Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 2 типа в пре- и постменопаузе

Па прапах рукописи

Ломова /Члена Владимировна

СОСТОЯНИЕ КОСТНОМ ТКАНИ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ИРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученом степени кандидата медицинских наук

о 4 СЕН 2014

Новосибирск 2014

005552223

Работа выполнена I» Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессиональною образования "Новосибирский государственны!'! медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Новосибирск

НаучныП руководи I ель:

доктор медицинских паук, профессор 1'уигкнна Людмила Александровна Официальные оппоненты:

Паиленко Ольги Алексеевна доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии Г1ЮУ 131 К) СибГМУ Минздрава России

С'с|>1 ееиа-Кондраченко Марина Юрьевна доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, обшей врачебном практики, эндокринологии и гастроэнтерологии ГВОУ ДПО ПИУВ Минздрава России

Ведуmati органпзапил:

ФГЬУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Защита диссертации состоится « » 2014 г. в_____часов на заседании

диссер1ационного coBeia на заседании диссертционною совет Д 001.029.01 при ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН по адресу: 630089, Новосибирск, ул. Бориса Богат копа, 175/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, на сайте littp //iimed гн/

Ученый секретарь диссертационного совета

Кузнецов А. А.

ОЫЦЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА PAIÍOTI.I

Актуальное п. исследовании

Хроническая гипергликемия при сахарном диабете (СД) сопровождается дисфункцией различных органов и ciieieM, и том числе костной ткани (Лметоп A.C., Лысенко М Л. Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания: столкновение двух глобальных пеинфекиионных эпидемий Рус. мед. жур. 2011. № 13. С. 802 - 804).

СД 2 тина на основании данных серьезных проспективных исследований лишь недавно внесен в клинические рекомендации Российской ассоциации но ocieouopoiy как определенный фактор риска остеопоретических переломов шейки бедра (уровень доказательности А), особенно драма шческих по своим последсжиям (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин, реком. / под. ред. Ü.M. Лссняк. Л.П. Беневоленской. М.: ГЭО'ГАР - Медиа. 2010. 272 с). Последние годы активно обсуждаются особенности остеопатии при СД 2 типа. Однако остаются дискутабельными параметры минеральной плотности костной ткани (М111СГ). практически не изучены показатели костного метаболизма. Не уточнено влияние на состояние костной ткани характеристик СД 2 типа: метаболических, антропометрических, ангиопатий.

Актуальность этой проблемы во многом обусловлена ростом коморбидности на фоне увеличения продолжительности жизни (Yamaguchi Т. Rone fragility in type 2 diabetes mellitus / T. Yamagiichi /7 World J Orthop 2010. № 1(1 ). P. 3 - 9). При отмеченной тенденции к омоложению СД 2 типа, апогей дебютов заболевания еще недавно регистрировался в возрасте после 65 лет (Diabetes in older adults: A consensus report/ SM Kirkman [et al]'/ .1 Am Cieriatr Soc. 2012. Vol. 60 (12). P. 51 - 59). Однако по последним данным Международной Федерации Диабета (IDF) наибольшее количество больных диабетом 2 типа зафиксировано в возрасте 40 59 лет (атлас IDE, 6-е издание 2013). При лом диабетическое повреждение костной ткани наслаивается на состояние постменопаузы с диапазоном сё наступления в 45 - 55 лет (Бирюкова Ii.В. Остеопороз: точка зрения эндокринолога / E.U. Бирюкова // Фарматека. 2012. № si - 12. С. 32 - 39). когда костные потери ускоряются (Де лов II.П. Рожипская Л.Я., Марова Е.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: метод, рек. для врачей. М.. 1999. 62 е.). CooiueieiBeiino. в клиническом и прогностическом плане важны особенности влияния на костную ткань нарушений углеводного обмена, стартовавших до менопаузы, с последующей динамикой процесса в постмснопаузе.

Таким образом, у женщин с СД 2 пита в иеримеиопаузе формирование и прогресснрование остеопатии требует уточнения, а имеющиеся вопросы влияния основных характерней^- данной нозологии на состояние костной ткани явились предпосылкой для проведения данною исследования.

Цель исследовании: оценить состояние костной ткани у женщин в нре и постмепопаузе с сахарным лиабеюм 2 шна

Залами исследовании

1. Провести сравнительный анализ параметров минеральной плотности косшой ткани но данным ренпеновской денсшомефии у женщин без нарушении углеводного обмена п больных сахарным лиабеюм 2 тина в ирен пост менопау зе.

2. Оценить маркеры костного метаболита у женщин с различным состоянием углеводною обмена в нре- и пост менопаузе.

3. Изучить влияние углеволного обмена на показатели сосюяпня костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа в пре- и постмепопаузе.

4. Выявить взаимоотношения антропометрических .характеристик с показателями минеральной плошосш косшой ткани у женщин с различным состоянием углеводною обмена в пре- и постмепопау зе.

5. Оценить риск возникновения переломов у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от факторов риска (курения, функционального состояния почек) и методом FRAX.

Научная новизна исследования

Выявлен дисбаланс костного ремоделирования у больных СД 2 типа в постмепопаузе: снижение тартрат-резистентной кислой фосфатазы в сочетании с тенденцией к некоторому повышению ппрндинолина и снижению остеокалышна

У женщин в пре- и пост менопаузе, больных сахарным диабетом 2 тина, показано нелинейное влияние антрометрических параметров и показателей углеводного обмена на риск развпшя осчеопороза. 1'ассчшаны офезные точки дня оценки вероятности развития остеоиороза на основании анализа ROC - кривых: индекс массы тела (ИМТ) > 34,5 кг/м2; окружность талии 86,0 см; I In А1 с 6,6" ó; глюкозы плазмы натощак (ПИ Г) > 5,5 и ностпранлналыюн глюкозы (ППГ) 7,3 ммоль'л.

