Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Остеопороз и остеопения у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе

Гайдарова Валида Надировна

Остеопороз и остеопения у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ОКТ 2011

Москва - 2011 г.

4858208

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Эседова Асият Эседовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Самойлова Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Балан Вера Ефимовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет».

Защита состоится «_» _2011 г., в _ ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».

Автореферат разослан "_"_2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Зайдиева Я. 3.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последнее время в развитых странах отмечается увеличение средней продолжительности жизни женской популяции, примерно 1/3 жизни женщины проходит в состоянии гипоэстрогении. Снижение секреции эстрогенов в период климактерия сопровождается нарушением липидного и углеводного обменов, а также оказывает прямое и опосредованное влияние на состояние костного метаболизма, приводит к нарушению кальциевого обмена, что сопровождается уменьшением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и развитием остеопороза (ОП).

ОП — системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатии, характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и, как следствие, к повышению риска возникновения переломов (ICSI, 2004).

Постменопаузальный остеопороз (ПМОП) составляет 85% от всех видов ОП. В соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ОП в России среди женщин старше 50 лет выявлен у 30,5 — 33,1 %.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), йоддефицитные заболевания (ИДЗ) являются самой распространенной неинфекционной патологией в мире: 1570 млн человек (30% населения мира) подвержены риску развития ЙДЗ, в том числе 500 млн людей проживают в регионах с тяжелым дефицитом йода. Несложно предположить, что развитие ОП у пациенток с гипотиреозом на фоне йоддефицита в постменопаузе зависит как от уровня гипоэстрогенемии, так и от терапии тиреоидными гормонами.

Известно, что проводилось большое количество исследований, посвященных изучению клинической значимости маркеров костного ремоделирования и кальций-фосфорного обмена при заболеваниях скелета, обусловленных метаболическим характером (Долгов И.И., 1999; Сипина Л.В., 2002), тогда, как исследовании этих показателей при патологии ЩЖ ограничено отдельными наблюдениями (Шукшина Л.М., 2001; Вербовая М.В., 2002). Лишь в ряде раб

продемонстрирована гипокальциемия и гипофосфатемия у пациентов с нелеченым первичным гипотиреозом (Мкртумян A.M.,2000; Ross D. 1994).

Требует уточнения взаимосвязь маркеров костной резорбции и коетеобразования с выраженностью остеопении и ОП при гипотиреозе в постменопаузе на фоне терапии тиреоидными гормонами и дефицита йода.

Мало изучены взаимосвязи и взаимовлияние костно-метаболических нарушений и изменений со стороны гипоталамо-гипофизарной и иммунной систем. Не определены показания для больных в постменопаузе с заболеваниями тиреоидной системы к применению препаратов, содержащих аналоги половых гормонов.

В связи с этим, очевидна необходимость изучения проблем патогенеза, своевременной диагностики и назначения эффективных средств лечения ОП у женщин в постменопаузе в ЙДР. Решение указанных вопросов требует детальных исследований, которые в конечном счете позволят перенести приоритеты с лечения на профилактику остеопении и ОП в постменопаузе на фоне тиреоидной патологии и йоддефицита, проживающих в зоне эндемии — Республика Дагестан.

Целью настоящего исследования явилось создание патогенетически обоснованной дифференцированной системы ведения женщин с остеопеническими нарушениями (ОП и остеопенией) и гипотиреозом в постменопаузе на фоне йоддефицита.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние социальных и медико-биологических факторов на развитие остеопенического синдрома в постменопаузальном периоде у женщин с гипотиреозом в ЙДР.

2. Проанализировать особенности клинического течения остеопенических нарушений (ОП и остеопении) в постменопаузе на фоне гипотиреоза и йоддефицита.

3. Определить МПКТ в различных отделах осевого и периферического скелета у женщин с первичным гипотиреозом на фоне йоддефицита в постменопаузе.

4. Оценить процессы резорбции и костеобразования у обследованного контингента женщин путем изучения биохимических маркеров костного ремоделирования и показателей минерального обмена на фоне гипотиреоза и йоддефицита в постменопаузе. Изучить динамику биохимических маркеров костного ремоделирования в зависимости от длительности постменопаузы и тиреоидной терапии.

5. Обосновать и разработать принципы обследования и лечения больных, страдающих остеопенией и ОП в постменопаузе на фоне гипотиреоза в ЙДР.

Научная новизна

Изучено влияние социальных и медико-биологических факторов на развитие ОП в ЙДР у женщин, проживающих в зоне эндемии — Республика Дагестан.

Проведен комплексный анализ влияния гипотиреоза и йоддефицита у женщин в постменопаузе на клинические проявления остеопении и ОП.

Определена частота остеопении и ОП в зависимости от наличия гипотиреоза и степени его компенсации. Установлены особенности развития ОП и выявлены наиболее уязвимые участки скелета у женщин в постменопаузе на фоне йоддефицита и гипотиреоза в зависимости от степени его компенсации.

Определены показатели МПКТ и биохимических маркеров костного ремоделирования, а также установлены между ними взаимосвязи в зависимости от продолжительности менопаузы, наличия гипотиреоза и степени его компенсации.

Разработан алгоритм обследования и лечения больных с ОП и гипотиреозом в постменопаузе на фоне йоддефицита, основанный на сочетании гормонотерапии (1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона) с тиреоидными, йодсодержащими препаратами и СаД3-никомедом.

Практическая значимость работы Ретроспективный анализ по изучению распространенности патологии ЩЖ среди женщин, проживающих в ЙДР, с остеопенией и ОП в постменопаузе показал целесообразность скринингового обследования по выявлению гипотиреоза у данной группы женщин.

Доказана высокая частота ОП у женщин с гипотиреозом в постменопаузе как в позвоночнике, так и в проксимальном отделе бедра, что позволит внедрить в практическое здравоохранение метод ранней диагностики костных нарушений при использовании препаратов тиреоидных гормонов и своевременно скоррегировать лечение.

Определение маркера костной резорбции С-терминального телопептида (СТх) в сыворотке крови или моче в сочетании с двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) можно использовать в качестве ранней диагностики ОП и проведении своевременной антирезорбтивной терапии.

Обоснована целесообразность комплексной терапии: 1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона + Ь-тироксин + СаДз-никомед + йодомарин у пациенток с гипотиреозом для купирования ОП, йодного дефицита, климактерического синдрома (КС), а также с целью коррекции цитокинового и гормонального дисбаланса.

Доказана хорошая переносимость и высокая приемлемость гормонотерапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипотиреоз в постменопаузе способствует возникновению ОП, выраженность которого зависит как от характера, тяжести и длительности компенсации основного заболевания, так и от степени воздействия и продолжительности постменопаузальной гипоэстрогенемии. Оптимальное количество йода необходимо для нормального сбалансированного функционирования системы костного метаболизма.

2. Дополнительными факторами риска развития ОП у женщин в постменопаузе на фоне гипотиреоза, проживающих в ЙДР, являются — дефицит йода, манифестация гипотиреоза в подростковом и юношеском возрасте, длительность терапии тиреоидными гормонами свыше 10 лет.

