ) 7,2* [6,7; 8.1] 7,9* [6,1; 10,7] 6,7* [4,9; 7,6] 7,5 [6,5; 8,2] 7,5 [6,5; 9,9] 7,0 [6,2; 7,9]

[1-СТх (нг/мл) 0,4 [0,31;0,51] 0,46 [0,34; 0,57] 0,41 [0,27; 0,55] 0.4 [0.33; 0,60] 0,49 [0,33; 0,67] 0,41 [0,31;0,5]

* р = 0,006

В работах, посвященных изучению факторов риска остеопороза, было показано, что потеря массы тела может рассматриваться как независимый фактор риска остеопороза [T.L. Holbrook, 1993], особенно у женщин в постменопаузе [H.D. Nelson, 2001]. За период лечения не выявлено статистически значимого снижения минеральной плотности кости в исследуемых зонах. Более того, по Z-критерию в основной группе в поясничных позвонках, треугольнике Варда и шейке бедра отмечена тенденция к увеличению МПК. Статистически значимое снижение ДПИД, маркёра резорбтивной активности кости, в сочетании с увеличением мышечной массы на фоне значительного снижения массы тела в группе терапии орлистатом предопределяет положительный прогноз постменопаузаль-ной потери МПК. Полученные результаты согласуются с данными Г. Д. Хорошевой, Г. А. Мельниченко и соавт. (2005). продемонстрировавших, что длительное медикаментозное лечение ожирения у женщин в постменопаузе не оказывает отрицательного влияния на МПК.

За период лечения выявлена тенденция к снижению уровня ионизированного кальция в плазме крови. В основной группе Са ++ снизился с 1,20 до 1,17 ммоль/л (р < 0,001), в контрольной — с 1,19 до 1.17 ммоль/л (р = 0,15), но при этом все полученные показатели не выходили за диапазон нормативных значений. В основной группе снижение было статистически значимо (табл.7). Динамических изменений со стороны экскреции кальция, фосфора в утренней и суточной моче в обследуемых группах отмечено не было.

Анализ данных, отражающих состояние минерального обмена, показал увеличение уровня секреции паратгормоиа в плазме крови: в основной группе — с 41,7 до 63.2 нг/мл (р < 0,0001), в контрольной — с 47,2 до 55,4 нг/мл (р < 0,02). Увеличение секреции ПТГ обусловлено физиологической реакцией в ответ на снижение кальция. Подъём уровня Г1ТГ у пациентов, соблюдавших гипокалорийную диету, наблюдал M.S. Calvo с соавт. (1990); a A.A. Gotfredsen (2001) отметил повышение уровня паратгормоиа на фоне длительного приёма орлистата (12 мес). В табл. 7 показана динамика ионизированного кальция и паратгормоиа в плазме крови в процессе лечения ожирения.

Таблица 7. Динамика Са++, ПТГ в плазме крови на фоне медикаментозной

и немедикаментозной терапии ожирения у женщин в постменопаузе

Показатели (ед.измерения) Основная группа Контрольная группа

Исходно 6 мес. 12 мес. Исходно 6 мес. 12 мес.

Са ++ (ммоль/л) 1,20 [1,17;1,25] 1,16* [1,12:1,22] 1,17* [1,15:1,22] 1,19 [1,14:1,24] 1,20 [1,11;1,23] 1,17 [1,14; 1,20]

ПТГ (нг/мл) 41,7 [33; 57) 48,4** [40; 70] 63,2** [55; 80] 47,2 [40; 68] 47,1 [39; 67] 55,4 [51; 78]

* р< 0,001; ** р< 0,0001

Выводы

1. У женщин с ожирением в постменопаузе остеопения в поясничных позвонках выявлена в 29,6% случаев, в бедренной кости — в 7,4%; в группе с нормальной массой тела — в 40% и 46% соответственно. Снижение минеральной плотности кости у женщин с ожирением отмечено преимущественно в трабекулярных костных структурах. Остеопенический синдром при этом протекает на фоне низкого темпа костного метаболизма, без нарушений кальций-фосфорного обмена.