В прогнозировании развития остеопороза выявлена высокая значимость иоказа1елей углеводною обмена: I I111 и ИНГ, она превышае! таковую у маркеров костного метаболизма: пиридинолина и тартрат-резистентной фосфатазы (площади под кривой .ия лих параметров cooineiciBcmio 0,72: 0,70; 0,49 и 0,54)

Рассчшапа по данным анализа ROC-кривых дли1елыюс1ь СД 2 тина (> 8,5 лет) и пост менопаузы ('- 1.5 года) в прогнозировании развития осгеонороза.

Впервые оценена чувствительность и прогностическая значимость микроальбумипурии в определении верояшоеш выявления ocieonoposa в постмепопаузе: у больных СД 2 типа и женщин без нарушений углеводного обмена.

Положения, выносимые на защиту Изменения минеральной плотности коспюм ткани поданным ленсшомсфии у больных сахарным диабетом 2 типа отличаются от иормогликсмичсских женщин в различных отделах осевого скелета: в премепоиаузе имеется более плотная костная ткань в проксимальных отделах бедренных koctcü, п постменопаузе и в облает тел поясничных позвонков: при ном в постменопаузе плотность костной ткани ниже соответствующей в премепопаузе не только в поясничном отделе позвоночника, как у женщин без нарушении углеводного обмена, но также в зоне Барда правой бедренной кости и лучевой кости.

Дисбаланс костного рсмодслировапия у больных сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе характеризуется снижением активности остеокластоп по данным тартрат-резистентной кислой фосфатазы.

Показатели углеводного обмена и антропометрические характеристики влияют на состояние костной ткани нелинейно и избирательно в разных отделах осевого скелета, имея отрезные критические точки, характеризующие высокий риск развития остсопороза.

Индекс FRAX не позволяет различать риск переломов в зависимости от состояния углеводного обмена у женщин в прс- и постменопаузе при высокой чувствительности н прогностической ценности микроальб\мии\рни в определении вероятности выявления остеоиороза в постменопаузе и устойчивом влиянии табакокурения на снижение минеральной плотности костной такнн.

Практическая значимость

П проведенном исследовании обоснованы критерии выделения групп риска развития остеоиороза с учетом антропометрических показателей, иарамеров углеводного обмена, длительности СД 2 типа и периода постменопаузы. Выделены отрезные точки по указанным показателям, при превышении которых риск развития остеоиороза увеличивается: ИМТ >34.5кг/м2, окружность талии >86 см. НвМс >6.6%, ГПН >5.5ммоль'л. ППГ>7,3 ммоль/л, длительность СД >8,5лст. длительности менопаузы >1.5 лет.

При патични СД 2 типа уточнены наиболее подверженные риску развития остеоиороза в постменопаузе отделы осевого скелета: поясничный отдел позвоночника - МПКТ L1 - 4, с наибольшим вкладом L3, а также зоны проксимального отдела бедренной кости.

Выявлены факторы, имеющие существенное влияние на метаболизм костной ткани у больных СД 2 типа: HBAIc. креатиннн крови и тартрат-рсзистснтная фосфатаза (TRACT). Математически обосновано использование -них показа1елей в качестве ориентиров в профилактических программах по оценке риска переломов в возрасте до 65 лет.

Особениоеш косшого ремоделирования у больных с СД 2 тпа в постменопаузе обосновывают дифференцированный выбор

аншостеопорешческих препаратов с учетом комплементарное! и механизма и\ действия.

Обоснована возможность использования мнкроатьбумннурнн у иостменонаузальных женщин с различным состоянием углеводного обмена для определения вероятности выявления остеопороза.

Оценена информативность использования ГЯЛХ-меюда у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Ннелренпе результат он исследовании в практику

Результат исследования внедрены в клиническую практику Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница №1», негосударственного учреждения здравоохранения "Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск Главным ОАО "РЖД". Полученные данные нснодьзукися при обучении врачей на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологней ФПК" и ППВ ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России.

Слепень доспжерпосш резулыаюи

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом клиническою материала (80 больных), использованием метлик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа.

Апробации материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Пвропейском Конгрессе по остеопорозу и остеоартриту Г.ЯСГ.О! З-ЮР (Рим, 2013), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием "Современные технологии в эндокринологии" (Москва, 2012), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием '"Эндокринология: проблемы, инновации, решения" (Томск, 2013), на Третьей Всероссийской конференции с международным участием "Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии" (Томск, 2013), на VI Межрегиональной конференции с международным участием "Инновации в современной лабораторной медицине" (Новосибирск, 2012), на 2-й межрегиональном научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы эндокринологии" (Томск, 2011), на заседании Новосибирской лиокриноло!ической ассоциации (Новосибирск, 2012, 2013).

Публикации резулыагои исследовании

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных резулыаюи диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Работа и i.i о же 11 ;i на 168 страницах машинописною текста. Содержи! 29 таблиц, II рисунков. Библиографическим список включает 195 исючников, из них 49 01ечественпых, 146 зарубежных. Диссерыция состоит in введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследовании и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендации, списка литературы.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах: проведен аналитический обзор литературы, анализ и интерпретация клииико-лабораторны.х данных, их статистическая обработка, написание публикаций и диссертации, а также выступления на конференциях. Участие в проведении и интерпретации дснсптомстрин совместно с д.м.и.Труфакиным С.В. в центре остеопороза клиники иммунопатологии НИНКИ СО РАМН. Определение лабораторных показателей осуществлялась совместно с сотрудниками лабораторий ООО "Инвитро", ЗАО "Вектор-Вэст".

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследование было одобрено комитетом по Этике НГМУ (протокол №20 от 21.01.2010). Все пациенты подписывали информированное согласие до начала обследования согласно правилам ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (российский аналог «Good Clinical Practice»).