3. Гормональная терапия оказывает выраженный антирезорбтивный эффект, независимо от исходного состояния костной ткани, компенсации или декомпенсации гипотиреоза. Наиболее информативными показателями эффективности гормонотерапии при оценке ее влияния на костный метаболизм являются маркеры костного ремоделирования СТх в сыворотке крови и моче и

остеокальцин (ОК), позволяющие уже через 3 — 6 месяцев достоверно оценивать адекватность лечения и выявлять женщин, резистентных к терапии. 4. Адекватно подобранную гормонотерапию с учетом анамнеза, факторов риска, степени тяжести ОП, выраженности костной резорбции, а также компенсации или декомпенсации гипотиреоза, используют в качестве профилактики развития поздних метаболических нарушений.

Апробация материалов диссертации Материалы диссертации доложены на итоговой научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Репродуктивное здоровье женщины и постменопауза» (Махачкала, 2009г.), Республиканской клинической конференции «Йодцефицит и заболевания щитовидной железы» (Махачкала, 2010г.), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии» (Махачкала, 2010г.).

Работа обсуждена на межклинической конференции кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР» и факультета последипломного курса и ППС ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР» (12 мая 2011г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты проведенных исследований и основанные на них рекомендации внедрены в практическую работу Республиканской клинической больницы отделение эндокринологии, в практику отделения гинекологии Муниципального Учреждения «Махачкалинский родильный дом №2», в учебный процесс ГОУ ВПО «Дагестанская Государственная медицинская академия ФАЗ СР»

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров кафедры акушерства и гинекологии факультета последипломного курса и ППС Дагестанской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 — по перечню ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Иллюстративный материал представлен в виде 34 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 174 источника, из них 88 -на русском и 86 на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В данной работе рассматриваются исследования, которые проводились в течение 4-х лет. Всего обследовано 537 женщин.

С целью определения частоты остеопении и ОП было произведено пилотное исследование по специальной анкете 537 женщин в возрасте 40 — 65 лет, с длительностью постменопаузы от 2 до 15 лет, проживающих в зоне со средней и тяжелой степенью тяжести йодного дефицита.

Учитывая поставленную цель и задачи в дальнейшее исследование были включены 120 пациенток с гипотиреозом и 45 женщин без патологии ЩЖ, которые наблюдались и обследовались в эндокринологическом диспансере Республиканского диагностического центра и в отделении эндокринологии РКБ г.Махачкала.

Возраст обследованных пациенток составил от 40 до 65 лет, длительность постменопаузы до 15 лет. Во всех случаях хирургической менопаузы пациентки были близки к менопаузальному возрасту, который для них составил 45,1+1,3 года. Длительность первичного гипотиреоза составила от 10 до 20 лет.

Учитывая анатомическое и функциональное состояние ЩЖ, все пациентки были разделены на следующие группы: 1-ю группу составили 50 женщин с впервые выявленным манифестным декомпенсированным гипотиреозом вследствие эндемического зоба (ЭЗ) и хронического аутоиммунного тиреодита (АИТ); во 2-ю группу вошли 70 женщин с медикаментозно компенсированным гипотиреозом на фоне ЭЗ и АИТ; в 3-ю группу (контрольная группа) вошли 45 женщин без патологии 1ЦЖ. Длительность гормональной терапии во 2-й группе

составила от 5 до 13 лет и проводилась L-тироксином в индивидуально подобранной дозе (100 — 150 мкг в сутки). У всех больных с гипотиреозом отсутствовали рентгенологические признаки микроаденомы гипофиза.

Также методом случайной выборки из каждой группы женщин были выделены пациентки, принимающие 1 мг 17р-эстрациола и 2 мг дроспирепона (соответственно 25; 35; 22 пациентки).

В исследование не вошли женщины, имеющие противопоказание к заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также с сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и ожирением 111 и IV степени.

Предварительное стандартное обследование включало сбор анамнеза, эндокринологическое и гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, органов малого таза и маммографию.

Для оценки качества жизни женщин с ОП в постменопаузе были использованы такие анкеты-опросники, как модифицированный опросник «Двигательная активность женщин с постменопаузальным остеопорозом» (Leiding, 1998), опросник «Физическая активность женщин с остеопорозом в различные периоды постменопаузы» (Cooper, 1995), анкета национального фонда остеопороза США (Маличенко С.Б., 1998). Болевой синдром в костях определялся с помощью балльной оценки (от 1 до 4 баллов).

МПКТ оценивали методом ДЭРА (аппарат фирмы «Lunar Prodigy» США) в области поясничных позвонков (LI—L4), дисталыюм отделе предплечья и в трех точках проксимального отдела бедра: в области Варда (Ward's), трохантере (Troch) и шейке бедра (Neck).

Выраженность костно-протективного действия применявшего препарата оценивали по величине Д МПКТ, характеризовавшей разницу между абсолютными значениями МПКТ до и через год после начала гормонотерапии, выраженную в проценте от исходного значения.

О состоянии кальций-фосфорного обмена судили исходно и через 3, 6, 12 месяцев после начала лечения по концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови с помощью ионселективного электрода на анализаторе электролитов «Микролит 3+2» фирмы «Коне» (Финляндия).

Уровни экскреции кальция (метод Arsenazo III), фосфора (метод Molybdate), креатинина (метод Jaffe) определяли с помощью коммерческих наборов фирмы «Копе» (Финляндия) на биохимическом анализаторе «Konelab - 30».

О состоянии костного формирования заключали по активности общей и костной щелочной фосфатазы (КЩФ) в сыворотке крови, которые определяли через 3, 6, 9, 12 месяцев фотометрическим методом по конечной кинетической точке на биохимическом анализаторе «Konelab» и иммуноферментным методом с использованием моноканальных антител с помощью коммерческих наборов «Alkphase-B». А также по содержанию в сыворотке крови OK иммунорадиометрическим методом с помощью набора «Cis bio International» (Франция).

Состояние костной резорбции оценивали посредством определения СТх во второй утренней порции мочи и в сыворотке крови (забор крови утром натощак) иммуноферментным методом с использованием тест-систем CrossLaps TM ELISA фирмы «Osteometr Bio Tech». Вычисление результатов СТх в моче производилось с поправкой на концентрацию креатинина и выражали в мкг/моль кр.

Активность костной резорбции также определяли колориметрическим методом по экскреции оксипролина с мочой натощак по отношению к экскреции креатинина (ОПР/кр. - мкг/мкм.кр.)

Определение уровней маркеров костного ремоделирования производилось исходно^через 3, 6,9, 12 месяцев.

Состояние тиреоидной системы изучалось по данным уровней тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) и периферических гормонов 1ЦЖ: трийодтиронина (ТЗ), общего тироксина (Т4) и его свободной фракции (Т4св.), наличию антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТТ). С целью исключения гиперпролактинемии исходно определяли концентрацию пролактина. Состояние гипофизарно-яичниковой системы оценивалось по данным уровней эстрадиола (Е2), прогестерона (П) и гонадотропных (ФСГ, ЛГ) гормонов в плазме крови. Содержание уровня гормонов крови и АТ-ТГ производили радиоиммуным методом с использованием наборов фирмы «Immunotech» (Чехия). Исследование АТ-ТПО определяли радиоиммуным

методом с помощью наборов фирмы Zen Tech (USA). Все результаты содержания исследуемых показателей выражались в меяедународной системе СИ.

