Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Постменопаузальный остеопороз у многорожавших женщин

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО

ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ДАГЕСТАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

На правах рукописи

04201460305 Гасанова Аминат Бекмурзаевна

Постменопаузальный остеопороз у многорожавших женщин

14.01.01. - Акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель д.м.н., профессор Эседова А.Э.

Махачкала - 2014 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение..............................................................................................................6

Глава 1. Современное представление об особенностях фосфорно-кальциевого обмена и ремоделирования костной ткани. Остеопороз, медикаментозная коррекция в постменопаузе............14

1.1. Эпидемиология остеопороза. Современные представления о кальций-фосфорном обмене и костном метаболизме.............................14

1.2. Состояние костно-минерального обмена при беременности и лактации......................................................................................................25

1.3. Стратегия заместительной гормональной терапии постменопаузального остеопороза............................................................30

Глава 2. Материалы и методы исследования...............................................37

2.1. Общая характеристика больных..............................................................37

2.2. Методы исследования................................................................................38

2.2.1. Клиническое обследование............................................................38

2.2.2. Определение минеральной плотности костной ткани................41

2.2.3. Определение показателей Са - Р обмена и биохимических маркеров костного ремоделирования.....................................................43

2.2.4. Лабораторные методы исследования..........................................46

2.3. Определение иммунного статуса............................................................47

2.4. Методы лечения больных.........................................................................48

2.5. Статистическая обработка........................................................................51

Глава 3. Материалы собственных исследований.........................................52

3.1. Факторы риска развития остеопороза у многорожавших женщин в постменопаузе в обследуемых группах и клиническая характеристика женщин.............................................................................52

3.2. Особенности клинического течения остеопенического синдрома в постменопаузе в регионе высокой рождаемости.....................................62

/к

3.3. Клиническое течение климактерического синдрома.

Гормональный и иммунный статус женщин в постменопаузе,

проживающих в регионе высокой рождаемости....................................67

Глава 4. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) по данным двухфотонной абсорбциометрии (ДЭРА). Состояние костного метаболизма и кальций фосфорного обмена у

женщин в постменопаузе в зависимости от паритета.................75

Глава 5. Комплексная терапия остеопороза у женщин в постменопаузе, проживающих в регионе высокой рождаемости, ее влияние на органы мишени и на выраженность ранних и поздних проявлений климактерического синдрома.............................................................88

5.1. Реакция костной ткани на заместительную гормональную терапию (1мг 17рэстрадиол+5мг дидрогестерона)..............................88

5.2. Влияние гормонотерпии на симптомы климактерического синдрома у женщин в постменопаузе...............................................102

Глава 6. Обсуждение результатов и заключение.....................................104

Выводы............................................................................................................118

Практические рекомендации.....................................................................120

Список литературы......................................................................................122

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

гт - гормонотерапия

ДЭРА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 - интерлейкин-1

ИЛ-6 - интерлейкин-6

КР - креатинин

КС - климактерический синдром

кт - кальцитонин

КЩФ - костная щелочная фосфатаза

лг - лютеинизирующий гормон

мпкт - минеральная плотность костной ткани

ок - остеокальцин

оп - остеопороз

ОПР -оксипролин

ПМОП - постменопаузальный остеопороз

пмс - предменструальный синдром

ПРЛ - пролактин

п - прогестерон

птг - паратиреоидный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

цнс - центральная нервная система

агш - дистальный отдел предплечья

Са - кальций

СТХ - С- телопептид

е2 - эстрадиол

поясничный отдел позвоночника

шейка бедра

фосфор

весь скелет

трохантер

область Варда

ВВЕДЕНИЕ

По статистике средняя продолжительность женской популяции неуклонно растет и более 1/3 своей жизни женщина находится в периоде перименопаузы и постменопаузы. Снижение секреции эстрогенов в период климактерия сопровождается нарушением липидного и углеводного обменов, а также оказывает прямое и опосредованное влияние на состояние костного метаболизма, приводит к нарушению кальциевого обмена, что сопровождается уменьшением минеральной плотности костной ткани. Кроме того, имеет место подавление активности остеобластов, что приводит к преобладанию резорбции над процессами формирования костной ткани. Постменопаузальный остеопороз составляет 85% от всех видов остеопороза.

Кость — это живая ткань, в которой постоянно происходят процессы ремоделирования или обновления, включающие резорбцию и формирование костной ткани. Регуляция дифференцировки и активности клеток костной ткани является очень сложным процессом, в котором участвуют несколько взаимодействующих гормонов, где ведущую роль играют половые, кальцийрегулирующие гормоны, а также цитокины, факторы транскрипции и их рецепторы и внутриклеточные сигнальные белки. Любое нарушение этих регуляторных процессов, в том числе и период постменопаузы ведет к изменению баланса между резорбцией кости и формированием новой костной ткани, что приводит к уменьшению массы кости и развитию остеопороза (ОП). В соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России среди женщин старше 50 лет выявлен у 30,5 - 33,1%, при этом потеря губчатой кости составляет 50%, компактной - 35% [153].