Дизайн исследования: пилотное случай - контроль, представлен на

рис.1.

Работа проведена па базе муниципального бюджетного учреждения здровоохранепия городской клинической больницы №1. эндокринологического отделения (клиника кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профиатологией ФПК и IIIIB ГЬОУ BIIO НГМУ Минздрава России), а также в центре остеопороза клиники иммунопатотогии НИИКИ СО РАМН.

Для решения поставленных в диссертационной работе задач было проведено комплексное обследование 80 женщин. Оценивались клинико-анамнсстичсские параметры, результаты лабораторных (обшеклиннческих и специальных) и инструментальных методов обследования. Диагноз СД тина 2 устанавливался в соответствии с классификацией сахарною диабета (ВОЗ. 1999). Постменопауза диагностировалась анамнестически: отсутствие менструального цикла не менее 1-го года (Гависова A.A., Твердикова М.А.. Балушкнмп A.A. Климактерический синдром: особенности терапии психоэмоциональных нарушений. Рус. мед. жур. 2009. №20. С. 1408 -1411).

После сбора анамнеза и первичною осмотра все пациентки были распределены па 4 ipyinibi в зависимости oi наличии состояния ут.теводною обмена, а также пременопаузы или поетменопау зы.

Основная группа: 40 больных с ! сахарным диабеюм 2 1ииа(СД) t

Группа сравнения: 40 относительно здоровых женщин (К)

пременонауза (п = 20),

СДЧК.

ностменонауза

(п - 20), CVL.

иременопа\ за

(п - 20), к,;,.

иостменонауза (п - 20), К.,,1,

Кршсрни включения: женщины в возрасте 45 - 65 .ici, наличие диагностированною сахарною диабега 2 тина, стаж заболевания ог 4-х лег, без тяжелых осложнений заболевания, серьезных сердечно-сосудистых событий, состояние пременопаузы,постменопаузы.

Критерии исключении: сахарный диабет других типов; сопутствующие заболевания в стадии обострения (воспалигельные заболевания легких, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, суставов, диффузные ■заболевания соединительной ткани, алкоголизм); другие лиокринные заболевания; хирургическая менопауза; длительная терапия глюкокоршкоетероидами: замеепиедьная юрмонадьная 1еранпя; прием препаратов антиостеопоретнческих, ингибиторов протонной помпы, кальция, вшампна Д; наличие произволе!венных остеофопных факторов.

Лабораюриыс исследования (п - 80): -состояние

углеводною обмена; -состояние линидного профиля (ОХС, ТГ); -оценка

функциональною состояния почек,

-определение показа1елей кос i пою метаболизма.

Ï'iic. 1 Дизайн исследования

Инструментальные исследования (n - S0):

-денситометрия.

Определение риска развития остеопороза (п = 80):

-од н о м и и у I н ы й 1 ест риска развития

остеопороза; -индекс I:RAX

Группа I (СДп|1-) состояла in 20 женщин п возрасте от 45 до 53 лет (средний но ¡pac г 47,9512.33), со стажем диабет oí 4 до 12 .iei (и среднем 6.60x2,30), в п ре м с но п аузал ыю м состоянии. Группа 2 (СД,,,,.,) состояла in 20 женщин в позрасге от 52 до 65 лет (56,70-4,27), со скажем диабета oí 4 до 22 лет (9,0015,46), в постмснопаузальном состоянии длительностью от 3 до 12 лет (5,80^3,16), возраст пааупления менопаузы or 49 до 53 лег (50,90¿ 1,45). Группа 3 (Кирс) состояла из 20 женщин в возрасте от 45 до 53 лег (49,00^2,58), без СД, в пременопаузе. Группа 4 (К,„ч1) состояла из 20 женщин в возрасте от 52 до 62 лет (56,25±3,13), без СД. в постменопаузс длшельпостыо от 3 до 12 лег (5,60-¡-2,50). возрас! nacíупления менопаузы or 47 до 53 лет (50,65i 1.79).

Материалы п методы исследования. 13 результате скрининга по критериям включения и исключения у 40 больных СД 2 типа и 40 здоровых женщин опенсны антропометрические индексы, состояние углеводного обмена и липидного профиля, функциональное состояние почек, показатели костного метаболизма и результаты МПК'Г- в 100%.

Качество контроля углеводного обмена оценивали по уровням ГПП и ИНГ (через 2 часа после еды) в стабильной соматической ситуации глюкозооксидазным методом; а также по показателю HbAlc из капиллярной крови - с помощью прибора Siemens DCA Vantage (метол ингибирования реакции латекс-агглютннации).

Показатели биохимические, гормональные и костного метаболизма определяли в сыворотке крови (забор крови вакутейнером натощак). Параметры липидного спектра (холестерин и триглпцериды) определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием реактивов фирмы "Biokon" (Германия). Уровни С-нентида оценивати хемилюминесцентным иммуноанализом 1ММ1Л.ГП- 2000 (.Siemens).

Уровни кальция, щелочной фосфатазы определяли с помощью колориметрии с О-крезолфталеином и р-пигрофенолом соответственно TRACP оцепившш специфическим метолом BoneTRAP!'; пиридинолип набором Serum PYD (метод конкурентного иммуноферментного анализа в мпкронлапшегном формате), остеокатьцип твердофазным

хемплюминеспентного иммуноферментного анализа (езндвнч) IMMIJ1.IT1Í 2000 Osteocalcin . Исследование маркеров костного метаболизма проводил главный технолог лаборатории ООО "Инвитро" к.м.н. Романов В В.

Функциональное состояние почек оценивали с помощью микроальбумннурин и расчета скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD.

Измерение МПК'Г проводилось методом двухэнсргетичсской ренпеновской денситометрии на annapaie «PRODIGY» Limar GE Medical System (CHIA) на базе клиники иммунопатологии в НИНКИ СО РАМН (д м.н. С.В.Труфакип).