Базальные уровни кальцитоншга (KT) и паратиреоидного гормона (ПТГ) определяли в сыворотке крови иммунорадиометрическими методами с помощью наборов фирмы Cis Bio International» (Франция).

Забор крови производился в утренние часы натощак перед назначением гормонотерапии и через 3, 6, 12 лечебных циклов.

УЗИ (аппарат «Siemens versa Plus», линейный датчик 5—7,5 мГц) применялось для точного определения объёма, изучения структуры ЩЖ, определения локализации узлов и их размеров.

С целью верификации клииико-метаболических признаков йодной недостаточности у каждой женщины (п=165) была определена суточная экскреция йода в моче. Определение уровня экскреции йода с мочой проводилось с расчетом медианы йодурии. Исследования осуществляли в разовой утренней порции мочи с помощью модифицированного церий-арсенитового метода.

Изучение иммунного статуса происходило путем определения фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-lß (ИЛ-lß) методом «конкурентного» энзимного иммуно-анализа (EIA) на иммуноферментном ридере (Германия) в сыворотке крови.

Статистическая обработка. Полученные результаты исследований обрабатывали с использованием статистических пакетов CSS версии 3.0 и SPSS версии 6.0 , программы «Биостат» с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Также определяли средние арифметические величины (М) и их ошибки (т). Критерий Стьюдента (t) , был применен для определения значимости (достоверности) различий сопоставляемых средних величин. При анализе различий по качественным признакам использовался непараметрический критерий х2 (Пирсона). Разница средних величин считалась достоверной при критическом значении t или /Д равным 95% доверительному интервалу (р<0,05). С целью определения характера связи между изучаемыми параметрами применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г) и последующим установлением его значимости по

критерию х2 (Для качественных признаков) или критерию t (для количественных параметров).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с данными ретроспективного анализа, а также результатами собственного исследования патология ЩЖ выявлена у 487 (90,6%) человек. Было установлено, что патология ЩЖ с максимальной частотой диагностируется в возрасте 45 — 60 лет (46,5%), а также в раннем репродуктивном возрасте (34,7%), то есть в периоды, когда наблюдается физиологическая гормональная перестройка, способствующая повышению потребности организма в тиреоидных гормонах (Basin С., 1997; Sawin С.Т., 1995).

В структуре заболеваний ЩЖ превалировали гипотиреоз — 31,9% случаев и эндемический зоб — 34,8% случаев, третье место — занимает АИТ (19,6% случаев).

По результатам исследования исходно медиана йодурии составила в основной группе 24,98 мкг/л (колебания от 2,86 до 47,1 мкг/л), в контрольной группе — 27,35 мкг/л (от 5,2 до 49,5 мкг/л), что указывает на среднюю и тяжелую степень йоддефицита у женщин в постменопаузе, проживающих в Ресублике Дагестан.

Необходимо отметить, что болевой синдром при ОП имеет резистентность к лечению нестероидными противовоспалительными препаратами. В 1-й группе болевой синдром составил 2,63+0,31 баллов, во 2-й группе — 2,99±0,52 баллов и в 3-й группе — 2,72+0,27 баллов.

Исследуя данные анкеты, разработанной Национальным Фондом остеопороза США, с целью выявления степени риска развития ОП, нами установлено, что 79,4% женщин с гипотиреозом и 53,3% здоровых женщин в постменопаузе могут быть отнесены в группу высого риска развития ОП.

Учитывая все вышеизложенное можно прийти к выводу, что особенностями клинического течения остеопенического синдрома в постменопаузе при гипотиреозе являются — выраженное снижение двигательной и физической активности по опросникам Cooper (1998) и Leiding (1990); более интенсивный болевой синдром (2,81+0,24 баллов) в поясничной области и в крестце.

Полученные нами результаты позволяют прийти к мнению о необходимости активного выявления факторов риска развития ОП, нарушений фосфорно-кальциевого обмена, скринингового проведения ДЭРА у женщин в пери- и постменопаузе, проживающих в ЙДР.

МПКТ, состояние костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена у женщин в постмснопаузе в зависимости от патологии ЩЖ. Общепризнанным является то, что основным фактором развития остеопоротических переломов является степень снижения МПКТ. В таблице 1 представлено исходное состояние МПКТ в группах по данным ДЭРА.

Полученные нами данные подтверждают тот факт, что при ПМОП в первую очередь страдают кости с преимущественно трабекулярным строением. А при ПМОП на фоне тиреоидной терапии как с трабекулярным, так и с кортикальным строением, что согласуется с литературными данными о преимущественном поражении кортикальных костных структур при гипотиреозе (Некрасова М.Р., 2004; Щеголева O.A., 2003; Ribot С., 1994).

Анализируя зависимость показателей МПКТ от продолжительности постменопаузы, мы установили, что с увеличением продолжительности менопаузы нарастает потеря плотности костной ткани как у пациенток, принимающих тиреоидную терапию, так и без нее.

У пациенток 2 группы, получающих тиреоидную терапии в сравнении с пациентками без нее, отмечалась в 2 раза быстрее потеря МПКТ в кортикальных костных структурах, которая была установлена уже через 5 лет постменопаузы, что говорит о более раннем поражении кортикальной кости на фоне экзогенновводимого тироксина в постменопаузе.

Анализируя изменения МПКТ у пациенток 2-й группы в зависимости от длительности тиреоидной терапии мы установили самую высокую степень снижения МПКТ у пациенток, принимающих L-тироксин более 10 лет (в среднем — 12,1 ±1,3 года), при этом зона максимального поражения — Troch, дистальный отдел предплечья. Наши данные согласуются с раннее проведенными в этом направлении исследованиями Franklyn J. (1998), Schneider D.L. (1994).

Нами установлена обратная корреляция между МПКТ и длительностью терапии тироксином (г = -0,57, р<0,05), что свидетельствует о непосредственном влиянии длительного воздействия Ь-тироксина на костные структуры.

Таблица 1.