Современные представления о состоянии фосфорно - кальциевого обмена при беременности указывают на наличие приспособительных реакций в материнском организме, направленных на поддержание гомеостаза в условиях повышенной потребности в микроэлементах [1,22,72,73,117,150-152,154-156]. В ряде случаев эти механизмы могут оказаться недостаточными, следствием чего является мобилизация кальция из костного депо и снижение минеральной

плотности костной ткани (МПКТ), которое приводит к увеличению риска переломов в различных отделах скелета.

Одно из первых описаний нарушений структуры костной ткани у женщин при беременности можно встретить в «Руководстве по акушерству» Эрнста Бумма, 1992 г. [10]. Среди последующих публикаций, описывающих изменения ремоделирования костной ткани у беременных женщин, следует отметить работу F. Albright и Е.С. Reifenstein (1948 г.), в которой описаны 2 случая развития остеопороза во время беременности [98]. По результатам ДЭРА ряд авторов выявили снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника во время беременности на 3,5 - 9,2% [87,119,149-151,175]. По данным других авторов, снижения МПКТ в поясничном отделе позвоночника при беременности не было выявлено [97].

В результате исследований последних лет установлено, что лактация оказывает негативное влияние на состояние костной системы, обусловливая ускоренную потерю костной ткани, предопределяющую возникновение ОП [32, 33,89,90,101,158]. При лактации наблюдается снижение уровней половых стероидов вследствие ингибирующего влияния высокой концентрации пролактина (ПРЛ) на выброс гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона, что приводит к пониженной секреции гонадотропных гормонов гипофизом [23,8]. Исходя из данных литературы, обосновывающих существование специфических рецепторов к прогестерону, эстрадиолу и андрогенам на остеоцитах, остеобластах и остеокластах, тем самым раскрывающих природу костно-протективного эффекта этих гормонов, считается доказанным, что именно со снижением их концентрации в крови связана активация костной резорбции при физиологической гиперпролактинемии [27,92].

Учитывая все вышеизложенное, является несомненной необходимостью изучения проблем патогенеза, своевременной диагностики и назначения эффективных средств лечения ОП у женщин в постменопаузе в регионе высокой рождаемости к которым относится Республика Дагестан (так многорожавшие женщины, в том числе и длительно лактирующие в

послеродовом периоде, составляют 30% женского населения). Решение указанных вопросов требует детальных исследований, которые, в конечном счете, позволят перенести приоритеты с лечения на профилактику остеопении в постменопаузе.

Целью настоящего исследования явилось снижение частоты остеопенических нарушений (остеопороза и остеопении) у женщин в постменопаузе с высоким паритетом в анамнезе, проживающих в Республике Дагестан.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости и факторы риска возникновения остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким паритетом в анамнезе.

2. Проанализировать особенности клинического течения остеопенических нарушений (остеопороза и остеопении) в постменопаузе в зависимости от паритета.

3. Определить состояние костной ткани у многорожавших женщин в постменопаузе посредством определения МПКТ в различных отделах осевого и периферического скелета.

4. Оценить процессы резорбции и костеобразования у обследованного контингента женщин путем изучения биохимических маркеров костного ремоделирования и показателей минерального обмена в зависимости от паритета. Изучить динамику биохимических маркеров костного ремоделирования в зависимости от длительности постменопаузы.

5. Обосновать и разработать принципы обследования и лечения больных, страдающих остеопенией и остеопорозом в постменопаузе, проживающих в регионе высокой рождаемости.

Научная новизна.

Установлена зависимость и влияние паритета на частоту встречаемости и клинические проявления остеопении и остеопороза у женщин в постменопаузе, на минеральную плотность костной ткани в различных отделах осевого и периферического скелета, и биохимические маркеры костной резорбции, костеобразования и минеральный обмен.

Так, частота ОП у многорожавших женщин составила - 25%, что достоверно выше, чем у женщин с оптимальным паритетом.

Установлены особенности развития остеопороза и выявлены наиболее уязвимые участки скелета у многорожавщих женщин в постменопаузе. Определены показатели МПКТ и биохимические маркеры костной резорбции (СТХ) и костеобразования (ОК, КЩФ), а также установлены между ними взаимосвязи в зависимости от продолжительности менопаузы и паритета. Установлено, что СТХ является информативным маркером в диагностике ОП и может быть использован в качестве предиктора костных потерь у данного контингента женщин.