I'F. IY II.TATI.I исследования И ИХ ОГ.С УЖДГИИГ.

15 результат проведенною исследования был вы я плен рял особенное i ей состояния костной ткани у женщин в ире- и постменопаузе в зависимости от наличия СД 2 пша.

По результатам ленситометрин у больных СД 2 типа в пременопаузе в 01личие oi женщин бет НУО выявлена более плошая косшая 1капь (р-0,05) но данным MIIKT различных отделов осевою скелета. Наиболее выраженным повышение МПКТ бедра у больных СД 2 типа было в проксимальных отделах бедренных костей: LF" (1,15-0,10 и 1,05+0,14); R1-( 1,14+0,07 и 1,03+0,13)(iaô.i. 1).

Таблица I Параметры ленситометрин у женщин в пременопаузе в зависимости от состояния чглеводного обмена (M- SD)_

- __ Группы Женщины в пременопаузе (N = 40)

МПК'Г, г/смЗ — сд„1Х. Кщч.'

1-2 - 1-4 1.24:0.18 1,16 ! 0,14

Левое бедро (LI') 1.15-0.10 1.05+0,14 **

Шейка 1.1" 1.02+0.12 0,96+0,12

Зона Варла 1.F 0.86i0,14 0,79+0,15

Правое бедро (RF) 1.14 + 0.07 1.03t0.l3**

Шейка RF 1.03+0.09 0,96+0,10*

'Зона Варда R1' 0.87^0.10 0,78+0,11**

Левое предплечье 0.71-.0.05 0,68 s 0,06

Примечания: * достоверность различий р < 0,05; ** - р < 0,01

При 'ном иарамефы МПК'Г правою бедра в зоне Варда и шейке бедра у больных СД достоверно были выше контрольных (р-0,01 и р<0,05 соответственно). В итоге параметры МПКТ при СД 2 типа были выше соответствующих контрольных значений на 3,33 - 11,54°о.

Таблица 2 Ilapaueipbi депсиюметрпн у женщин в постменоиаузе в ■зависимости от состояния углеводного обмена (M-SD)_

__ Группы Женщины в постменопаузе (N = 40)

МПКТ, г/смЗ ^ ^ ^ C7L., К,кч.

1-2 Ц Левое бедро (I.F) 1,16-0,15 1.12:0.13 1,11 * 0,13* 1 01±0 12 *

Шейка LF 0,99 Л), 10 0,92x0,09*

'Зона Варда LF 11равое бедро (RI-) Шейка R1" 0,79-0,11 1Л 2+0 13 0.76+0,11 0,97-0,08**

0,98-0,11 0,91 Ю,()7*

'Зона Варда RF Левое предплечье 0,78+0,12 0~67-0,07 " ; 0.74+0,10 0.6S+0.09

Примечания: * - достоверность рачичии р - 0,05: ** - р ■ 0,01

Показатели плотности костном ткани у больных СД 2 типа в постмепопаузе (СД,„Ч1) также превышали соответствующие у женщин с нормальным углеводным обменом (К,,,*,) (табл. 2). Так, МПКТ в 1 и 3 поясничных позвонках превышала таковую па 4,30 8.16%: 1.06-0.13 и 0,98x0,11 ; 1,19±0,17 и 1,14x0,13 соответственно, что отражалось и на интегральном показателе L2 4: 1,16+0,15 и 1.11+0.13 (р-0.05). Наиболее выраженным было повышение МНКТ бедра v больных Cil 2 типа- 1 12¡0 13 и l,0li0,12; 1.12±0.13 и 0.97±0,08 (па 10.89%"н 15,46 %) соответственно в I.F и RF (р<0,05). При этом, если в зоне Нарда достоверных различии выявлено не было, то в зоне шейки бедра показатели при СД достоверно были выше группы контроля (р<0,()5).

Таким образом, показатели МПКТ у больных СД 2 типа препышали соответствующие контрольные на 1,82 - 15,46%, за исключением левого предплечья, где плотность костной ткани у женщин труппы контроля в среднем была выше.

Выявленное нами повышение МПКТ у женщин с СД 2 типа аналогично данным, полученным Nicodcmiis К.. К et al., Rakic V. с соавт. и Gerdhcm Р. (Nicodemus K.K. Folsom A R. Iowa Women's Healtli Study. Tvpe 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women; Bone mineral density and its determinants in diabetes: the Fremantle Diabetes Study ¡ V. Rakic [et al.J. Diabetologia. 2006. № 49. P. 863 - 871; Increased bone "density and decreased bone turnover, but no evident alteration of fracture susceptibility in elderly women with diabetes mellitus / P. Gcrdbem [et al.]). Однако первый авторский коллектив ne исследовал МПКТ позвоночника, а две других работы проведены на контингенте женщин пожилою и старческою возраста. В то время как мы выявили достоверное увеличение показателей МПКТ и проксимальных отделах бедренных костей у больных СД 2 типа как в постменопаузе, так и в премеиоиауэе, а также достоверное увеличение МПКТп I.,-) в ноетмснопаузе в сравнении с женщинами без СД.

Среди параметров костного метаболизма, характеризующих процесс резорбции костной ткани, выявлена значимая роль тартрат-реэистентной кислой фосфатазы, TRACP (рис. 2).

Уровни IRACP снижались в постменопаузе в группе больных СД (р -0,04). отражая снижение активности остеокластов Кроме тою. имел место дисбаланс костного ремоделировапия, оцененного с помощью показателей белковых компонентов кости. Так, помимо некоторой тенденции к увеличению костной резорбции в постменопаузе, отмеченной по результатам определения пиридиполина, выявлено снижение уровней остеокальцнна (менее 2.0 нг/дл у 88.75% обследованных женщин), характеризующих нарушение нового белкового синтеза.