Исходное состояние МПКТ в группах по данным ДЭРА

Сегмент скелета Ед.изм. 1-я группа (п=50) 2-я группа (п=70) 3-я группа (п=45)

Li—Liv Т (SD, т±М) Остеопороз Остеопения N -2,31+0,19 20,7% 63,5% 15,8% -2,65+0,19* 24,8% 67,8% 7,4% -2,24+0,17 21,1% 65,4% 13,5%

Шейка бедра (Neck) Т (SD, ш±М) Остеопороз Остеопения N -1,2б±0,19 10,2% 31,3% 58,5% -1,82±017* 17,1% 45,6% 37,3% -1,32±0,21 10,9% 35,5% 53,6%

Трохантер (Troch) Т (SD, т±М) Остеопороз Остеопения N -1,11±0,12 2,6% 21,4% 76% -2,5±0,Г 18,6% 55,2% 26,2% -1,26+0,13 2,1% 23,1% 74,8%

Область Варда (Ward) Т (SD, т±М) Остеопороз Остеопения N -2,46+0,18 14,4% 65,2% 20,4% -2,79±0,17 16,7% 69,4% 13,9% -2,58+0,19 15,1% 67,1% 17,8%

Дистальный отдел предплечья Т (SD, т+М) Остеопороз Остеопения N -1,30+0,13 4,8% 30,4% 64,8% -1,72±0,17* 20,1% 50,3% 29,6% -1,36+0,19 3,9% 32,8% 63,3%

Total body Т (SD, т±М) Остеопороз Остеопения N -1,15±0,36 18,8% 58,1% 23,1% -1,53+0,23* 24,1% 62,4% 13,5% -1,08,+0,16 16,9% 55,5% 27,6%

* — показатели достоверны относительно контроля (р<0,05).

На рисунке 1 представлена частота встречаемости остеопении и ОП у женщин в постменопаузе, проживающих в ЙДР.

С

О

в

X

V

С

о 1» Н и о я Н о н

и к !Г

58,2

70 60 ■ч :

ВО '

20 Я 10 "411

о ^^ 1-я группа

62,3

55,6

I

Ш Остеопвния Ш Остеопороз

2-я группа 3-я группа

Рис. 1. Частота остеопении и остеопороза в постменопаузе в ЙДР в зависимости от функционального состояния ЩЖ

В таблице 2 представлены показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма в зависимости от функционального состояния ЩЖ.

Таблица 2.

Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у женщин в

Показатели 1-я группа п=50 (М+т) 2-я группа п=70 (М±ш) 3-я группа п=45 (М±т)

Са2+ (ммоль/л) 1,24+0,02 1,16±0,01 1,19+0,03

Са/кр (мкм/мкм.кр) 0,51+0,04 0,79±0,07* 0,54±0,04

Р (ммоль/л) 0,83±0,07* 0,98+0,03 1,01 ±0,02

Р/кр (мкгм/мкм.кр) 2,66±0Д 1* 2,96+0,12 2,74±0,31

ЩФ (Ед/л) 70,2+5,72 91,2+5,83* 81+2,7

КЩФ (Ед/л) 27,9+3,34 45,7+2, Г 34,9±2,99

ОК (п^га!) 7,44±0,81* 11,67+1,22* 9,81+1,41

КТ (пг/мл) 4,8+1,3 2,9±1,08* 4,9+1,4

ОПР/кр (мкг/мкм.кр) 3,69+0,09 4,07+0,14* 2,59±0,05

ПТГ (ря/ш1) 49,99±2,24 53,08+2,15 51,98±1,98

* — р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

Нельзя не отметить, что манифестация гипотиреоза в раннем возрасте потенцируют риск развития постменопаузальных остеопенических нарушений у данного контингента больных. Таким образом, можно выделить дополнительные

к основным факторы риска развития ОП в постменопаузе у пациенток, проживающих в ЙДР, а именно: дефицит йода в продуктах питания и окружающей среде; длительность терапии тиреоидными гормонами более 10 лет; манифестация гипотиреоза в подростковом и юношеском возрасте.

В качестве маркера костной резорбции у пациенток с гипотиреозом в постменопаузе нами было исследовано содержание СТх (табл.3).

Таблица 3.

Содержание СТх в сыворотке крови и моче у обследованных женщин в

зависимости от патологии ЩЖ

~ Группа Маркер ■..... ....................... 1-я группа п=50 (М±т) 2-я группа п=70 (М±т) 3-я группа п=45 (М±т)

СТх в сыворотке крови (нг/мл) 0,581+0,09 0,658±0,7* 0,560+0,10

СТх в моче (мкг/моль.кр.) 378,9+168 462,4±140* 359,8± 147

* — р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

Нами установлена тесная положительная корреляция между СТх в сыворотке крови и СТх в моче (г=0,79, р<0,01), что говорит об одинаковой информативности для оценки процессов резорбции и СТх в сыворотке крови и СТх в моче как у здоровых женщин постменопаузе, так и у женщин с гипотиреозом.

Обращает на себя внимание отсутствие корреляций между содержанием СТх, ОПР/кр и СаУкр, что свидетельствует о самостоятельном значении каждого из них в диагностике степени активности процессов костной резорбции.

Между маркерами костеобразования — КЩФ и ОК также установлена умеренная корреляционная зависимость (г =0,35, р<0,01).

У пациенток принимавших (.-тироксин, выявлена достоверно положительная корреляционная зависимость между СТх (как в моче, так и в крови) и ОК, что свидетельствует об однонаправленном усилении процессов ремоделирования кости и позволяет говорить об усилении костного обмена у этих больных.

Наряду с этим необходимо учесть и более ранние сообщения о том, что одновременное увеличение уровня ОК и содержания СТх свидетельствуют о высоком риске быстрой потери костной массы и двукратном увеличении риска переломов февБаиег Р., 1999; Реёегееп В.1 1998).

В свою очередь, изолированное увеличение СТх у пациенток с декомпенсированным гипотиреозом на фоне снижения КЩФ и ОК свидетельствует о разобщении процессов ремоделирования кости и объясняется относительным замедлением костеобразования, свойственным гипотиреозу.

В таблице 4 представлена динамика маркеров костного метаболизма у обследованных женщин в зависимости от длительности постменопаузы.

Таблица 4.

Динамика маркеров костного метаболизма у обследованных женщин в

зависимости от длительности постмеиопаузы

Маркеры костного метаболизма Группа Продолжительность постменопаузы

до 5 лет 5—9 лет 10—15 лет

ОК (нг/мл) 1 6,99+0,59 7,49±0,48 7,71+0,61

2 11,02+1,37 11,87+1,25* 12,08±1,25

3 9,51+1,18 9,99+1,31 10,21+1,41

КЩФ (Ед/л) 1 24,9+2,99 26,8+2,87 27,9+3,14

2 40,3±1,8 43,5+2,3 47,4±1,9

3 31,8±2,9 35,9±3,22 37,8+3,31

СТх в сыворотке крови (нг/мл) 1 0,531 ±0,20 0,591+0,11* 0,601±0,11

2 0,591+0,11 0,683±0,12* 0,701+0,13

3 0,520+0,21 0,585+0,17* 0,592+0,10

СТх в моче (мкг/моль.кр) 1 361,1+157 396,8+161* 405,2+149

2 427,3±161 502,6±136* 513,4±171

3 339,5+137 377,3+141* 386,4+131

* — р<0,05 в сравнении с длительностью постменопаузы до 5 лет.

Результаты наших исследований согласуются с более ранними исследованиями Болдыревой Н.В., которые также не выявили тотального снижения скорости костных потерь через 10 лет после менопаузы.

Анализируя изменения маркеров костного метаболизма у пациенток 2-й группы в зависимости от длительности тиреоидной терапии мы установили достоверное увеличение содержания таких маркеров костного ремоделирования

как СТх (в крови и моче) и ОК. Максимальных значений эти показатели достигли после 10-летнего приема Ь-тироксина.