2. У женщин в пос1 менопаузе положительное влияние на минеральную плотность кости оказывает ожирение, отрицательное - возраст. При ожирении в постменопаузе выявлена положительная корреляционная зависимость между эстрадиолом, инсулином и МПК, что свидетельствует о костнопротсктивном влиянии этих гормонов.

3. У женщин в постменопаузе — как с ожирением, так и без него — не выявлено положительной зависимости между повышенным уровнем остеопротегерина и минеральной плотностью кости, маркёрами костного метаболизма, что может свидетельствовать об отсутствии костнопротективного эффекта остеопротегерина. Эстрадиол не влияет на содержание остеопротегерина.

4. У большинства женщин с ожирением в постменопаузе (91%) обнаружена гипер-лептинемия и выявлена положительная корреляция уровня лептина с ИМТ и содержанием жировой ткани в организме. Отсутствие зависимости между уровнем лептина и МПК, а также биохимическими маркёрами костного метаболизма отрицает костнопротективное действие данного гормона.

5. Применение орлистата в комплексной терапии ожирения у женщин в постменопаузе способствует эффективному и устойчивому снижению массы тела и сопровождается улучшением его композиционного состава. Как при диетотерапии, так и при медикаментозном лечении ожирения орлистатом снижение массы тела у женщин в постменопаузе не оказывает отрицательного воздействия на костный метаболизм и минеральную плотность кости.

6. У всех женщин в постменопаузе при лечении ожирения отмечена тенденция к снижению содержания ионизированного кальция в крови и физиологическому подъёму секреции паратиреоидного гормона, при этом полученные результаты имеют статистическую значимость на фоне терапии орлистатом.

Практические рекомендации

1. Женщинам с ожирением в период постменопаузы показано постепенное, устойчивое снижение массы гела на 5—10% от исходной в течение полугода, так как длительное лечение ожирения не оказывает отрицательного влияния на процессы ре-моделирования костной ткани и се минеральную плотность.

2. Жеищинам в постмепопаузе при лечении ожирения можно рекомендовать орли-стат как препарат безопасный в отношении прогрессирования костных потерь (в дозе 120 мг 3 раза в день) для наиболее эффективного и устойчивого снижения массы тела.

3. При лечении ожирения у женщин в постменопаузе па фоне ограничения поступления жиров и жирорастворимых витаминов, замедленного усвоения кальция целесообразно назначать препараты кальция и витамина й с целью профилактики развития остеопенического синдрома.

4. При планировании продолжительного лечения ожирения у женщин в постменопаузе рекомендуется включить в плановое обследование измерение минеральной плотности кости, а также определение и последующий мониторинг ионизированного кальция в крови (один раз в шесть месяцев).

Список публикаций по теме диссертации

1. Assessment of Bone Tissue Condition in Women with Obesity in Postmenopause Period (with G. Melnichenco, S. Boutrova). // Abstracts for 13lh European Symposium on Obesity (ECO), Prague, May 2004.

2. Состояние костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе (соавт. Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова). Тезисы докладов на 3-м российском симпозиуме общества бариартрпческих хирургов «Хирургическое лечение ожирения и сопутствующих метаболических нарушений». Санкт-Петербург, июль 2004 г.

3 Состояние костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе (соавт. С.А. Бутрова, А.В. Ильин, Г.А Мельниченко). // Врач 2004; 9. с 32—4.

4. Лсптин и показатели состояния костной ткани у женщин с ожирением в постмснопау-зе (соавт. С А. Бутрова, Е Г. Люльева, Г.А. Мельниченко, Л.В. Никанкина).

// Ожирение и метаболизм 2005; 3(5): 29—32.

5. Bone and calcium-phosphorus metabolism in postmenopausal women with obesity during long-term orlistat treatment (with G. Melnichenco, S. Boutrova, A. Ilyn) // Abstracts for 14th European Symposium on Obesity (ECO). Australia, June 2006.