В литературе нам не встретились данные по исследованию как шелочной, так и тартрат-рсзистснтнон кислой фосфатазы у женщин, больных СД 2 тина, в и ре- н пост менопаузе. Наиболее часто внимание исследователей при изучении маркеров костного метаболизма при СД 2 тина из характеристик формирования кости привлекал оетеокальцин.

T"RACP Пнрилкнолин (Хпеокалыяш Кальции

Рис. 2 Дисбаланс параметров костного метаболизма в исследованных группах в ювисимостн от функционального состояния яичников

Полученные нами данные по остсокальцину согласуются с результатами других исследователей: однако они имели другой дизайн При исследовании костных маркеров у пациентов с СД 2 тина Yamamoto M et al (2012) уровни паратиреодиного гормона (1ПТ) и остеокальпина были ниже, чем в контрольной группе для обоих полов (р'0.01): при этом показатели коррелируют между собой (г 0.32 0,34, р <0.01) (Decreased РТН levels accompanied by low bone formation are associated with vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes M Yamamoto [et al | I Clin Endocrinol. Metab. 2012. № 97. P 1277 - 1284). Кроме того, пациентки с СД 2 типа с низким П'ГГ и остеокальциноч имели значительно более высокий риск вертебральных переломов, чем re. у кого был более высокий уровень 11I I и выше остеокальцин Так же Iglesias Р et al (201 I) у пациентов с ожирением и СД выявили более низкий уровень остеокальпина в сравнении с группой с ожирением и нормогликемией (Serum concentrations of osteocalcin, procollagen type I N-terminal propeptide and beta-CrossEaps in obese subjects with varying degrees of glucose tolerance / P. Iglesias |et al.)). Shu A (2012) также продемонстрировал снижение уровней остеокальпина и N-тсрминалыюго пропептида проколлагена I типа у больных СД 2 r постменопаузе и сравнении с группой контроля (р 0.005) (Bone structure and turnover in type 2 diabetes mellitus / A Shu |et al | Osteoporos Int. 2012 H" 23 P 635 641)

В нашей работе использован комплекс маркеров костного метаболизма для одновременной оценки и костной резорбции и формирования кости Выявленное снижение TRACP при тенденции к изменению других параметров позволяет предполагать первоочередное повреждение клеточного звена костного ремоделироваиия. остеокластов, у больных СД 2 типа в постменопаузе. Известно, что активность этого фермента остеокластов определяет темны последующих этапов костного ремоделироваиия (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин, реком. под. ред О М. Лееняк, Л И. Беневоленской М : ЕЭОТАР Медиа. 2010.)

Результаты математического анализа позволили уточнить влияние ряда изученных параметров на состояние косшой ткани. Антропомефические показатели маркировали наличие абдоминального ожирения в исследуемых группах, наиболее выраженного у женщин с СД в постменопаузе. Влияние избытка массы тела и ожирения на костную ткань активно обсуждается. Наряду с мнением о прозектнвной роли массы тела на MIIKT, появляются данные о негативном влиянии жировой ткани на костную (Cao JJ Effects oí obesitv on bone metabol isni. J. Ortliop. Surg. Res. 201 I. vol 6. P. I 7) По мнению Muscogiuri Сj (20J0) различие в результатах связана с различными методиками определения ожирения (25-Hydroxyv¡tamin L) concentration correlates with insulin-sensitivity and BMI in obesity / (J. Muscogiuri (et al.J). Если ожирение определяется на основе ИМТ, то оно защищает от потери костной ткани и переломов, а если на основании процента жира в организме, то является фактором риска остеопороза. В нашем исследовании определены критические точки антропометрических индексов для риска развития остеопороза: по ИМТ - 34,5кг/м2, по ОТ - 86см, что отражает нелинейный характер влияния

Для оценки влияния функции почек на состояние костной ткани, с учетом их участия в фосфорно-кальциевом и углеводном обмене, в нашем исследовании проводилось определение микроальбуминурии. Выявлено, что микроальбуминурия имеет доказательные основания как маркера риска остеопороза в постменопаузе, как при наличии СД 2 типа, так и без НУО (табл. 3).

Таблица

3 Вероятность наличия остеопороза по переменной

Группа PV ■, % PV-. % SE, »„ SP, % Р,% Отношение Lp Lp-

СДцре 14 0 100 68 5 - 3.17 0

СДпост 100 100 75 - 100 - - -

Кпре 71 17 91 56 55 12.5 2.05 0.16

Кпост 100 100 90 100 -

Примечания +PV

нрогнос гическая ценность положи тельного результата теста; -РУ прогностическая ценность отрицательного результата теста; ЯЕ - чувствительность: ЯР - специфичность: Р - распространенность заболевания; Ы'+ - отношение правдоподобия положительного результата: 1.Р- отношение правдоподобия отрицательного результата

Высокая чувствительность определения микроальбуминурии в ностменонаузе у женщин с СД 2 типа (ЯЕ 75%) и без НУО (ЯЕ 90%) в комплексе с прогностической ценностью положительных и отрицательных результатов юаа (РУ+ и РУ- 100%) свидетельствует о возможноеIи использования его в определении вероятности выявления остеопороза.

При оценке чувствительности и специфичности показателей углеводного обмена для диагноза норма - остеопороз, точка разделения по уровню ишкированного 1емоглобина наиболее четко совпадает с точкой

разделения у этого показателя по диагнозу «сахарный диабет». Подобное сопоставление точек разделения по HhAIc (SE 65.12; SP 69.23; ДИ 48.2 - 85.6). ГПН (SE = 65,38; SP = 70.37; ДИ = 56.4 - 82.0) и ИНГ (SF. = 69,2; SP 68,5; ДИ 57.6 87.3) при их практически одинаковой специфичности, чувствительности и схожести доверительных интервалов косвенно свидетельствует о важности суточной вариабельности гликемии для состояния костной ткани (рис. 3).