Более выраженная рассогласованность в регуляции секреции гонадотропинов в постменопаузе, установленная у многорожавших женщин является одним из моментов, способствующих возникновению патологических симптомов климактерия, в частности тяжелого КС.

Разработан и научно обоснован принцип патогенетической терапии больных в постменопаузе с остеопеническими нарушениями и высоким паритетом, основанный на сочетании гормонотерапии (ГТ) и препарата кальция. Разработан алгоритм обследования и лечения многорожавших женщин с остеопорозом в постменопаузе.

Практическая значимость работы

Ретроспективный анализ влияния высокого паритета на развитие остеопороза в постменопаузе показал целесообразность скринингового обследования женщин данной группы.

Определен необходимый перечень применения диагностических процедур, при решении вопроса о возможности назначения гормонотерапии, а также для контроля эффективности проводимого лечения у больных с остеопорозом в постменопаузе, проживающих в регионе высокой рождаемости.

Доказана необходимость включения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) и определения биохимических маркеров костного ремоделирования в комплекс диагностических процедур у женщин в постменопаузе, проживающих в регионе высокой рождаемости. Установлено, что определение маркера костной резорбции - СТХ в сыворотке крови или моче в сочетании с остеоденситометрией можно использовать в качестве ранней диагностики остеопороза и проведения своевременной антирезорбтивной терапии у данного контингента женщин.

Обоснована целесообразность комплексной терапии (ГТ + препарат кальция) у пациенток с высоким паритетом для лечения остеопороза путем стимуляции костного формирования, наряду с подавлением процесса резорбции, и выраженным приростом костных структур.

Доказана хорошая переносимость и высокая приемлемость препарата (1мг 17р-эстрадиола + 5мг дидрогестерона): отсутствие или минимальное воздействие на органы - мишени; коррекция цитокинового и гормонального дисбаланса, а также благоприятное влияние на проявления климактерического синдрома.

Личный вклад диссертанта

Лично автором обследовано 160 женщин в постменопаузе, из них 90 женщин с высоким паритетом и 70 женщин - с оптимальным паритетом. Изучена степень тяжести климактерических расстройств, определены

и

показатели гормонального и липидного статуса у женщин в постменопаузе в зависимости от паритета.

Применен комплекс современных методов исследования состояния костной ткани (ДЭРА, определение биохимических маркеров костного ремоделирования), и впервые изучено влияние паритета на развитие остеопении и остеопороза, проанализированы особенности их клинического течения у женщин в постменопаузе, проживающих в регионе высокой рождаемости. Также обоснованы и разработаны принципы обследования и лечения больных, страдающих остеопорозом в постменопаузе, жительниц региона высокой рождаемости.

Клинические исследования, комплекс лечебно-диагностических мероприятий проведены автором лично.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Полученные в ходе исследования результаты внедрены в практическую работу отделения эндокринологии Республиканской клинической больницы, ЭРЦ РД, в практику врачей Муниципальной женской консультации №4, отделения гинекологии Муниципального роддома №2 г. Махачкала, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Дагестанской государственной медицинской академии. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров факультета последипломного курса и ППС Дагестанской государственной медицинской академии.

Апробация материалов диссертации Материалы диссертации доложены на итоговой научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Репродуктивное здоровье женщины и постменопауза» (Махачкала, 2012), Республиканской клинической конференции «Постменопаузальные нарушения у многорожавших женщин» (Махачкала, 2011), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии» (Махачкала, 2012).

Апробация диссертации состоялась на межклинической конференции кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «ДГМА

ФАЗ СР» и факультета последипломного курса и ППС ГБОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР» (17 мая 2013г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 - по перечню ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен в виде 27 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 208 источников, из них 91 - на русском и 117 - на английском языках.

Положения, выносимые на защиту.

1. У каждой четвертой женщины с высоким паритетом постменопауза сопровождается изменением костного метаболизма в виде усиления процессов костной резорбции, провоцирующей последующее развитие остеопороза с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника. Дополнительными факторами риска развития остеопороза у женщин, проживающих в регионе высокой рождаемости, являются - длительный лактационный период, несбалансированное питание, низкий интергенетический интервал.

2. Комплексная (гормональная+препарат кальция) терапия оказывает выраженный антирезорбтивный эффект. Предикторами эффективности терапии при оценке ее влияния на костный метаболизм являются маркеры костного ремоделирования СТХ в сыворотке крови и моче и остеокальцин, позволяющие уже через 3-6 месяцев достоверно оценивать адекватность лечения, а также выявлять женщин, резистентных к терапии.

3. Адекватно подобранная комплексная терапия (гормональная+препарат кальция) с учетом анамнеза, факторов риска, выраженности костной р