6. Влияние длительной терапии орлистатом (Ксеникалом) на композиционный состав тела, костный метаболизм и минеральную плотность костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе (соавт. С.А. Бутрова, А.В. Ильин, Г.А. Мельниченко) // Ожирение и метаболизм 2006; 3(8): 35—9.

Актуальность темы

В настоящее время с улучшением социально-экономических условий жизни и увеличением ее продолжительности, в первую очередь у женщин, приобретают высокую значимость медико-социальные проблемы постменопаузалыюго периода. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, нарушает эндокринное равновесие в организме женщины, стимулирует развитие гормонально-метаболических изменений. Известно, что более чем у 50% женщин в этот период впервые развивается ожирение, либо отмечается его прогрессирование [125, 135, 123]. Другой актуальной проблемой является постменопаузальный остеопороз, развивающийся у 25—40% женщин в период климактерия.

Известно, что при ожирении постменопаузальный остеопенический синдром встречается реже, чем у женщин с нормальной массой тела, однако комплексного исследования состояния костной ткани, включающего определение показателей минерального обмена, костного метаболизма, измерение минеральной плотности кости, у женщин с ожирением в постменопаузе не проводилось.

В современной литературе нет единого мнения о механизмах протективно-го влияния ожирения на развитие остеопенического синдрома. В связи с этим представлялось целесообразным провести комплексное исследование состояния костной ткани: изучить кальций-фосфорный обмен, кальцийрегу-лирующие гормоны, биохимические маркёры костного метаболизма, минеральную плотность кости у женщин с ожирением в постменопаузе; сравнить полученные показатели с данными у женщин без ожирения; выявить зависимость между массой жировой ткани и состоянием костной ткани; а также оценить влияние эстрадиола, инсулина, лептина, остеопротегерина на костную ткань у женщин с ожирением, переступивших рубеж менопаузы.

Снижение массы тела в постменопаузе имеет большое значение для профилактики и лечения заболеваний, связанных с избыточным весом. Однако на практике большинство пациенток неспособно самостоятельно добиться клинически значимого снижения массы тела либо поддерживать положительный результат в течение длительного времени. Поэтому возникает потребность в лекарственной терапии ожирения. Определяя медикаментозную тактику, необходимо учитывать наличие высокой степени сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе. Поэтому предпочтительно использовать препарат местного действия. Этому требованию отвечает орлистат (Ксеникал®), который не поступает в системный кровоток и оказывает терапевтический эффект только на уровне желудочно-кишечного тракта. Орлистат (Ксеникал®) тормозит расщепление и последующее всасывание поступающих с пищей жиров и холестерина. Но поскольку механизм действия ксеникала направлен на ограничение всасывания жиров в кишечнике, его длительное применение потенциально может привести к дефициту жирорастворимых витаминов, в частности, витамина D и как следствие — к нарушению обмена кальция. Кроме того, происходящие в процессе лечения снижение массы жировой ткани и определённые ограничения в питании могут повлиять на костный обмен и минеральную плотность кости у женщин в постменопаузе.

В связи с этим полагали необходимым оценить влияние снижения массы тела на состояние костной ткани у женщин в постменопаузе, провести сравнительную оценку эффективности и безопасности для кости длительной медикаментозной и немедикаментозной терапии ожирения.

Цель исследования

Изучить состояние кальций-фосфорного обмена, биохимических маркёров, отражающих динамику костного метаболизма, содержание минеральной плотности кости (МПК), оценить их взаимосвязь с гормональными нарушениями у женщин с ожирением в постменопаузе; оценить эффективность и безопасность длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения у женщин в постменопаузе.

Задачи исследования

1. Исследовать МПК в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости методом двухзиергетической рентгеновской абсорбциомет-рии (ДРА) у женщин с ожирением в постменопаузе.

2. Оценить у исследуемых пациенток состояние костного обмена на основании биохимических маркёров костного ремоделирования.

3. Изучить показатели кальций-фосфорного обмена и кальцийрегулирую-щих гормонов у женщин с ожирением в постменопаузе.