Полученные данные совпадают с результатами исследований Kwon et al . а также Gregorio F. et al., в которых доказано влияние плохой компенсации СД на риск развития остеопороза (Bone mineral density of the spine using dual energy X-ray absorptiometry in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / D.J Kwon [et al.]; Osteopenia associated with non-insulin-dcpendent diabetes mellitus: what are the causes? /1 Gregorio |et al.|).

_ Сгеиифичность Чувствительность

ГПН ППГ

Рис. 3 Оценка чувствительности и специфичности ГПП и ИНГ для диагноза норма остеопороз (точка разделения для ГПН 5.5 ммоль/л. для ППГ 7.3ммоль/л)

Складывается впечатление, что взаимосвязи между гипергликемией и состоянием костной ткани при СД 2 типа не столь однозначны, а их выявление во многом зависит от дизайна исследования и вариантов статистического анализа. Более того, характеристики углеводного обмена могут оказывать на МПКТ многосторонние влияния Так. сниженная секреция инсулина через недостаток активных метаболитов витамина Д определяет отрицательный баланс неорганических элементов в организме и усиление резорбции костной ткани (Рожинская JI Я. Системный остеопороз: практ. рук.). Бахарев 11 Г (2005) считает, что при гипергликемии повышается экскреция с мочой кальция, магния и фосфора, прямо коррелируя со степенью глюкозурии; при этом в сыворотке крови регистрируются сниженный или субнормальный уровень общего и ионизированного кальция

Наши данные не противоречат изложенному патогенетическому фактору, гак как уровни С-пептида в группах больных СД 2 типа достоверно

не отличались от групп женщин бет ПУО, свидетельствуя о дисфункции клеток вследствие нашчия I люкозотоксичности по результатам НЬА1е

При оценке влияния анамнестических данных установлено, что длительность СД более 8,5 лет и длтельность пост менопау зы более 1.5 лет вносят свой вклад в риск развития остеопороза.

В таблице 4 корреляционные связи показателей углеводною обмена и МПК1 различных отделов осевого скелета отражают наибольшее влияние уровней 1ликемии базалыюй, поетпрандиатыюй и НвА1с на МПКТ бедренных костей, особенно правой, где коэффициент корреляции достигает средней силы и высокой степени достоверности (К 0,42; р 0.001)

Таблица 4 Корреляционные связи показателей гликемии и МПКТ и различных областях осевого скелета

---■—Показатели ГПН IUI! НвА1с

Область R Р R Р R Р

MI IKT позвоночник 0,26 0.02 0.32 0,001 0,20 0.06

МПКТ шейка бедра I.F 0,27 0.02 0,33 0.001 0,20 0.06

Mi IKT зона Варда LF 0,14 0.22 0.31 0,001 0.15 0.1 -

МПКТ 1.1 0,39 0,001 0.4 0,001 0,32 0,003

MI IKT шейка бедра RF 0,27 0.01 0.34 0,001 0.28 0.01

МПКТ зона Варда RF 0,21 0.06 0.35 0,001 0.25 0.03

МПКТ RF 0,42 0,001 0.49 0,001 0,40 0.001

Примечания: К - коэффициент корреляции, 1' - достовернность различий

Полученные данные укладываются в концепцию высокого риска переломов именно шейки бедренной кости у больных СД 2 типа и акцентируют внимание на необходимости денситометрической оценки этого отдела скелета в клинической практике.

Таблица 5 - Оценка риска развития остеопороза

Зона OR ди Р

МПКТ 13 4,26 1.53 - 1 1.87 0,004

МПКТ 1.4 2,55 0,96 6.73 0.05

МПКТ I I 4 4.26 1.53 11.87 0.004

МПКТ левое бедро (1 .Г) 2.55 0,96 - 6,73 0,05

МПКТ шейки бедра 1.1- 18,78 2,73 -129,24 0,0001

М11КТ зона Варда 1Л- 9.15 2.39 35,03 0,0001

MIIKT правое бедро (RF) 2,36 0.90 6,23 0,06

M1IKT шейки бедра RF 5,94 2.02 - 17.48 0,0001

МПКТ зона Варда RF 18,30 2.66 126,01 0,0001

Примечания О К оценка риска, ДП доверительный интервал, I' достоверность различия

При опенке риска развития остеопороза наиболее подвержены риску у обследованных женщин следующие зоны: поясничный отдел позвоночника МПКТ L1 - 4 OR = 4.26 (ДИ = 1.53 - 11.87; Р = 0.004): с наибольшим вкладом L3: МПКТ L3 OR 4,26 (ДМ 1.53 11.87; Р 0,004) (габл. 5).

Особое внимание обращает на себя параметры МПКТ зон проксимальною отдела бедренной кости: МПКТ шейки бедра LF OR ~~ 18.78 (ДИ - 2.73 129,24; I' 0,0001 ), МПКТ зоны Варда L.F OR 9.15 (ДИ 2,39 35,03; Р 0.0001 ). МПКТ LF OR 2,55 (ДИ 0.96 6.73. Р 0,05), МПКТ шейки бедра RF OR = 5.94 (ДИ = 2.02 - 17.48: Р = 0.0001 ). МПКТ зоны Варда RF OR 18.30 (ДИ 2.66 126.01; Р 0.0001) МПКТ RF OR 2.36 (ДИ 0,90 6,23; Р 0.06). Выявленная асимметрия по степени выраженности риска остеопороза в отношении правой и левой ноги, обусловлена, возможно, функциональной антропометрической асимметрией.