Также в нашем исследовании вьивлена слабая корреляционная зависимость между СТх и медианой йодурии (г = -0,25), что подтверждает тот факт, что йод в оптимальных дозах, необходим для нормального сбалансированного функционирования системы костного метаболизма.

Таким образом, собственные данные и ранее проведенные исследования убеждают нас в координирующей роли йода в регуляции кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у женщин в постменопаузе.

Выявленные нами корреляционные взаимоотношения между МПКТ, маркерами костного метаболизма, гипоэстрогенемией и цитокиновыми показателями свидетельствуют о немаловажной роли этих параметров в развитии остеопенических нарушений у данного контингента больных.

В основе ПМОП лежит ослабление костно-протективного эффекта половых стероидов на фоне их недостаточности, в связи с чем, ЗГТ препаратами женских половых стероидов можно считать вполне обоснованной.

На фоне 1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона + Са Д3-никомед + Ь-тироксин + йодомарин во всех трех обследуемых группах отмечается статистически значимый прирост МПКТ в области Ц—как у женщин с декомпенсированным гипотиреозом (6,56%), так и у женщин с компенсированным гипотиреозом (7,02%) и группы контроля (6,27%). Во всем скелете в целом, в дисталыюм отделе предплечья и в проксимальном отделе бедра — отмечен примерно одинаковый прирост МПКТ в среднем на 3,24 %. Полученные нами результаты свидетельствуют о выраженном защитном эффекте гормонотерапии на губчатую кость, из которой в основном состоят позвонки и о хорошем защитном эффекте на весь скелет в целом.

Назначение комплексной терапии способствовало нормализации гомеостаза фосфора и кальция, так же отмечалось снижение ПТГ у женщин обследуемых групп.

На рисунке 2 показана динамика биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне ЗГТ (1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона) в течение года.

Таким образом, как при патологии гиреоидной системы, так и без нее, комплексная терапия с 1 мг 17Р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона оказывает выраженный блокирующий эффект на костную резорбцию у женщин с постменопаузалыюй остеопенией и ОП.

Необходимо остановить внимание на том факте, что в 1-й группе обследуемых на фоне комплексной терапии, особенность которой состояла в первоначальном назначении с L-тироксином антирезорбтивных препаратов (1 мг 1?р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона +СаДз-никомед) через год не выявлено того усиления костного ремоделирования, которое имело место у пациенток 2-й группы. Этот факт свидетельствует не только о терапевтическом, но и профилактическом воздействии проводимой терапии при ПМОП.

На фоне гормонотерапии (1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона), у всех обследуемых женщин отмечено достоверное снижение болевого синдрома до 0,89±0,14 балла через 12 месяцев лечения, причем уменьшение болей в позвоночнике начиналось в среднем через 1,5 — 2 месяца от начала лечения.

При оценке физической активности по опроснику Cooper и двигательной активности по Leíding отмечалась достоверная положительная динамика всех исследуемых показателей по всем обследуемым группам. Снижение болевого синдрома и увеличение двигательной активности отмечено в среднем у 90% всех женщин, из них 42,8% боли перестали беспокоить совсем.

Что касается йодной профилактики, то через 12 месяцев от начала приема йодомарина медиана йодурии составила 103 мкг/л у женщин с гипофункцией 1ЦЖ и 108 мкг/л у здоровых женщин, что соответствовало норме.

На фоне 1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона наблюдалось выраженное купирование симптомов климактерического синдрома.

0 х Н

и

01 8 Я

1-я группа «— 2-я группа 3-я группа

исх Змее 6 мес 9 мес 12 мес

О г

81

я ч-

«у 5

я о

и о

г °

я а

8 а

14

к

6 мес

9 мес 12 мес

— 1-я группа ~Ш— 2-я группа -4 3-я группа

Рис. 2 Динамика биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне ЗГТ (1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона) в течение года.

Что касается изменений гормонального и иммунного спектра крови, в нашем исследовании установлено, что комплексная терапия оказывает благоприятное влияние на метаболические сдвиги в этих системах.

Наиболее частыми побочными явлениями на фоне ЗГТ являлись боли и нагрубание молочных желез, ациклические кровянистые выделения, которые самостоятельно купировались к 3 — 6 месяцам терапии. В основном комплексная терапия переносилась хорошо, и после окончания периода наблюдения большинство женщин продолжили лечение.

Резюмируя вышеизложенное, можно полагать, что наряду с наращиванием трабекулярных костных структур, гормонотерапия также способствует наращиванию кортикальных, стимулирует костное формирование наряду с подавлением костной резорбции в силу чего, её можно считать первой линией выбора для женщин в постменопаузе с гипотиреозом, проживающих в ИДР.

ВЫВОДЫ

1. Частота остеопении (60,25%; р<0,05) и ОП (21,5%; р<0,05) в различных сегментах скелета достоверно чаще встречается среди больных с тиреоидной патологией, в отличие от пациенток без патологии ЩЖ. Наиболее выраженными факторами риска развития ОП в ИДР, наряду с общепринятыми являются: дефицит йода, манифестация гипотиреоза в подростковом и юношеском возрасте, длительность терапии тиреоидными гормонами свыше 10 лет.

2. Остеопенический синдром у женщин с гипотиреозом в постменопаузе на фоне йоддефицита характеризуется более тяжелым течением, выраженным снижением двигательной и физической активности по опросникам Cooper и Leiding, более интенсивным болевым симптомом (2,81+0,24 баллов) в поясничной области и в крестце.

3. У женщин с первичным гипотиреозом в постмеопаузе при достижении компенсации заболевания ускоряется костный обмен (на 48,3%), что приводит к снижению МПКТ. При этом, снижение МГПСТ в кортикальных костных структурах развивается одновременно с поражением трабекулярного компонента кости.

4. Выявлена отрицательная корреляция между МПКТ и длительностью терапии тироксином (г= -0,57). Установлена статистически достоверная обратная корреляция показателей маркеров костной резорбции с минеральной плотностью трабекулярных костных структур, как при первичном гипотиреозе (г = -0,68; р<0,05), так и при Norme (г = -0,65; р<0,05), и с минеральной плотностью кортикальных костных структур при компенсированном гипотиреозе (г= -0,46; р<0,05).

5. Постменопауза на фоне тиреоидной патологии в ИДР характеризуется признаками высокого костного метаболизма, проявляющегося в повышении как маркеров костеобразования: ОК (на 59,6%), КЩФ (на 50%), так и, в большей степени, показателей костной резорбции: СТх в моче ( на 74,6%) и в крови (67,9%), экскреция ОПР с мочой (на 47,9%); наличием нарушений кальций-фосфорного обмена, которые представлены гиперкальциурией (62,9%) и относительной гипокальциемией (57,1%). При этом высокие темпы потери костного вещества сохраняются через 5 — 10 лет после менопаузы (74,3%).