4. Оценить корреляционные связи индекса массы тела, содержания жировой, мышечной ткани, возраста, длительности постменопаузы с минеральной плотностью кости у женщин с ожирением в постменопаузе.

5. Провести сравнительный анализ минеральной плотности кости, биохимических маркёров костного метаболизма, показателей кальций-фосфорного обмена у пациенток в постменопаузе с ожирением и с нор- -мальной массой тела.

6. Исследовать состав тела у женщин с ожирением в постменопаузе методом ДРА по программе Body Composition.

7. Исследовать уровень эстрадиола, инсулина, лептипа, остеопротегерина и изучить зависимость между ними и показателями состояния костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе.

8. Сравнить показатели эстрадиола, иммунореактивного инсулина (ИРИ), лептина и остеопротегерина (OPG) у женщин в постменопаузе с ожирением и с нормальной массой тела.

9. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности для состояния кости длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения у женщин в постменопаузе.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на следующих научных форумах:

1. Всероссийская научная конференция молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Москва, апрель 2004 г.

2. Всероссийская научная конференция молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии».

Москва, май 2006 г.

3. V Всероссийский конгресс эндокринологов. Москва, октябрь 2006 г.

4. Всероссийская научная конференция молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Москва, июнь 2007 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ: 4 — в отечественной и 2 — в зарубежной печати.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов, заключения, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 23 отечественных и 182 зарубежных источника. Работа проиллюстрирована 12 таблицами и 17 рисунками.

Результаты исследования показали, что терапия орлистатом не только способствует эффективному снижению массы тела у женщин в постменопаузе, но и позволяет стабилизировать полученные результаты в течение длительного времени, что отвечает современным требованиям лечения ожирения. Применение орлистата способствует также улучшению композиционного состава тела: на фоне приёма препарата снижение веса происходит преимущественно за счёт потери массы жировой ткани и сопровождается увеличением мышечной ткани.

В зарубежной литературе опубликовано большое число работ по изучению эффективности и безопасности применения орлистата пациентами с ожирением различных возрастных групп. В. Hutton и D. Fergusson (2004) провели метаанализ 28 рандомизированных илацебоконтролируемых исследований с участием более 10000 пациентов и показали, что применение орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой в течение 6—12 месяцев более эффективно, чем только диетотерапия. Свыше 85% пациенток, получавших орлистат, достигли снижения массы тела более чем на 5%. Кроме того, орлистат существенно повышает эффективность диетотерапии у больных с нарушениями углеводного, липидного обмена, с сердечно-сосудистыми заболеваниями [98].

В работах, посвященных изучению факторов риска остеопороза, было показано, что потеря веса может рассматриваться как независимый фактор риска развития остеопороза [83, 91], особенно у женщин в постменопаузе [140].

В проведённом исследовании не отмечено отрицательной динамики в составе минеральной плотности кости и костного метаболизма при длительном лечении ожирения орлистатом у женщин в постменопаузе. Статистически значимое снижение ДПИД, маркёра резорбтивной активности кости, в сочетании с увеличением мышечной массы на фоне значительного снижения массы тела в группе терапии орлистатом предопределяет положительный прогноз постменопаузальной потери МПК. Полученные результаты согласуются с данными Г. А. Хорошевой, Г. А. Мельниченко и соавторов, продемонстрировавших, что длительное медикаментозное лечение ожирения у женщин в постменопаузе не оказывает отрицательного влияния на МПК [22].

М. Holecki, В. Zahorska-Markiewicz (2005) с соавторами также не обнаружили снижения минеральной плотности костной ткани на фоне трёхмесячного приёма орлистата [92].

В отечественной литературе не найдено работ по изучению состояния костного обмена на фоне снижения массы тела. Зарубежными авторами проводились подобные исследования, но их результаты неоднозначны. Так, D. G. Расе с соавторами (2001), изучая маркёры костеобразования (ОК, КЩФ) и костной резорбции (пири-динолин, дезоксипиридинолин, J3-CTx, оксипролин) на фоне трёхнедельного приёма орлистата, не отметили статистически значимых изменений изучаемых показателей как в основной, так и в контрольной группах [146].