Таблица 6 Оценка риска переломов, рассчитанная по индексу I КЛХ обследованных женщин с различным состоянием углеводного обмена в зависимости от функционального состояния яичников_______

Индекс СДпрс СДпост К пре Кпост

FRAX 1,% 5.95+0.56 6,51 + 1.01 6.50+1.21 7,56+0.91

FRAX 2.% 0.17+0.13 0.42 Ю,37 0.31 Ю.31 0.42 0.24

Результатом подсчета индекса 1КЛХ является 10-лешяя вероятность основных остеопоротических переломов (клинически значимого перелома позвоночника, перелома дистального отдела предплечья, перелома проксимального отдела бедра или перелома плеча I КЛХ 1) и 10-летняя вероятность перелома проксимальною отдела бедра (ГКЛХ 2) При расчете I РЛХ-иидекса в исследуемых группах достоверных различии получено не было (табл. 6).

штпк

поемеиопэуза постмемо|ч*э»

не омеч«н наблюдэепи

САХАРНЫЙ ДИЛБГГ

Рис. 4. Средние значения с доверительным интервалом но расчетной МПКТ (средняя для 12 зон) в пре- и постменопаузу, при наличии коморбидности и с учетом влияния никотина: 4а МПКТ у курильщиц против некурящих (все: контроль + СД. наблюдения взвешены по СД); 4G M1IKT в зависимости от менопаузы (наблюдения взвешены по СД): 4н МПКТ в зависимости от коморбидности (взвешены по пре- и постменопаузе).

Мтесню, что активное курение способствует уменьшению МПКГ. Срели обслелованных жеипшп у II (13,9 %) в возрасте 53,09 ; 4,82 лег отмечалась никотиновая зависимость - лица курящие табак (фабричные сигарет) деея!ь и более сигаре! в сутки непрерывно и течение последнего года.

Оценка средних значений МПКГ в нре- и ностмеиопаузе при наличии коморбндности с учетом влияния никотина показывает (рис. 4а в), что шбакокурение приводит к снижению МПКТ, и ли проявляется нетавиеимо от коморбидного фона и гормональной инволюции (п - 80).

ВЫВОДЫ

1. У больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с женщинами без нарушений углеводного обмена выявлена более плошая костная 1кань в нременоиаузе в нроксиматьных отделах бедренных костей, в ностмеиопаузе

также в области тел поясничных позвонков.

2. В поет.менопаузе в сравнении с пременопаузой минеральная плотность костной ткани у женщин с различным состоянием углеводною обмена снижается дифференцированно: у нормо!ликемических женщин только в поясничном отделе позвоночника, при наличии сахарного диабета 2 типа -также в области зоны Варда проксимального отдела правой бедренной кости и лучевой кости.

3. У больных сахарным диабетом 2 тина дисбаланс костного ремоделироваиия характери 5уется снижением активности остеокластов в постменопаузе в сравнении с пременопаузой по данным тартрат-резистентной кислой фосфатазы: соответственно 0.61-0,10 и 1,06+0,67 Ед/л (р - 0,04).

4. Активность гарфат-резистснтной кислой фосфатазы у больных СД 2 тина в пременопаузе вносит значимый вклад (R = -0,49 - 0,62; р s 0,03) в минеральную нлошость костной 1кани нроксиматьных О1делов левой и правой бедренных костей.

5. Показатели углеводного обмена у женщин, больных СД 2 тина, оказывают достоверное прямое корреляционное влияние на параметры минеральной нло i нос i и костной ткани, в поясничном о!деле позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости соответственно: базальная (R - 0,26 - 0,40) и постпрандиальная (0,32 - 0,49) гликемия, гликированный гемоглобин (R = 0,26 - 0,40) и С-пептид (R = 0,21 - 0,26).

6. Кртические значения характеристик углеводною обмена для утчнения верояшосш риска развития остеонороза с оценкой их чувствительности (SE) и специфичное ni (SI') составляю!: НвА1с > 6,6% (SE = 65,12; SP = 69,23). банальная гликемия 5,5 ммоль/л (SI- - 65,38; SP - 70,37): постпрандиальная гликемия > 7,3 ммоль/д (SE 69,2; SP 68,5); длительность заболевания сахарным диабетом > 8,5 лет (SP - 0,455; SE - 0,072).

7. Антропометрические показатели у женщин. больных СД 2 типа, окатывают разнонаправленное корреляционное влияние на МПКТ ра (личных о полон осевого скелета: в прсмснопаузс ОТ на лучевую кость (R = 0,56; р = 0.01), 1IMT на шейку левой бедренной косш (R -0.46. р 0.04). в постмепопаузе ИМ Г на правую и левую бедренные косш (R - 0.49 - 0.52; р • 0.05).

8. Влияние антропометрических иарамефои на риск развития остеопороза нелинейное с наличием критических отрезных точек, характеризующих его наличие: для ПМТ>34,5 кг/м2 (SF 57.69. SP 66,67). окружноеii> ia-тни 86,0 см (Si; ~ 72,7; SP - 82,6 ).

9. Табакокурение способствует снижению МПКТ в пре- и постмепопаузе независимо от состояния углеводного обмена.

10. При оценке риска переломов у женщин в пре- и постмепопаузе по индексу FRAX не получено достоверных различий в зависимости от состояния углеводною обмена (6.51 =1.01 и 7.56;0.91°о).

11. Наличие мнкроатьбумннурин у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводною обмена характеризуется высокой чувствительностью (SF 75 - 90%) и прогностической ценностью (PV' и PV-100%) в определении вероятности выявления остеопороза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с СД 2 типа п перимепопаузе необходимо тщательно контролировать состояние углеводного обмена, поддерживая практически нормальные уровни базальной 5.5 mmol / I. (SM 65.38; SP 70.37; ДИ 56.4 82.0) н постирапдиалыюй гликемии 7.3 mmol / I. (SI- 69.2; SP 68.5; ДИ - 57.6 - 87.3), а также HnAlc - 6 6% <SF - 65.12 SP - 69.23 ДИ -48.2 85.6) для снижения влияния углеводных нарушений на риск остеопороза.