6. Особенностями метаболических нарушений у женщин с гипотиреозом и ОП в постменопаузе являются — выраженная рассогласованность гипофизарно-гипоталамических структур с положительной корреляцией МПКТ трабекулярных костей с концентрацией эстрадиола (г=0,41; р<0,05), и отрицательной с сывороточным уровнем ФСГ (г=-0,34; р<0,05), что подтверзвдает антирезорбтивное влияние женских половых гормонов на минеральное состояние трабекулярного вещества позвонков и области Варда. При компенсации гипотиреоза, МПКТ в кортикальных костных структурах (шейка бедренной кости, предплечье, трохантер (г1= -0,39; р<0,05), (г2= -0,44; р<0,05), (г3= -0,50; р<0,05)) отрицательно коррелировала с активностью свободного Т4, который в свою очередь положительно коррелировал с показателями костного обмена (СТх, ОК, КЩФ). Показатели костного ремоделирования имели достоверную позитивную корреляцию с ФСГ(г= 0,37; р<0,05) и негативную с эстрадиолом (г = -0,49; р<0,05).

7. На фоне комплексной гормонотерапии отмечается повышение МПКТ, как в трабекулярных костных структурах (на 6,7 %), так и в кортикальных отделах (на

3,24 %), что коррелирует со снижением резорбционой активности биохимических маркеров костного ремоделирования на 54,7% и указывает на выраженный протективный эффект гормонотерапии как в трабекулярных, так и кортикальных костных структурах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Жительницам ИДР с целью профилактики раннего наступления и тяжелого течения остеопенического синдрома, необходимы раннее выявление и адекватная компенсация гипофункции ЩЖ тиреоидными гормонами с учетом их резорбтивного воздействия на кость.

2. В связи со скудной клинической картиной ОП, необходимо активное выявление факторов риска развития ОП, а также выявление групп высокого риска с предрасположенностью к развитию тяжелого ОП у женщин в постменопаузе.

Основными факторами риска по развитию ОП среди женщин в постменопаузе, проживающих в ИДР, являются: средняя или тяжелая степень йоддефицита, длительность терапии тиреоидными гормонами более 10 лет, манифестация гипотиреоза в подростковом и юношеском возрасте.

Всем женщинам, имеющим два и более факторов риска, необходимо проводить лечебно-профилактические мероприятия, с целью предотвращения развития тяжелого ОП и переломов костей скелета в отдаленные сроки постменопаузы.

3. С целью выявления начальных проявлений остеопении и ОП на раннем этапе менопаузы, всем женщинам, относящимся к группе риска по развитию ОП, необходимо проводить ДЭРА 1 раз в год.

С целью определения эффективности назначенного лечения, помимо ДЭРА, должны использоваться биохимические маркеры костного ремоделирования и показатели кальций-фосфорного обмена.

4. Маркер костной резорбции — СТх в сыворотке крови и в моче является самым информативным маркером в диагностике ОП и может быть использован в качестве предиктора костных потерь у женщин в постменопаузе с гипотиреозом независимо от степени его компенсации. Для определения группы женщин, которым требуется проведение медикаментозной профилактики и лечения ОП, необходимо определения СТх в сочетании с МПКТ.

5. С целью быстрой блокады костной резорбции (к 3-му месяцу) у женщин с ПМОП на фоне гипотиреозе в ЙДР следует использовать 1 мг 17(3-эстрадиола и 2 мг дроспиренона, под контролем функционального состояния ЩЖ.

С целью уточнения адекватности выбранного режима гормонотерапии и других составляющих комбинированного лечения у женщин в постменопаузе с ОП и гипотиреозом на фоне йоддефицита, необходимо проводить мониторинг следующих показателей: медиана йодурии, показатели ТТГ, Т4св, УЗИ ЩЖ, маркеров костного ремоделирования — СТх в сыворотке крови и в моче и ОК.

Подобранная терапия считается адекватной, при соблюдении следующих условий: нормализация показателей йодного обмена, снижение ТТГ и повышение Т4св от исходных значений, отсутствие прогрессивных пролиферативных процессов в ткани ЩЖ, нормализация уровней показателей СТх и ОК (соответствуя границам нормы) к 3—6 месяцу лечения, отсутствие нежелательных реакций и отрицательного воздействия на органы мишени.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эседова А.Э., Хашаева Т.Х.-М., Гайдарова В.Н. Постменопаузальный остеопороз и стратегия заместительной гормональной терапии при гипотиреозе на фоне йоддефицита // Проблемы репродукции. — 2009.—№5. — С.74—78.

2. Эседова А.Э., Хашаева Т.Х.-М., Абусуева З.А., Гайдарова В.Н. Костное ремоделирование на фоне постменопаузального остеопороза у женщин с гипотиреозом, проживающих в йоддефицитном регионе // Проблемы репродукции. — 2010. — №4. — С.90—93.

3. Хашаева Т.Х.-М., Гайдарова В.Н., Эседова А.Э., Абусуева З.А., Гамидова А.Г. Заместительная гормональная терапия у пациенток с остеопорозом и остеопенией в постменопаузе на фоне гипотиреоза в йоддефицитном регионе // Российский вестник акушера-гинеколога. — М., 2011. — Т.П. — №4. — С.24—28.

4. Гайдарова В.Н., Хашаева Т.Х.-М., Гамидова А.Г., Эседова А.Э., Абусуева З.А. Липидный и гормональный обмен в постменопаузе на фоне гипофункции

щитовидной железы в йоддефицитном регионе // Проблемы репродукции. — 2011.—№4. —С.112—115.

5. Эседова Т.М.-С., Эседова А.Э., Гаджиева М.М., Даудова М.Ш., Гайдарова В.Н. «Клиогест» как препарат выбора гормональной терапии у женщин с остеопорозом в постменопаузе на фоне йоддефицита. // Материалы ежегодной конференции «Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров». — Минск, 2009. — С.213—215.

6. Эседова А.Э., Хашаева Т.Х.-М., Абусуева З.А., Гайдарова В.Н. Особенности липидного обмена у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе. И Материалы ежегодной конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». — Москва, 2011. — С.369—370.

7. Хашаева Т.Х.-М., Гайдарова В.Н., Эседова А.Э., Абусуева З.А., Алиева СЛ. Постменопаузальный остеопороз и остеопения у женщин в йоддефицитном регионе // Учебно-методическое пособие для врачей и курсантов. — Махачкала, 2011.

Алгоритм ведения пациенток с остеопорозом и остеопенией в постменопаузе при первичном гипотиреозе на фоне йоддефицита

Подписано в печать 20.09.2011г. Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. п.л. 3

Заказ № 413 Тираж 100экз. * * *

Отпечатано в типографии «НЕФТЕГАЗ»

В последнее время в развитых странах отмечается увеличение средней продолжительности жизни среди женской популяции. Примерно 1/3 жизни женщины проходит в состоянии гипоэстрогении. Снижение секреции эстрогенов в период климактерия сопровождается нарушением липидного и углеводного обменов, а также оказывает прямое и опосредованное влияние на состояние костного метаболизма, приводит к нарушению кальциевого обмена, что сопровождается уменьшением минеральной плотности костной ткани. Кроме того, имеет место подавление активности остеобластов, что приводит к преобладанию резорбции над процессами формирования костной ткани. Постменопаузальный остеопороз составляет 85% общего количества первичного остеопороза.