A. Gotfredsen с соавторами (2001)отметили увеличение содержания маркёров костной резорбции (отношение экскреции оксипролина к клиренсу креатинина) как в группе пациентов, получавших орлистат, так и в контрольной группе [77]. Следует подчеркнуть: оценивая маркёры костного метаболизма, необходимо учитывать, что их уровень подвергается значительным колебаниям под влиянием некоторых факторов. В частности, имеют значение пол, возраст (особенно у женщин), состав пищи, физическая активность, функциональное состояние печени и почек, приём фармпрепаратов. Кроме того, различная чувствительность лабораторных наборов также может влиять на результаты измерения маркёров костного ремоделирования [44, 54, 83].

В ряде экспериментальных и клинических исследований зарубежных авторов, изучавших состояние кальций-фосфорного обмена на фоне снижения массы тела, получены неоднозначные данные. Так, М. Cifuentes с соавторами (2002) в эксперименте показали, что потеря массы тела у животных приводила к статистически значимому снижению абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте [46]. Позднее (2004) уже в клинических условиях М. Cifuentes с коллегами получили аналогичные результаты у женщин с ожирением в постменопаузе при соблюдении гипокалорий-ной диеты с физиологической нормой содержания кальция (1 г в сутки), тогда как в группе женщин с высоким потреблением кальция (1,8 г в сутки) его абсорбция не изменялась [47]. Иные результаты получили М. Holecki, В. Zahorska-Markiewicz с соавторами (2005), они не выявили изменений в содержании общего кальция и фосфора в крови на фоне комбинированного лечения женщин с ожирением в постменопаузе [92]. В пашем исследовании была прослежена тенденция к снижению уровня ионизированного кальция; в основной группе снижение было статистически значимым, но при этом все полученные показатели не выходили за диапазон нормативных значений.

Многие авторы полагают, что снижение всасывания кальция является ведущим фактором в потере костной ткани при снижении веса. Так, Т. A. Ricci с соавторами (1998) показали: на фоне приёма кальция более 1 г в сутки у женщин с повышенным костным обменом было отмечено менее значимое снижение уровня маркеров костного метаболизма и потери МПК, чем в группе контроля при соблюдении диеты у женщин с ожирением в постменопаузе [159].

Вместе с тем есть работы, не подтверждающие эту позицию. Так, в упоминавшейся публикации М. Holecki, В. Zahorska-Markiewicz с соавторами (2005) не отмечено динамики общего кальция и фосфора в крови на фоне трёхмесячного приёма орлистата женщинами в постменопаузе [92]. Полученные результаты можно объяснить непродолжительностью лечения и менее чувствительным методом измерения общего кальция в сравнении с определением ионизированной формы кальция.

Многие авторы считают ведущим звеном в патогенезе потери МПК при снижении веса повышение уровня паратгормона в ответ на уменьшение абсорбции кальция в кишечнике и, как следствие, активизацию резорбции костной ткани. Подъём уровня ПТГ у пациентов, соблюдавших гипокалорийную диету, наблюдал М. S. Calvo с соавторами (1990) [40]. A. A. Gotfredsen и соавторы (2001) отметили повышение уровня паратгормона на фоне длительного приёма орлистата в течение 12 месяцев [77].

Подтверждением взаимосвязи паратгормона и абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте может служить работа М. Cifuentes и соавторов (2004), в которой показано: приём на фоне терапии орлистатом препаратов кальция в дозе не менее 1,8 г в сутки у женщин в постменопаузе препятствовал снижению абсорбции кальция в ЖКТ и, как следствие, повышению уровня паратгормона [47].

Следует отметить, что не менее важную роль в обмене кальция играет уровень витамина D, содержание которого может снижаться на фоне ограничения потребления и всасывания жиров. Так, A. G. Need с соавторами (2004), изучая причины повышения уровня паратгормона, на примере 918 женщин в постменопаузе показал, что основным фактором, определяющим увеличение секреции ПТГ, было снижение концентрации витамина D3 [139].