2. При наличии СД 2 типа для снижения риска развития остеопороза необходимо контролировать антропометрические параметры ИМ Г ниже 34.5 кг/м2 (SI- - 57.69; SP - 66.67: ДИ 52.5 78.9). окружность менее 86.0 см (SI-: - 72.7; SP - 82.6; ДИ 23.3 61.1)

3. Алгоритм обследования женщин, больных СД 2 типа, при его длительности более 8,5 лет и продолжительности периода пост менопаузы более 1,5 лет должен включать лсиспюмсфнчсскую оценку состояния осевого скелета с акцентом на область шейки бедра

4. Для дифференцированного выбора антиоетеопоретнчсских препаратов у ■женщин с С"Д 2 типа целесообразно определять показатели тартрат-резистеитпой кислой фосфатазы и остсокальцина. характеризующих состояние костною ремоделнрования.

Список paóor, опубликованных по теме диссертации:

1. Параметры костного метаболизма у женщин с сахарным диабеюм 2 шна в пре- и постменопаузе в обосновании дифференцированного выбора ашиоаеопорешческой lepainiii /JI.A. Руяiкимп, A.B. Ломова, Д.С. Руятш, B.B. Романов//Остеопороз и остеопатии. 2013. -№3. - С. 8 - 12.

2. Руяткина Л.А. Сосюяние костной ткани у женщин с сахарным диабеюм 2 типа в зависимости от функционального состояния яичников |')лектронный ресурс] / Л.А. Рун i кипа, A.B. Ломова // Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. - 2012. - № 1. - Режим доступа:

Iittp://\VAV\V iiijiiHi.ni/cozo/mos/article/text full.plip 'id 627

3. 1\яткина JI.A. Метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа и состояние костной ткани у женщин в зависимост от аадии менопаузальиого перехода / Л.А. Руяткина, A.B. Ломова // Медицинский академический журнал. 2012. спец. выпуск. С.38 43.

4. Ру я1кипа JI.A. Взаимосвязи углеводного обмена и минеральной плопюсш костной тканн у женщин среднего возраста в пре- и постменопаузе / Л.А. Руя1кипа, A.B. Ломова // Сибирский медицинский журнал. 2012 №3 (т 27). -с. 81 85.

5. Руяткина Л.А. Состояние костной ткани при сахарном диабете 2 типа' Л.А. PyaiKiuia, A.B. Ломова, Д.С. Руяткин // Фармагека. 2013. №5. С.25 32.

6.14'яткпна Л.А. Взаимосвязи углеводного обмена и антропометрического статуса с состоянием костной ткани у женщин в перименопаузе / Л.А. Руя1кина, A.B. Ломова, Д.С. Руяткин // Бюллетень СО РАМН. 2013. Л'-З (тЗЗ). - С.52 - 58.

7. Ломова А. В. Особенности влияния курения на состояние костной тканн у женщин с сахарным диабетом 2 тина в nocí менопаузе [Электронный pecvpc] / А. В. Ломова, С. В. Пронин, JI. А. Руяткина И Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. 2013. № 6. - Режим доступа: lmp^/nunuiru/cozo/mos/article' text full.php?id=l227

8. Ломова A.B. Состояние костной ткани у женщин в пери- и ностменопаузе с различным состоянием углеводного обмена / A.B. Ломова, Л.А Руяткина ,'/ Актуальные вопросы эндокринологии: материалы 2-й межрегиональной научно-практической конференции с международным учасшем: 1ез докл Томск, 2011. -С.64 -65.

Ломова А.В Сосюяние костной ткани у пациенюк с сахарным диабеюм 2 типа в пери- и постменопаузе по данным денситометрин: тез. докл. /A.B. Ломова, JI.A Руя1кииа // Кардповаскулярная терапия и профилактика. 2011 -№10 прил. 1 (4). - С.57.

10. Взаимосвязи антропометрических показателей и ленснтмефии костной ткани у женщин и пери- и постменопау те с (та¡личным состоянием углеводного обмена / А.В. Ломова. Л.А. Руяткина ,7 АВПЦС1IHA - 2011: Maiepna.u.1 2-й Российской (июювой) конкурс-конференции студен юн и молодых ученых: тез. докл - Новосибирск. 2011. 488 с.

11. Ломова Л.В.Минеральная плотность косiной ткани у женщин с сахарным диабетом 2 типа в пре- и поетменопаузе А.В. Ломова, Л.А. 1Чяткпна /' Современные технологии в зндокрииолот ии: 6-й Всероссийский кошресс эндокринологов с международным участием:тез.докл - M..20I2.

12. Ломова А.В. Влияние табакокурения на формирование остеопором у женщин в менопаузальный период па фоне сахарною диабета 2 пша ' А.В. Ломова |и др. 1'/ Современные проблемы биологической психиатрии и парколо! ни: тез.докл. Томск. 2013.

13. Ryuatkina I. Influence of carbohydrate metabolism in the risk of osteoporosis in pre- postmenopausal women ' I.. Rvatkina. A.I.omova /'•' Osteoporos. Int. 2013. - 24 (suppl I). - P. 298.

Список сокращении:

ГШ! глюкоза плазмы паюшак

ИМТ индекс массы зела

МПКТ минеральная iuioiiiociь косшой ткани

ПУО нарушения углеводного обмена

ППГ посшрандиальная глюкоза

ПТГ - паратнреодный гормон

СД сахарный диабет

IIbAIc - гликированный гемоглобин

1DF Международная Федерация Диабе1а

1.F - левое бедро

OR оценка риска

I' достоверность различия

R коэффициент корреляции

RF - правое бедро

SF. чувсши гелыюсгь

SP - специфичность

TRACP - зарфат-резиететная фосфата