Кость — это живая ткань, в которой постоянно происходят процессы ремоделирования или обновления, включающие резорбцию и формирование костной ткани. Регуляция дифференцировки и активности клеток костной ткани является очень сложным процессом, в котором участвуют несколько взаимодействующих гормонов, где ведущую роль играют половые, тиреоидные, кальцийрегулирующие гормоны, а также цитокины, факторы транскрипции и их рецепторы и внутриклеточные сигнальные белки. Любое нарушение этих регуляторных процессов, наличие факторов при эндокринной патологии, стимуляция или подавление в процессе приема фармакологических препаратов, а также период постменопаузы ведет к изменению баланса между резорбцией кости под воздействием остеокластов и формированием новой костной ткани, что приводит к уменьшению массы кости и развитию остеопороза. В соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России среди женщин старше 50 лет выявлен у 30,5 — 33,1 %. Женщины с возрастом могут терять до 50% губчатой и 35% компактной кости [129].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) являются самой распространенной неинфекционной патологией в мире: 1570 млн человек (30% населения мира) имеют риск развития ЙДЗ, в том числе 500 млн людей проживает в регионах с тяжелым дефицитом йода, приводящего к развитию таких заболеваний как эндемический зоб, гипотиреоз, умственная и физическая отсталость, кретинизм [13, 14]. Практически на всей территории России имеет место та или иная выраженность эндемии по дефициту йода. Наиболее типичным проявлением йоддефицитных заболеваний в эндемичных зонах является гипотиреоз. Частота гипотиреоза увеличивается с возрастом. По некоторым данным, заболеванию подвержено 7,1% женщин старше 60 лет.

У пациентов* с гипотиреозом замедлено костное ремоделирование — в 2-3 раза снижена скорость обеих составляющих ремоделирующего цикла — костной резорбции и костного формирования. Развитие ОП у пациенток с гипотиреозом в постменопаузе зависит как от уровня гипоэстрогенемии так и терапии тиреоидными гормонами. Трудно проследить в динамике и влияние гипотиреоидного статуса на состояние скелета, так как больным с выявленным гипотиреозом сразу же назначается лечение тиреоидными гормонами. Лечение тироксином увеличивает темпы костного ремоделирования. Вне терапии у больных с гипотиреозом выявляются нарушения кальциевого метаболизма: отмечается тенденция к снижению уровня кальция в крови и экскреция < его с мочой, повышен уровень ПТГ. Причем, большинство работ посвящено особенностям нарушения метаболизма костной ткани при-гиперфункции ЩЖ и терапии Ь-тироксином в супрессивных дозах, тогда как вопрос изучения костного ремоделирования при декомпенсированном и компенсированном в заместительных дозах гипотиреозе в литературе освещен недостаточно и не разработан концептуально. Мало сведений о динамике состояния костной ткани в процессе компенсации гипотиреоза и на фоне прогрессирования постменопаузы.

Известно, что проводилось большое количество исследований, посвященных изучению клинической значимости маркеров костного ремоделирования и кальций фосфорного обмена при заболеваниях скелета, обусловленных метаболическим характером [18,50,64,147], в то время как исследование этих показателей при патологии ЩЖ ограничено отдельными наблюдениями [9,83]. Лишь в ряде работ продемонстрирована гипокальциемия и гипофосфатемия у пациенток с нелеченым первичным гипотиреозом [41,152]. Требует уточнения взаимосвязь маркеров костной резорбции и костеобразования с выраженностью остеопении и остеопороза при гипотиреозе в постменопаузы и- терапии тиреоидными гормонами.

Не' определены показания для больных в постменопаузе с заболеваниями тиреоидной системы к применению препаратов, содержащих аналоги половых гормонов, которые признаны наиболее обоснованной и рациональной профилактикой и терапией постменопаузального остеопороза (ПМОП).

В связи с этим очевидна необходимость изучения проблем патогенеза, своевременной диагностики и назначения эффективных средств лечения ОП у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе, а решение указанных вопросов требует детальных исследований, которые в конечном счете позволят перенести приоритеты с лечения на профилактику остеопении и ОП в постменопаузе на фоне тиреоидной. патологии и йоддефицита, проживающих в зоне эндемии — Республика Дагестан. Решению ряда этих проблем и посвящено настоящее исследование.

Целью настоящего исследования явилось создание патогенетически обоснованной дифференцированной системы ведения женщин с остеопеническими нарушениями (остеопорозом и остеопенией) и гипотиреозом в постменопаузе на фоне йоддефицита.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние социальных и медико-биологических факторов на развитие остеопенического синдрома в постменопаузальном периоде у женщин с гипотиреозом в ЙДР.

2. Проанализировать особенности клинического течения остеопенических нарушений (остеопороза и остеопении) в постменопаузе на фоне гипотиреоза и йоддефицита.

3. Определить состояние костной ткани в различных отделах осевого и периферического скелета у женщин с первичным гипотиреозом на фоне йоддефицита в постменопаузе.

4. Оценить процессы резорбции и костеобразования у обследованного контингента женщин путем изучения биохимических маркеров костного ремоделирования и показателей минерального обмена на фоне гипотиреоза и йоддефицита в постменопаузе. Изучить динамику биохимических, маркеров костного ремоделирования в зависимости от длительности постменопаузы и тиреоидной терапии.

5. Обосновать и разработать принципы обследования и лечения больных, страдающих остеопенией и остеопорозом в постменопаузе на фоне гипотиреоза в йоддефицитном регионе.

Научная новизна.

Установлена степень тяжести йоддефицита и его влияние на течение остеопении и остеопороза и минеральную плотность костной ткани. Показана прямая зависимость возраста наступления менопаузы и остеопороза от манифестации гипотиреоза, а также раннее начало развития ОП-синдрома с преобладанием более выраженного болевого симптома у этого контингента женщин.

Проведен комплексный анализ влияния гипотиреоза и йоддефицита у женщин в постменопаузе на клинические проявления остеопении и остеопороза, МПКТ в различных отделах осевого и периферического скелета и биохимические маркеры костной резорбции и костеобразования.

Определена частота остеопении и остеопороза в зависимости от наличия гипотиреоза и степени его компенсации. Установлены особенности развития остеопороза и выявлены наиболее уязвимые участки скелета у женщин в постменопаузе на фоне йоддефицита и гипотиреоза в зависимости от степени его компенсации.

Определены показатели МПКТ и биохимических маркеров костной резорбции (СТх) и костеобразования (ОК, КХЦФ), а также установлены между ними взаимосвязи в зависимости от продолжительности менопаузы, наличия гипотиреоза и степени его компенсации.

Установлено, что СТх является информативным маркером в диагностике ОП и может быть использован в качестве предиктора костных потерь у данного контингента женщин.

Разработан и научно обоснован принцип патогенетической терапии больных в постменопаузе с остеопеническими нарушениями и гипотиреозом на фоне йоддефицита, основанный на сочетании Анжелика (1 мг 17(3-эстрадиола и 2 мг дроспиренона) с тиреоидными, йодсодержащими препаратами и СаД3-никомедом.