Однако в литературе описаны работы с противоположными результатами, когда при лечении ожирения у женщин в постменопаузе не было получено изменений в содержании витамина D? на фоне соблюдения шестимесячной диетотерапии [160], а также трёхмесячной терапии орлистататом — 120 мг 3 раза в день [92].

Но всё-таки при длительном применении орлистата (12 мес.) было показано достоверное снижение содержания витамина D [77]. В нашем исследовании мы не определяли (по объективным причинам) содержание витамина D. Можно только предположить, что косвенным признаком дефицита витамина D при длительном медикаментозном лечения ожирения может служить отмеченное нами снижение в динамике уровня дезоксипиридинолина мочи в основной группе. Поскольку каль-цитриол (активный метаболит витамина D3) является стимулятором костной резорбции как in vitro, так и in vivo, и его резорбирующее действие не зависит от пара-тгормона. Также извесно, что кальцитриол стимулирует активность остеокластов не прямым действием, а именно через остеобласты [127]. Из вышесказанного можно заключить, что снижение резорбции может быть следствием недостаточного поступления витамина D который является субстратом для гидроксилирования каль-цитриола.

Независимо от наличия ожирения и его коррекции у 70% женщин в постменопаузе имеется дефицит кальция и витаминов D3 и D2 в связи с низким содержанием эстрогенов, нарушениями функций желудочно-кишечного тракта, пониженным синтезом витамина D3 в коже вследствие гипоинсоляции [12]. Таким образом, физиологическая секреция паратгормона на фоне сниженного содержания кальция в крови впоследствии может оказать негативное влияние на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе.

Принимая во внимание вышесказанное, с целью профилактики возможной потери минеральной плотности костной ткани рекомендуется включать в комплексную терапию ожирения у женщин в постменопаузе препараты, содержащие кальций и витамин D3, широко используемые для предупреждения развития постменопаузального остеопороза.

1. У женщин с ожирением в постменопаузе остеопения в поясничных по звонках выявлена в 29,6% случаев, в бедренной кости — в 7,4%; в группе с нормальной массой тела — в 40% и 46% соответственно. Снижение минеральной плотности кости у женщин с ожирением отмечено преимущественно в трабекулярных костных структурах. Остеопенический синдром при этом протекает на фоне низкого темпа костного метаболизма, без нарушений кальций-фосфорного обмена.

2. У женщин в постменопаузе положительное влияние на минеральную плотность кости оказывает ожирение, отрицательное — возраст. При ожирении в постменопаузе выявлена положительная корреляционная зависимость между эстра-диолом, инсулином и МПК, что свидетельствует о костнопротективном влиянии этих гормонов.

3. У женщин в гюстменопаузе — как с ожирением, так и без него — не выявлено положительной зависимости между повышенным уровнем остеопротегерина и МПК, маркёрами костного метаболизма, что может свидетельствовать об отсутствии костнопротективного эффекта остеопротегерина. Эстрадиол не влияет на содержание остеопротегерина.

4. У большинства женщин с ожирением в гюстменопаузе (91%) обнаружена гипер-лептинемия и выявлена положительная корреляция уровня лептина с ИМТ и содержанием жировой ткани в организме. Отсутствие зависимости между уровнем лептина и МПК, а также биохимическими маркёрами костного метаболизма отрицает костнопротективное действие данного гормона.

5. Применение орлистата в комплексной терапии ожирения у женщин в постменопаузе способствует эффективному и устойчивому снижению массы тела и сопровождается улучшением его композиционного состава. Как при диетотерапии, так и при медикаментозном лечении ожирения орлистатом снижение массы тела у женщин в постменопаузе не оказывает отрицательного воздействия на костный метаболизм и минеральную плотность кости.

6.У всех женщин в постменопаузе при лечении ожирения отмечена тенденция к снижению содержания ионизированного кальция в крови и физиологическому подъёму секреции паратиреоидного гормона, при этом полученные результаты имеют статистическую значимость на фоне терапии орлистатом.