Разработан алгоритм обследования и лечения больных с остеопорозом и гипотиреозом в постменопаузе на фоне йоддефицита.

Практическая значимость работы

Ретроспективный анализ по изучению распространенности патологии ЩЖ среди женщин, проживающих в йоддефицитном регионе, с остеопенией и остеопорозом в постменопаузе показал целесообразность скринингового обследования по выявлению гипотиреоза у данной группы женщин.

Доказана высокая частота остеопороза у женщин с гипотиреозом в постменопаузе как в позвоночнике, так и в проксимальном отделе бедра, что позволит внедрить в практическое здравоохранение метод ранней диагностики костных нарушений при использовании препаратов тиреоидных гормонов и своевременно скоррегировать лечение.

Определен необходимый перечень применения диагностических процедур, используемых у больных с остеопорозом в постменопаузе на фоне гипотиреоза и проживающих в йоддефицитном регионе, при решении вопроса о возможности назначения гормонотерапии и индивидуальном подборе препаратов, а также для контроля эффективности проводимого лечения.

Доказана необходимость включения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) и определения биохимических маркеров костного ремоделирования в комплекс диагностических процедур при гипотиреозе у женщин, проживающих в йоддефицитном регионе. Определение маркера костной резорбции — СТх в сыворотке крови или моче в сочетании с остеоденситометрией можно использовать в качестве ранней диагностики остеопороза и проведении своевременной антирезорбтивной терапии.

Обоснована целесообразность комплексной терапии: гормонотерапия (1 мг 17|3-эстрадиола и 2 мг дроспиренона) + Ь-тироксин> + СаД3-никомед + йодомарин у пациенток с гипотиреозом для купирования остеопороза, йодного дефицита, а также с целью коррекции цитокинового и гормонального дисбаланса.

Доказана хорошая переносимость и высокая приемлемость заместительной гормональной терапии«(1 мг 17р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона): стимуляция костного формирования наряду с подавлением резорбцией; выраженное наращивание костных структур; отсутствие или минимальное воздействие на органы-мишени; благоприятное влияние на настроение.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гипотиреоз в постменопаузе способствует возникновению остеопороза, выраженность которого зависит как от характера, тяжести и длительности компенсации основного заболевания, так и от степени воздействия и продолжительности постменопаузальной гипоэстрогенемии. Оптимальное количество йода необходимо для нормального сбалансированного функционирования системы костного метаболизма.

2. Дополнительными факторами риска развития остеопороза у женщин в постменопаузе на фоне гипотиреоза, проживающих в йодцефицитном регионе, являются — дефицит йода, манифестация гипотиреоза в подростковом и юношеском возрасте, длительность терапии тиреоидными гормонами свыше 10 лет.

3. Гормональная терапия оказывает выраженный антирезорбтивный эффект, независимо от исходного состояния костной ткани, компенсации или декомпенсации гипотиреоза. Наиболее информативными показателями эффективности гормонотерапии при оценке ее влияния на костный метаболизм являются маркеры костного ремоделирования СТх в сыворотке крови и моче и остеокальцин, позволяющие уже через 3 — 6 месяцев достоверно оценивать адекватность лечения и выявлять женщин, резистентных к терапии.

4. Адекватно подобранную гормонотерапию с учетом анамнеза, факторов риска, степени тяжести остеопороза, выраженности костной резорбции, а также компенсации или декомпенсации гипотиреоза, используют в качестве профилактики развития поздних метаболических нарушений.

ВЫВОДЫ

1. Частота остеопении (60,25%; р<0,05) и ОП (21,5%; р<0,05) в различных сегментах скелета достоверно чаще встречается среди больных с тиреоидной патологией, в отличие от пациенток без патологии ЩЖ. Наиболее выраженными факторами риска развития ОП в ЙДР, наряду с общепринятыми являются — дефицит йода, манифестация гипотиреоза в подростковом и юношеском возрасте, длительность терапии тиреоидными гормонами свыше 10 лет.

2. Остеопенический синдром у женщин с гипотиреозом в постменопаузе на фоне йоддефицита характеризуется более тяжелым, течением, выраженным* снижением двигательной и физической активности по опросникам Cooper и Leiding, более интенсивным болевым симптомом (2,81±0,24 баллов) в поясничной области и в крестце.

3. У женщин с первичным гипотиреозом в постмеопаузе при достижении компенсации заболевания ускоряется костный обмен (на 48,3%), что приводит к снижению МПКТ. При этом, снижение МПКТ в кортикальных костных структурах развивается одновременно с поражением трабекулярного компонента кости.

4. Выявлена отрицательная корреляция между МПКТ и длительностью терапии тироксином (г= -0,57). Установлена статистически достоверная обратная корреляция показателей маркеров костной резорбции с минеральной плотностью трабекулярных костных структур, как при первичном гипотиреозе (г = -0,68; р<0,05), так и при Norme (г = -0,65; р<0,05), и с минеральной плотностью кортикальных костных структур при компенсированном гипотиреозе (г= -0,46; р<0,05).

5. Постменопауза на фоне тиреоидной патологии в ЙДР характеризуется признаками высокого костного метаболизма, проявляющегося в повышении как маркеров костеобразования: остеокальцин (на 59,6%), КЩФ (на 50%), так и, в большей степени, показателей костной резорбции: СТх в моче ( на 74,6%) и в крови (67,9%), экскреция оксипролина с мочой (на 47,9%); наличием нарушений кальций-фосфорного обмена, которые представлены гиперкальциурией (62,9%) и относительной гипокальциемией (57,1%). При этом высокие темпы потери костного вещества сохраняются через 5—10 лет после менопаузы (74,3%).

6. Особенностями метаболических нарушений у женщин с гипотиреозом и остеопорозом в постменопаузе являются — выраженная рассогласованность гипофизарно-гипоталамических структур с положительной корреляцией МПКТ трабекулярных костей с концентрацией эстрадиола (г=0,41; р<0,05), и отрицательной с сывороточным уровнем ФСГ (г= -0,34; р<0,05), что подтверждает антирезорбтивное влияние женских половых гормонов на минеральное состояние трабекулярного вещества позвонков и области Варда. При компенсации гипотиреоза, МПКТ в кортикальных костных структурах (шейка бедренной кости, предплечье, трохантер (г1= -0,39; р<0,05), (г2= -0,44; р<0,05), (гз= —0,50; р<0,05)) отрицательно коррелировала с активностью свободного Т^ который в свою очередь положительно коррелировал с показателями костного обмена (СТх, ОК,' КЩФ). Показатели- костного г ремоделирования имели достоверную позитивную корреляцию с ФСГ(г= 0,37; р<0,05) и негативную с эстрадиолом (г = -0,49; р<0,05) .

7. На фоне комплексной гормонотерапии отмечается повышение МПКТ, как в трабекулярных костных структурах (на 6,7 %)!, так и в кортикальных отделах (на 3,24 %), что коррелирует со снижением резорбционой активности биохимических маркеров костного ремоделирования на 54,7% и указывает на выраженный протективный эффект гормонотерапии как в трабекулярных, так и кортикальных костных структурах.